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una recidiva de su nefropat&#237;a de base&#44; lesiones relacionadas con la edad u otros factores de riesgo cardiovascular del donante&#44; procesos inmunes antiguos actualmente no activos&#44; una nefropat&#237;a BK o&#44; simplemente&#44; fibrosis intersticial y atrofia tubular secundarias a la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Descartados los rechazos agudos o las recidivas de las nefropat&#237;as primarias que ser&#237;an tratables&#44; el resto de da&#241;os estructurales pueden beneficiarse de una medicaci&#243;n inmunosupresora que&#44; sin dejar de ser eficaz&#44;&#160;evite&#44; al m&#225;ximo&#44; la nefrotoxicidad&#46; Everolimus&#44; un inhibidor de la se&#241;al de proliferaci&#243;n ha demostrado su eficacia y seguridad en la prevenci&#243;n del rechazo agudo administrado <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> unido a la ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">2-6</span> o al tacrolimus<span class="elsevierStyleSup">7-9</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>y utilizado en trasplantes estables ha demostrado que puede mejorar la funci&#243;n renal si se emplea minimizando o suspendiendo los inhibidores de la calcineurina<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO 1</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Presentaci&#243;n del caso</span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de 47 a&#241;os con una insuficiencia renal cr&#243;nica de causa no filiada y&#160;una serolog&#237;a positiva para el virus de la hepatitis C&#46; En 1992 se le practic&#243; un primer trasplante de donante vivo que fue funcionante hasta 2002&#44; momento en el que lo perdi&#243;&#160;debido a una&#160;nefropat&#237;a cr&#243;nica&#46; En 2006 se le practic&#243; un segundo trasplante de donante fallecido&#44; presentando una rotura precoz del injerto &#40;a los ocho d&#237;as&#41;&#44; por rechazo agudo que precis&#243; una trasplantectom&#237;a inmediata&#44; sin que el trasplante llegara a ser nunca funcionante&#46; Finalmente&#44; en enero de 2007&#44; se le realiz&#243; un tercer trasplante de un donante fallecido&#44;&#160;un hombre de 33 a&#241;os&#44; que hab&#237;a muerto a causa de un traumatismo craneoencef&#225;lico y que presentaba una creatinina s&#233;rica &#40;Crs&#41; de 0&#44;9 mg&#47;dl&#46; En ese momento&#44; el receptor ten&#237;a&#160;una tasa de anticuerpos frente al panel m&#225;xima del 20&#37;&#46; El tiempo de isquemia fr&#237;a fue de 23 horas&#46; Se dise&#241;&#243; una inmunosupresi&#243;n para un paciente de alto riesgo inmunol&#243;gico&#44; con esteroides&#44; timoglobulina&#44; tacrolimus y micofenolato&#44; dado que hab&#237;a antecedentes de p&#233;rdida violenta de un trasplante previo por rechazo agudo y ten&#237;a una tasa de anticuerpos frente al panel que alcanzaba el 20&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras un retraso en la funci&#243;n del injerto de 14 d&#237;as&#44; recuper&#243; la funci&#243;n renal&#44; pero a los tres meses&#44; &#233;sta era sub&#243;ptima&#44; con una Crs de 2&#44;4 mg&#47;dl&#44; elevada teniendo en cuenta las caracter&#237;sticas del donante&#46; El paciente no presentaba proteinuria&#46; Los anticuerpos anti-HLA en ese momento eran negativos &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este caso&#44; con mala funci&#243;n renal se plantearon las cinco posibilidades siguientes a la audiencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Suspender tacrolimus y mantener al paciente en monoterapia con micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Minimizar tacrolimus combinado con micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Combinar everolimus a niveles plenos y micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Monoterapia con everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Combinaci&#243;n de tacrolimus a dosis de 5 ng&#47;ml y everolimus a dosis de 5 ng&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La opci&#243;n elegida mayoritariamente por los asistentes fue la n&#250;mero 5&#44; combinar tacrolimus con everolimus &#40;figura 2&#41;&#44; y &#233;sta fue&#44; de hecho&#44; la adoptada en un primer momento&#44;&#160;dado que pretend&#237;amos minimizar el anticalcineur&#237;nico&#44; sin suspenderlo&#44; por el alto riesgo inmunol&#243;gico del paciente&#46; Se suspendi&#243; la administraci&#243;n de micofenolato y el paciente fue tratado con prednisona&#44; tacrolimus y everolimus&#46; Sin embargo&#44; la funci&#243;n renal se mantuvo estable&#44; sin mostrar una recuperaci&#243;n clara&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fundamento</span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia existente muestra claramente la posibilidad de obtener una mejora en la funci&#243;n renal con la conversi&#243;n completa del anticalcineur&#237;nico &#40;ICN&#41; a un inhibidor de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian t</span><span class="elsevierStyleItalic">arget of rapamicine</span>&#41;&#46; As&#237;&#44; en el estudio ZEUS<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; con conversi&#243;n de ciclosporina a everolimus a los 4&#44;5 meses despu&#233;s del trasplante&#44; la funci&#243;n renal fue significativamente superior para el grupo de everolimus al a&#241;o del trasplante&#46; De igual modo&#44; en el ensayo<span class="elsevierStyleItalic"> Spare the Nephron</span>&#44; con conversi&#243;n del ICN a sirolimus entre&#160;los meses uno a seis despu&#233;s del trasplante y un seguimiento de dos a&#241;os&#44; se observ&#243; una mejor&#237;a significativa de&#160;la funci&#243;n renal&#44; de tal manera que el incremento del filtrado glomerular era un 25&#37; superior tras la conversi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultado</span></p><p class="elsevierStylePara">A la vista de estas evidencias&#44; se opt&#243; por suspender por completo la administraci&#243;n de tacrolimus en el mes nueve&#44; reintroduciendo el &#225;cido micofen&#243;lico y manteniendo el&#160;everolimus&#46; Con este tratamiento hubo una tendencia a la mejor&#237;a de la funci&#243;n renal&#44; hasta llegar la&#160;Crs a valores inferiores a 1&#44;9 mg&#47;dl tras m&#225;s de tres a&#241;os de evoluci&#243;n del trasplante &#40;figura 3&#41;&#44; sin que se haya apreciado en ning&#250;n momento proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; pues&#44; en este caso concreto&#44; en el que no se hab&#237;a alcanzado una funci&#243;n renal &#243;ptima&#44; la suspensi&#243;n del ICN ha resultado beneficiosa para