Etiopatogenia, prevalencia y factores de riesgo de la anemia del trasplante renal
R.. Romeroa, A.. Alonsob, J.J.. Amenábarc, S.. Caparrósd, J.M.. Díaze, P.. Errastif, J.. Fijog, P.. Fraileh, E.. Gonzálezi, A.. Gutiérrezj, A.. Hernándezk, M.J.. Sanahujal, R.. Sánchezm
a Servicio de Nefrología, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, , , ,
b Servicio de Nefrología, Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid, , ,
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El estudio multicéntrico analizaba a 4.263 pacientes europeos, el 24% de ellos españoles, y sorprendía no sólo por la elevada prevalencia de la anemia, del 39%, sino también por el escaso tratamiento con eritropoyetina, puesto que únicamente el 17% de los pacientes con anemia grave recibían esta medicación y en no más del 25% de los pacientes se habían realizado estudios sobre el estado de los depósitos de hierro<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. Además, la anemia, al ser un factor de riesgo para la hipertrofia ventricular, podría influir en la morbimortalidad del paciente con trasplante renal. Por estas razones, y dada la ausencia de guías de manejo de la anemia del trasplante renal en 2009 parecía interesante que el Grupo Prometeo profundizara en este tema.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro grupo se ha encargado de analizar la fisiología de la recuperación de la anemia, la definición, la prevalencia y los distintos  factores de riesgo para el desarrollo de la anemia del trasplante, para lo cual tras una búsqueda en PubMed se eligieron los 26 estudios más relevantes, dos para cada uno de los 13 componentes del grupo más cuatro revisiones generales del tema en los que nos hemos basado para elaborar un documento de consenso.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FISIOLOGÍA DE LA RECUPERACIÓN DE LA ANEMIA TRAS EL TRASPLANTE</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios que analizan la recuperación de la anemia en el trasplante son escasos y se publicaron hace más de 20 años, por lo que las características de donantes, de los receptores y la inmunosupresión utilizada son distintas a los actuales, pero todos<span class="elsevierStyleSup">4-6 </span>coinciden en que tras un trasplante renal realizado con éxito las principales causas de la mejoría de la eritropoyesis son el aumento de producción de eritropoyetina (EPO) y la corrección de las alteraciones metabólicas urémicas (grado de evidencia A).</p><p class="elsevierStylePara">En el postrasplante inmediato se ha descrito una elevación de los niveles de EPO sérica de hasta 10 veces su valor basal, que desaparece rápidamente y al que no sigue una mejoría de la eritropoyesis, probablemente por persistir el medio urémico<span class="elsevierStyleSup">4,6</span> (grado de evidencia B). Este primer pico de EPO se ha atribuido a la isquemia que sufre el riñón donado o a la pérdida de sangre durante la intervención quirúrgica<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Al recuperar la función renal se produce un nuevo aumento de la producción de EPO que alcanza cuatro veces los niveles basales y que se prolonga durante varias semanas hasta que se normaliza el balance entre masa de células rojas y EPO<span class="elsevierStyleSup">4-6  </span>(grado de evidencia B). Sin embargo, algunos pacientes corrigen la anemia con incrementos mínimos de EPO y en los que tienen ferropenia la secreción de EPO puede ser más intensa y prolongada. </p><p class="elsevierStylePara">La necrosis tubular postrasplante y el rechazo agudo impiden o retardan la producción de EPO<span class="elsevierStyleSup">4-6 </span>(grado de evidencia A).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DEFINICION DE LA ANEMIA</span></p><p class="elsevierStylePara">No hay una única definición de anemia en la literatura y, como se recoge en la tabla 1, las distintas Sociedades y guías de buena práctica no coinciden<span class="elsevierStyleSup">7-10</span>. </p><p class="elsevierStylePara">El grupo recomienda la utilización del criterio de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la definición de anemia y considerar igualmente como anémico a todo paciente tratado con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AAE), independientemente de las cifras de hemoglobina (Hb) (grado de evidencia C).</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes pediátricos se define la anemia cuando la Hb desciende por debajo del percentil 5 de la población general según edad y sexo<span class="elsevierStyleSup">8 </span>(grado de evidencia C).