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se denominan <span class="elsevierStyleItalic">polimorfismos</span> o <span class="elsevierStyleItalic">variantes neutras</span> a las variantes de secuencia que <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> no son patog&#233;nicas y que est&#225;n presentes en una frecuencia superior al 1&#37; en la poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico es aplicable principalmente a las <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades monog&#233;nicas</span>&#44; que son aquellas en las que una mutaci&#243;n patog&#233;nica en un &#250;nico gen &#40;de unos 25&#46;000 genes que contiene nuestro genoma&#41; es suficiente para causar la enfermedad&#46; En cambio&#44; las <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades polig&#233;nicas</span>&#44; tambi&#233;n denominadas multifactoriales o complejas&#44; son causadas tanto por factores gen&#233;ticos&#44; m&#250;ltiples variantes de secuencia en distintos genes que proporcionan un riesgo gen&#233;tico o predisposici&#243;n a desarrollar la enfermedad&#44; como por factores ambientales&#46; Estas &#250;ltimas no se transmiten con los patrones mendelianos cl&#225;sicos y muestran una agregaci&#243;n familiar mucho menor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades monog&#233;nicas son <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades raras</span> o minoritarias&#44; es decir&#44; con una prevalencia menor de 5 casos por cada 10&#46;000 habitantes&#44; mientras que las enfermedades polig&#233;nicas son comunes en la poblaci&#243;n adulta&#46; El patr&#243;n de herencia determina el <span class="elsevierStyleItalic">grado de causalidad gen&#233;tica</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; En las enfermedades monog&#233;nicas recesivas existe una estrecha <span class="elsevierStyleItalic">correlaci&#243;n genotipo-fenotipo</span>&#44; lo que indica que el fenotipo de la enfermedad es determinado de forma pr&#225;cticamente exclusiva por la&#47;s mutaci&#243;n&#47;es patog&#233;nica&#47;s en el gen causante &#40;penetrancia completa&#41;&#44; con un alto poder predictivo del an&#225;lisis gen&#233;tico&#46; Las enfermedades recesivas usualmente se manifiestan prenatalmente&#44; en la infancia o adolescencia &#40;p&#46; ej&#46;&#44; la poliquistosis renal autos&#243;mica recesiva&#44; el s&#237;ndrome nefr&#243;tico c&#243;rtico-resistente&#44; la nefronoptisis&#44; etc&#46;&#41;&#46; Las enfermedades con un patr&#243;n de herencia dominante t&#237;picamente se manifiestan en el adulto &#40;p&#46; ej&#46;&#44; la poliquistosis renal autos&#243;mica dominante&#41; y presentan un grado de correlaci&#243;n genotipo-fenotipo m&#225;s reducido que las recesivas&#44; puesto que en las dominantes puede existir penetrancia incompleta y expresi&#243;n variable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">penetrancia</span> se define como la probabilidad de manifestar un fenotipo cuando se es portador de un genotipo determinado&#46; Si tener un gen mutado es sin&#243;nimo de presentar una determinada enfermedad la penetrancia es completa&#44; en cambio&#44; si se puede poseer la mutaci&#243;n y no estar afectado por la enfermedad la penetrancia es incompleta &#40;inferior al 100&#37;&#41;&#46; Debe tenerse en cuenta que la penetrancia depende de la edad&#44; as&#237; por ejemplo&#44; para la poliquistosis renal autos&#243;mica dominante se han establecido unos criterios diagn&#243;sticos ecogr&#225;ficos en que el n&#250;mero de quistes depende de la edad del paciente<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En general&#44; para enfermedades dominantes la penetrancia es incompleta &#40;al menos hasta cierta edad&#41; mientras que para la mayor&#237;a de enfermedades recesivas es completa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">expresividad</span> es el grado de expresi&#243;n de un fenotipo&#46; Se considera que la expresividad es variable cuando la manifestaci&#243;n de un fenotipo var&#237;a entre individuos que comparten una misma mutaci&#243;n&#47;es&#46; Esta variabilidad fenot&#237;pica puede ser tanto interfamiliar&#44; entre individuos no relacionados&#44; como intrafamiliar&#44; miembros afectados de una misma familia y&#44; por tanto&#44; portadores de la misma mutaci&#243;n pueden presentar fenotipos muy distintos&#46; Cabe destacar que muchas enfermedades presentan una expresividad variable con la edad&#44; de manera que un fenotipo muy leve en la infancia no excluye un desarrollo moderado o grave de la enfermedad&#46; La penetrancia incompleta y la expresividad variable en una enfermedad monog&#233;nica pueden explicarse sobre la base de la existencia de genes modificadores de la severidad de la enfermedad y por la influencia de factores ambientales&#44; que modulan el efecto del gen mayor&#44; principal responsable de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En las enfermedades polig&#233;nicas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; la hipertensi&#243;n arterial&#41;&#44; la correlaci&#243;n genotipo-fenotipo es muy baja y usualmente s&#243;lo puede asignarse un riesgo relativo a una variante gen&#233;tica&#46; Recientemente&#44; determinadas variantes en el gen de un tipo de miosina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MHY9</span>&#41; se han asociado a un riesgo incrementado de dos a cuatro veces de presentar glomeruloesclerosis segmentaria y focal e insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41; en afroamericanos comparado con europeos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las enfermedades polig&#233;nicas generalmente se manifiestan en los adultos y son mucho m&#225;s frecuentes que las enfermedades monog&#233;nicas&#46; Las variantes gen&#233;ticas de riesgo de enfermedades polig&#233;nicas pueden identificarse en <span class="elsevierStyleItalic">estudios de asociaci&#243;n de genoma completo &#40;GWAS</span>&#44; por sus siglas en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Genome-wide association study</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En estos estudios se compara el genoma &#40;ADN completo&#41; de personas con una enfermedad o afecci&#243;n con el genoma de personas sin esa enfermedad o afecci&#243;n&#46; Estos estudios ayudan a identificar los genes implicados en una enfermedad&#44; pero su aplicabilidad cl&#237;nica est&#225; muy lejos de ser una realidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n de genes responsables de enfermedades renales monog&#233;nicas ha ofrecido nuevas herramientas para su clasificaci&#243;n y ha permitido situar la gen&#233;tica molecular en la l&#237;nea central del estudio y diagn&#243;stico de las nefropat&#237;as hereditarias<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la caracterizaci&#243;n de las prote&#237;nas codificadas por estos genes supone el punto de partida de estudios fisiopatol&#243;gicos y posibilita el desarrollo de estrategias terap&#233;uticas para estas enfermedades&#46; Otro importante reto es establecer correlaciones entre los aspectos cl&#237;nicos y gen&#233;ticos de pacientes afectados por la misma nefropat&#237;a hereditaria&#46; El conocimiento de la mutaci&#243;n que causa una enfermedad monog&#233;nica representa uno de los ejemplos m&#225;s importantes de diagn&#243;stico de medicina personalizada&#44; puesto que ser portador de la mutaci&#243;n implica un riesgo de pr&#225;cticamente el 100&#37; de desarrollar la enfermedad a una edad determinada<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El resultado de un diagn&#243;stico gen&#233;tico se caracteriza por ser vitalicio&#44; por tener importantes implicaciones para los miembros de una familia y por influir en las decisiones reproductivas&#46; Por ello&#44; es esencial que siempre vaya acompa&#241;ado del correspondiente consejo gen&#233;tico o asesoramiento gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#201;TODOS DE DIAGN&#211;STICO GEN&#201;TICO-MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las metodolog&#237;as que se utilizan para el diagn&#243;stico gen&#233;tico son muy variadas&#44; permitiendo desde el estudio de cromosomas hasta el an&#225;lisis del cambio de una base nucleot&#237;dica&#46; En el &#225;mbito cromos&#243;mico&#44; para el estudio de alteraciones del n&#250;mero y estructura de los 46 cromosomas humanos se realiza un estudio citogen&#233;tico &#40;cariotipo&#41; y para el estudio de alteraciones cromos&#243;micas m&#225;s peque&#241;as&#44; se utiliza la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ </span>fluorescente &#40;FISH&#41;&#44; la cual incorpora elementos de biolog&#237;a molecular al usar sondas marcadas con fluorocromos&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico-molecular se puede considerar un an&#225;lisis a mayor aumento para el que se requieren t&#233;cnicas que examinan exhaustivamente secuencias espec&#237;ficas de ADN o ARN&#46; Se utilizan para enfermedades en que est&#225; descrito el gen responsable o al menos su localizaci&#243;n y permiten identificar la mutaci&#243;n patog&#233;nica o el haplotipo ligado a la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Para las enfermedades renales monog&#233;nicas el diagn&#243;stico gen&#233;tico-molecular se puede realizar mediante dos aproximaciones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> an&#225;lisis directo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> an&#225;lisis indirecto &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis directo</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis directo tiene por objetivo identificar o descartar una mutaci&#243;n patog&#233;nica en un determinado gen&#46; Se basa en el an&#225;lisis espec&#237;fico de la secuencia de nucle&#243;tidos de un gen para determinar si es normal o mutada&#46; Es imprescindible&#44; por tanto&#44; saber qu&#233; gen debe ser examinado&#44; as&#237; como conocer la secuencia de referencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">wild type</span>&#41; de dicho gen&#46; Existen dos tipos de an&#225;lisis directo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> confirmaci&#243;n o exclusi&#243;n de una variante de secuencia conocida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genotipado</span>&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> an&#225;lisis completo de la secuencia codificadora de un gen &#40;<span class="elsevierStyleItalic">re-secuenciaci&#243;n o cribado mutacional</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis directo es un estudio individual&#44; por lo que puede aplicarse tanto a casos espor&#225;dicos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41; como familiares&#46; En los casos familiares&#44; el an&#225;lisis de la secuencia completa del gen &#250;nicamente se realiza en el familiar con el diagn&#243;stico cl&#237;nico certero de la enfermedad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">caso &#237;ndice o probando</span>&#41; o el que tenga mayor sospecha diagn&#243;stica y&#44; si en &#233;ste se halla la mutaci&#243;n&#44; en el resto de familiares &#250;nicamente se analiza el segmento espec&#237;fico del gen donde se localiza la mutaci&#243;n&#46; El an&#225;lisis directo de un gen causante de una determinada enfermedad en m&#250;ltiples pacientes lleva a conocer distintas mutaciones patog&#233;nicas que pueden manifestarse con distintos grados de severidad&#47;fenotipos de la enfermedad&#44; por lo que permite establecer o analizar correlaciones genotipo-fenotipo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Existen distintos m&#233;todos para analizar la presencia de mutaciones en un gen&#46; El que se aplique un m&#233;todo u otro depender&#225; del