mejorarla&#46; Esto se consigui&#243; sin que el paciente haya presentado ning&#250;n episodio de rechazo agudo&#44; a pesar de que se trataba de un caso de alto riesgo inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO 2</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Presentaci&#243;n del caso</span></p><p class="elsevierStylePara">Un hombre de 38 a&#241;os presentaba una insuficiencia renal cr&#243;nica por poliquistosis renal que requer&#237;a hemodi&#225;lisis&#46; Se le practic&#243; un trasplante de donante en asistolia &#40;hombre de 35 a&#241;os con una creatinina de 0&#44;4 mg&#47;dl&#41;&#46; El trasplante fue realizado en julio de 2008&#44; con un tiempo de isquemia fr&#237;a de 15 horas&#46; Se trata&#44; pues&#44; de un receptor ideal&#44; con un donante tambi&#233;n ideal y un tiempo de isquemia fr&#237;a corto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inmunosupresi&#243;n utilizada fue secuencial&#44; con introducci&#243;n diferida del ICN&#44; y consisti&#243; en esteroides &#40;0&#44;5 g en el preoperatorio y luego 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; timoglobulina&#160;durante cinco d&#237;as&#44; micofenolato mofetil a dosis de 500 mg&#47;12 h y&#44; posteriormente&#44; tacrolimus a dosis de 0&#44;1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a a partir del d&#237;a 6&#44; justo despu&#233;s de suspender la timoglobulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n del ri&#241;&#243;n fue muy buena inicialmente&#44; pero a los cuatro meses se observ&#243; una funci&#243;n sub&#243;ptima&#44; con una creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl&#44; cuando recib&#237;a tratamiento con dosis bajas de prednisona &#40;2&#44;5 mg&#47;48 h&#41;&#44; micofenolato s&#243;dico a dosis de 360 mg&#47;12 h y tacrolimus a dosis de 7 mg&#47;d&#237;a &#40;figura 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante esta situaci&#243;n se plantearon las siguientes posibilidades a la audiencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl es buena y debemos seguir con la misma terapia inmunosupresora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Hay que hacer una biopsia para descartar un rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Minimizar tacrolimus manteniendo micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Dada la edad del receptor&#44; minimizar tacrolimus pero manteniendo la misma potencia inmunosupresora con una terapia doble de tacrolimus&#47;everolimus con bajos niveles de ambos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de la votaci&#243;n de la audiencia se decantan mayoritariamente por&#160;las opciones de practicar una biopsia para descartar el rechazo agudo&#44; dado que se trata de un donante ideal en un receptor ideal&#44; o por minimizar tacrolimus pero manteniendo una buena potencia inmunosupresora a&#241;adiendo everolimus&#44; dada la juventud del receptor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fundamento</span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia m&#225;s clara existente respecto a la combinaci&#243;n de tacrolimus con everolimus para minimizar el primero de estos f&#225;rmacos es la del estudio ASSET<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;&#160;En este ensayo se utiliz&#243; desde el principio la combinaci&#243;n de tacrolimus y everolimus con niveles bajos de ambos f&#225;rmacos&#46; De esta forma de obtiene una buena potencia inmunosupresora con una nefrotoxicidad m&#237;nima&#46; A partir del cuarto mes en uno de los grupos del ensayo se utilizaron&#44; incluso&#44; unos niveles de tacrolimus extremadamente bajos &#40;de 1&#44;5 a 3 ng&#47;ml&#41;&#44; lo cual resulta in&#233;dito en el &#225;mbito de los trasplantes&#46; En el otro grupo&#44; m&#225;s pr&#243;ximo a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; se emplearon niveles de tacrolimus de&#160;4 a 7 ng&#47;ml y niveles de everolimus de 3 a 8 ng&#47;ml&#44; es decir&#44; la pauta que intentamos en un primer momento en el caso 1 y que nosotros denominamos &#171;pauta 5&#47;5 de everolimus&#47;tacrolimus&#187;&#44; dado que el objetivo de concentraci&#243;n para ambos f&#225;rmacos es de alrededor de 5 ng&#47;ml&#46; No hubo diferencias en la &#160;tasa de rechazo entre los dos grupos a partir del cuarto mes cuando los pacientes comenzaban los cambios de dosis de tacrolimus para situarlos en el grupo de niveles bajos o en el de muy bajos&#46; De hecho&#44; desde el mes 4 al mes 12 la tasa de rechazo fue del 2&#44;7&#37; para el grupo de tacrolimus muy bajo y del 1&#44;1&#37; para el de bajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultado</span></p><p class="elsevierStylePara">En este caso no se opt&#243; por la biopsia&#44; puesto que desde nuestro punto de vista&#160;no hab&#237;a una indicaci&#243;n concreta con una creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl y en nuestro centro no hacemos &#160;biopsias de protocolo&#46; De hecho&#44; vista la estabilidad de la creatinina s&#233;rica en los primeros meses era muy dif&#237;cil que el paciente presentara un rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se opt&#243;&#44; pues&#44; por el tratamiento combinado de everolimus&#47;tacrolimus a dosis de 5&#47;5 ng&#47;ml a partir del cuarto mes&#44; para optimizar la funci&#243;n renal y&#44; efectivamente&#44; &#233;sta&#160;mejor&#243; &#40;figura 6&#41;&#46; La funci&#243;n renal al cabo de dos a&#241;os se mantiene&#44; con valores de creatinina de 1 mg&#47;dl&#44; sin que hayan aparecido en ning&#250;n momento rechazo agudo ni proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se trata&#44; por tanto&#44;&#160;de un paciente joven y&#44; por &#160;ello&#44; con un mayor grado de riesgo inmunol&#243;gico&#44; en el que se hab&#237;a detectado&#160;un cierto grado de nefrotoxicidad&#160;por los ICN&#44; que se ha paliado mediante la reducci&#243;n de los niveles de tacrolimus y a&#241;adiendo everolimus tambi&#233;n con niveles bajos&#46; Esta pauta&#160;tendr&#225;&#160;otras ventajas adicionales&#44; como el menor riesgo de infecciones v&#237;ricas &#40;citomegalovirus &#91;CMV&#93; o BK&#41; y de&#160;tumores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO 3</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Presentaci&#243;n del caso</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de un hombre de 59 a&#241;os y 66 kg de peso&#44; que presentaba una insuficiencia renal cr&#243;nica por nefropat&#237;a por IgA&#44; en fase de predi&#225;lisis&#46; En enero de 2008 se le practic&#243; un trasplante de donante vivo&#44; de una mujer de 41 