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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La anemia es una complicaci&#243;n frecuente en la poblaci&#243;n sometida a trasplante renal que&#44; como se ha visto en las revisiones anteriores&#44; se relaciona con diversos factores &#40;funci&#243;n renal&#44; ferropenia&#44; inmunosupresi&#243;n&#44; inflamaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41; y que tiene un fuerte impacto en la supervivencia del paciente y del injerto a largo plazo&#46; Por lo tanto&#44; todos los cl&#237;nicos que tratan a los pacientes sometidos a trasplantes deben monitorizar&#44; diagnosticar y tratar de forma adecuada esta complicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los pilares del tratamiento de la anemia en los pacientes con insuficiencia renal es la utilizaci&#243;n de agentes estimuladores de la eritropoyesis &#40;AEE&#41;&#46; En este &#225;mbito existen diversos trabajos que han evaluado su eficacia y su seguridad en poblaci&#243;n con enfermedad renal sobre ri&#241;&#243;n nativo y en poblaci&#243;n en tratamiento sustitutivo de la funci&#243;n renal con di&#225;lisis&#46; En cambio&#44; la evidencia de la que se dispone en el campo del trasplante es mucho menor&#44; ya que existen pocos trabajos prospectivos&#44; aleatorizados&#44; que sirvan para evaluar las hip&#243;tesis planteadas en otros grupos de pacientes&#46; As&#237;&#44; hasta el momento actual se dispone de escasa informaci&#243;n sobre cu&#225;l debe ser la hemoglobina diana en la poblaci&#243;n sometida a trasplante renal&#46; Por lo tanto&#44; algunas de las recomendaciones propuestas se basar&#225;n en estudios realizados en poblaci&#243;n con insuficiencia renal cr&#243;nica no sometida a trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anemia del paciente renal&#44; el d&#233;ficit de hierro&#44; tanto absoluto como funcional&#44; va a contribuir de manera significativa a la aparici&#243;n y al mantenimiento de la anemia&#44; por lo cual se revisar&#225; la informaci&#243;n disponible sobre la utilidad de la ferroterapia oral e intravenosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes sometidos a trasplantes renales reciben tratamiento con diversos f&#225;rmacos inmunosupresores que&#44; por sus efectos antiproliferativos&#44; tambi&#233;n van a conducir a una peor respuesta eritropoy&#233;tica medular con aparici&#243;n y&#47;o agravamiento de la anemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; revisaremos el tratamiento de la anemia asociada con la infecci&#243;n por parvovirus B19&#44; as&#237; como el papel que tiene el injerto renal fracasado en la resistencia a la eritropoyetina despu&#233;s de la vuelta a di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La b&#250;squeda se realiz&#243; en la base de datos PubMed utilizando como restricci&#243;n art&#237;culos publicados a partir de 1995 en revistas con revisi&#243;n por pares y las palabras clave utilizadas fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">renal transplantation</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">anemia </span>y <span class="elsevierStyleItalic">treatment</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>obteniendo un total de 1&#46;704 citas&#46; Despu&#233;s de la lectura de res&#250;menes se procedi&#243; a la selecci&#243;n de los art&#237;culos definitivos por parte de uno de los miembros del grupo &#40;F&#46;M&#46;&#41; y los art&#237;culos seleccionados se distribuyeron entre los miembros del grupo para su an&#225;lisis cr&#237;tico&#44; incluyendo criterios de calidad metodol&#243;gica y recogida de los principales resultados&#46; Los art&#237;culos descartados lo fueron por no tener una relaci&#243;n directa con el tema de estudio&#44; por inconsistencia metodol&#243;gica o por duplicaci&#243;n&#46; Finalmente&#44; se seleccionaron 33 art&#237;culos para estudiar la evidencia existente en los siguientes puntos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Utilidad de los AEE en el paciente sometido a trasplante renal para el tratamiento de la anemia en el per&#237;odo pretrasplante &#40;tres art&#237;culos&#41;&#44; durante el postrasplante inmediato &#40;cuatro art&#237;culos&#41; y en pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto &#40;ocho art&#237;culos&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se revis&#243; un art&#237;culo sobre la utilidad de los AEE empleados en cualquier momento del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Utilidad del tratamiento con hierro v&#237;a oral o intravenosa en el tratamiento de la anemia en el paciente sometido a trasplante renal &#40;seis art&#237;culos y una revisi&#243;n sistem&#225;tica con metan&#225;lisis&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Efecto de los cambios de inmunosupresi&#243;n en la anemia de los pacientes sometidos a trasplante renal &#40;tres art&#237;culos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Tratamiento de la anemia asociada con infecci&#243;n por parvovirus B19 &#40;dos art&#237;culos&#44; una serie de casos y un art&#237;culo de revisi&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Efecto de mantener un injerto renal no funcionante sobre la resistencia a la eritropoyetina en el paciente que retorna a di&#225;lisis &#40;dos art&#237;culos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; se analizaron cuatro art&#237;culos de revisi&#243;n en anemia postrasplante renal por expertos sobre el tema&#44; incluyendo un documento de consenso internacional<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los art&#237;culos seleccionados provienen de metan&#225;lisis y de revisiones sistem&#225;ticas &#40;un art&#237;culo&#41;&#44; de ensayos cl&#237;nicos prospectivos aleatorizados &#40;seis art&#237;culos&#41;&#44; de estudios prospectivos unic&#233;ntricos &#40;nueve art&#237;culos&#41;&#44; de estudios prospectivos multic&#233;ntricos &#40;un art&#237;culo&#41; y de estudios retrospectivos unic&#233;ntricos &#40;12 art&#237;culos&#41;&#46; El an&#225;lisis de calidad y clasificaci&#243;n por niveles de evidencia se realiz&#243; siguiendo los criterios de Oxford y se expres&#243; como grado de recomendaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de la reuni&#243;n del grupo y para la redacci&#243;n del presente manuscrito se han a&#241;adido tres trabajos que han sido publicados durante los &#250;ltimos meses&#46; Dos de ellos tratan sobre el uso de AEE en el postrasplante inmediato y la recuperaci&#243;n del injerto y otro sobre el rango de hemoglobina diana en pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las distintas definiciones de anemia se han revisado previamente&#44; pero no permiten establecer a partir de qu&#233; grado de la misma debe iniciarse tratamiento&#46; Con un criterio eminentemente pragm&#225;tico&#44; el grupo defini&#243; que el estudio y el tratamiento de la anemia deben iniciarse cuando se alcancen los niveles indicados en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agentes estimuladores de la eritropoyesis</span><span class="elsevierStyleBold">en el tratamiento de la anemia en el</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">paciente sometido a trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes estimuladores de la eritropoyesis en el tratamiento de la anemia en el per&#237;odo pretrasplante</span><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la anemia en el per&#237;odo pretrasplante con AEE reduce la necesidad de transfusiones pretrasplante y se asocia con una reducci&#243;n en el grado de sensibilizaci&#243;n anti-HLA<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span> &#40;nivel de evidencia A&#41;&#46; Aunque algunos trabajos iniciales alertaron sobre la posibilidad de que los pacientes tratados con AEE en di&#225;lisis presentaran un mayor riesgo de funci&#243;n retardada del injerto&#44; as&#237; como una mayor frecuencia de trombosis vascular<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#44; estudios posteriores no han confirmado estos resultados&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento de la anemia pretrasplante con AEE reduce la