tipo de mutaci&#243;n y de las caracter&#237;sticas del gen en estudio&#46; Actualmente&#44; la<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>secuenciaci&#243;n del ADN</span> es la t&#233;cnica m&#225;s utilizada para el an&#225;lisis directo y se considera el m&#233;todo de referencia&#46; Las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n han avanzado espectacularmente durante los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#46; Aunque existen distintas estrategias&#44; la mayor&#237;a de laboratorios cl&#237;nicos utilizan la secuenciaci&#243;n basada en el m&#233;todo de Sanger<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; que usa dideoxinucle&#243;tidos trifosfato como terminadores de la cadena de ADN&#46; Generalmente se analiza toda la secuencia del gen que codifica para prote&#237;na&#44; es decir&#44; el conjunto de exones&#46; Para ello se requiere una muestra de sangre perif&#233;rica u otro tejido &#40;mucosa bucal&#44; pelo&#44; piel&#44; etc&#46;&#41; del consultante&#44; a partir de la cual se a&#237;sla su ADN gen&#243;mico&#46; A continuaci&#243;n mediante la <span class="elsevierStyleItalic">reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR</span>&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Polymerase Chain Reaction</span>&#41; se amplifican todos los exones&#44; junto con las secuencias intr&#243;nicas flanqueantes de cada ex&#243;n&#44; que finalmente mediante la reacci&#243;n de secuenciaci&#243;n son examinados nucle&#243;tido a nucle&#243;tido&#46; Con esta t&#233;cnica se encuentra cualquier diferencia con respecto a la secuencia de referencia del gen&#46; Las secuencias de referencia se obtienen de bases de datos p&#250;blicas como <span class="elsevierStyleItalic">GenBank</span><span class="elsevierStyleSup">8</span> mantenida por el <span class="elsevierStyleItalic">National Center for Biotechnology Information</span> &#40;NCBI&#41;&#46; Es importante que las mutaciones sean descritas seg&#250;n la nomenclatura internacional siguiendo las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Variation Society</span> &#40;HGVS&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante la secuenciaci&#243;n del ADN se encuentran distintos tipos de variantes de secuencia que alteran a un &#250;nico nucle&#243;tido &#40;puntuales&#41; o a unos pocos &#40;tabla 2&#41;&#46; Las variantes de secuencia se pueden clasificar como <span class="elsevierStyleItalic">mutaciones claramente patog&#233;nicas</span> si trucan la prote&#237;na resultante o si alteran las secuencias can&#243;nicas de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> &#40;AG&#47;GT&#41;&#46; En este grupo se hallan las mutaciones denominadas <span class="elsevierStyleItalic">sin sentido </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#41; que originan un cod&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">stop</span> &#40;UAG&#44; UAA o UGA&#41;&#44; que termina prematuramente la traducci&#243;n produciendo una prote&#237;na truncada&#46; Tambi&#233;n las mutaciones denominadas de <span class="elsevierStyleItalic">cambio de pauta de lectura </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span>&#41; que implican la inserci&#243;n o la deleci&#243;n de uno o varios nucle&#243;tidos cuyo n&#250;mero no es un m&#250;ltiplo de tres&#44; de forma que la pauta de lectura de la secuencia del ARNm &#40;ARN mensajero&#41; queda alterada&#46; El resultado es una prote&#237;na truncada&#44; debido a la creaci&#243;n de un cod&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">stop</span> m&#225;s adelante&#46; Por &#250;ltimo&#44; las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> que alteran el procesamiento del ARNm en la eliminaci&#243;n de los intrones y uni&#243;n de los exones&#46; Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> pueden producirse en distintas partes de un gen<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero las que se consideran claramente patog&#233;nicas son las que modifican las secuencias can&#243;nicas <span class="elsevierStyleItalic">donadoras</span> &#40;GT&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">aceptadoras</span> &#40;AG&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">splicing </span>situadas en los dos nucle&#243;tidos iniciales y finales de cada intr&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; algunas variantes de secuencia<span class="elsevierStyleBold"> </span>tienen una repercusi&#243;n funcional incierta en la prote&#237;na resultante puesto que no alteran su pauta de lectura &#40;<span class="elsevierStyleItalic">in frame</span>&#41;&#46; Estos cambios <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> son considerados<span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleItalic">variantes de secuencia no clasificadas &#40;UCVs&#44; unclassified sequence</span><span class="elsevierStyleItalic">variants&#41;&#46;</span> En este grupo se incluyen las variantes de cambio de amino&#225;cido denominadas de <span class="elsevierStyleItalic">cambio de sentido &#40;missense&#41;</span>&#44; las deleciones o inserciones de un n&#250;mero de nucle&#243;tidos m&#250;ltiplo de tres y las variantes de secuencia potencialmente implicadas en el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> pero que no alteran los nucle&#243;tidos can&#243;nicos &#40;AG&#47;GT&#41;&#46; El an&#225;lisis funcional de estas variantes te&#243;ricamente ser&#237;a la mejor forma de determinar su patogenicidad&#44; no obstante&#44; es una estrategia muy laboriosa que no se puede abordar en un laboratorio de diagn&#243;stico gen&#233;tico&#46; Por ello&#44; se ha optado por utilizar distintas herramientas <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> &#40;figura 2&#41; para evaluar la patogenicidad de estas variantes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> la b&#250;squeda de datos sobre la variante tanto en la bibliograf&#237;a como en bases de datos de mutaciones como la <span class="elsevierStyleItalic">Human Gene Mutation Database</span><span class="elsevierStyleSup">11</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>o <span class="elsevierStyleItalic">Locus Specific Mutation Database</span><span class="elsevierStyleSup">12</span> y de polimorfismos como la <span class="elsevierStyleItalic">NCBI</span><span class="elsevierStyleItalic">SNP Database</span><span class="elsevierStyleSup">13</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> el grado de conservaci&#243;n del amino&#225;cido en un alineamiento m&#250;ltiple de secuencias de prote&#237;nas ort&#243;logas &#40;de otras especies&#41;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#59;<span class="elsevierStyleItalic"> 3&#41;</span> la diferencia bioqu&#237;mica y biof&#237;sica entre el amino&#225;cido original y el mutado<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> distintos algoritmos <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> que predicen la patogenicidad como <span class="elsevierStyleItalic">Polyphen</span><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SIFT</span><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">5&#41;</span> la segregaci&#243;n de la variante con la enfermedad en una familia&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">6&#41;</span> el an&#225;lisis de cromosomas control&#46; Recientemente&#44; para distintos genes implicados en enfermedades renales hereditarias como <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PKD2&#44; PKHD1</span><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span><span class="elsevierStyleSup">23-25 </span>se ha descrito un sistema de puntuaci&#243;n para cada uno de los par&#225;metros mencionados que permite clasificar la variante <span class="elsevierStyleItalic">a priori no clasificada</span> como&#58;<span class="elsevierStyleItalic"> 1&#41;</span> muy probablemente patog&#233;nica&#59;<span class="elsevierStyleItalic"> 2&#41;</span> probablemente patog&#233;nica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> variante de efecto indeterminado&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> probablemente neutra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Si despu&#233;s de este an&#225;lisis la variante se clasifica como <span class="elsevierStyleItalic">muy probablemente patog&#233;nica </span>se considera que es la mutaci&#243;n causante de la enfermedad&#44; en cambio&#44; si se clasifica como <span class="elsevierStyleItalic">probablemente patog&#233;nica</span> o <span class="elsevierStyleItalic">con efecto indeterminado</span> se considera como &#171;variante de significado cl&#237;nico incierto&#187;&#46; Por &#250;ltimo&#44; las variantes que se clasifican como <span class="elsevierStyleItalic">probablemente neutra</span> se consideran polimorfismos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Para la confirmaci&#243;n o exclusi&#243;n de una variante de secuencia conocida tambi&#233;n se pueden utilizar otras t&#233;cnicas m&#225;s econ&#243;micas que la secuenciaci&#243;n del ADN como la digesti&#243;n del ADN con enzimas de restricci&#243;n&#44; an&#225;lisis de conformaci&#243;n de la cadena simple &#40;SSCP&#41;&#44; an&#225;lisis del heterod&#250;plex &#40;HD&#41;&#44; electroforesis en gradientes de geles desnaturalizantes &#40;DGGE&#41;&#44; cromatografia l&#237;quida de alta resoluci&#243;n desnaturalizante &#40;DHPLC&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">high resolution meelting</span> &#40;HRM&#41;&#46; Para genes de gran tama&#241;o con m&#250;ltiples exones que se expresen en alg&#250;n tejido f&#225;cilmente accesible &#40;sangre&#44; cabello&#44; etc&#46;&#41; se pueden utilizar t&#233;cnicas en las que el material de partida es el ARN que al no tener intrones permite amplificar m&#250;ltiples exones en una &#250;nica PCR posibilitando un an&#225;lisis m&#225;s r&#225;pido de la regi&#243;n codificadora&#46; Esta estrategia se utiliza en algunos laboratorios para el diagn&#243;stico directo del s&#237;ndrome de Alport ligado al cromosoma X<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro tipo de mutaciones claramente patog&#233;nicas que no pueden ser detectadas mediante secuenciaci&#243;n son las <span class="elsevierStyleItalic">deleciones y duplicaciones grandes</span> que implican a un ex&#243;n entero&#44; a m&#250;ltiples exones o a un gen completo&#46; Para identificar este tipo de mutaciones se realiza un an&#225;lisis de n&#250;mero de copia&#46; Una de las t&#233;cnicas m&#225;s utilizadas en los &#250;ltimos a&#241;os es la amplificaci&#243;n dependiente de ligaci&#243;n de m&#250;ltiples sondas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent </span>probe<span class="elsevierStyleItalic"> amplification&#44;</span> MLPA&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Para enfermedades renales&#44; esta t&#233;cnica ha sido empleada para detectar grandes deleciones intrag&#233;nicas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">LMX1B</span> causante del s&#237;ndrome de Nail Patella<span class="elsevierStyleSup">28</span> y en los genes <span class="elsevierStyleItalic">SLC3A1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SLC7A9&#44;</span> responsables de la cistinuria<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Tambi&#233;n pueden detectarse estas deleciones e inserciones con PCR cuantitativa a tiempo real&#44; PCR de amplio rango&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Southern blot o </span>estudios de perdidas de heterozigosidad &#40;LOH&#41;&#46; Para identificar deleciones e inserciones mayores &#40;de 40 kb a varias Mb&#41; se utilizan electroforesis en campos pulsantes &#40;PFGE&#41; e hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;FISH&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la dificultad de distinguir una mutaci&#243;n patog&#233;nica de un polimorfismo para las variantes de secuencia que no truncan la prote&#237;na&#44; otra importante limitaci&#243;n del an&#225;lisis directo es que su sensibilidad es siempre inferior al 100&#37;&#44; es decir&#44; que no es posible detectar todas las mutaciones patog&#233;nicas&#46; Esto implica que un an&#225;lisis directo negativo no permite descartar el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; Existen varias posibles explicaciones para un resultado falso negativo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> que la mutaci&#243;n no pueda ser detectada con la t&#233;cnica que se ha utilizado &#40;p&#46; ej&#46;&#44; una gran deleci&#243;n si se est&#225; secuenciando el gen&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que la mutaci&#243;n se encuentre en una regi&#243;n no analizada &#40;p&#46; ej&#46;&#44; un intr&#243;n o una regi&#243;n reguladora&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> que la mutaci&#243;n se encuentre en otro gen<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Esta &#250;ltima posibilidad es muy probable para enfermedades con elevada <span class="elsevierStyleItalic">heterogeneidad gen&#233;tica</span>&#44; es decir&#44; que la enfermedad puede estar causada por mutaciones en diferentes genes de manera independiente<span class="elsevierStyleBold">&#44; </span>como la nefronoptisis para la que hasta el momento se han identificado 9 genes que pueden causar la enfermedad&#44; pero que con el an&#225;lisis de los 9 genes no se detecta ninguna mutaci&#243;n en un 70&#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis indirecto</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Hist&#243;ricamente&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">an&#225;lisis de ligamiento</span> fue el primer tipo de diagn&#243;stico gen&#233;tico-molecular ampliamente usado para el estudio de las enfermedades hereditarias&#46; Se trata de un estudio gen&#233;tico familiar que se basa en el <span class="elsevierStyleItalic">an&#225;lisis de haplotipos</span>&#46; Un <span class="elsevierStyleItalic">haplotipo</span> es la combinaci&#243;n de alelos &#40;siendo un<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>alelo </span>cada una de las variantes alternativas de un mismo gen en una posici&#243;n concreta<span class="elsevierStyleItalic"> &#91;locus&#93;</span> o de un marcador particular en un cromosoma&#41; de distintos marcadores polim&#243;rficos localizados en un mismo segmento cromos&#243;mico que se heredan juntos&#46; El an&#225;lisis de ligamiento<span class="elsevierStyleBold"> </span>estudia en una familia c&#243;mo segregan los haplotipos de la regi&#243;n cromos&#243;mica en la que se localiza el gen causante e identifica el <span class="elsevierStyleItalic">haplotipo de riesgo</span> ligado a la enfermedad&#46; Se trata de un an&#225;lisis indirecto puesto que no identifica la mutaci&#243;n patog&#233;nica sino que compara los haplotipos de los distintos familiares para hallar el haplotipo de riesgo&#44; aquel que comparten todos los afectados y que no posee ninguno de los familiares sanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los marcadores gen&#233;ticos m&#225;s utilizados en el an&#225;lisis de ligamiento son los <span class="elsevierStyleItalic">microsat&#233;lites o short tandem repeats &#40;STRs&#41;</span>&#44; que consisten en secuencias cortas&#44; generalmente de 2 a 5 nucle&#243;tidos&#44; que se repiten en t&#225;ndem un n&#250;mero de veces variable seg&#250;n el individuo&#46; Por ejemplo&#44; el microsat&#233;lite &#171;C-A-T-A&#187; puede presentarse tres veces en un individuo &#40;&#8226;&#8226;&#8226;CATACATACATA&#8226;&#8226;&#8226;&#41;&#44; y cinco veces en otro &#40;&#8226;&#8226;&#8226;CATACATACATACATACATA&#8226;&#8226;&#8226;&#41;&#46; Estos marcadores son altamente informativos&#44; ya que presentan un gran n&#250;mero de alelos&#44; siendo muy elevada la probabilidad de encontrar dos alelos diferentes &#40;heterocigosidad&#41; en el mismo individuo&#46; Tambi&#233;n se pueden utilizar polimorfismos de un solo nucle&#243;tido o <span class="elsevierStyleItalic">SNPs </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">Single Nucleotide Polymorphisms</span>&#41; que son mucho m&#225;s abundantes en el genoma que los microsat&#233;lites pero son menos informativos ya que generalmente s&#243;lo presentan dos alelos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">T&#233;cnicamente&#44; el an&#225;lisis indirecto se puede considerar mucho m&#225;s r&#225;pido&#44; sencillo y econ&#243;mico que el an&#225;lisis directo&#46; El gran inconveniente del diagn&#243;stico indirecto es que s&#243;lo se puede aplicar a los casos familiares siendo necesaria la participaci&#243;n en el estudio de m&#250;ltiples familiares para los que es imprescindible conocer si est&#225;n afectados o no&#46; Adem&#225;s&#44; es imperativo que alguno de los miembros de la familia tenga un diagn&#243;stico cl&#237;nico 100&#37; certero de la enfermedad &#40;probando o caso &#237;ndice&#41;&#46; Si no existe un diagn&#243;stico cl&#237;nico seguro no se podr&#225; aplicar esta aproximaci&#243;n indirecta&#46; Es importante destacar que para las enfermedades monog&#233;nicas con heterogeneidad gen&#233;tica debe realizarse el an&#225;lisis de ligamiento a todos los posibles genes causantes&#46; En este caso&#44; el estudio s&#243;lo ser&#225; informativo si se confirma el ligamiento a un gen y se descarta el ligamiento al otro u otros genes que pueden causar la enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; distintos factores como la recombinaci&#243;n gen&#233;tica&#44; la baja informatividad de los marcadores gen&#233;ticos&#44; la heterogeneidad gen&#233;tica&#44; el mosaicismo&#44; la no paternidad y otros pueden complicar este an&#225;lisis e incluso en ocasiones imposibilitan la obtenci&#243;n resultados concluyentes&#46; Todo esto indica que se debe ser muy cauto con este tipo de aproximaci&#243;n diagn&#243;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">APLICACIONES DEL DIAGN&#211;STICO GEN&#201;TICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Las principales aplicaciones cl&#237;nicas del diagn&#243;stico gen&#233;tico son el diagn&#243;stico prenatal&#44; preimplantacional y presintom&#225;tico&#44; la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica y el estudio de portadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">diagn&#243;stico gen&#233;tico prenatal</span> consiste en un an&#225;lisis gen&#233;tico del feto para determinar si presenta la mutaci&#243;n o mutaciones que causan la enfermedad en su familia&#46; Es imprescindible que la familia haya realizado un estudio gen&#233;tico previo al embarazo en el que se haya identificado la mutaci&#243;n o mutaciones que causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad en su familia&#46; Generalmente el an&#225;lisis gen&#233;tico fetal se realiza a partir de una biopsia de vellosidades cori&#243;nicas que se obtiene entre las semanas 10-12 del embarazo&#46; El diagn&#243;stico prenatal normalmente se solicita en enfermedades muy graves con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico recesivo como la poliquistosis renal autos&#243;mica recesiva o el s&#237;ndrome nefr&#243;tico cong&#233;nito&#46; En cambio&#44; para enfermedades autos&#243;micas dominantes con inicio en el adulto la demanda es muy baja&#46; Una cuesti&#243;n que el especialista debe explicar con claridad a los familiares&#44; es que la solicitud de un estudio prenatal implica una determinaci&#243;n clara de interrupci&#243;n voluntaria del embarazo en caso de que el feto est&#233; afectado&#44; puesto que se trata de un prueba invasiva con un riesgo de aborto del 0&#44;5-2&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional</span> &#40;DGP&#41; combina las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida con el diagn&#243;stico gen&#233;tico de los embriones cultivados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y permite la selecci&#243;n de los embriones libres de una determinada alteraci&#243;n gen&#233;tica para su transferencia en el &#250;tero materno&#46; Es imprescindible que la familia haya realizado un estudio gen&#233;tico previo en el que se haya identificado la mutaci&#243;n&#47;es que causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad en su familia&#46; Antes de iniciar el proceso la pareja debe superar un estudio de la aptitud &#40;ginecol&#243;gico y androl&#243;gico&#41; para t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida y&#44; por otro lado&#44; debe realizarse un estudio de informatividad que consiste en la adecuaci&#243;n de las t&#233;cnicas para detectar el defecto gen&#233;tico en una &#250;nica c&#233;lula con una fiabilidad que supere el 90&#37;&#46; Superados estos pasos se inicia la reproducci&#243;n asistida y cuando los embriones obtenidos se encuentran en un estadio de 6-8 c&#233;lulas son biopsiados para la obtenci&#243;n de uno o dos blast&#243;meros&#46; Estos blast&#243;meros son analizados gen&#233;ticamente y se seleccionan los embriones que no son portadores de la anomal&#237;a gen&#233;tica y s&#243;lo &#233;stos son transferidos al &#250;tero materno&#44; asegurando una descendencia sana&#46; No obstante&#44; dado que los errores t&#233;cnicos asociados al an&#225;lisis de una &#250;nica c&#233;lula no son menospreciables&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Human Reproduction and Embriology</span> &#40;ESHRE&#41; recomienda la realizaci&#243;n de un diagn&#243;stico prenatal del feto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">diagn&#243;stico presintom&#225;tico</span> ofrece gran inter&#233;s como diagn&#243;stico precoz en aquellas situaciones susceptibles de la aplicaci&#243;n de tratamientos preventivos&#44; disminuci&#243;n de riesgos&#44; modificaci&#243;n de h&#225;bitos de vida&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">confirmaci&#243;n diagn&#243;stica </span>que generalmente se solicita en los casos en que existe una sospecha cl&#237;nica a pesar de no cumplirse los criterios diagn&#243;sticos de &#233;sta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">estudio de portadores</span> que determina el riesgo de tener un hijo afectado por una enfermedad autos&#243;mica recesiva o ligada al cromosoma X&#46; Es aplicable en familias en las que se haya identificado la mutaci&#243;n responsable de la enfermedad o en las que se conozca cu&#225;l es el haplotipo de riesgo ligado a la enfermedad&#46; Tambi&#233;n se puede realizar en el caso de tratarse de enfermedades causadas por genes con poca variabilidad mutacional o con un n&#250;mero limitado de mutaciones recurrentes&#46; El resultado de un estudio de portadores puede conllevar un futuro diagn&#243;stico prenatal o preimplantacional y&#44; por tanto&#44; tiene importantes implicaciones en las decisiones reproductivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONSEJO GEN&#201;TICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El consejo o asesoramiento gen&#233;tico es una de las aplicaciones m&#225;s importantes de la gen&#233;tica humana&#46; Se trata de un <span class="elsevierStyleItalic">proceso de comunicaci&#243;n</span> mediante el cual&#44; un profesional especializado asesora al paciente y&#47;o a la familia que padecen una enfermedad gen&#233;tica&#44; ofreci&#233;ndoles informaci&#243;n sobre la enfermedad&#44; riesgo de padecerla o transmitirla&#44; prevenirla o tratarla y les ofrece una gu&#237;a para tomar sus propias decisiones de una forma aut&#243;noma&#44; no