a&#241;os con una creatinina de 0&#44;9 mg&#47;dl&#44; y el tiempo de isquemia fr&#237;a fue inferior a una hora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; una pauta de inmunosupresi&#243;n bastante habitual&#44; con&#160;inducci&#243;n&#44; que consisti&#243; en esteroides a dosis de 0&#44;5 g perioperatorios y luego 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; basiliximab 20 mg i&#46;v&#46; los d&#237;as 0 y 4&#44; &#225;cido micofen&#243;lico a dosis de 360 mg&#47;12 h y tacrolimus &#160;a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer mes despu&#233;s del trasplante&#44; el paciente presentaba una funci&#243;n renal normal&#44; pero entre los meses 1 y 4 tuvo&#160;importantes complicaciones&#58; diarrea muy cuantiosa que nos oblig&#243; a modificar transitoriamente&#160;el tratamiento inmunosupresor&#44;&#160;trombosis venosa profunda f&#233;moro-popl&#237;tea en el miembro inferior izquierdo que requiri&#243; anticoagulaci&#243;n&#44; infecci&#243;n por CMV con afectaci&#243;n digestiva alta muy grave y un herpes z&#243;ster lumbar extremadamente doloroso&#46; Todo ello nos suger&#237;a que el tratamiento inmunosupresor empleado en ese momento&#44; que consist&#237;a en prednisona&#44; tacrolimus y &#225;cido micofen&#243;lico&#44; pod&#237;a estar produci&#233;ndole a este paciente una sobreinmunosupresi&#243;n&#46; La funci&#243;n renal era&#44; en ese momento&#44; perfecta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los meses 4 y 7 se produjo un ascenso brusco de la creatinina hasta un valor de 1&#44;8 mg&#47;dl&#46; Se practic&#243; una biopsia renal que puso de manifiesto un rechazo agudo que no respondi&#243; a tres choques de esteroides&#46; Esta falta de respuesta a los choques de esteroides nos hizo sospechar que bajo el rechazo pod&#237;a haber una nefropat&#237;a subyacente por virus BK&#46; La PCR para BK en sangre fue&#44; en efecto&#44; extremadamente alta&#44; lo que confirm&#243; el diagn&#243;stico&#44; y concordaba con la sospecha de la sobreinmunosupresi&#243;n ya comentada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras el diagn&#243;stico de la nefropat&#237;a por virus BK&#44; se plantearon a la audiencia las siguientes opciones&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Mantener s&#243;lo monoterapia con tacrolimus a bajas dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Monoterapia con everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Doble terapia&#58; tacrolimus a bajas dosis m&#225;s azatioprina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Doble terapia&#58; tacrolimus a bajas dosis m&#225;s everolimus a bajas dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La votaci&#243;n de la audiencia se decanta nuevamente por la terapia de everolimus&#47;tacrolimus a dosis de 5&#47;5 ng&#47;m&#44; que da muy buenos resultados y&#44; en segundo lugar&#44; por la monoterapia con everolimus&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En este caso&#44; dada la agresividad del curso cl&#237;nico&#44; optamos por una conversi&#243;n radical a everolimus&#44; retirando tacrolimus y &#225;cido micofen&#243;lico &#40;figura 8&#41;&#46; Dado que el paciente ven&#237;a de una situaci&#243;n de sobreinmunosupresi&#243;n&#44; se opt&#243; por administrar un f&#225;rmaco que causara una inmunosupresi&#243;n m&#225;s leve y que tuviera&#160;un cierto efecto antiviral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en el s&#233;ptimo mes tras el trasplante nos encontr&#225;bamos con una nefropat&#237;a por BK y unos&#160;valores de creatinina s&#233;rica de 1&#44;8 mg&#47;dl&#46; La nefropat&#237;a por virus BK tiene mal pron&#243;stico en un plazo de dos-tres a&#241;os&#44; a pesar de reducir la inmunosupresi&#243;n y de emplear antivirales&#46; En nuestro caso&#44; con el cambio de tratamiento se consigui&#243; estabilizar&#160;e incluso bajar la Crs hasta 1&#44;6 mg&#47;dl durante los dos a&#241;os siguientes&#44; manteniendo unos niveles de everolimus de alrededor de 8 ng&#47;ml&#44; junto con dosis muy bajas de prednisona&#160;&#40;figura 9&#41;&#46; El n&#250;mero de copias de virus BK determinadas mediante PCR han ido disminuyendo hasta casi negativizarse en los &#250;ltimos controles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fundamento </span></p><p class="elsevierStylePara">La nefropat&#237;a por virus BK es una complicaci&#243;n muy seria en los pacientes que reciben un trasplante renal&#46; Su evoluci&#243;n suele ser catastr&#243;fica en un plazo de dos a&#241;os tras el diagn&#243;stico a pesar de la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n o de&#160;los tratamientos antivirales&#46; Incluso se han intentado terapias con inmunoglobulinas inespec&#237;ficas que estimulan la inmunidad sin incrementar el riesgo de rechazo agudo sin gran &#233;xito&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ya en el estudio 2309 de EE&#46;UU&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; al comparar al grupo tratado con &#225;cido micofen&#243;lico&#160;y dosis est&#225;ndar de un ICN &#40;en este caso ciclosporina A&#41; con los grupos que recib&#237;an everolimus y dosis bajas de ciclosporina&#160;se observ&#243; que&#160;en estos dos &#250;ltimos una incidencia significativamente inferior de infecciones por CMV y por BK&#46; Concretamente&#44; para el virus BK&#44; la incidencia de viruria&#44; viremia y de&#160;nefropat&#237;a directamente causada por &#233;l eran significativamente inferiores en los grupos que recib&#237;an everolimus&#46; En un interesante estudio realizado por Wali&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> se ha descrito a tres pacientes diagnosticados de nefropat&#237;a por BK&#44; en los que se opt&#243; por un cambio del tratamiento inmunosupresor pasando de manera radical de tacrolimus y micofenolato a sirolimus&#46; Tras 18 meses de seguimiento se observ&#243; un negativizaci&#243;n de la viremia y la desaparici&#243;n de las <span class="elsevierStyleItalic">decoy cells</span>&#44; as&#237; como una mejora de la funci&#243;n renal&#44; con una evoluci&#243;n del filtrado glomerular que pas&#243; de 52 ml&#47;min al inicio del tratamiento a 67 ml&#47;min al final de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro centro&#44; en el per&#237;odo de dos a&#241;os comprendido entre febrero de 2008 y febrero de 2010&#44; la incidencia de la nefropat&#237;a por virus BK ha sido del 3&#44;7&#37; &#40;13&#47;335&#41;&#44; utilizando como criterios diagn&#243;sticos la existencia de una biopsia renal del injerto&#160;con hallazgos histol&#243;gicos compatibles&#44; junto