necesidad de realizar transfusiones postrasplante &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; Concluimos&#44; pues&#44; que tratar pretrasplante a los pacientes con AEE es adecuado y tiene un balance beneficio&#47;riesgo favorable&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes estimuladores de la eritropoyesis en el postrasplante inmediato</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la cirug&#237;a del trasplante&#44; se van a producir p&#233;rdidas hem&#225;ticas con la consiguiente anemizaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; independientemente de la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; el injerto trasplantado no va a conseguir una producci&#243;n de eritropoyetina end&#243;gena que origine una respuesta eritropoy&#233;tica eficaz hasta el final del primer mes postrasplante&#46; Por ello&#44; hasta el momento se han llevado a cabo dos ensayos cl&#237;nicos para evaluar la utilidad del tratamiento con AEE en el postrasplante renal inmediato&#46; Ambos estudios han sido realizados en el mismo centro &#40;Gante&#44; B&#233;lgica&#41;&#46; En el primer estudio<span class="elsevierStyleSup">9</span> se incluyeron 29 pacientes que al alcanzar un nivel de hematocrito inferior al 30&#37; en cualquier momento del seguimiento durante el primer mes postrasplante fueron aleatorizados a seguir tratamiento con AEE o no&#46; Los pacientes tratados con AEE precisaron menos transfusiones durante los dos meses de seguimiento y tuvieron una m&#225;s r&#225;pida recuperaci&#243;n de la anemia&#46; En cambio&#44; la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal fue similar en ambos grupos&#46; Un segundo ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">10</span> valor&#243; la utilidad del tratamiento con eritropoyetina beta &#40;100 U&#47;kg&#47;tres veces por semana&#41; en los receptores de un trasplante con hemoglobina inferior a 12&#44;5 g&#47;dl&#46; La variable de eficacia primaria fue el tiempo necesario para alcanzar una hemoglobina superior a 12&#44;5 g&#47;dl&#46; Se incluyeron 40 pacientes &#40;22 tratados y 18 controles&#41; y&#44; aunque la variable de eficacia primaria fue distinta entre los grupos &#40;53 frente a 66 d&#237;as&#59; p &#61; 0&#44;05&#41;&#44; el nivel de hemoglobina a los tres meses&#44; as&#237; como el grado de funci&#243;n renal&#44; no fueron distintos&#46; Posteriormente a la revisi&#243;n del grupo&#44; se ha publicado un estudio retrospectivo realizado en Toulouse<span class="elsevierStyleSup">11</span> en el que se compararon 99 pacientes que no hab&#237;an recibido tratamiento con AEE y 82 pacientes tratados con altas dosis de AEE &#40;250 U&#47;kg&#47;semana&#41; y tampoco se observaron diferencias significativas ni en el grado de anemia ni en el grado de funci&#243;n renal al mes del trasplante&#46; Recientemente&#44; se ha publicado un ensayo cl&#237;nico prospectivo&#44; aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico&#44; realizado en Francia<span class="elsevierStyleSup">12</span> para evaluar la utilidad de altas dosis de eritropoyetina beta &#40;30&#46;000 U los d&#237;as 0&#44; 1&#44; 7 y 14&#41;&#160;en el grado de recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal al mes del trasplante en pacientes con alto riesgo de funci&#243;n retrasada del injerto&#46; El filtrado glomerular renal &#40;42&#44;5 frente a 44 ml&#47;min&#41;&#44; as&#237; como la tasa de necrosis tubular aguda&#44; no fueron distintos entre los grupos&#46; En resumen&#44; se puede concluir que hasta el momento actual no existen evidencias que justifiquen el uso sistem&#225;tico de AEE en el postrasplante&#160;renal inmediato &#40;nivel de evidencia A&#41;&#44; reservando el tratamiento a los pacientes en que est&#233; indicado &#40;tabla 1&#41;&#46; En el trasplante renal infantil debe tenerse en cuenta que en un reducido n&#250;mero de receptores de un trasplante renal el uso de AEE durante la primera semana postrasplante se ha relacionado con la aparici&#243;n de enfermedad esten&#243;tica vasculorrenal&#44; hecho que no se ha demostrado en adultos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes estimuladores de la eritropoyesis en los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto presentan en un porcentaje significativo de casos anemia asociada con una producci&#243;n insuficiente de eritropoyetina end&#243;gena por parte del injerto renal&#46; Al igual que en las enfermedades renales sobre ri&#241;&#243;n nativo&#44; este problema alcanza especial relevancia en los pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica estadios IV y V&#46; En la literatura no se dispone de ensayos cl&#237;nicos prospectivos y aleatorizados que comparen la eficacia y seguridad del tratamiento respecto a un grupo no tratado&#46; Esto se debe a que con los conocimientos actuales no parece razonable no tratar con AEE a pacientes con problemas renales con anemia&#46; De hecho&#44; el primer estudio se comunic&#243; en 1992 e inclu&#237;a s&#243;lo a siete pacientes que respondieron de forma adecuada al tratamiento con eritropoyetina beta<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Uno de los aspectos que se estudi&#243; en trabajos posteriores fue si el empleo de AEE pod&#237;a empeorar el control de la presi&#243;n arterial y&#47;o modificar el ritmo de progresi&#243;n de la insuficiencia renal&#46; Los estudios disponibles<span class="elsevierStyleSup">15-23</span>&#44; todos ellos no controlados&#44; sugieren que el tratamiento de la anemia postrasplante con AEE en los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto disminuye el requerimiento de transfusiones&#44; se asocia con un mayor requerimiento de tratamiento antihipertensivo&#44; no modifica la progresi&#243;n de la insuficiencia renal y mejora la calidad de vida de los pacientes &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los temas m&#225;s debatido en el tratamiento con AEE de los pacientes con anemia renal es la hemoglobina diana&#46; Hasta el momento de la reuni&#243;n&#44; no se dispon&#237;a de informaci&#243;n en la poblaci&#243;n sometida a trasplante renal&#44; pero recientemente se han comunicado en reuniones a congresos los resultados del estudio CAPRIT<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Se trata de un estudio multic&#233;ntrico&#44; prospectivo y aleatorizado&#44; realizado en Francia&#44; en el que se han incluido 125 pacientes portadores de un trasplante renal que presentaban una hemoglobina &#60;11&#44;5 g&#47;dl y un aclaramiento de creatinina estimado mediante la f&#243;rmula de Cockroft-Gault comprendido entre 20 y 50 ml&#47;min&#46; Los pacientes fueron tratados con eritropoyetina-beta y fueron aleatorizados a alcanzar una hemoglobina diana de 13-15 g&#47;dl o 10&#44;5-11&#44;5 g&#47;dl &#40;63 y 62 pacientes en cada grupo&#41;&#46; A los dos a&#241;os del trasplante&#44; la variable de eficacia primaria definida como el aclaramiento de creatinina fue significativamente superior en el grupo&#160;aleatorizado a niveles de hemoglobina 13-15 g&#47;dl&#46; Esto tuvo como consecuencia que el porcentaje de pacientes que alcanz&#243; la insuficiencia renal terminal &#40;el 4&#44;8 frente al 21&#37;&#41;&#44; as&#237; como el n&#250;mero de pacientes que duplic&#243; la creatinina basal &#40;2 frentea 10&#41;&#44; fuera menor en el grupo asignado a 13-15 g&#47;dl&#46; Adem&#225;s&#44; tanto la supervivencia del injerto censurando la muerte del paciente como la calidad de vida fueron superiores en los pacientes asignados al grupo de 13-15 g&#47;dl&#46; Finalmente&#44; los estudios de seguridad mostraron que el control de la presi&#243;n arterial&#44; el n&#250;mero de efectos adversos cardiovasculares y el n&#250;mero de eventos tromb&#243;ticos no fueron distintos entre los grupos&#46; Dado que en otros pacientes renales no trasplantados no se han alcanzado los mismos resultados&#44; son necesarios m&#225;s estudios para confirmar si una hemoglobina diana de 13-15 g&#47;dl es segura en el paciente sometido a trasplante renal con disfunci&#243;n cr&#243;nica&#46; Debe tenerse en cuenta que en este ensayo cl&#237;nico las dosis de AEE fueron relativamente bajas en