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PREVALENCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia depende no sólo de la definición de anemia que se considere, sino, y sobre todo, del tiempo de evolución en que se mida, puesto que en el momento del trasplante la mayoría de los pacientes están anémicos, en los meses siguientes mejora la Hb y, posteriormente, si hay disfunción crónica del injerto aumenta la tasa de anemia. Esto se evidencia en el estudio retrospectivo de cohortes de Mix, et al.<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el que analiza la presencia de anemia (hematocrito <36%) en 240 pacientes seguidos durante cinco años y en el que se encuentra una prevalencia de casi el 80% en el primer mes que disminuye de forma progresiva hasta alcanzar un mínimo del 20% al primer año, para, posteriormente, incrementarse hasta el 35% al quinto año. </p><p class="elsevierStylePara">Como era de esperar, los distintos estudios epidemiológicos muestran prevalencias no coincidentes, ya que la definición de anemia no es siempre la misma y tampoco el tiempo de evolución. En la tabla 2 se exponen los resultados de 6 estudios<span class="elsevierStyleSup">1,11-15 </span>con más de 600 pacientes cada uno. Como se puede apreciar, la prevalencia después del primer año de trasplante es del 20-40% y, en el caso de la anemia severa, según la definición de la OMS, del 4-9%.</p><p class="elsevierStylePara">En población pediátrica, la prevalencia según un estudio cooperativo español (no publicado) es del 44%, pero en alguna serie<span class="elsevierStyleSup">16</span> alcanza el 80% de los sometidos a trasplante a los 60 meses de evolución.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FACTORES DE RIESGO</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras el trasplante, pueden aparecer causas habituales de anemia como son las pérdidas de sangre, hemodilución, déficit de hierro o folatos, infecciones, neoplasias y las relacionadas con fármacos incluidos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) e inmunosupresores<span class="elsevierStyleSup">17 </span>(grado de evidencia A).</p><p class="elsevierStylePara">Además de estas causas obvias, distintos estudios retrospectivos y transversales han encontrado diferentes factores de riesgo asociados con la anemia de trasplante. Dadas las características de los estudios, los factores de riesgo asociados con la aparición de anemia se consideraron de bajo nivel de evidencia, salvo para la disminución de la función renal que es un factor de riesgo presente en todos los estudios.</p><p class="elsevierStylePara">Entre ellos destacan los episodios de rechazo agudo<span class="elsevierStyleSup">1,12</span>, la <span class="elsevierStyleSup"> </span>edad del receptor<span class="elsevierStyleSup">3,12,14,18</span> y del donante<span class="elsevierStyleSup">1,12</span>,<span class="elsevierStyleSup"> </span>el sexo femenino<span class="elsevierStyleSup">2,12-14,18</span>, la raza negra<span class="elsevierStyleSup">12</span> y la hipoalbuminemia<span class="elsevierStyleSup">13</span>.<span class="elsevierStyleSup"> </span>La poliquistosis renal se comporta como factor preventivo<span class="elsevierStyleSup">1,18 </span>(grado de evidencia C).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Función renal </span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio TRESAM<span class="elsevierStyleSup">1</span>, una creatinina mayor de 2 mg/dl se asocia con un índice de riesgo de 7,5 (intervalo de confianza [IC], 5,7-9,8) de tener anemia severa. Resultados similares demuestran todos los estudios<span class="elsevierStyleSup">1,2,11-16,18</span>.<span class="elsevierStyleSup"> </span>Mix, et al.<span class="elsevierStyleSup">2</span> demuestran, además, que el filtrado glomerular (GFR) calculado a los seis meses de evolución predice el desarrollo de anemia a 12 meses. Por todo ello, concluimos que la función renal es el factor de riesgo de más peso en la predicción de anemia (grado de evidencia A).</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, en un estudio de casos y controles<span class="elsevierStyleSup">19</span> en el que se comparaban 850 pacientes sometidos a trasplante con población no sometida a trasplante de igual sexo, edad, tasa de diabetes y GFR calculado, la frecuencia de anemia cuando el CCr es mayor de 60 ml/min es del 22% en los sometidos a trasplante y de sólo el 1,7% en los controles, mientras que es del 63 frente al 29% cuando el CCr es menor de 30 ml, lo que indica la existencia de otros factores causales de la anemia en el paciente sometido a un trasplante renal, más relevantes cuanto mejor sea la función renal (grado de evidencia A),  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Déficit  de hierro </span></p><p class="elsevierStylePara">En el postrasplante inmediato se producen pérdidas hemáticas secundarias a la intervención quirúrgica y a flebotomías repetidas, lo que, unido a la utilización de hierro para la síntesis de Hb, puede llevar a la depleción de los depósitos de hierro. Moore, et al.