con una PCR positiva en plasma&#44; con una carga viral superior a 10&#46;000 copias&#47;ml&#46; De estos 13 pacientes&#44; siete fueron tratados espec&#237;ficamente con everolimus&#44; mientras que en los otros seis lo fueron reduciendo la inmunosupresi&#243;n y administr&#225;ndoles&#160;inmunoglobulina inespec&#237;fica&#46; El grupo de everolimus mantuvo estable la Crs durante todo el seguimiento&#44; mientras que el grupo sometido a la otra pauta de tratamiento present&#243; un aumento progresivo de la misma&#46; El n&#250;mero de copias de BK en sangre mostr&#243; una reducci&#243;n progresiva y muy notable en los casos tratados con everolimus&#44; hasta llegar a negativizarse en cinco pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Muchos pacientes no llegan a optimizar la funci&#243;n renal tras el trasplante&#46; En estos casos&#44; minimizar o eliminar el ICN de la pauta inmunosupresora precozmente tiene especial inter&#233;s&#46; En este contexto&#44; es preciso tener en cuenta las caracter&#237;sticas del paciente&#46; Si se trata de un paciente joven en el que no se optimiza la funci&#243;n renal&#44; es preciso tomar alguna medida para mejorar la situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de everolimus permite una m&#225;xima minimizaci&#243;n del ICN manteniendo una similar potencia inmunosupresora&#46; Esta combinaci&#243;n es extremadamente positiva porque optimiza la funci&#243;n renal&#44; previene muy bien el rechazo agudo y probablemente pueda prevenir determinadas infecciones virales que suelen incidir de forma importante en el postrasplante&#46; Es muy importante destacar que con esta pauta se mantiene una potencia inmunosupresora similar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las combinaciones inmunosupresoras con inhibidores de mTOR han demostrado una menor tasa de infecciones virales&#44; por lo que el tratamiento inmunosupresor con estos inhibidores de mTOR supone una prometedora alternativa en la nefropat&#237;a por BK&#44; que hasta ahora ten&#237;a un pron&#243;stico bastante m&#225;s sombr&#237;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17888&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17888&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17888&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17888&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de tacrolimus y everolimus en el caso 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17889&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17889&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17889&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17889&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Votaci&#243;n de la audiencia en el caso 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17890&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17890&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17890&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17890&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de everolimus en el caso 1&#44; tras la suspensi&#243;n del tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17891&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17891&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17891&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17891&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de tacrolimus durante los primeros cuatro meses del trasplante renal en el caso 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17892&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17892&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f5&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17892&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17892&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f5&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5&#46; Votaci&#243;n de la audiencia en el caso 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17893&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17893&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f6&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17893&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17893&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f6&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 6&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de tacrolimus y everolimus tras la introducci&#243;n de la pauta de everolimus y tacrolimus para optener bajas concentraciones de ambos &#40;5&#47;5 ng&#47;ml&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17894&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17894&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f7&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17894&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17894&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f7&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 7&#46; Votaci&#243;n de la audiencia en el caso 3&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17895&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17895&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f8&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17895&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17895&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f8&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 8&#46; Evoluci&#243;n del caso 5 antes de la conversi&#243;n a everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17896&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17896&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f9&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17896&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17896&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f9&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 9&#46; Evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y de las copias en sangre de BK tras la conversi&#243;n a everolimus en el caso 3&#46;</p>"
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Optimización de la función renal con inhibidores de mTOR
A.. Andrésa, N.. Polancoa, E.. Gonzáleza