ambas grupos&#46; A los dos a&#241;os del trasplante&#44; el 89&#37; de los pacientes asignados al grupo de 13-15 g&#47;dl recib&#237;a eritropoyetina-beta a una dosis media semanal de 5&#46;600 &#177; 2&#46;700 unidades&#44; mientras que en el grupo asignado a 10&#44;5-11&#44;5 g&#47;dl el 61&#37; de los pacientes recib&#237;a tratamiento con eritropoyetina-beta a una dosis media semanal de 4&#46;600 &#177; 3&#46;600 unidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ferroterapia en el tratamiento de la anemia del paciente sometido a trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes receptores de un trasplante renal se producir&#225; un d&#233;ficit de hierro en relaci&#243;n con el sangrado debido a la cirug&#237;a del trasplante y a las extracciones sangu&#237;neas repetidas<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; En un estudio que incluy&#243; a 39 pacientes se cuantific&#243; la p&#233;rdida de sangre en alrededor de 800 ml durante las 12 primeras semanas postrasplante&#44; que corresponder&#237;an a una p&#233;rdida de unos 300 mg de hierro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recomendamos utilizar la siguiente f&#243;rmula para calcular la p&#233;rdida de hierro&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#40;Hb pretrasplante &#8211; Hb actual&#41; &#42; Peso seco en kg &#42; 2&#44;4 &#61; mg de hierro &#160; &#40;1&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; debe tenerse en cuenta que si se han realizado transfusiones&#44; por cada concentrado de hemat&#237;es transfundido se habr&#225;n repuesto alrededor de 200 mg de hierro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones para el tratamiento con hierro en el paciente en fase de mantenimiento son las indicadas en la tabla 1&#46; Respecto a si debe utilizarse el tratamiento por v&#237;a oral o por v&#237;a intravenosa&#44; la informaci&#243;n disponible en pacientes sometidos a trasplante renal es escasa&#46; Se ha estudiado si existe alguna interferencia entre la absorci&#243;n oral de sulfato ferroso y el micofenolato de mofetilo&#44; ya que algunos datos b&#225;sicos de la fase de desarrollo del producto mostraban quelaci&#243;n digestiva e interferencia de absorci&#243;n con distintos compuestos met&#225;licos y los resultados de los ensayos cl&#237;nicos realizados concluyen que no existe dicha interferencia<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Por lo tanto&#44; la utilizaci&#243;n de compuestos de hierro orales es segura y eficaz en el paciente sometido a trasplante renal &#40;nivel de evidencia A&#41;&#46; &#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; aunque en el contexto del trasplante renal existen pocos estudios<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#44; teniendo en cuenta la informaci&#243;n disponible en otros pacientes con problemas renales<span class="elsevierStyleSup">31</span> se puede considerar que la administraci&#243;n de hierro intravenoso es eficaz y segura en el trasplante renal &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento inmunosupresor y anemia postrasplante</span></p><p class="elsevierStylePara">En el paciente sometido a trasplante renal la aparici&#243;n de anemia se produce m&#225;s frecuentemente en los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo y&#47;o con inhibidores de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; que en los que reciben otros tratamientos inmunosupresores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con micofenolato de mofetilo y micofenolato de sodio con recubrimiento ent&#233;rico se asocia con supresi&#243;n medular y&#44; por lo tanto&#44; puede ser causa de anemia&#46; Aunque la utilidad de la monitorizaci&#243;n de los niveles sangu&#237;neos de &#225;cido micofen&#243;lico &#40;MPA&#41; ha sido tema de amplio debate&#44; el estudio de Borrows&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> muestra que los niveles de MPA inferiores a 1&#44;6 mg&#47;l se asocian con un mayor riesgo de rechazo agudo&#44; mientras que los niveles superiores a 2&#44;75 mg&#47;l se asocian con un mayor riesgo de toxicidad&#46; En su estudio&#44; se observa que el riesgo de desarrollar anemia aumenta en un 60&#37; por cada aumento de 1 mg&#47;l en los niveles de MPA y que los niveles de MPA &#62;2&#44;6 mg&#47;l permiten predecir la aparici&#243;n de anemia con una sensibilidad del 69&#37; y una especificidad del 79&#37;&#46; Esta relaci&#243;n entre la exposici&#243;n a MPA y la anemia es m&#225;s intensa en los pacientes con insuficiencia renal y&#47;o hipoalbuminemia&#46; Por lo tanto&#44; se recomienda reducir la dosis en los casos con anemia y niveles elevados de MPA &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde su introducci&#243;n en la cl&#237;nica hace m&#225;s de una d&#233;cada se ha comunicado que el tratamiento con sirolimus se asocia con microcitosis y anemia&#46; Este fen&#243;meno puede estar relacionado con su efecto antiproliferativo directo&#44; disminuyendo la disponibilidad del hierro y asoci&#225;ndose a un estado inflamatorio cr&#243;nico&#46; Thaunat&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> mostraron&#44; en un grupo de 46 pacientes&#44; que la conversi&#243;n de un inhibidor de la calcineurina a sirolimus por nefropat&#237;a cr&#243;nica del trasplante se asociaba con una disminuci&#243;n de la hemoglobina en el 87&#37; de los pacientes&#44; con un descenso medio de la hemoglobina de 2&#44;5 g&#47;dl&#46; Adem&#225;s&#44; refer&#237;an que los pacientes con disminuci&#243;n de la hemoglobina &#62;2 g&#47;dl presentaban microcitosis con un d&#233;ficit funcional de hierro y suger&#237;an que dicho bloqueo del hierro pod&#237;a deberse a un estado inflamatorio cr&#243;nico&#46; Finalmente&#44; comunicaron&#44; en un subgrupo de pacientes&#44; que la suspensi&#243;n del sirolimus se acompa&#241;aba de una mejor&#237;a de la anemia y del estado inflamatorio cr&#243;nico&#46; Agustine&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> comunicaron un resultado similar en un estudio no controlado realizado en 25 pacientes sometidos a trasplante renal tratados con tacrolimus y sirolimus a quienes se les retir&#243; el sirolimus por toxicidad &#40;edemas e hiperlipemia en la mayor&#237;a de casos&#41; y se les introdujo &#225;cido micofen&#243;lico&#46; En su estudio&#44; este cambio terap&#233;utico se acompa&#241;&#243; de un aumento de la hemoglobina en el 86&#37; de los pacientes y de una disminuci&#243;n de la resistencia a la eritropoyetina&#44; lo que sugiere nuevamente que en la anemia de estos pacientes contribuye un efecto proinflamatorio del sirolimus&#46; Estos resultados no han sido confirmados por Maiorano&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; quienes aleatorizaron a un grupo de 42 pacientes con nefropat&#237;a cr&#243;nica del trasplante en una proporci&#243;n 1&#58;2 a reducir en un 40&#37; la dosis de ciclosporina o a cambiar dicho f&#225;rmaco por sirolimus&#46; En este estudio mostraron que los niveles de hepcidina eran similares en ambos grupos y que el tratamiento con hierro intravenoso en el segundo grupo no mejoraba la anemia&#46; Por lo tanto&#44; concluyeron que la anemia asociada con sirolimus no se debe a la inducci&#243;n de un estado inflamatorio cr&#243;nico&#44; sino que se relaciona con una alteraci&#243;n directa del metabolismo celular del hierro&#46; De todas formas&#44; sea cual sea el mecanismo o mecanismos subyacentes&#44; en los pacientes sometidos a trasplantes renales tratados con sirolimus puede considerarse la retirada de &#233;ste o la conversi&#243;n a micofenolato mofetilo&#47;micofenolato de sodio para mejorar la anemia &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de la anemia asociada a infecci&#243;n por parvovirus B19</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n activa por parvovirus B19 tras el trasplante renal se puede producir a partir de una infecci&#243;n primaria adquirida a trav&#233;s de la v&#237;a respiratoria o a trav&#233;s del injerto&#44; o como una reactivaci&#243;n del virus latente&#46; Dicha infecci&#243;n debe sospecharse en toda anemia grave intensamente reticulocitop&#233;nica