<span class="elsevierStyleSup">6</span>, en un estudio aleatorizado y prospectivo, demuestran que durante los seis primeros meses aparece o empeora la ferropenia medida por la ferritina y que el tratamiento con hierro oral acelera la corrección de la anemia y evita la depleción de hierro, aunque finalmente en todos los casos se normaliza el hematocrito, por lo que concluimos que tras el trasplante los depósitos de hierro tienden a disminuir si no se administran suplementos (grado de evidencia B).</p><p class="elsevierStylePara">Después del primer año del trasplante, algunos estudios epidemiológicos muestran que algunos parámetros que evalúan el estado férrico son factores de riesgo para la anemia, pero su interpretación es dudosa. Según Lorenz, et al.<span class="elsevierStyleSup">18</span> un 28% de los pacientes anémicos de su serie tienen una tasa de hematíes hipocromos mayor de 2,5%, lo que podría indicar un déficit de hierro. También el índice de saturación de transferrina menor de 20% se correlaciona con la anemia<span class="elsevierStyleSup">11,13,18</span>,<span class="elsevierStyleSup"> </span>lo que indica ferropenia, pero también inflamación o enfermedad crónica. Por el contrario, el nivel de transferrina sérica que está alto cuando hay déficit de hierro se correlaciona de forma positiva con la Hb<span class="elsevierStyleSup">13,18</span>,<span class="elsevierStyleSup"> </span>probablemente por ser un marcador del estado nutricional y, por lo tanto, un indicador negativo de la inflamación. La ferritina sérica es un reactante de fase aguda y los pacientes con más anemia son los que tienen valores más elevados de ferritina<span class="elsevierStyleSup">14,18</span>,<span class="elsevierStyleSup"> </span>si bien un 21% de los pacientes descritos por Lorenz, et al.<span class="elsevierStyleSup">18 </span>tienen una ferritina inferior a 32 µg/l, lo que indica déficit de hierro.</p><p class="elsevierStylePara">Así que, aunque el déficit absoluto o funcional de hierro es un factor de gran relevancia clínica en la anemia del paciente con insuficiencia renal y los criterios para su diagnóstico están bien determinados, en los pacientes sometidos a trasplantes los índices que reflejan  la ferropenia no se encuentran bien definidos. Tanto la ferritina como el índice de saturación de transferrina se ven interferidos por la inflamación (grado de evidencia C).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antagonistas de los receptores de la angiotensina II e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina</span></p><p class="elsevierStylePara">Ambos fármacos se han utilizado en el tratamiento de la eritrocitosis postrasplante y se han descrito como factor de riesgo de la anemia en el paciente sometido a trasplante<span class="elsevierStyleSup">1,20,21</span>; sin embargo, las diferencias de la Hb entre los pacientes tratados con ARA II y no tratados son pequeñas (12,9 ± 2 frente a 13,2 ± 1,9 g/dl; p <0,01)<span class="elsevierStyleSup">1</span>, por lo que los beneficios del tratamiento pueden compensar su uso. Concluimos que los ARA II y los IECA se asocian con una disminución de la Hb, que es dosis-dependiente (grado de evidencia B)<span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunosupresores</span></p><p class="elsevierStylePara">Todos los fármacos inmunosupresores pueden tener relevancia en la anemia del paciente sometido a un trasplante renal. Los corticoides favorecen la formación de hematíes y los protocolos de retirada de estos fármacos podrían disminuir la Hb de una forma directa o a través de cambios en los niveles de ácido micofenólico (AMF)<span class="elsevierStyleSup">17</span> (grado de evidencia D).</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de la calcineurina, ciclosporina A y tacrolimus, no tienen efecto mielotóxico, pero ambos pueden causar anemia hemolítica en pacientes determinados<span class="elsevierStyleSup">17 </span>(grado de evidencia A).  </p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario, tanto la azatioprina como el AMF pueden causar depresión medular y anemia. Pese a que la acción del AMF es más selectiva que la de la azatioprina al inhibir exclusivamente la síntesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de las purinas, su afecto anemizante es mayor e incluso se han descrito casos de aplasia pura de células rojas<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Algunos estudios epidemiológicos han evidenciado estas diferencias<span class="elsevierStyleSup">13,20,23</span> y en el Tricontinental MMF Study<span class="elsevierStyleSup">24</span>, en que se incluyeron de forma prospectiva, aleatorizada y doble ciego 503 pacientes, la incidencia de anemia fue del 15% en el grupo tratado con 2 g/día de micofenolato mofetil (MMF) frente al 10% en el grupo tratado con azatioprina, por lo concluimos que el uso de MMF se asocia con un mayor grado de anemia comparado con la azatioprina (grado de evidencia A).