a Servicio de Nefrología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, , ,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El objetivo ideal del trasplante renal es recuperar una funci&#243;n renal normal&#46; Sin embargo&#44; muchos enfermos se quedan con una funci&#243;n renal sub&#243;ptima&#46; Las causas de esta insuficiencia renal postrasplante son diversas y tienen que ver principalmente con las caracter&#237;sticas del donante&#44; el proceso de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; los eventos inmunol&#243;gicos y la toxicidad de los f&#225;rmacos inmunosupresores inhibidores de la calcineurina&#46; Conseguir una funci&#243;n renal &#243;ptima puede garantizar una mayor supervivencia a largo plazo&#44; siempre que se mantenga una adecuada inmunosupresi&#243;n que prevenga el rechazo agudo y cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Cuando un enfermo soemtido a un trasplante mantiene la insuficiencia renal lo ideal es realizar una biopsia renal para descartar un rechazo agudo subcl&#237;nico&#44; una recidiva de su nefropat&#237;a de base&#44; lesiones relacionadas con la edad u otros factores de riesgo cardiovascular del donante&#44; procesos inmunes antiguos actualmente no activos&#44; una nefropat&#237;a BK o&#44; simplemente&#44; fibrosis intersticial y atrofia tubular secundarias a la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Descartados los rechazos agudos o las recidivas de las nefropat&#237;as primarias que ser&#237;an tratables&#44; el resto de da&#241;os estructurales pueden beneficiarse de una medicaci&#243;n inmunosupresora que&#44; sin dejar de ser eficaz&#44;&#160;evite&#44; al m&#225;ximo&#44; la nefrotoxicidad&#46; Everolimus&#44; un inhibidor de la se&#241;al de proliferaci&#243;n ha demostrado su eficacia y seguridad en la prevenci&#243;n del rechazo agudo administrado <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> unido a la ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">2-6</span> o al tacrolimus<span class="elsevierStyleSup">7-9</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>y utilizado en trasplantes estables ha demostrado que puede mejorar la funci&#243;n renal si se emplea minimizando o suspendiendo los inhibidores de la calcineurina<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO 1</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Presentaci&#243;n del caso</span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de 47 a&#241;os con una insuficiencia renal cr&#243;nica de causa no filiada y&#160;una serolog&#237;a positiva para el virus de la hepatitis C&#46; En 1992 se le practic&#243; un primer trasplante de donante vivo que fue funcionante hasta 2002&#44; momento en el que lo perdi&#243;&#160;debido a una&#160;nefropat&#237;a cr&#243;nica&#46; En 2006 se le practic&#243; un segundo trasplante de donante fallecido&#44; presentando una rotura precoz del injerto &#40;a los ocho d&#237;as&#41;&#44; por rechazo agudo que precis&#243; una trasplantectom&#237;a inmediata&#44; sin que el trasplante llegara a ser nunca funcionante&#46; Finalmente&#44; en enero de 2007&#44; se le realiz&#243; un tercer trasplante de un donante fallecido&#44;&#160;un hombre de 33 a&#241;os&#44; que hab&#237;a muerto a causa de un traumatismo craneoencef&#225;lico y que presentaba una creatinina s&#233;rica &#40;Crs&#41; de 0&#44;9 mg&#47;dl&#46; En ese momento&#44; el receptor ten&#237;a&#160;una tasa de anticuerpos frente al panel m&#225;xima del 20&#37;&#46; El tiempo de isquemia fr&#237;a fue de 23 horas&#46; Se dise&#241;&#243; una inmunosupresi&#243;n para un paciente de alto riesgo inmunol&#243;gico&#44; con esteroides&#44; timoglobulina&#44; tacrolimus y micofenolato&#44; dado que hab&#237;a antecedentes de p&#233;rdida violenta de un trasplante previo por rechazo agudo y ten&#237;a una tasa de anticuerpos frente al panel que alcanzaba el 20&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras un retraso en la funci&#243;n del injerto de 14 d&#237;as&#44; recuper&#243; la funci&#243;n renal&#44; pero a los tres meses&#44; &#233;sta era sub&#243;ptima&#44; con una Crs de 2&#44;4 mg&#47;dl&#44; elevada teniendo en cuenta las caracter&#237;sticas del donante&#46; El paciente no presentaba proteinuria&#46; Los anticuerpos anti-HLA en ese momento eran negativos &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este caso&#44; con mala funci&#243;n renal se plantearon las cinco posibilidades siguientes a la audiencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Suspender tacrolimus y mantener al paciente en monoterapia con micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Minimizar tacrolimus combinado con micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Combinar everolimus a niveles plenos y micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Monoterapia con everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Combinaci&#243;n de tacrolimus a dosis de 5 ng&#47;ml y everolimus a dosis de 5 ng&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La opci&#243;n elegida mayoritariamente por los asistentes fue la n&#250;mero 5&#44; combinar tacrolimus con everolimus &#40;figura 2&#41;&#44; y &#233;sta fue&#44; de hecho&#44; la adoptada en un primer momento&#44;&#160;dado que pretend&#237;amos minimizar el anticalcineur&#237;nico&#44; sin suspenderlo&#44; por el alto riesgo inmunol&#243;gico del paciente&#46; Se suspendi&#243; la administraci&#243;n de micofenolato y el paciente fue tratado con prednisona&#44; tacrolimus y everolimus&#46; Sin embargo&#44; la funci&#243;n renal se mantuvo estable&#44; sin mostrar una recuperaci&#243;n clara&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fundamento</span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia existente muestra claramente la posibilidad de obtener una mejora en la funci&#243;n renal con la conversi&#243;n completa del anticalcineur&#237;nico &#40;ICN&#41; a un inhibidor de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian t</span><span class="elsevierStyleItalic">arget of rapamicine</span>&#41;&#46; As&#237;&#44; en el estudio ZEUS<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; con conversi&#243;n de ciclosporina a everolimus a los 4&#44;5 meses despu&#233;s del trasplante&#44; la funci&#243;n renal fue significativamente superior para el grupo de everolimus al a&#241;o del trasplante&#46; De igual modo&#44; en el ensayo<span class="elsevierStyleItalic"> Spare the Nephron</span>&#44; con conversi&#243;n del ICN a sirolimus entre&#160;los meses uno a seis despu&#233;s del trasplante y un seguimiento de dos a&#241;os&#44; se observ&#243; una mejor&#237;a significativa de&#160;la funci&#243;n renal&#44; de tal manera que el incremento del filtrado glomerular era un 25&#37; superior tras la conversi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultado</span></p><p class="elsevierStylePara">A la vista de estas evidencias&#44; se opt&#243; por suspender por completo la administraci&#243;n de tacrolimus en el mes nueve&#44; reintroduciendo el &#225;cido micofen&#243;lico y manteniendo el&#160;everolimus&#46; Con este tratamiento