en un paciente sometido a trasplante renal&#46; El &#237;ndice de sospecha debe ser mayor ante una serolog&#237;a IgM positiva de parvovirus &#40;la serolog&#237;a IgG de parvovirus habitualmente no se positiviza nunca en el paciente inmunodeprimido&#41;&#46; El diagn&#243;stico definitivo es por punci&#243;n-aspiraci&#243;n de m&#233;dula &#243;sea&#44; en la que e se demuestra una aplasia pura de c&#233;lulas rojas con una caracter&#237;stica &#171;parada&#187; medular en la fase de proeritroblastos gigantes y la demostraci&#243;n&#44; mediante t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#44; del virus en la m&#233;dula&#46; La demostraci&#243;n&#44; mediante estas t&#233;cnicas&#44; del virus en sangre u otros medios es sugestiva&#44; pero menos definitiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el trasplante renal&#44; esta infecci&#243;n se ha comunicado en casos aislados o en series de casos&#44; aunque estudios mediante t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular han mostrado la presencia de ADN viral en la sangre del 20-30&#37; de los pacientes sometidos a trasplantes renales&#46; La anemia afecta a m&#225;s del 90&#37; de los pacientes con infecci&#243;n activa y se caracteriza por ser una anemia arregenerativa&#44; es decir&#44; con un n&#250;mero de reticulocitos muy bajo&#44; que en el aspirado medular se presenta como una aplasia pura de c&#233;lulas rojas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anemia asociada a infecci&#243;n por parvovirus B19 se pueden ensayar las siguientes opciones terap&#233;uticas&#58; disminuir la inmunosupresi&#243;n &#40;reducir dosis o retirar alg&#250;n f&#225;rmaco&#44; p&#46; ej&#46;&#44; el micofenolato&#41;&#44; cambiar de inmunosupresor &#40;sustituir tacrolimus por ciclosporina&#41; o ensayar tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas &#40;aunque existen diferentes pautas y n&#250;mero de dosis en la literatura&#44; la dosis acumulada suele oscilar entre 2 y 5 g&#47;kg&#41;&#46; La informaci&#243;n disponible deriva de series de casos3<span class="elsevierStyleSup">6&#44;37</span> y no se tiene informaci&#243;n proveniente de estudios controlados &#40;nivel de evidencia D&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Injerto renal no funcionante y resistencia a la eritropoyetina</span></p><p class="elsevierStylePara">El retorno del paciente sometido a trasplante renal a di&#225;lisis se ha asociado con una elevada morbimortalidad que supera la del primer ingreso en programas de di&#225;lisis&#46; Se ha debatido acerca del papel que puede tener en este contexto el mantenimiento de un injerto renal no funcionante&#44; que puede condicionar un estado inflamatorio cr&#243;nico con resistencia a los AEE&#46; Por ello&#44; en los pacientes que vuelven a recibir di&#225;lisis tras el fracaso de un injerto y presentan resistencia a los AEE se ha propuesto que tanto la embolizaci&#243;n como la trasplantectom&#237;a mejoran dicha resistencia<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span> &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; Hasta el momento&#44; no existen evidencias que apoyen la realizaci&#243;n de estas maniobras terap&#233;uticas de forma sistem&#225;tica en todos los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">La anemia es una complicaci&#243;n frecuente tras el trasplante renal que requiere un enfoque tanto diagn&#243;stico como terap&#233;utico por parte del nefr&#243;logo que sigue al paciente sometido a dicho trasplante&#46; En la figura 1 se resumen de forma esquem&#225;tica las principales causas de anemia en estos pacientes y cu&#225;les deben ser las maniobras diagn&#243;sticas antes de plantearse un tratamiento espec&#237;fico&#46; En la figura 2&#44; se esquematiza cu&#225;ndo y c&#243;mo debe iniciarse el tratamiento con AEE&#44; as&#237; como cu&#225;l debe ser el objetivo terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; es de esperar que durante los pr&#243;ximos a&#241;os se sigan realizando ensayos cl&#237;nicos que nos ayuden a contestar con m&#225;s seguridad algunas de las preguntas que en la actualidad todav&#237;a tienen un bajo nivel de evidencia cient&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Hasta el momento no existen evidencias que justifiquen el uso sistem&#225;tico de a<span class="elsevierStyleItalic">gentes estimuladores de la eritropoyesis </span>en el postrasplante renal inmediato &#40;nivel de evidencia A&#41;&#44; por lo que debe reservarse&#160;dicho tratamiento para los pacientes en que est&#225; indicado &#40;hemoglobina &#60;11 g&#47;dl&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El tratamiento de la anemia postrasplante con a<span class="elsevierStyleItalic">gentes estimuladores de la eritropoyesis </span>en los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto disminuye el requerimiento de transfusiones&#44; se asocia con un mayor requerimiento de tratamiento antihipertensivo&#44; no acelera la progresi&#243;n de la insuficiencia renal y mejora la calidad de vida de los pacientes &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Est&#225; por definir el nivel de hemoglobina diana en el paciente sometido a trasplante renal con disfunci&#243;n cr&#243;nica&#46; Aunque puede asumirse la misma que en la poblaci&#243;n no sometida a trasplante &#40;11-12 g&#47;dl&#41;&#44; un ensayo cl&#237;nico reciente sugiere que una diana 13-15 g&#47;dl es segura y se asocia con una menor progresi&#243;n de la insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; En el paciente sometido a trasplante renal la administraci&#243;n de hierro intravenoso es eficaz y segura para la correcci&#243;n de la ferropenia absoluta o funcional &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El tratamiento con micofenolato mofetilo&#47;micofenolato s&#243;dico se asocia con anemia postrasplante&#46; En los pacientes con niveles de &#225;cido micofen&#243;lico en sangre &#62;2&#44;6&#160; ng&#47;ml se recomienda la reducci&#243;n de la dosis para mejorar la anemia &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; El tratamiento con inhibidores de mTOR se asocia con anemia postrasplante con microcitosis por su efecto antiproliferativo directo y por disminuir la disponibilidad del hierro&#46; En los pacientes tratados con inhibidores de mTOR puede considerarse su retirada o la conversi&#243;n a micofenolato mofetilo&#47;micofenolato s&#243;dico para mejorar la anemia &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; En la anemia asociada con infecci&#243;n por parvovirus B19 se pueden ensayar las siguientes opciones terap&#233;uticas&#58; disminuir la inmunosupresi&#243;n&#44; cambiar de inmunosupresor &#40;sustituir tacrolimus por ciclosporina&#41; o ensayar tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas &#40;nivel de evidencia D&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; En los pacientes que vuelven a di&#225;lisis tras el fracaso de un injerto y presentan resistencia a los a<span class="elsevierStyleItalic">gentes estimuladores de la eritropoyesis&#44;</span> tanto la embolizaci&#243;n como la trasplantectom&#237;a mejoran dicha resistencia &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10984&#95;18107&#95;17554&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17554&#95;es&#95;4&#95;anemia&#95;tr&#95;moreso&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10984&#95;18107&#95;17554&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17554&#95;es&#95;4&#95;anemia&#95;tr&#95;moreso&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Indicaciones de tratamiento de la anemia en el paciente con trasplante renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10984&#95;18107&#95;17555&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17555&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10984&#95;18107&#95;17555&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17555&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Estudio diagn&#243;stico de la anemia en el paciente sometido a trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10984&#95;18107&#95;17556&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17556&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10984&#95;18107&#95;17556&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17556&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Esquema de tratamiento de la anemia en el paciente sometido a trasplante renal con distintos agentes estimuladores de la eritropoyesis&#46;</p>"