dirigida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El consejo gen&#233;tico tiene&#44; por tanto&#44; tres etapas principales&#58; establecimiento de un diagn&#243;stico preciso&#44; c&#225;lculo de riesgo y transmisi&#243;n de la informaci&#243;n &#40;figura 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico de enfermedades gen&#233;ticas</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El establecimiento de un diagn&#243;stico preciso es clave para una correcta estimaci&#243;n de los riesgos de recurrencia&#46; El diagn&#243;stico de una enfermedad gen&#233;tica requiere&#44; al igual que el de cualquier otra enfermedad&#44; una correcta exploraci&#243;n f&#237;sica y anamnesis&#44; siendo particularmente importante la evaluaci&#243;n de los antecedentes familiares y la posible consanguinidad&#46; Es necesaria la realizaci&#243;n de un &#225;rbol geneal&#243;gico completo utilizando los s&#237;mbolos convencionales<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; lo que permitir&#225; que cualquier otro especialista interprete correctamente la informaci&#243;n&#46; Es importante determinar de forma precisa el estado de &#171;afectado&#187;&#44; &#171;sano&#187;&#44; &#171;portador&#187; o &#171;en riesgo&#187; de cada familiar&#44; siendo a veces necesario para ello realizar exploraciones dirigidas a algunos miembros de la familia&#46; Estas exploraciones son especialmente necesarias en enfermedades con expresividad variable&#46; En algunos casos ser&#225; necesario realizar un estudio gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En la interpretaci&#243;n de los resultados de un an&#225;lisis gen&#233;tico es fundamental la experiencia de un genetista y&#47;o de un cl&#237;nico con conocimientos de gen&#233;tica&#44; puesto que es necesario conocer la diferencia entre una mutaci&#243;n patog&#233;nica y un polimorfismo o las variaciones en expresi&#243;n o penetrancia de una determinada enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#225;lculo de riesgo</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez establecido el diagn&#243;stico de la enfermedad hereditaria es posible el c&#225;lculo de riesgo de recurrencia o la probabilidad de estar afectado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En las enfermedades polig&#233;nicas en las que la gen&#233;tica juega un papel en la etiolog&#237;a&#44; pero que no se heredan de manera simple&#44; generalmente se proporciona un <span class="elsevierStyleItalic">riesgo emp&#237;rico</span> basado en los datos poblacionales observados que puede variar seg&#250;n la zona o ante la presencia de otro familiar afectado en la familia&#46; En estas enfermedades el c&#225;lculo preciso del riesgo de recurrencia es complejo pero afortunadamente es bajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En cambio&#44; para las enfermedades monog&#233;nicas el riesgo de recurrencia es elevado&#46; Se puede estimar un <span class="elsevierStyleItalic">riesgo a priori</span> en base al patr&#243;n de herencia de la enfermedad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">riesgo mendeliano</span>&#41;&#58; 50&#37; para un paciente afectado de una enfermedad autos&#243;mica dominante&#44; 25&#37; para una pareja de portadores de una enfermedad autos&#243;mica recesiva&#44; mientras que para una enfermedad ligada al cromosoma X&#44; se debe distinguir entre una mujer portadora cuyo riesgo de recurrencia es del 50&#37; y un hombre afectado cuyas hijas ser&#225;n todas portadoras y ninguno de su hijos hombres se ver&#225; afectado&#46; Este riesgo <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> se puede modificar para obtener una estimaci&#243;n m&#225;s precisa considerando la <span class="elsevierStyleItalic">probabilidad condicional</span>&#44; es decir&#44; combinando informaci&#243;n de distintas fuentes como la edad a la que comienza a manifestarse la enfermedad&#44; si alguno de sus hijos est&#225; o no afectado&#44; el resultado de un an&#225;lisis gen&#233;tico o la penetrancia&#44; si es incompleta&#46; A partir del conocimiento de las probabilidades previa y condicional es posible calcular el<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></span><span class="elsevierStyleItalic">riesgo modificado</span><span class="elsevierStyleItalic">o riesgo a posteriori&#44;</span> que es la probabilidad conjunta de estar afectado &#40;o de ser portador&#41; dividida por la probabilidad conjunta de no estar afectado m&#225;s la probabilidad conjunta de estar afectado&#46; Este m&#233;todo para calcular probabilidades se basa en el <span class="elsevierStyleItalic">teorema de Bayes</span> &#40;1763&#41; y est&#225; explicado con gran claridad y con ejemplos en la revisi&#243;n de Ogino y Wilson<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Transmisi&#243;n de la informaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El genetista o especialista cl&#237;nico debe informar al paciente y&#47;o familiar sobre las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la enfermedad&#44; el curso probable de &#233;sta y los tratamientos disponibles&#44; as&#237; como ayudarle a comprender el resultado de un an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; en caso de que se haya realizado&#46; Si se trata de una enfermedad monog&#233;nica debe explicarle el patr&#243;n con el que se hereda la enfermedad&#44; el riesgo de recurrencia y la probabilidad de estar afectado o de ser portador&#46; Si el paciente o familiar se encuentra en edad reproductiva es muy importante plantearle las alternativas al riesgo de recurrencia&#46; Estas opciones reproductivas incluyen el diagn&#243;stico prenatal&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional&#44; as&#237; como la posibilidad de no realizar ning&#250;n tipo de intervenci&#243;n o bien de recurrir a donantes de semen u &#243;vulos o a la adopci&#243;n&#44; explic&#225;ndole en qu&#233; consiste cada una de estas posibilidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La transmisi&#243;n de esta informaci&#243;n debe ser lo m&#225;s clara y objetiva posible&#44; evitando tecnicismos y favoreciendo la elecci&#243;n individual seg&#250;n la percepci&#243;n personal del riesgo&#44; los objetivos y valores&#46; El resultado de un estudio gen&#233;tico se debe dar por escrito puesto que&#44; como se ha comentado&#44; tiene validez para toda la vida y el paciente podr&#225; entregarlo a distintos especialistas&#46; Tambi&#233;n es importante dar al paciente informaci&#243;n por escrito sobre su enfermedad para que pueda releerla&#44; d&#225;ndole la oportunidad de una nueva consulta para plantear nuevas dudas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En caso de que exista alguna asociaci&#243;n de afectados como la asociaci&#243;n para la informaci&#243;n y la investigaci&#243;n de enfermedades renales gen&#233;ticas Espa&#241;a &#40;AIRG-E&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; es conveniente informar de su existencia&#46; En algunos casos puede estar indicada la ayuda psicol&#243;gica&#44; puesto que cada paciente y cada familia tienen un proceso diferente a la hora de aceptar el diagn&#243;stico y sus repercusiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El uso de an&#225;lisis gen&#233;ticos con fines diagn&#243;sticos est&#225; siendo integrado a la rutina asistencial de forma exponencial en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; por lo que es importante que los cl&#237;nicos se familiaricen con las aproximaciones t&#233;cnicas y las implicaciones &#233;ticas de estos m&#233;todos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Actualmente&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico es aplicable principalmente a las enfermedades monog&#233;nicas y se realiza mayoritariamente mediante secuenciaci&#243;n del gen causante &#40;diagn&#243;stico directo&#41; o mediante an&#225;lisis de ligamiento &#40;diagn&#243;stico indirecto&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; El diagn&#243;stico directo tiene dos limitaciones principales&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la dificultad de determinar la patogeneidad&#47;neutralidad de las variantes de secuencia que no truncan la prote&#237;na resultante&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que un resultado negativo no permite descartar el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El diagn&#243;stico indirecto s&#243;lo se puede aplicar a los casos familiares siendo necesaria la participaci&#243;n en el estudio de m&#250;ltiples familiares para los que es imprescindible conocer si est&#225;n afectados o no&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El resultado de un diagn&#243;stico gen&#233;tico se caracteriza por ser vitalicio&#44; por tener importantes implicaciones para los miembros de una familia y por influir en las decisiones reproductivas&#46; Por ello&#44; es esencial que siempre vaya acompa&#241;ado del correspondiente consejo gen&#233;tico o asesoramiento gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; El consejo gen&#233;tico es un proceso de comunicaci&#243;n que incluye tres fases&#58; establecimiento de un diagn&#243;stico preciso&#44; c&#225;lculo de riesgo y transmisi&#243;n de la informaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Las principales aplicaciones cl&#237;nicas del diagn&#243;stico gen&#233;tico son el diagn&#243;stico prenatal&#44; preimplantacional y presintom&#225;tico&#44; la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica y el estudio de portadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;18107&#95;14786&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14786&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;18107&#95;14786&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14786&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Diagn&#243;stico gen&#233;tico prenatal de una familia con poliquistosis renal autos&#243;mica recesiva&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;18107&#95;14787&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14787&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;18107&#95;14787&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14787&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Herramientas in silico para evaluar la patogenicidad de las variantes de secuencia no clasificadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;16025&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14788&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura3&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;16025&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14788&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura3&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Algoritmo del consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;18107&#95;14791&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14791&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;18107&#95;14791&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14791&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Principales caracter&#237;sticas de las enfermedades gen&#233;ticas monog&#233;nicas y polig&#233;nicas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;16025&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14793&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;16025&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14793&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Clasificaci&#243;n de las variantes de secuencia del ADN</p>"
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Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias. El consejo genético
Elisabeth Arsa
a Laboratorio de Biología Molecular, Fundación Puigvert, , , ,