</p><p class="elsevierStylePara">El sirolimus y el everolimus también producen depresión medular y anemia por su efecto antiproliferativo. Friend, et al.<span class="elsevierStyleSup">25</span> en un subanálisis del Rapamune Maintenance Regimen Trial analizan la evolución de la anemia. A los seis meses, el grupo tratado con sirolimus y esteroides presenta una mayor incidencia de anemia que los tratados con ciclosporina, sirolimus y esteroides, pero a los cinco años la relación se invierte, con un 69% de los pacientes del primer grupo sin anemia frente a un 38% en el segundo, por lo que concluimos que los inhibidores de m-TOR (<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>) causan supresión medular y anemia, particularmente en las fases iniciales del tratamiento y su efecto puede ser menor tras el paso del tiempo (grado de evidencia A).</p><p class="elsevierStylePara">En el mismo sentido, Agustine, et al.<span class="elsevierStyleSup">26</span> analizan de forma retrospectiva la prevalencia de anemia en 214 trasplantes de páncreas-riñón en pacientes tratados con MMF o sirolimus a los 12 meses del trasplante; ésta fue del 31 frente al 57%, respectivamente (p <0,001), por lo que se podría concluir que el AMF en asociación con anticalcineurínicos produce menos anemia que los inhibidores de la m-TOR más anticalcineurínicos (grado de evidencia B).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1. La recuperación de la eritropoyesis tras el trasplante renal se debe al aumento de producción de eritropoyetina y a la corrección del medio urémico.</p><p class="elsevierStylePara">2. Se recomienda definir la anemia siguiendo los criterios de la Organización Mundial de la Salud y considerar también como anémico a todo paciente tratado con agentes estimulantes de la eritropoyesis, independientemente de las cifras de hemoglobina.</p><p class="elsevierStylePara">3. La prevalencia de la anemia en esta población es elevada y la anemia grave, según la definición de la Organización Mundial de la Salud, es del 4-9% después del primer año del trasplante.</p><p class="elsevierStylePara">4. En el paciente sometido a un trasplante renal pueden aparecer causas habituales de anemia como son las pérdidas hemáticas, hemodilución, déficit de hierro o folatos, infecciones, neoplasias y las relacionadas con fármacos incluidos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina y los inmunosupresores, especialmente el ácido micofenólico, el sirolimus y el everolimus.</p><p class="elsevierStylePara">5. El diagnóstico del déficit absoluto o funcional de hierro es difícil en esta población, ya que la ferritina y el índice de saturación de transferrina están muy interferidos por la inflamación.</p><p class="elsevierStylePara">6. La función renal es el principal factor de riesgo para la aparición de anemia.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10980_18107_17476_es_10980_18837_17476_es_2_anemia_tr_romero_t1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10980_18107_17476_es_10980_18837_17476_es_2_anemia_tr_romero_t1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Diagnóstico de la anemia</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10980_18107_17477_es_10980_18837_17477_es_2_anemia_tr_romero_t2.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10980_18107_17477_es_10980_18837_17477_es_2_anemia_tr_romero_t2.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Prevalencia de la anemia postrasplante </p>" "pdfFichero" => "P-E-S-A10980.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10980_18107_17476_es_10980_18837_17476_es_2_anemia_tr_romero_t1.doc" "ficheroTamanyo" => 44544 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagnóstico de la anemia" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "mmc2" "etiqueta" => "Tab. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10980_18107_17477_es_10980_18837_17477_es_2_anemia_tr_romero_t2.doc" "ficheroTamanyo" => 56320 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Prevalencia de la anemia postrasplante " ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:26 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, Abramowicz D, Baboolal K, Eklund B, et al.\u{A0}Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. 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