hubo una tendencia a la mejor&#237;a de la funci&#243;n renal&#44; hasta llegar la&#160;Crs a valores inferiores a 1&#44;9 mg&#47;dl tras m&#225;s de tres a&#241;os de evoluci&#243;n del trasplante &#40;figura 3&#41;&#44; sin que se haya apreciado en ning&#250;n momento proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; pues&#44; en este caso concreto&#44; en el que no se hab&#237;a alcanzado una funci&#243;n renal &#243;ptima&#44; la suspensi&#243;n del ICN ha resultado beneficiosa para mejorarla&#46; Esto se consigui&#243; sin que el paciente haya presentado ning&#250;n episodio de rechazo agudo&#44; a pesar de que se trataba de un caso de alto riesgo inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO 2</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Presentaci&#243;n del caso</span></p><p class="elsevierStylePara">Un hombre de 38 a&#241;os presentaba una insuficiencia renal cr&#243;nica por poliquistosis renal que requer&#237;a hemodi&#225;lisis&#46; Se le practic&#243; un trasplante de donante en asistolia &#40;hombre de 35 a&#241;os con una creatinina de 0&#44;4 mg&#47;dl&#41;&#46; El trasplante fue realizado en julio de 2008&#44; con un tiempo de isquemia fr&#237;a de 15 horas&#46; Se trata&#44; pues&#44; de un receptor ideal&#44; con un donante tambi&#233;n ideal y un tiempo de isquemia fr&#237;a corto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inmunosupresi&#243;n utilizada fue secuencial&#44; con introducci&#243;n diferida del ICN&#44; y consisti&#243; en esteroides &#40;0&#44;5 g en el preoperatorio y luego 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; timoglobulina&#160;durante cinco d&#237;as&#44; micofenolato mofetil a dosis de 500 mg&#47;12 h y&#44; posteriormente&#44; tacrolimus a dosis de 0&#44;1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a a partir del d&#237;a 6&#44; justo despu&#233;s de suspender la timoglobulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n del ri&#241;&#243;n fue muy buena inicialmente&#44; pero a los cuatro meses se observ&#243; una funci&#243;n sub&#243;ptima&#44; con una creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl&#44; cuando recib&#237;a tratamiento con dosis bajas de prednisona &#40;2&#44;5 mg&#47;48 h&#41;&#44; micofenolato s&#243;dico a dosis de 360 mg&#47;12 h y tacrolimus a dosis de 7 mg&#47;d&#237;a &#40;figura 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante esta situaci&#243;n se plantearon las siguientes posibilidades a la audiencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl es buena y debemos seguir con la misma terapia inmunosupresora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Hay que hacer una biopsia para descartar un rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Minimizar tacrolimus manteniendo micofenolato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Dada la edad del receptor&#44; minimizar tacrolimus pero manteniendo la misma potencia inmunosupresora con una terapia doble de tacrolimus&#47;everolimus con bajos niveles de ambos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de la votaci&#243;n de la audiencia se decantan mayoritariamente por&#160;las opciones de practicar una biopsia para descartar el rechazo agudo&#44; dado que se trata de un donante ideal en un receptor ideal&#44; o por minimizar tacrolimus pero manteniendo una buena potencia inmunosupresora a&#241;adiendo everolimus&#44; dada la juventud del receptor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fundamento</span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia m&#225;s clara existente respecto a la combinaci&#243;n de tacrolimus con everolimus para minimizar el primero de estos f&#225;rmacos es la del estudio ASSET<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;&#160;En este ensayo se utiliz&#243; desde el principio la combinaci&#243;n de tacrolimus y everolimus con niveles bajos de ambos f&#225;rmacos&#46; De esta forma de obtiene una buena potencia inmunosupresora con una nefrotoxicidad m&#237;nima&#46; A partir del cuarto mes en uno de los grupos del ensayo se utilizaron&#44; incluso&#44; unos niveles de tacrolimus extremadamente bajos &#40;de 1&#44;5 a 3 ng&#47;ml&#41;&#44; lo cual resulta in&#233;dito en el &#225;mbito de los trasplantes&#46; En el otro grupo&#44; m&#225;s pr&#243;ximo a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; se emplearon niveles de tacrolimus de&#160;4 a 7 ng&#47;ml y niveles de everolimus de 3 a 8 ng&#47;ml&#44; es decir&#44; la pauta que intentamos en un primer momento en el caso 1 y que nosotros denominamos &#171;pauta 5&#47;5 de everolimus&#47;tacrolimus&#187;&#44; dado que el objetivo de concentraci&#243;n para ambos f&#225;rmacos es de alrededor de 5 ng&#47;ml&#46; No hubo diferencias en la &#160;tasa de rechazo entre los dos grupos a partir del cuarto mes cuando los pacientes comenzaban los cambios de dosis de tacrolimus para situarlos en el grupo de niveles bajos o en el de muy bajos&#46; De hecho&#44; desde el mes 4 al mes 12 la tasa de rechazo fue del 2&#44;7&#37; para el grupo de tacrolimus muy bajo y del 1&#44;1&#37; para el de bajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultado</span></p><p class="elsevierStylePara">En este caso no se opt&#243; por la biopsia&#44; puesto que desde nuestro punto de vista&#160;no hab&#237;a una indicaci&#243;n concreta con una creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl y en nuestro centro no hacemos &#160;biopsias de protocolo&#46; De hecho&#44; vista la estabilidad de la creatinina s&#233;rica en los primeros meses era muy dif&#237;cil que el paciente presentara un rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se opt&#243;&#44; pues&#44; por el tratamiento combinado de everolimus&#47;tacrolimus a dosis de 5&#47;5 ng&#47;ml a partir del cuarto mes&#44; para optimizar la funci&#243;n renal y&#44; efectivamente&#44; &#233;sta&#160;mejor&#243; &#40;figura 6&#41;&#46; La funci&#243;n renal al cabo de dos a&#241;os se mantiene&#44; con valores de creatinina de 1 mg&#47;dl&#44; sin que hayan aparecido en ning&#250;n momento rechazo agudo ni proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se trata&#44; por tanto&#44;&#160;de un paciente joven y&#44; por &#160;ello&#44; con un mayor grado de riesgo inmunol&#243;gico&#44; en el que se hab&#237;a detectado&#160;un cierto grado de nefrotoxicidad&#160;por los ICN&#44; que se ha paliado mediante la reducci&#243;n de los niveles de tacrolimus y a&#241;adiendo everolimus tambi&#233;n con niveles bajos&#46; Esta pauta&#160;tendr&#225;&#160;otras ventajas adicionales&#44; como el menor riesgo de infecciones v&#237;ricas &#40;citomegalovirus &#91;CMV&#93; o BK&#41; y de&#160;tumores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO 3</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Presentaci&#243;n del caso</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de un hombre de 59 a&#241;os y 66 kg de peso&#44; que presentaba una insuficiencia renal cr&#243;nica por nefropat&#237;a por IgA&#44; en fase de predi&#225;lisis&#46; En enero de 2008 se le practic&#243; un trasplante de donante vivo&#44; de una mujer de 41 a&#241;os con una creatinina de 0&#44;9 mg&#47;dl&#44; y el tiempo de isquemia fr&#237;a fue inferior a una hora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; una pauta de inmunosupresi&#243;n bastante habitual&#44; con&#160;inducci&#243;n&#44; que consisti&#243; en esteroides a dosis de 0&#44;5 g perioperatorios y luego 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; basiliximab 20 mg i&#46;v&#46; los d&#237;as 0 y 4&#44; &#225;cido micofen&#243;lico a dosis de 360 mg&#47;12 h y tacrolimus &#160;a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer mes despu&#233;s del trasplante&#44; el paciente presentaba una funci&#243;n renal normal&#44; pero entre los meses 1 y 4 tuvo&#160;importantes complicaciones&#58; diarrea muy cuantiosa que nos oblig&#243; a modificar transitoriamente&#160;el tratamiento inmunosupresor&#44;&#160;trombosis venosa profunda f&#233;moro-popl&#237;tea en el miembro inferior izquierdo que requiri&#243; anticoagulaci&#243;n&#44; infecci&#243;n por CMV con afectaci&#243;n digestiva alta muy grave y un herpes z&#243;ster lumbar extremadamente doloroso&#46; Todo ello nos suger&#237;a que el tratamiento inmunosupresor empleado en ese momento&#44; que consist&#237;a en prednisona&#44; tacrolimus y &#225;cido micofen&#243;lico&#44; pod&#237;a estar produci&#233;ndole a este paciente una sobreinmunosupresi&#243;n&#46; La funci&#243;n renal era&#44; en ese momento&#44; perfecta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los meses 4 y 7 se produjo un ascenso brusco de la creatinina hasta un valor de 1&#44;8 mg&#47;dl&#46; Se practic&#243; una biopsia renal que puso de manifiesto un rechazo agudo que no respondi&#243; a tres choques de esteroides&#46; Esta falta de respuesta a los choques de esteroides nos hizo sospechar que bajo el rechazo pod&#237;a haber una nefropat&#237;a subyacente por virus BK&#46; La PCR para BK en sangre fue&#44; en efecto&#44; extremadamente alta&#44; lo que confirm&#243; el diagn&#243;stico&#44; y concordaba con la sospecha de la sobreinmunosupresi&#243;n ya comentada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras el diagn&#243;stico de la nefropat&#237;a por virus BK&#44; se plantearon a la audiencia las siguientes opciones&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Mantener s&#243;lo monoterapia con tacrolimus a bajas dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Monoterapia con everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Doble terapia&#58; tacrolimus a bajas dosis m&#225;s azatioprina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Doble terapia&#58; tacrolimus a bajas dosis m&#225;s everolimus a bajas dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La votaci&#243;n de la audiencia se decanta nuevamente por la terapia de everolimus&#47;tacrolimus a dosis de 5&#47;5 ng&#47;m&#44; que da muy buenos resultados y&#44; en segundo lugar&#44; por la monoterapia con everolimus&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En este caso&#44; dada la agresividad del curso cl&#237;nico&#44; optamos por una conversi&#243;n radical a everolimus&#44; retirando tacrolimus y &#225;cido micofen&#243;lico &#40;figura 8&#41;&#46; Dado que el paciente ven&#237;a de una situaci&#243;n de sobreinmunosupresi&#243;n&#44; se opt&#243; por administrar un f&#225;rmaco que causara una inmunosupresi&#243;n m&#225;s leve y que tuviera&#160;un cierto efecto antiviral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en el s&#233;ptimo mes tras el trasplante nos encontr&#225;bamos con una nefropat&#237;a por BK y unos&#160;valores de creatinina s&#233;rica de 1&#44;8 mg&#47;dl&#46; La nefropat&#237;a por virus BK tiene mal pron&#243;stico en un plazo de dos-tres a&#241;os&#44; a pesar de reducir la inmunosupresi&#243;n y de emplear antivirales&#46; En nuestro caso&#44; con el cambio de tratamiento se consigui&#243; estabilizar&#160;e incluso bajar la Crs hasta 1&#44;6 mg&#47;dl durante los dos a&#241;os siguientes&#44; manteniendo unos niveles de everolimus de alrededor de 8 ng&#47;ml&#44; junto con dosis muy bajas de prednisona&#160;&#40;figura 9&#41;&#46; El n&#250;mero de copias de virus BK determinadas mediante PCR han ido disminuyendo hasta casi negativizarse en los &#250;ltimos controles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fundamento </span></p><p class="elsevierStylePara">La nefropat&#237;a por virus BK es una complicaci&#243;n muy seria en los pacientes que reciben un trasplante renal&#46; Su evoluci&#243;n suele ser catastr&#243;fica en un plazo de dos a&#241;os tras el diagn&#243;stico a pesar de la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n o de&#160;los tratamientos antivirales&#46; Incluso se han intentado terapias con inmunoglobulinas inespec&#237;ficas que estimulan la inmunidad sin incrementar el riesgo de rechazo agudo sin gran &#233;xito&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ya en el estudio 2309 de EE&#46;UU&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; al comparar al grupo tratado con &#225;cido micofen&#243;lico&#160;y dosis est&#225;ndar de un ICN &#40;en este caso ciclosporina A&#41; con los grupos que recib&#237;an everolimus y dosis bajas de ciclosporina&#160;se observ&#243; que&#160;en estos dos &#250;ltimos una incidencia significativamente inferior de infecciones por CMV y por BK&#46; Concretamente&#44; para el virus BK&#44; la incidencia de viruria&#44; viremia y de&#160;nefropat&#237;a directamente causada por &#233;l eran significativamente inferiores en los grupos que recib&#237;an everolimus&#46; En un interesante estudio realizado por Wali&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> se ha descrito a tres pacientes diagnosticados de nefropat&#237;a por BK&#44; en los que se opt&#243; por un cambio del tratamiento inmunosupresor pasando de manera radical de tacrolimus y micofenolato a sirolimus&#46; Tras 18 meses de seguimiento se observ&#243; un negativizaci&#243;n de la viremia y la desaparici&#243;n de las <span class="elsevierStyleItalic">decoy cells</span>&#44; as&#237; como una mejora de la funci&#243;n renal&#44; con una evoluci&#243;n del