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se denominan <span class="elsevierStyleItalic">polimorfismos</span> o <span class="elsevierStyleItalic">variantes neutras</span> a las variantes de secuencia que <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> no son patog&#233;nicas y que est&#225;n presentes en una frecuencia superior al 1&#37; en la poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico es aplicable principalmente a las <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades monog&#233;nicas</span>&#44; que son aquellas en las que una mutaci&#243;n patog&#233;nica en un &#250;nico gen &#40;de unos 25&#46;000 genes que contiene nuestro genoma&#41; es suficiente para causar la enfermedad&#46; En cambio&#44; las <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades polig&#233;nicas</span>&#44; tambi&#233;n denominadas multifactoriales o complejas&#44; son causadas tanto por factores gen&#233;ticos&#44; m&#250;ltiples variantes de secuencia en distintos genes que proporcionan un riesgo gen&#233;tico o predisposici&#243;n a desarrollar la enfermedad&#44; como por factores ambientales&#46; Estas &#250;ltimas no se transmiten con los patrones mendelianos cl&#225;sicos y muestran una agregaci&#243;n familiar mucho menor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades monog&#233;nicas son <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades raras</span> o minoritarias&#44; es decir&#44; con una prevalencia menor de 5 casos por cada 10&#46;000 habitantes&#44; mientras que las enfermedades polig&#233;nicas son comunes en la poblaci&#243;n adulta&#46; El patr&#243;n de herencia determina el <span class="elsevierStyleItalic">grado de causalidad gen&#233;tica</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; En las enfermedades monog&#233;nicas recesivas existe una estrecha <span class="elsevierStyleItalic">correlaci&#243;n genotipo-fenotipo</span>&#44; lo que indica que el fenotipo de la enfermedad es determinado de forma pr&#225;cticamente exclusiva por la&#47;s mutaci&#243;n&#47;es patog&#233;nica&#47;s en el gen causante &#40;penetrancia completa&#41;&#44; con un alto poder predictivo del an&#225;lisis gen&#233;tico&#46; Las enfermedades recesivas usualmente se manifiestan prenatalmente&#44; en la infancia o adolescencia &#40;p&#46; ej&#46;&#44; la poliquistosis renal autos&#243;mica recesiva&#44; el s&#237;ndrome nefr&#243;tico c&#243;rtico-resistente&#44; la nefronoptisis&#44; etc&#46;&#41;&#46; Las enfermedades con un patr&#243;n de herencia dominante t&#237;picamente se manifiestan en el adulto &#40;p&#46; ej&#46;&#44; la poliquistosis renal autos&#243;mica dominante&#41; y presentan un grado de correlaci&#243;n genotipo-fenotipo m&#225;s reducido que las recesivas&#44; puesto que en las dominantes puede existir penetrancia incompleta y expresi&#243;n variable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">penetrancia</span> se define como la probabilidad de manifestar un fenotipo cuando se es portador de un genotipo determinado&#46; Si tener un gen mutado es sin&#243;nimo de presentar una determinada enfermedad la penetrancia es completa&#44; en cambio&#44; si se puede poseer la mutaci&#243;n y no estar afectado por la enfermedad la penetrancia es incompleta &#40;inferior al 100&#37;&#41;&#46; Debe tenerse en cuenta que la penetrancia depende de la edad&#44; as&#237; por ejemplo&#44; para la poliquistosis renal autos&#243;mica dominante se han establecido unos criterios diagn&#243;sticos ecogr&#225;ficos en que el n&#250;mero de quistes depende de la edad del paciente<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En general&#44; para enfermedades dominantes la penetrancia es incompleta &#40;al menos hasta cierta edad&#41; mientras que para la mayor&#237;a de enfermedades recesivas es completa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">expresividad</span> es el grado de expresi&#243;n de un fenotipo&#46; Se considera que la expresividad es variable cuando la manifestaci&#243;n de un fenotipo var&#237;a entre individuos que comparten una misma mutaci&#243;n&#47;es&#46; Esta variabilidad fenot&#237;pica puede ser tanto interfamiliar&#44; entre individuos no relacionados&#44; como intrafamiliar&#44; miembros afectados de una misma familia y&#44; por tanto&#44; portadores de la misma mutaci&#243;n pueden presentar fenotipos muy distintos&#46; Cabe destacar que muchas enfermedades presentan una expresividad variable con la edad&#44; de manera que un fenotipo muy leve en la infancia no excluye un desarrollo moderado o grave de la enfermedad&#46; La penetrancia incompleta y la expresividad variable en una enfermedad monog&#233;nica pueden explicarse sobre la base de la existencia de genes modificadores de la severidad de la enfermedad y por la influencia de factores ambientales&#44; que modulan el efecto del gen mayor&#44; principal responsable de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En las enfermedades polig&#233;nicas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; la hipertensi&#243;n arterial&#41;&#44; la correlaci&#243;n genotipo-fenotipo es muy baja y usualmente s&#243;lo puede asignarse un riesgo relativo a una variante gen&#233;tica&#46; Recientemente&#44; determinadas variantes en el gen de un tipo de miosina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MHY9</span>&#41; se han asociado a un riesgo incrementado de dos a cuatro veces de presentar glomeruloesclerosis segmentaria y focal e insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41; en afroamericanos comparado con europeos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las enfermedades polig&#233;nicas generalmente se manifiestan en los adultos y son mucho m&#225;s frecuentes que las enfermedades monog&#233;nicas&#46; Las variantes gen&#233;ticas de riesgo de enfermedades polig&#233;nicas pueden identificarse en <span class="elsevierStyleItalic">estudios de asociaci&#243;n de genoma completo &#40;GWAS</span>&#44; por sus siglas en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Genome-wide association study</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En estos estudios se compara el genoma &#40;ADN completo&#41; de personas con una enfermedad o afecci&#243;n con el genoma de personas sin esa enfermedad o afecci&#243;n&#46; Estos estudios ayudan a identificar los genes implicados en una enfermedad&#44; pero su aplicabilidad cl&#237;nica est&#225; muy lejos de ser una realidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n de genes responsables de enfermedades renales monog&#233;nicas ha ofrecido nuevas herramientas para su clasificaci&#243;n y ha permitido situar la gen&#233;tica molecular en la l&#237;nea central del estudio y diagn&#243;stico de las nefropat&#237;as hereditarias<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la caracterizaci&#243;n de las prote&#237;nas codificadas por estos genes supone el punto de partida de estudios fisiopatol&#243;gicos y posibilita el desarrollo de estrategias terap&#233;uticas para estas enfermedades&#46; Otro importante reto es establecer correlaciones entre los aspectos cl&#237;nicos y gen&#233;ticos de pacientes afectados por la misma nefropat&#237;a hereditaria&#46; El conocimiento de la mutaci&#243;n que causa una enfermedad monog&#233;nica representa uno de los ejemplos m&#225;s importantes de diagn&#243;stico de medicina personalizada&#44; puesto que ser portador de la mutaci&#243;n implica un riesgo de pr&#225;cticamente el 100&#37; de desarrollar la enfermedad a una edad determinada<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El resultado de un diagn&#243;stico gen&#233;tico se caracteriza por ser vitalicio&#44; por tener importantes implicaciones para los miembros de una familia y por influir en las decisiones reproductivas&#46; Por ello&#44; es esencial que siempre vaya acompa&#241;ado del correspondiente consejo gen&#233;tico o asesoramiento gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#201;TODOS DE DIAGN&#211;STICO GEN&#201;TICO-MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las metodolog&#237;as que se utilizan para el diagn&#243;stico gen&#233;tico son muy variadas&#44; permitiendo desde el estudio de cromosomas hasta el an&#225;lisis del cambio de una base nucleot&#237;dica&#46; En el &#225;mbito cromos&#243;mico&#44; para el estudio de alteraciones del n&#250;mero y estructura de los 46 cromosomas humanos se realiza un estudio citogen&#233;tico &#40;cariotipo&#41; y para el estudio de alteraciones cromos&#243;micas m&#225;s peque&#241;as&#44; se utiliza la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ </span>fluorescente &#40;FISH&#41;&#44; la cual incorpora elementos de biolog&#237;a molecular al usar sondas marcadas con fluorocromos&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico-molecular se puede considerar un an&#225;lisis a mayor aumento para el que se requieren t&#233;cnicas que examinan exhaustivamente secuencias espec&#237;ficas de ADN o ARN&#46; Se utilizan para enfermedades en que est&#225; descrito el gen responsable o al menos su localizaci&#243;n y permiten identificar la mutaci&#243;n patog&#233;nica o el haplotipo ligado a la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Para las enfermedades renales monog&#233;nicas el diagn&#243;stico gen&#233;tico-molecular se puede realizar mediante dos aproximaciones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> an&#225;lisis directo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> an&#225;lisis indirecto &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis directo</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis directo tiene por objetivo identificar o descartar una mutaci&#243;n patog&#233;nica en un determinado gen&#46; Se basa en el an&#225;lisis espec&#237;fico de la secuencia de nucle&#243;tidos de un gen para determinar si es normal o mutada&#46; Es imprescindible&#44; por tanto&#44; saber qu&#233; gen debe ser examinado&#44; as&#237; como conocer la secuencia de referencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">wild type</span>&#41; de dicho gen&#46; Existen dos tipos de an&#225;lisis directo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> confirmaci&#243;n o exclusi&#243;n de una variante de secuencia conocida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genotipado</span>&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> an&#225;lisis completo de la secuencia codificadora de un gen &#40;<span class="elsevierStyleItalic">re-secuenciaci&#243;n o cribado mutacional</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis directo es un estudio individual&#44; por lo que puede aplicarse tanto a casos espor&#225;dicos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41; como familiares&#46; En los casos familiares&#44; el an&#225;lisis de la secuencia completa del gen &#250;nicamente se realiza en el familiar con el diagn&#243;stico cl&#237;nico certero de la enfermedad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">caso &#237;ndice o probando</span>&#41; o el que tenga mayor sospecha diagn&#243;stica y&#44; si en &#233;ste se halla la mutaci&#243;n&#44; en el resto de familiares &#250;nicamente se analiza el segmento espec&#237;fico del gen donde se localiza la mutaci&#243;n&#46; El an&#225;lisis directo de un gen causante de una determinada enfermedad en m&#250;ltiples pacientes lleva a conocer distintas mutaciones patog&#233;nicas que pueden manifestarse con distintos grados de severidad&#47;fenotipos de la enfermedad&#44; por lo que permite establecer o analizar correlaciones genotipo-fenotipo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Existen distintos m&#233;todos para analizar la presencia de mutaciones en un gen&#46; El que se aplique un m&#233;todo u otro depender&#225; del