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Tratamiento de la anemia postrasplante renal
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b Servicio de Nefrología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, , ,
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En cambio&#44; la evidencia de la que se dispone en el campo del trasplante es mucho menor&#44; ya que existen pocos trabajos prospectivos&#44; aleatorizados&#44; que sirvan para evaluar las hip&#243;tesis planteadas en otros grupos de pacientes&#46; As&#237;&#44; hasta el momento actual se dispone de escasa informaci&#243;n sobre cu&#225;l debe ser la hemoglobina diana en la poblaci&#243;n sometida a trasplante renal&#46; Por lo tanto&#44; algunas de las recomendaciones propuestas se basar&#225;n en estudios realizados en poblaci&#243;n con insuficiencia renal cr&#243;nica no sometida a trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anemia del paciente renal&#44; el d&#233;ficit de hierro&#44; tanto absoluto como funcional&#44; va a contribuir de manera significativa a la aparici&#243;n y al mantenimiento de la anemia&#44; por lo cual se revisar&#225; la informaci&#243;n disponible sobre la utilidad de la ferroterapia oral e intravenosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes sometidos a trasplantes renales reciben tratamiento con diversos f&#225;rmacos inmunosupresores que&#44; por sus efectos antiproliferativos&#44; tambi&#233;n van a conducir a una peor respuesta eritropoy&#233;tica medular con aparici&#243;n y&#47;o agravamiento de la anemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; revisaremos el tratamiento de la anemia asociada con la infecci&#243;n por parvovirus B19&#44; as&#237; como el papel que tiene el injerto renal fracasado en la resistencia a la eritropoyetina despu&#233;s de la vuelta a di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La b&#250;squeda se realiz&#243; en la base de datos PubMed utilizando como restricci&#243;n art&#237;culos publicados a partir de 1995 en revistas con revisi&#243;n por pares y las palabras clave utilizadas fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">renal transplantation</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">anemia </span>y <span class="elsevierStyleItalic">treatment</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>obteniendo un total de 1&#46;704 citas&#46; Despu&#233;s de la lectura de res&#250;menes se procedi&#243; a la selecci&#243;n de los art&#237;culos definitivos por parte de uno de los miembros del grupo &#40;F&#46;M&#46;&#41; y los art&#237;culos seleccionados se distribuyeron entre los miembros del grupo para su an&#225;lisis cr&#237;tico&#44; incluyendo criterios de calidad metodol&#243;gica y recogida de los principales resultados&#46; Los art&#237;culos descartados lo fueron por no tener una relaci&#243;n directa con el tema de estudio&#44; por inconsistencia metodol&#243;gica o por duplicaci&#243;n&#46; Finalmente&#44; se seleccionaron 33 art&#237;culos para estudiar la evidencia existente en los siguientes puntos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Utilidad de los AEE en el paciente sometido a trasplante renal para el tratamiento de la anemia en el per&#237;odo pretrasplante &#40;tres art&#237;culos&#41;&#44; durante el postrasplante inmediato &#40;cuatro art&#237;culos&#41; y en pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto &#40;ocho art&#237;culos&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se revis&#243; un art&#237;culo sobre la utilidad de los AEE empleados en cualquier momento del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Utilidad del tratamiento con hierro v&#237;a oral o intravenosa en el tratamiento de la anemia en el paciente sometido a trasplante renal &#40;seis art&#237;culos y una revisi&#243;n sistem&#225;tica con metan&#225;lisis&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Efecto de los cambios de inmunosupresi&#243;n en la anemia de los pacientes sometidos a trasplante renal &#40;tres art&#237;culos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Tratamiento de la anemia asociada con infecci&#243;n por parvovirus B19 &#40;dos art&#237;culos&#44; una serie de casos y un art&#237;culo de revisi&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Efecto de mantener un injerto renal no funcionante sobre la resistencia a la eritropoyetina en el paciente que retorna a di&#225;lisis &#40;dos art&#237;culos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; se analizaron cuatro art&#237;culos de revisi&#243;n en anemia postrasplante renal por expertos sobre el tema&#44; incluyendo un documento de consenso internacional<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los art&#237;culos seleccionados provienen de metan&#225;lisis y de revisiones sistem&#225;ticas &#40;un art&#237;culo&#41;&#44; de ensayos cl&#237;nicos prospectivos aleatorizados &#40;seis art&#237;culos&#41;&#44; de estudios prospectivos unic&#233;ntricos &#40;nueve art&#237;culos&#41;&#44; de estudios prospectivos multic&#233;ntricos &#40;un art&#237;culo&#41; y de estudios retrospectivos unic&#233;ntricos &#40;12 art&#237;culos&#41;&#46; El an&#225;lisis de calidad y clasificaci&#243;n por niveles de evidencia se realiz&#243; siguiendo los criterios de Oxford y se expres&#243; como grado de recomendaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de la reuni&#243;n del grupo y para la redacci&#243;n del presente manuscrito se han a&#241;adido tres trabajos que han sido publicados durante los &#250;ltimos meses&#46; Dos de ellos tratan sobre el uso de AEE en el postrasplante inmediato y la recuperaci&#243;n del injerto y otro sobre el rango de hemoglobina diana en pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las distintas definiciones de anemia se han revisado previamente&#44; pero no permiten establecer a partir de qu&#233; grado de la misma debe iniciarse tratamiento&#46; Con un criterio eminentemente pragm&#225;tico&#44; el grupo defini&#243; que el estudio y el tratamiento de la anemia deben iniciarse cuando se alcancen los niveles indicados en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agentes estimuladores de la eritropoyesis</span><span class="elsevierStyleBold">en el tratamiento de la anemia en el</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">paciente sometido a trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes estimuladores de la eritropoyesis en el tratamiento de la anemia en el per&#237;odo pretrasplante</span><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la anemia en el per&#237;odo pretrasplante con AEE reduce la necesidad de transfusiones pretrasplante y se asocia con una reducci&#243;n en el grado de sensibilizaci&#243;n anti-HLA<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span> &#40;nivel de evidencia A&#41;&#46; Aunque algunos trabajos iniciales alertaron sobre la posibilidad de que los pacientes tratados con AEE en di&#225;lisis presentaran un mayor riesgo de funci&#243;n retardada del injerto&#44; as&#237; como una mayor frecuencia de trombosis vascular<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#44; estudios posteriores no han confirmado estos resultados&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento de la anemia pretrasplante con AEE reduce la necesidad de realizar transfusiones postrasplante &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; Concluimos&#44; pues&#44; que tratar pretrasplante a los pacientes con AEE es adecuado y tiene un balance beneficio&#47;riesgo favorable&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes estimuladores de la eritropoyesis en el postrasplante inmediato</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la cirug&#237;a del trasplante&#44; se van a producir p&#233;rdidas hem&#225;ticas con la consiguiente anemizaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; independientemente de la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; el injerto trasplantado no va a conseguir una producci&#243;n de eritropoyetina end&#243;gena que origine una respuesta eritropoy&#233;tica eficaz hasta el final del primer mes postrasplante&#46; Por ello&#44; hasta el momento se han llevado a cabo dos ensayos cl&#237;nicos para evaluar la utilidad del tratamiento con AEE en el postrasplante renal inmediato&#46; Ambos estudios han sido realizados en el mismo centro &#40;Gante&#44; B&#233;lgica&#41;&#46; En el primer estudio<span class="elsevierStyleSup">9</span> se incluyeron 29 pacientes que al alcanzar un nivel de hematocrito inferior al 30&#37; en cualquier momento del seguimiento durante el primer mes postrasplante fueron aleatorizados a seguir tratamiento con AEE o no&#46; Los pacientes tratados con AEE precisaron menos transfusiones durante los dos meses de seguimiento y tuvieron una m&#225;s r&#225;pida recuperaci&#243;n de la anemia&#46; En cambio&#44; la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal fue similar en ambos grupos&#46; Un segundo ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">10</span> valor&#243; la utilidad del tratamiento con eritropoyetina beta &#40;100 U&#47;kg&#47;tres veces por semana&#41; en los receptores de un trasplante con hemoglobina inferior a 12&#44;5 g&#47;dl&#46; La variable de eficacia primaria fue el tiempo necesario para alcanzar una hemoglobina superior a 12&#44;5 g&#47;dl&#46; Se incluyeron 40 pacientes &#40;22 tratados y 18 controles&#41; y&#44; aunque la variable de eficacia primaria fue distinta entre los grupos &#40;53 frente a 66 d&#237;as&#59; p &#61; 0&#44;05&#41;&#44; el nivel de hemoglobina a los tres meses&#44; as&#237; como el grado de funci&#243;n renal&#44; no fueron distintos&#46; Posteriormente a la revisi&#243;n del grupo&#44; se ha publicado un estudio retrospectivo realizado en Toulouse<span class="elsevierStyleSup">11</span> en el que se compararon 99 pacientes que no hab&#237;an recibido tratamiento con AEE y 82 pacientes tratados con altas dosis de AEE &#40;250 U&#47;kg&#47;semana&#41; y tampoco se observaron diferencias significativas ni en el grado de anemia ni en el grado de funci&#243;n renal al mes del trasplante&#46; Recientemente&#44; se ha publicado un ensayo cl&#237;nico prospectivo&#44; aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico&#44; realizado en Francia<span class="elsevierStyleSup">12</span> para evaluar la utilidad de altas dosis de eritropoyetina beta &#40;30&#46;000 U los d&#237;as 0&#44; 1&#44; 7 y 14&#41;&#160;en el grado de recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal al mes del trasplante en pacientes con alto riesgo de funci&#243;n retrasada del injerto&#46; El filtrado glomerular renal &#40;42&#44;5 frente a 44 ml&#47;min&#41;&#44; as&#237; como la tasa de necrosis tubular aguda&#44; no fueron distintos entre los grupos&#46; En resumen&#44; se puede concluir que hasta el momento actual no existen evidencias que justifiquen el uso sistem&#225;tico de AEE en el postrasplante&#160;renal inmediato &#40;nivel de evidencia A&#41;&#44; reservando el tratamiento a los pacientes en que est&#233; indicado &#40;tabla 1&#41;&#46; En el trasplante renal infantil debe tenerse en cuenta que en un reducido n&#250;mero de receptores de un trasplante renal el uso de AEE durante la primera semana postrasplante se ha relacionado con la aparici&#243;n de enfermedad esten&#243;tica vasculorrenal&#44; hecho que no se ha demostrado en adultos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes estimuladores de la eritropoyesis en los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto presentan en un porcentaje significativo de casos anemia asociada con una producci&#243;n insuficiente de eritropoyetina end&#243;gena por parte del injerto renal&#46; Al igual que en las enfermedades renales sobre ri&#241;&#243;n nativo&#44; este problema alcanza especial relevancia en los pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica estadios IV y V&#46; En la literatura no se dispone de ensayos cl&#237;nicos prospectivos y aleatorizados que comparen la eficacia y seguridad del tratamiento respecto a un grupo no tratado&#46; Esto se debe a que con los conocimientos actuales no parece razonable no tratar con AEE a pacientes con problemas renales con anemia&#46; De hecho&#44; el primer estudio se comunic&#243; en 1992 e inclu&#237;a s&#243;lo a siete pacientes que respondieron de forma adecuada al tratamiento con eritropoyetina beta<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Uno de los aspectos que se estudi&#243; en trabajos posteriores fue si el empleo de AEE pod&#237;a empeorar el control de la presi&#243;n arterial y&#47;o modificar el ritmo de progresi&#243;n de la insuficiencia renal&#46; Los estudios disponibles<span class="elsevierStyleSup">15-23</span>&#44; todos ellos no controlados&#44; sugieren que el tratamiento de la anemia postrasplante con AEE en los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto disminuye el requerimiento de transfusiones&#44; se asocia con un mayor requerimiento de tratamiento antihipertensivo&#44; no modifica la progresi&#243;n de la insuficiencia renal y mejora la calidad de vida de los pacientes &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los temas m&#225;s debatido en el tratamiento con AEE de los pacientes con anemia renal es la hemoglobina diana&#46; Hasta el momento de la reuni&#243;n&#44; no se dispon&#237;a de informaci&#243;n en la poblaci&#243;n sometida a trasplante renal&#44; pero recientemente se han comunicado en reuniones a congresos los resultados del estudio CAPRIT<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Se trata de un estudio multic&#233;ntrico&#44; prospectivo y aleatorizado&#44; realizado en Francia&#44; en el que se han incluido 125 pacientes portadores de un trasplante renal que presentaban una hemoglobina &#60;11&#44;5 g&#47;dl y un aclaramiento de creatinina estimado mediante la f&#243;rmula de Cockroft-Gault comprendido entre 20 y 50 ml&#47;min&#46; Los pacientes fueron tratados con eritropoyetina-beta y fueron aleatorizados a alcanzar una hemoglobina diana de 13-15 g&#47;dl o 10&#44;5-11&#44;5 g&#47;dl &#40;63 y 62 pacientes en cada grupo&#41;&#46; A los dos a&#241;os del trasplante&#44; la variable de eficacia primaria definida como el aclaramiento de creatinina fue significativamente superior en el grupo&#160;aleatorizado a niveles de hemoglobina 13-15 g&#47;dl&#46; Esto tuvo como consecuencia que el porcentaje de pacientes que alcanz&#243; la insuficiencia renal terminal &#40;el 4&#44;8 frente al 21&#37;&#41;&#44; as&#237; como el n&#250;mero de pacientes que duplic&#243; la creatinina basal &#40;2 frentea 10&#41;&#44; fuera menor en el grupo asignado a 13-15 g&#47;dl&#46; Adem&#225;s&#44; tanto la supervivencia del injerto censurando la muerte del paciente como la calidad de vida fueron superiores en los pacientes asignados al grupo de 13-15 g&#47;dl&#46; Finalmente&#44; los estudios de seguridad mostraron que el control de la presi&#243;n arterial&#44; el n&#250;mero de efectos adversos cardiovasculares y el n&#250;mero de eventos tromb&#243;ticos no fueron distintos entre los grupos&#46; Dado que en otros pacientes renales no trasplantados no se han alcanzado los mismos resultados&#44; son necesarios m&#225;s estudios para confirmar si una hemoglobina diana de 13-15 g&#47;dl es segura en el paciente sometido a trasplante renal con disfunci&#243;n cr&#243;nica&#46; Debe tenerse en cuenta que en este ensayo cl&#237;nico las dosis de AEE fueron relativamente bajas en ambas grupos&#46; A los dos a&#241;os del trasplante&#44; el 89&#37; de los pacientes asignados al grupo de 13-15 g&#47;dl recib&#237;a eritropoyetina-beta a una dosis media semanal de 5&#46;600 &#177; 2&#46;700 unidades&#44; mientras que en el grupo asignado a 10&#44;5-11&#44;5 g&#47;dl el 61&#37; de los pacientes recib&#237;a tratamiento con eritropoyetina-beta a una dosis media semanal de 4&#46;600 &#177; 3&#46;600 unidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ferroterapia en el tratamiento de la anemia del