filtrado glomerular que pas&#243; de 52 ml&#47;min al inicio del tratamiento a 67 ml&#47;min al final de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro centro&#44; en el per&#237;odo de dos a&#241;os comprendido entre febrero de 2008 y febrero de 2010&#44; la incidencia de la nefropat&#237;a por virus BK ha sido del 3&#44;7&#37; &#40;13&#47;335&#41;&#44; utilizando como criterios diagn&#243;sticos la existencia de una biopsia renal del injerto&#160;con hallazgos histol&#243;gicos compatibles&#44; junto con una PCR positiva en plasma&#44; con una carga viral superior a 10&#46;000 copias&#47;ml&#46; De estos 13 pacientes&#44; siete fueron tratados espec&#237;ficamente con everolimus&#44; mientras que en los otros seis lo fueron reduciendo la inmunosupresi&#243;n y administr&#225;ndoles&#160;inmunoglobulina inespec&#237;fica&#46; El grupo de everolimus mantuvo estable la Crs durante todo el seguimiento&#44; mientras que el grupo sometido a la otra pauta de tratamiento present&#243; un aumento progresivo de la misma&#46; El n&#250;mero de copias de BK en sangre mostr&#243; una reducci&#243;n progresiva y muy notable en los casos tratados con everolimus&#44; hasta llegar a negativizarse en cinco pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Muchos pacientes no llegan a optimizar la funci&#243;n renal tras el trasplante&#46; En estos casos&#44; minimizar o eliminar el ICN de la pauta inmunosupresora precozmente tiene especial inter&#233;s&#46; En este contexto&#44; es preciso tener en cuenta las caracter&#237;sticas del paciente&#46; Si se trata de un paciente joven en el que no se optimiza la funci&#243;n renal&#44; es preciso tomar alguna medida para mejorar la situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de everolimus permite una m&#225;xima minimizaci&#243;n del ICN manteniendo una similar potencia inmunosupresora&#46; Esta combinaci&#243;n es extremadamente positiva porque optimiza la funci&#243;n renal&#44; previene muy bien el rechazo agudo y probablemente pueda prevenir determinadas infecciones virales que suelen incidir de forma importante en el postrasplante&#46; Es muy importante destacar que con esta pauta se mantiene una potencia inmunosupresora similar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las combinaciones inmunosupresoras con inhibidores de mTOR han demostrado una menor tasa de infecciones virales&#44; por lo que el tratamiento inmunosupresor con estos inhibidores de mTOR supone una prometedora alternativa en la nefropat&#237;a por BK&#44; que hasta ahora ten&#237;a un pron&#243;stico bastante m&#225;s sombr&#237;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17888&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17888&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17888&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17888&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de tacrolimus y everolimus en el caso 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17889&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17889&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17889&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17889&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Votaci&#243;n de la audiencia en el caso 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17890&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17890&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17890&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17890&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de everolimus en el caso 1&#44; tras la suspensi&#243;n del tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17891&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17891&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17891&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17891&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de tacrolimus durante los primeros cuatro meses del trasplante renal en el caso 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17892&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17892&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f5&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17892&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17892&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f5&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5&#46; Votaci&#243;n de la audiencia en el caso 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17893&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17893&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f6&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17893&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17893&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f6&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 6&#46; Evoluci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y de los niveles de tacrolimus y everolimus tras la introducci&#243;n de la pauta de everolimus y tacrolimus para optener bajas concentraciones de ambos &#40;5&#47;5 ng&#47;ml&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17894&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17894&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f7&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17894&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17894&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f7&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 7&#46; Votaci&#243;n de la audiencia en el caso 3&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17895&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17895&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f8&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17895&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17895&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f8&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 8&#46; Evoluci&#243;n del caso 5 antes de la conversi&#243;n a everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10992&#95;18107&#95;17896&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17896&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f9&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10992&#95;18107&#95;17896&#95;es&#95;10992&#95;18863&#95;17896&#95;es&#95;casos&#95;a&#95;andres106062011&#95;f9&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 9&#46; Evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y de las copias en sangre de BK tras la conversi&#243;n a everolimus en el caso 3&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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