tipo de mutaci&#243;n y de las caracter&#237;sticas del gen en estudio&#46; Actualmente&#44; la<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>secuenciaci&#243;n del ADN</span> es la t&#233;cnica m&#225;s utilizada para el an&#225;lisis directo y se considera el m&#233;todo de referencia&#46; Las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n han avanzado espectacularmente durante los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#46; Aunque existen distintas estrategias&#44; la mayor&#237;a de laboratorios cl&#237;nicos utilizan la secuenciaci&#243;n basada en el m&#233;todo de Sanger<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; que usa dideoxinucle&#243;tidos trifosfato como terminadores de la cadena de ADN&#46; Generalmente se analiza toda la secuencia del gen que codifica para prote&#237;na&#44; es decir&#44; el conjunto de exones&#46; Para ello se requiere una muestra de sangre perif&#233;rica u otro tejido &#40;mucosa bucal&#44; pelo&#44; piel&#44; etc&#46;&#41; del consultante&#44; a partir de la cual se a&#237;sla su ADN gen&#243;mico&#46; A continuaci&#243;n mediante la <span class="elsevierStyleItalic">reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR</span>&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Polymerase Chain Reaction</span>&#41; se amplifican todos los exones&#44; junto con las secuencias intr&#243;nicas flanqueantes de cada ex&#243;n&#44; que finalmente mediante la reacci&#243;n de secuenciaci&#243;n son examinados nucle&#243;tido a nucle&#243;tido&#46; Con esta t&#233;cnica se encuentra cualquier diferencia con respecto a la secuencia de referencia del gen&#46; Las secuencias de referencia se obtienen de bases de datos p&#250;blicas como <span class="elsevierStyleItalic">GenBank</span><span class="elsevierStyleSup">8</span> mantenida por el <span class="elsevierStyleItalic">National Center for Biotechnology Information</span> &#40;NCBI&#41;&#46; Es importante que las mutaciones sean descritas seg&#250;n la nomenclatura internacional siguiendo las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Variation Society</span> &#40;HGVS&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante la secuenciaci&#243;n del ADN se encuentran distintos tipos de variantes de secuencia que alteran a un &#250;nico nucle&#243;tido &#40;puntuales&#41; o a unos pocos &#40;tabla 2&#41;&#46; Las variantes de secuencia se pueden clasificar como <span class="elsevierStyleItalic">mutaciones claramente patog&#233;nicas</span> si trucan la prote&#237;na resultante o si alteran las secuencias can&#243;nicas de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> &#40;AG&#47;GT&#41;&#46; En este grupo se hallan las mutaciones denominadas <span class="elsevierStyleItalic">sin sentido </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#41; que originan un cod&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">stop</span> &#40;UAG&#44; UAA o UGA&#41;&#44; que termina prematuramente la traducci&#243;n produciendo una prote&#237;na truncada&#46; Tambi&#233;n las mutaciones denominadas de <span class="elsevierStyleItalic">cambio de pauta de lectura </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span>&#41; que implican la inserci&#243;n o la deleci&#243;n de uno o varios nucle&#243;tidos cuyo n&#250;mero no es un m&#250;ltiplo de tres&#44; de forma que la pauta de lectura de la secuencia del ARNm &#40;ARN mensajero&#41; queda alterada&#46; El resultado es una prote&#237;na truncada&#44; debido a la creaci&#243;n de un cod&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">stop</span> m&#225;s adelante&#46; Por &#250;ltimo&#44; las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> que alteran el procesamiento del ARNm en la eliminaci&#243;n de los intrones y uni&#243;n de los exones&#46; Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> pueden producirse en distintas partes de un gen<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero las que se consideran claramente patog&#233;nicas son las que modifican las secuencias can&#243;nicas <span class="elsevierStyleItalic">donadoras</span> &#40;GT&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">aceptadoras</span> &#40;AG&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">splicing </span>situadas en los dos nucle&#243;tidos iniciales y finales de cada intr&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; algunas variantes de secuencia<span class="elsevierStyleBold"> </span>tienen una repercusi&#243;n funcional incierta en la prote&#237;na resultante puesto que no alteran su pauta de lectura &#40;<span class="elsevierStyleItalic">in frame</span>&#41;&#46; Estos cambios <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> son considerados<span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleItalic">variantes de secuencia no clasificadas &#40;UCVs&#44; unclassified sequence</span><span class="elsevierStyleItalic">variants&#41;&#46;</span> En este grupo se incluyen las variantes de cambio de amino&#225;cido denominadas de <span class="elsevierStyleItalic">cambio de sentido &#40;missense&#41;</span>&#44; las deleciones o inserciones de un n&#250;mero de nucle&#243;tidos m&#250;ltiplo de tres y las variantes de secuencia potencialmente implicadas en el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> pero que no alteran los nucle&#243;tidos can&#243;nicos &#40;AG&#47;GT&#41;&#46; El an&#225;lisis funcional de estas variantes te&#243;ricamente ser&#237;a la mejor forma de determinar su patogenicidad&#44; no obstante&#44; es una estrategia muy laboriosa que no se puede abordar en un laboratorio de diagn&#243;stico gen&#233;tico&#46; Por ello&#44; se ha optado por utilizar distintas herramientas <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> &#40;figura 2&#41; para evaluar la patogenicidad de estas variantes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> la b&#250;squeda de datos sobre la variante tanto en la bibliograf&#237;a como en bases de datos de mutaciones como la <span class="elsevierStyleItalic">Human Gene Mutation Database</span><span class="elsevierStyleSup">11</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>o <span class="elsevierStyleItalic">Locus Specific Mutation Database</span><span class="elsevierStyleSup">12</span> y de polimorfismos como la <span class="elsevierStyleItalic">NCBI</span><span class="elsevierStyleItalic">SNP Database</span><span class="elsevierStyleSup">13</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> el grado de conservaci&#243;n del amino&#225;cido en un alineamiento m&#250;ltiple de secuencias de prote&#237;nas ort&#243;logas &#40;de otras especies&#41;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#59;<span class="elsevierStyleItalic"> 3&#41;</span> la diferencia bioqu&#237;mica y biof&#237;sica entre el amino&#225;cido original y el mutado<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> distintos algoritmos <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> que predicen la patogenicidad como <span class="elsevierStyleItalic">Polyphen</span><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SIFT</span><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">5&#41;</span> la segregaci&#243;n de la variante con la enfermedad en una familia&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">6&#41;</span> el an&#225;lisis de cromosomas control&#46; Recientemente&#44; para distintos genes implicados en enfermedades renales hereditarias como <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PKD2&#44; PKHD1</span><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span><span class="elsevierStyleSup">23-25 </span>se ha descrito un sistema de puntuaci&#243;n para cada uno de los par&#225;metros mencionados que permite clasificar la variante <span class="elsevierStyleItalic">a priori no clasificada</span> como&#58;<span class="elsevierStyleItalic"> 1&#41;</span> muy probablemente patog&#233;nica&#59;<span class="elsevierStyleItalic"> 2&#41;</span> probablemente patog&#233;nica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> variante de efecto indeterminado&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> probablemente neutra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Si despu&#233;s de este an&#225;lisis la variante se clasifica como <span class="elsevierStyleItalic">muy probablemente patog&#233;nica </span>se considera que es la mutaci&#243;n causante de la enfermedad&#44; en cambio&#44; si se clasifica como <span class="elsevierStyleItalic">probablemente patog&#233;nica</span> o <span class="elsevierStyleItalic">con efecto indeterminado</span> se considera como &#171;variante de significado cl&#237;nico incierto&#187;&#46; Por &#250;ltimo&#44; las variantes que se clasifican como <span class="elsevierStyleItalic">probablemente neutra</span> se consideran polimorfismos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Para la confirmaci&#243;n o exclusi&#243;n de una variante de secuencia conocida tambi&#233;n se pueden utilizar otras t&#233;cnicas m&#225;s econ&#243;micas que la secuenciaci&#243;n del ADN como la digesti&#243;n del ADN con enzimas de restricci&#243;n&#44; an&#225;lisis de conformaci&#243;n de la cadena simple &#40;SSCP&#41;&#44; an&#225;lisis del heterod&#250;plex &#40;HD&#41;&#44; electroforesis en gradientes de geles desnaturalizantes &#40;DGGE&#41;&#44; cromatografia l&#237;quida de alta resoluci&#243;n desnaturalizante &#40;DHPLC&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">high resolution meelting</span> &#40;HRM&#41;&#46; Para genes de gran tama&#241;o con m&#250;ltiples exones que se expresen en alg&#250;n tejido f&#225;cilmente accesible &#40;sangre&#44; cabello&#44; etc&#46;&#41; se pueden utilizar t&#233;cnicas en las que el material de partida es el ARN que al no tener intrones permite amplificar m&#250;ltiples exones en una &#250;nica PCR posibilitando un an&#225;lisis m&#225;s r&#225;pido de la regi&#243;n codificadora&#46; Esta estrategia se utiliza en algunos laboratorios para el diagn&#243;stico directo del s&#237;ndrome de Alport ligado al cromosoma X<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro tipo de mutaciones claramente patog&#233;nicas que no pueden ser detectadas mediante secuenciaci&#243;n son las <span class="elsevierStyleItalic">deleciones y duplicaciones grandes</span> que implican a un ex&#243;n entero&#44; a m&#250;ltiples exones o a un gen completo&#46; Para identificar este tipo de mutaciones se realiza un an&#225;lisis de n&#250;mero de copia&#46; Una de las t&#233;cnicas m&#225;s utilizadas en los &#250;ltimos a&#241;os es la amplificaci&#243;n dependiente de ligaci&#243;n de m&#250;ltiples sondas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent </span>probe<span class="elsevierStyleItalic"> amplification&#44;</span> MLPA&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Para enfermedades renales&#44; esta t&#233;cnica ha sido empleada para detectar grandes deleciones intrag&#233;nicas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">LMX1B</span> causante del s&#237;ndrome de Nail Patella<span class="elsevierStyleSup">28</span> y en los genes <span class="elsevierStyleItalic">SLC3A1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SLC7A9&#44;</span> responsables de la cistinuria<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Tambi&#233;n pueden detectarse estas deleciones e inserciones con PCR cuantitativa a tiempo real&#44; PCR de amplio rango&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Southern blot o </span>estudios de perdidas de heterozigosidad &#40;LOH&#41;&#46; Para identificar deleciones e inserciones mayores &#40;de 40 kb a varias Mb&#41; se utilizan electroforesis en campos pulsantes &#40;PFGE&#41; e hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;FISH&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la dificultad de distinguir una mutaci&#243;n patog&#233;nica de un polimorfismo para las variantes de secuencia que no truncan la prote&#237;na&#44; otra importante limitaci&#243;n del an&#225;lisis directo es que su sensibilidad es siempre inferior al 100&#37;&#44; es decir&#44; que no es posible detectar todas las mutaciones patog&#233;nicas&#46; Esto implica que un an&#225;lisis directo negativo no permite descartar el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; Existen varias posibles explicaciones para un resultado falso negativo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> que la mutaci&#243;n no pueda ser detectada con la t&#233;cnica que se ha utilizado &#40;p&#46; ej&#46;&#44; una gran deleci&#243;n si se est&#225; secuenciando el gen&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que la mutaci&#243;n se encuentre en una regi&#243;n no analizada &#40;p&#46; ej&#46;&#44; un intr&#243;n o una regi&#243;n reguladora&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> que la mutaci&#243;n se encuentre en otro gen<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Esta &#250;ltima posibilidad es muy probable para enfermedades con elevada <span class="elsevierStyleItalic">heterogeneidad gen&#233;tica</span>&#44; es decir&#44; que la enfermedad puede estar causada por mutaciones en diferentes genes de manera independiente<span class="elsevierStyleBold">&#44; </span>como la nefronoptisis para la que hasta el momento se han identificado 9 genes que pueden causar la enfermedad&#44; pero que con el an&#225;lisis de los 9 genes no se detecta ninguna mutaci&#243;n en un 70&#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis indirecto</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Hist&#243;ricamente&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">an&#225;lisis de ligamiento</span> fue el primer tipo de diagn&#243;stico gen&#233;tico-molecular ampliamente usado para el estudio de las enfermedades hereditarias&#46; Se trata de un estudio gen&#233;tico familiar que se basa en el <span class="elsevierStyleItalic">an&#225;lisis de haplotipos</span>&#46; Un <span class="elsevierStyleItalic">haplotipo</span> es la combinaci&#243;n de alelos &#40;siendo un<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>alelo </span>cada una de las variantes alternativas de un mismo gen en una posici&#243;n concreta<span class="elsevierStyleItalic"> &#91;locus&#93;</span> o de un marcador particular en un cromosoma&#41; de distintos marcadores polim&#243;rficos localizados en un mismo segmento cromos&#243;mico que se heredan juntos&#46; El an&#225;lisis de ligamiento<span class="elsevierStyleBold"> </span>estudia en una familia c&#243;mo segregan los haplotipos de la regi&#243;n cromos&#243;mica en la que se localiza el gen causante e identifica el <span class="elsevierStyleItalic">haplotipo de riesgo</span> ligado a la enfermedad&#46; Se trata de un an&#225;lisis indirecto puesto que no identifica la mutaci&#243;n patog&#233;nica sino que compara los haplotipos de los distintos familiares para hallar el haplotipo de riesgo&#44; aquel que comparten todos los afectados y que no posee ninguno de los familiares sanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los marcadores gen&#233;ticos m&#225;s utilizados en el an&#225;lisis de ligamiento son los <span class="elsevierStyleItalic">microsat&#233;lites o short tandem repeats &#40;STRs&#41;</span>&#44; que consisten en secuencias cortas&#44; generalmente de 2 a 5 nucle&#243;tidos&#44; que se repiten en t&#225;ndem un n&#250;mero de veces variable seg&#250;n el individuo&#46; Por ejemplo&#44; el microsat&#233;lite &#171;C-A-T-A&#187; puede presentarse tres veces en un individuo &#40;&#8226;&#8226;&#8226;CATACATACATA&#8226;&#8226;&#8226;&#41;&#44; y cinco veces en otro &#40;&#8226;&#8226;&#8226;CATACATACATACATACATA&#8226;&#8226;&#8226;&#41;&#46; Estos marcadores son altamente informativos&#44; ya que presentan un gran n&#250;mero de alelos&#44; siendo muy elevada la probabilidad de encontrar dos alelos diferentes &#40;heterocigosidad&#41; en el mismo individuo&#46; Tambi&#233;n se pueden utilizar polimorfismos de un solo nucle&#243;tido o <span class="elsevierStyleItalic">SNPs </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">Single Nucleotide Polymorphisms</span>&#41; que son mucho m&#225;s abundantes en el genoma que los microsat&#233;lites pero son menos informativos ya que generalmente s&#243;lo presentan dos alelos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">T&#233;cnicamente&#44; el an&#225;lisis indirecto se puede considerar mucho m&#225;s r&#225;pido&#44; sencillo y econ&#243;mico que el an&#225;lisis directo&#46; El gran inconveniente del diagn&#243;stico indirecto es que s&#243;lo se puede aplicar a los casos familiares siendo necesaria la participaci&#243;n en el estudio de m&#250;ltiples familiares para los que es imprescindible conocer si est&#225;n afectados o no&#46; Adem&#225;s&#44; es imperativo que alguno de los miembros de la familia tenga un diagn&#243;stico cl&#237;nico 100&#37; certero de la enfermedad &#40;probando o caso &#237;ndice&#41;&#46; Si no existe un diagn&#243;stico cl&#237;nico seguro no se podr&#225; aplicar esta aproximaci&#243;n indirecta&#46; Es importante destacar que para las enfermedades monog&#233;nicas con heterogeneidad gen&#233;tica debe realizarse el an&#225;lisis de ligamiento a todos los posibles genes causantes&#46; En este caso&#44; el estudio s&#243;lo ser&#225; informativo si se confirma el ligamiento a un gen y se descarta el ligamiento al otro u otros genes que pueden causar la enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; distintos factores como la recombinaci&#243;n gen&#233;tica&#44; la baja informatividad de los marcadores gen&#233;ticos&#44; la heterogeneidad gen&#233;tica&#44; el mosaicismo&#44; la no paternidad y otros pueden complicar este an&#225;lisis e incluso en ocasiones imposibilitan la obtenci&#243;n resultados concluyentes&#46; Todo esto indica que se debe ser muy cauto con este tipo de aproximaci&#243;n diagn&#243;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">APLICACIONES DEL DIAGN&#211;STICO GEN&#201;TICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Las principales aplicaciones cl&#237;nicas del diagn&#243;stico gen&#233;tico son el diagn&#243;stico prenatal&#44; preimplantacional y presintom&#225;tico&#44; la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica y el estudio de portadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">diagn&#243;stico gen&#233;tico prenatal</span> consiste en un an&#225;lisis gen&#233;tico del feto para determinar si presenta la mutaci&#243;n o mutaciones que causan la enfermedad en su familia&#46; Es imprescindible que la familia haya realizado un estudio gen&#233;tico previo al embarazo en el que se haya identificado la mutaci&#243;n o mutaciones que causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad en su familia&#46; Generalmente el an&#225;lisis gen&#233;tico fetal se realiza a partir de una biopsia de vellosidades cori&#243;nicas que se obtiene entre las semanas 10-12 del embarazo&#46; El diagn&#243;stico prenatal normalmente se solicita en enfermedades muy graves con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico recesivo como la poliquistosis renal autos&#243;mica recesiva o el s&#237;ndrome nefr&#243;tico cong&#233;nito&#46; En cambio&#44; para enfermedades autos&#243;micas dominantes con inicio en el adulto la demanda es muy baja&#46; Una cuesti&#243;n que el especialista debe explicar con claridad a los familiares&#44; es que la solicitud de un estudio prenatal implica una determinaci&#243;n clara de interrupci&#243;n voluntaria del embarazo en caso de que el feto est&#233; afectado&#44; puesto que se trata de un prueba invasiva con un riesgo de aborto del 0&#44;5-2&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional</span> &#40;DGP&#41; combina las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida con el diagn&#243;stico gen&#233;tico de los embriones cultivados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y permite la selecci&#243;n de los embriones libres de una determinada alteraci&#243;n gen&#233;tica para su transferencia en el &#250;tero materno&#46; Es imprescindible que la familia haya realizado un estudio gen&#233;tico previo en el que se haya identificado la mutaci&#243;n&#47;es que causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad en su familia&#46; Antes de iniciar el proceso la pareja debe superar un estudio de la aptitud &#40;ginecol&#243;gico y androl&#243;gico&#41; para t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida y&#44; por otro lado&#44; debe realizarse un estudio de informatividad que consiste en la adecuaci&#243;n de las t&#233;cnicas para detectar el defecto gen&#233;tico en una &#250;nica c&#233;lula con una fiabilidad que supere el 90&#37;&#46; Superados estos pasos se inicia la reproducci&#243;n asistida y cuando los embriones obtenidos se encuentran en un estadio de 6-8 c&#233;lulas son biopsiados para la obtenci&#243;n de uno o dos blast&#243;meros&#46; Estos blast&#243;meros son analizados gen&#233;ticamente y se seleccionan los embriones que no son portadores de la anomal&#237;a gen&#233;tica y s&#243;lo &#233;stos son transferidos al &#250;tero materno&#44; asegurando una descendencia sana&#46; No obstante&#44; dado que los errores t&#233;cnicos asociados al an&#225;lisis de una &#250;nica c&#233;lula no son menospreciables&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Human Reproduction and Embriology</span> &#40;ESHRE&#41; recomienda la realizaci&#243;n de un diagn&#243;stico prenatal del feto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">diagn&#243;stico presintom&#225;tico</span> ofrece gran inter&#233;s como diagn&#243;stico precoz en aquellas situaciones susceptibles de la aplicaci&#243;n de tratamientos preventivos&#44; disminuci&#243;n de riesgos&#44; modificaci&#243;n de h&#225;bitos de vida&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">confirmaci&#243;n diagn&#243;stica </span>que generalmente se solicita en los casos en que existe una sospecha cl&#237;nica a pesar de no cumplirse los criterios diagn&#243;sticos de &#233;sta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">estudio de portadores</span> que determina el riesgo de tener un hijo afectado por una enfermedad autos&#243;mica recesiva o ligada al cromosoma X&#46; Es aplicable en familias en las que se haya identificado la mutaci&#243;n responsable de la enfermedad o en las que se conozca cu&#225;l es el haplotipo de riesgo ligado a la enfermedad&#46; Tambi&#233;n se puede realizar en el caso de tratarse de enfermedades causadas por genes con poca variabilidad mutacional o con un n&#250;mero limitado de mutaciones recurrentes&#46; El resultado de un estudio de portadores puede conllevar un futuro diagn&#243;stico prenatal o preimplantacional y&#44; por tanto&#44; tiene importantes implicaciones en las decisiones reproductivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONSEJO GEN&#201;TICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El consejo o asesoramiento gen&#233;tico es una de las aplicaciones m&#225;s importantes de la gen&#233;tica humana&#46; Se trata de un <span class="elsevierStyleItalic">proceso de comunicaci&#243;n</span> mediante el cual&#44; un profesional especializado asesora al paciente y&#47;o a la familia que padecen una enfermedad gen&#233;tica&#44; ofreci&#233;ndoles informaci&#243;n sobre la enfermedad&#44; riesgo de padecerla o transmitirla&#44; prevenirla o tratarla y les ofrece una gu&#237;a para tomar sus propias decisiones de una forma aut&#243;noma&#44; no