paciente sometido a trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes receptores de un trasplante renal se producir&#225; un d&#233;ficit de hierro en relaci&#243;n con el sangrado debido a la cirug&#237;a del trasplante y a las extracciones sangu&#237;neas repetidas<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; En un estudio que incluy&#243; a 39 pacientes se cuantific&#243; la p&#233;rdida de sangre en alrededor de 800 ml durante las 12 primeras semanas postrasplante&#44; que corresponder&#237;an a una p&#233;rdida de unos 300 mg de hierro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recomendamos utilizar la siguiente f&#243;rmula para calcular la p&#233;rdida de hierro&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#40;Hb pretrasplante &#8211; Hb actual&#41; &#42; Peso seco en kg &#42; 2&#44;4 &#61; mg de hierro &#160; &#40;1&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; debe tenerse en cuenta que si se han realizado transfusiones&#44; por cada concentrado de hemat&#237;es transfundido se habr&#225;n repuesto alrededor de 200 mg de hierro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones para el tratamiento con hierro en el paciente en fase de mantenimiento son las indicadas en la tabla 1&#46; Respecto a si debe utilizarse el tratamiento por v&#237;a oral o por v&#237;a intravenosa&#44; la informaci&#243;n disponible en pacientes sometidos a trasplante renal es escasa&#46; Se ha estudiado si existe alguna interferencia entre la absorci&#243;n oral de sulfato ferroso y el micofenolato de mofetilo&#44; ya que algunos datos b&#225;sicos de la fase de desarrollo del producto mostraban quelaci&#243;n digestiva e interferencia de absorci&#243;n con distintos compuestos met&#225;licos y los resultados de los ensayos cl&#237;nicos realizados concluyen que no existe dicha interferencia<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Por lo tanto&#44; la utilizaci&#243;n de compuestos de hierro orales es segura y eficaz en el paciente sometido a trasplante renal &#40;nivel de evidencia A&#41;&#46; &#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; aunque en el contexto del trasplante renal existen pocos estudios<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#44; teniendo en cuenta la informaci&#243;n disponible en otros pacientes con problemas renales<span class="elsevierStyleSup">31</span> se puede considerar que la administraci&#243;n de hierro intravenoso es eficaz y segura en el trasplante renal &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento inmunosupresor y anemia postrasplante</span></p><p class="elsevierStylePara">En el paciente sometido a trasplante renal la aparici&#243;n de anemia se produce m&#225;s frecuentemente en los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo y&#47;o con inhibidores de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; que en los que reciben otros tratamientos inmunosupresores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con micofenolato de mofetilo y micofenolato de sodio con recubrimiento ent&#233;rico se asocia con supresi&#243;n medular y&#44; por lo tanto&#44; puede ser causa de anemia&#46; Aunque la utilidad de la monitorizaci&#243;n de los niveles sangu&#237;neos de &#225;cido micofen&#243;lico &#40;MPA&#41; ha sido tema de amplio debate&#44; el estudio de Borrows&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> muestra que los niveles de MPA inferiores a 1&#44;6 mg&#47;l se asocian con un mayor riesgo de rechazo agudo&#44; mientras que los niveles superiores a 2&#44;75 mg&#47;l se asocian con un mayor riesgo de toxicidad&#46; En su estudio&#44; se observa que el riesgo de desarrollar anemia aumenta en un 60&#37; por cada aumento de 1 mg&#47;l en los niveles de MPA y que los niveles de MPA &#62;2&#44;6 mg&#47;l permiten predecir la aparici&#243;n de anemia con una sensibilidad del 69&#37; y una especificidad del 79&#37;&#46; Esta relaci&#243;n entre la exposici&#243;n a MPA y la anemia es m&#225;s intensa en los pacientes con insuficiencia renal y&#47;o hipoalbuminemia&#46; Por lo tanto&#44; se recomienda reducir la dosis en los casos con anemia y niveles elevados de MPA &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde su introducci&#243;n en la cl&#237;nica hace m&#225;s de una d&#233;cada se ha comunicado que el tratamiento con sirolimus se asocia con microcitosis y anemia&#46; Este fen&#243;meno puede estar relacionado con su efecto antiproliferativo directo&#44; disminuyendo la disponibilidad del hierro y asoci&#225;ndose a un estado inflamatorio cr&#243;nico&#46; Thaunat&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> mostraron&#44; en un grupo de 46 pacientes&#44; que la conversi&#243;n de un inhibidor de la calcineurina a sirolimus por nefropat&#237;a cr&#243;nica del trasplante se asociaba con una disminuci&#243;n de la hemoglobina en el 87&#37; de los pacientes&#44; con un descenso medio de la hemoglobina de 2&#44;5 g&#47;dl&#46; Adem&#225;s&#44; refer&#237;an que los pacientes con disminuci&#243;n de la hemoglobina &#62;2 g&#47;dl presentaban microcitosis con un d&#233;ficit funcional de hierro y suger&#237;an que dicho bloqueo del hierro pod&#237;a deberse a un estado inflamatorio cr&#243;nico&#46; Finalmente&#44; comunicaron&#44; en un subgrupo de pacientes&#44; que la suspensi&#243;n del sirolimus se acompa&#241;aba de una mejor&#237;a de la anemia y del estado inflamatorio cr&#243;nico&#46; Agustine&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> comunicaron un resultado similar en un estudio no controlado realizado en 25 pacientes sometidos a trasplante renal tratados con tacrolimus y sirolimus a quienes se les retir&#243; el sirolimus por toxicidad &#40;edemas e hiperlipemia en la mayor&#237;a de casos&#41; y se les introdujo &#225;cido micofen&#243;lico&#46; En su estudio&#44; este cambio terap&#233;utico se acompa&#241;&#243; de un aumento de la hemoglobina en el 86&#37; de los pacientes y de una disminuci&#243;n de la resistencia a la eritropoyetina&#44; lo que sugiere nuevamente que en la anemia de estos pacientes contribuye un efecto proinflamatorio del sirolimus&#46; Estos resultados no han sido confirmados por Maiorano&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; quienes aleatorizaron a un grupo de 42 pacientes con nefropat&#237;a cr&#243;nica del trasplante en una proporci&#243;n 1&#58;2 a reducir en un 40&#37; la dosis de ciclosporina o a cambiar dicho f&#225;rmaco por sirolimus&#46; En este estudio mostraron que los niveles de hepcidina eran similares en ambos grupos y que el tratamiento con hierro intravenoso en el segundo grupo no mejoraba la anemia&#46; Por lo tanto&#44; concluyeron que la anemia asociada con sirolimus no se debe a la inducci&#243;n de un estado inflamatorio cr&#243;nico&#44; sino que se relaciona con una alteraci&#243;n directa del metabolismo celular del hierro&#46; De todas formas&#44; sea cual sea el mecanismo o mecanismos subyacentes&#44; en los pacientes sometidos a trasplantes renales tratados con sirolimus puede considerarse la retirada de &#233;ste o la conversi&#243;n a micofenolato mofetilo&#47;micofenolato de sodio para mejorar la anemia &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de la anemia asociada a infecci&#243;n por parvovirus B19</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n activa por parvovirus B19 tras el trasplante renal se puede producir a partir de una infecci&#243;n primaria adquirida a trav&#233;s de la v&#237;a respiratoria o a trav&#233;s del injerto&#44; o como una reactivaci&#243;n del virus latente&#46; Dicha infecci&#243;n debe sospecharse en toda anemia grave intensamente reticulocitop&#233;nica en un paciente sometido a trasplante renal&#46; El &#237;ndice de sospecha debe ser mayor ante una serolog&#237;a IgM positiva de parvovirus &#40;la serolog&#237;a IgG de parvovirus habitualmente no se positiviza nunca en el paciente inmunodeprimido&#41;&#46; El diagn&#243;stico definitivo es por punci&#243;n-aspiraci&#243;n de m&#233;dula &#243;sea&#44; en la que e se demuestra una aplasia pura de c&#233;lulas rojas con una caracter&#237;stica &#171;parada&#187; medular en la fase de proeritroblastos gigantes y la