dirigida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El consejo gen&#233;tico tiene&#44; por tanto&#44; tres etapas principales&#58; establecimiento de un diagn&#243;stico preciso&#44; c&#225;lculo de riesgo y transmisi&#243;n de la informaci&#243;n &#40;figura 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico de enfermedades gen&#233;ticas</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El establecimiento de un diagn&#243;stico preciso es clave para una correcta estimaci&#243;n de los riesgos de recurrencia&#46; El diagn&#243;stico de una enfermedad gen&#233;tica requiere&#44; al igual que el de cualquier otra enfermedad&#44; una correcta exploraci&#243;n f&#237;sica y anamnesis&#44; siendo particularmente importante la evaluaci&#243;n de los antecedentes familiares y la posible consanguinidad&#46; Es necesaria la realizaci&#243;n de un &#225;rbol geneal&#243;gico completo utilizando los s&#237;mbolos convencionales<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; lo que permitir&#225; que cualquier otro especialista interprete correctamente la informaci&#243;n&#46; Es importante determinar de forma precisa el estado de &#171;afectado&#187;&#44; &#171;sano&#187;&#44; &#171;portador&#187; o &#171;en riesgo&#187; de cada familiar&#44; siendo a veces necesario para ello realizar exploraciones dirigidas a algunos miembros de la familia&#46; Estas exploraciones son especialmente necesarias en enfermedades con expresividad variable&#46; En algunos casos ser&#225; necesario realizar un estudio gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En la interpretaci&#243;n de los resultados de un an&#225;lisis gen&#233;tico es fundamental la experiencia de un genetista y&#47;o de un cl&#237;nico con conocimientos de gen&#233;tica&#44; puesto que es necesario conocer la diferencia entre una mutaci&#243;n patog&#233;nica y un polimorfismo o las variaciones en expresi&#243;n o penetrancia de una determinada enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#225;lculo de riesgo</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez establecido el diagn&#243;stico de la enfermedad hereditaria es posible el c&#225;lculo de riesgo de recurrencia o la probabilidad de estar afectado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En las enfermedades polig&#233;nicas en las que la gen&#233;tica juega un papel en la etiolog&#237;a&#44; pero que no se heredan de manera simple&#44; generalmente se proporciona un <span class="elsevierStyleItalic">riesgo emp&#237;rico</span> basado en los datos poblacionales observados que puede variar seg&#250;n la zona o ante la presencia de otro familiar afectado en la familia&#46; En estas enfermedades el c&#225;lculo preciso del riesgo de recurrencia es complejo pero afortunadamente es bajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En cambio&#44; para las enfermedades monog&#233;nicas el riesgo de recurrencia es elevado&#46; Se puede estimar un <span class="elsevierStyleItalic">riesgo a priori</span> en base al patr&#243;n de herencia de la enfermedad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">riesgo mendeliano</span>&#41;&#58; 50&#37; para un paciente afectado de una enfermedad autos&#243;mica dominante&#44; 25&#37; para una pareja de portadores de una enfermedad autos&#243;mica recesiva&#44; mientras que para una enfermedad ligada al cromosoma X&#44; se debe distinguir entre una mujer portadora cuyo riesgo de recurrencia es del 50&#37; y un hombre afectado cuyas hijas ser&#225;n todas portadoras y ninguno de su hijos hombres se ver&#225; afectado&#46; Este riesgo <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> se puede modificar para obtener una estimaci&#243;n m&#225;s precisa considerando la <span class="elsevierStyleItalic">probabilidad condicional</span>&#44; es decir&#44; combinando informaci&#243;n de distintas fuentes como la edad a la que comienza a manifestarse la enfermedad&#44; si alguno de sus hijos est&#225; o no afectado&#44; el resultado de un an&#225;lisis gen&#233;tico o la penetrancia&#44; si es incompleta&#46; A partir del conocimiento de las probabilidades previa y condicional es posible calcular el<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></span><span class="elsevierStyleItalic">riesgo modificado</span><span class="elsevierStyleItalic">o riesgo a posteriori&#44;</span> que es la probabilidad conjunta de estar afectado &#40;o de ser portador&#41; dividida por la probabilidad conjunta de no estar afectado m&#225;s la probabilidad conjunta de estar afectado&#46; Este m&#233;todo para calcular probabilidades se basa en el <span class="elsevierStyleItalic">teorema de Bayes</span> &#40;1763&#41; y est&#225; explicado con gran claridad y con ejemplos en la revisi&#243;n de Ogino y Wilson<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Transmisi&#243;n de la informaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El genetista o especialista cl&#237;nico debe informar al paciente y&#47;o familiar sobre las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la enfermedad&#44; el curso probable de &#233;sta y los tratamientos disponibles&#44; as&#237; como ayudarle a comprender el resultado de un an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; en caso de que se haya realizado&#46; Si se trata de una enfermedad monog&#233;nica debe explicarle el patr&#243;n con el que se hereda la enfermedad&#44; el riesgo de recurrencia y la probabilidad de estar afectado o de ser portador&#46; Si el paciente o familiar se encuentra en edad reproductiva es muy importante plantearle las alternativas al riesgo de recurrencia&#46; Estas opciones reproductivas incluyen el diagn&#243;stico prenatal&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional&#44; as&#237; como la posibilidad de no realizar ning&#250;n tipo de intervenci&#243;n o bien de recurrir a donantes de semen u &#243;vulos o a la adopci&#243;n&#44; explic&#225;ndole en qu&#233; consiste cada una de estas posibilidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La transmisi&#243;n de esta informaci&#243;n debe ser lo m&#225;s clara y objetiva posible&#44; evitando tecnicismos y favoreciendo la elecci&#243;n individual seg&#250;n la percepci&#243;n personal del riesgo&#44; los objetivos y valores&#46; El resultado de un estudio gen&#233;tico se debe dar por escrito puesto que&#44; como se ha comentado&#44; tiene validez para toda la vida y el paciente podr&#225; entregarlo a distintos especialistas&#46; Tambi&#233;n es importante dar al paciente informaci&#243;n por escrito sobre su enfermedad para que pueda releerla&#44; d&#225;ndole la oportunidad de una nueva consulta para plantear nuevas dudas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En caso de que exista alguna asociaci&#243;n de afectados como la asociaci&#243;n para la informaci&#243;n y la investigaci&#243;n de enfermedades renales gen&#233;ticas Espa&#241;a &#40;AIRG-E&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; es conveniente informar de su existencia&#46; En algunos casos puede estar indicada la ayuda psicol&#243;gica&#44; puesto que cada paciente y cada familia tienen un proceso diferente a la hora de aceptar el diagn&#243;stico y sus repercusiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El uso de an&#225;lisis gen&#233;ticos con fines diagn&#243;sticos est&#225; siendo integrado a la rutina asistencial de forma exponencial en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; por lo que es importante que los cl&#237;nicos se familiaricen con las aproximaciones t&#233;cnicas y las implicaciones &#233;ticas de estos m&#233;todos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Actualmente&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico es aplicable principalmente a las enfermedades monog&#233;nicas y se realiza mayoritariamente mediante secuenciaci&#243;n del gen causante &#40;diagn&#243;stico directo&#41; o mediante an&#225;lisis de ligamiento &#40;diagn&#243;stico indirecto&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; El diagn&#243;stico directo tiene dos limitaciones principales&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la dificultad de determinar la patogeneidad&#47;neutralidad de las variantes de secuencia que no truncan la prote&#237;na resultante&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que un resultado negativo no permite descartar el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El diagn&#243;stico indirecto s&#243;lo se puede aplicar a los casos familiares siendo necesaria la participaci&#243;n en el estudio de m&#250;ltiples familiares para los que es imprescindible conocer si est&#225;n afectados o no&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El resultado de un diagn&#243;stico gen&#233;tico se caracteriza por ser vitalicio&#44; por tener importantes implicaciones para los miembros de una familia y por influir en las decisiones reproductivas&#46; Por ello&#44; es esencial que siempre vaya acompa&#241;ado del correspondiente consejo gen&#233;tico o asesoramiento gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; El consejo gen&#233;tico es un proceso de comunicaci&#243;n que incluye tres fases&#58; establecimiento de un diagn&#243;stico preciso&#44; c&#225;lculo de riesgo y transmisi&#243;n de la informaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Las principales aplicaciones cl&#237;nicas del diagn&#243;stico gen&#233;tico son el diagn&#243;stico prenatal&#44; preimplantacional y presintom&#225;tico&#44; la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica y el estudio de portadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;18107&#95;14786&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14786&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;18107&#95;14786&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14786&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Diagn&#243;stico gen&#233;tico prenatal de una familia con poliquistosis renal autos&#243;mica recesiva&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;18107&#95;14787&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14787&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;18107&#95;14787&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14787&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Herramientas in silico para evaluar la patogenicidad de las variantes de secuencia no clasificadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;16025&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14788&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura3&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;16025&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14788&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14788&#95;es&#95;tema&#95;2&#95;figura3&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Algoritmo del consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;18107&#95;14791&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14791&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;18107&#95;14791&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14791&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Principales caracter&#237;sticas de las enfermedades gen&#233;ticas monog&#233;nicas y polig&#233;nicas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10890&#95;16025&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14793&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10890&#95;16025&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18107&#95;14793&#95;es&#95;10890&#95;18717&#95;14793&#95;es&#95;tema&#95;2a&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Clasificaci&#243;n de las variantes de secuencia del ADN</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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