demostraci&#243;n&#44; mediante t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#44; del virus en la m&#233;dula&#46; La demostraci&#243;n&#44; mediante estas t&#233;cnicas&#44; del virus en sangre u otros medios es sugestiva&#44; pero menos definitiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el trasplante renal&#44; esta infecci&#243;n se ha comunicado en casos aislados o en series de casos&#44; aunque estudios mediante t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular han mostrado la presencia de ADN viral en la sangre del 20-30&#37; de los pacientes sometidos a trasplantes renales&#46; La anemia afecta a m&#225;s del 90&#37; de los pacientes con infecci&#243;n activa y se caracteriza por ser una anemia arregenerativa&#44; es decir&#44; con un n&#250;mero de reticulocitos muy bajo&#44; que en el aspirado medular se presenta como una aplasia pura de c&#233;lulas rojas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anemia asociada a infecci&#243;n por parvovirus B19 se pueden ensayar las siguientes opciones terap&#233;uticas&#58; disminuir la inmunosupresi&#243;n &#40;reducir dosis o retirar alg&#250;n f&#225;rmaco&#44; p&#46; ej&#46;&#44; el micofenolato&#41;&#44; cambiar de inmunosupresor &#40;sustituir tacrolimus por ciclosporina&#41; o ensayar tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas &#40;aunque existen diferentes pautas y n&#250;mero de dosis en la literatura&#44; la dosis acumulada suele oscilar entre 2 y 5 g&#47;kg&#41;&#46; La informaci&#243;n disponible deriva de series de casos3<span class="elsevierStyleSup">6&#44;37</span> y no se tiene informaci&#243;n proveniente de estudios controlados &#40;nivel de evidencia D&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Injerto renal no funcionante y resistencia a la eritropoyetina</span></p><p class="elsevierStylePara">El retorno del paciente sometido a trasplante renal a di&#225;lisis se ha asociado con una elevada morbimortalidad que supera la del primer ingreso en programas de di&#225;lisis&#46; Se ha debatido acerca del papel que puede tener en este contexto el mantenimiento de un injerto renal no funcionante&#44; que puede condicionar un estado inflamatorio cr&#243;nico con resistencia a los AEE&#46; Por ello&#44; en los pacientes que vuelven a recibir di&#225;lisis tras el fracaso de un injerto y presentan resistencia a los AEE se ha propuesto que tanto la embolizaci&#243;n como la trasplantectom&#237;a mejoran dicha resistencia<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span> &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; Hasta el momento&#44; no existen evidencias que apoyen la realizaci&#243;n de estas maniobras terap&#233;uticas de forma sistem&#225;tica en todos los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">La anemia es una complicaci&#243;n frecuente tras el trasplante renal que requiere un enfoque tanto diagn&#243;stico como terap&#233;utico por parte del nefr&#243;logo que sigue al paciente sometido a dicho trasplante&#46; En la figura 1 se resumen de forma esquem&#225;tica las principales causas de anemia en estos pacientes y cu&#225;les deben ser las maniobras diagn&#243;sticas antes de plantearse un tratamiento espec&#237;fico&#46; En la figura 2&#44; se esquematiza cu&#225;ndo y c&#243;mo debe iniciarse el tratamiento con AEE&#44; as&#237; como cu&#225;l debe ser el objetivo terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; es de esperar que durante los pr&#243;ximos a&#241;os se sigan realizando ensayos cl&#237;nicos que nos ayuden a contestar con m&#225;s seguridad algunas de las preguntas que en la actualidad todav&#237;a tienen un bajo nivel de evidencia cient&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Hasta el momento no existen evidencias que justifiquen el uso sistem&#225;tico de a<span class="elsevierStyleItalic">gentes estimuladores de la eritropoyesis </span>en el postrasplante renal inmediato &#40;nivel de evidencia A&#41;&#44; por lo que debe reservarse&#160;dicho tratamiento para los pacientes en que est&#225; indicado &#40;hemoglobina &#60;11 g&#47;dl&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El tratamiento de la anemia postrasplante con a<span class="elsevierStyleItalic">gentes estimuladores de la eritropoyesis </span>en los pacientes con disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto disminuye el requerimiento de transfusiones&#44; se asocia con un mayor requerimiento de tratamiento antihipertensivo&#44; no acelera la progresi&#243;n de la insuficiencia renal y mejora la calidad de vida de los pacientes &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Est&#225; por definir el nivel de hemoglobina diana en el paciente sometido a trasplante renal con disfunci&#243;n cr&#243;nica&#46; Aunque puede asumirse la misma que en la poblaci&#243;n no sometida a trasplante &#40;11-12 g&#47;dl&#41;&#44; un ensayo cl&#237;nico reciente sugiere que una diana 13-15 g&#47;dl es segura y se asocia con una menor progresi&#243;n de la insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; En el paciente sometido a trasplante renal la administraci&#243;n de hierro intravenoso es eficaz y segura para la correcci&#243;n de la ferropenia absoluta o funcional &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El tratamiento con micofenolato mofetilo&#47;micofenolato s&#243;dico se asocia con anemia postrasplante&#46; En los pacientes con niveles de &#225;cido micofen&#243;lico en sangre &#62;2&#44;6&#160; ng&#47;ml se recomienda la reducci&#243;n de la dosis para mejorar la anemia &#40;nivel de evidencia C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; El tratamiento con inhibidores de mTOR se asocia con anemia postrasplante con microcitosis por su efecto antiproliferativo directo y por disminuir la disponibilidad del hierro&#46; En los pacientes tratados con inhibidores de mTOR puede considerarse su retirada o la conversi&#243;n a micofenolato mofetilo&#47;micofenolato s&#243;dico para mejorar la anemia &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; En la anemia asociada con infecci&#243;n por parvovirus B19 se pueden ensayar las siguientes opciones terap&#233;uticas&#58; disminuir la inmunosupresi&#243;n&#44; cambiar de inmunosupresor &#40;sustituir tacrolimus por ciclosporina&#41; o ensayar tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas &#40;nivel de evidencia D&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; En los pacientes que vuelven a di&#225;lisis tras el fracaso de un injerto y presentan resistencia a los a<span class="elsevierStyleItalic">gentes estimuladores de la eritropoyesis&#44;</span> tanto la embolizaci&#243;n como la trasplantectom&#237;a mejoran dicha resistencia &#40;nivel de evidencia B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10984&#95;18107&#95;17554&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17554&#95;es&#95;4&#95;anemia&#95;tr&#95;moreso&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10984&#95;18107&#95;17554&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17554&#95;es&#95;4&#95;anemia&#95;tr&#95;moreso&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Indicaciones de tratamiento de la anemia en el paciente con trasplante renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10984&#95;18107&#95;17555&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17555&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10984&#95;18107&#95;17555&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17555&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Estudio diagn&#243;stico de la anemia en el paciente sometido a trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10984&#95;18107&#95;17556&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17556&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10984&#95;18107&#95;17556&#95;es&#95;10984&#95;18837&#95;17556&#95;es&#95;4&#95;figura&#95;moreso&#95;f2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Esquema de tratamiento de la anemia en el paciente sometido a trasplante renal con distintos agentes estimuladores de la eritropoyesis&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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