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El curso de estas enfermedades es variable, de manera que algunos pacientes presentan proteinuria importante y síndrome nefrótico (SN) congénito, mientras que otros sólo desarrollan una proteinuria moderada y una glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Independientemente de la causa, este grupo de enfermedades suele progresar hacia la enfermedad renal terminal.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Puede existir solapamiento entre estas enfermedades, de tal manera que mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a cualquiera de las formas de SN congénito o a una GEFS. Por lo tanto, nos referiremos a estas enfermedades como síndromes nefróticos hereditarios (SNH). Desde un punto de vista clínico, es importante saber que algunos SNH responden al tratamiento, mientras que otros no lo hacen. Por esta razón, siempre que sea posible se deberían hacer las pruebas genéticas existentes para algunos de estos SNH.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La proteinuria nefrótica es causada por un incremento en la permeabilidad de la pared capilar del glomérulo, pero los mecanismos moleculares implicados en las enfermedades glomerulares aún no se conocen del todo.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los SNH son causados principalmente por alteraciones en la barrera de filtración glomerular. Esta barrera tiene tres capas: el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular, y los podocitos, junto con la <span class="elsevierStyleItalic">hendidura diafragmática o slit diaphragm</span> (SD) entre los procesos interdigitales de los podocitos. La barrera de filtración es un filtro selectivo de tamaño y de carga<span class="elsevierStyleSup">1</span>,<span class="elsevierStyleSup"> </span>a través del cual se filtra el plasma. La selectividad de carga se basa en la densa red de proteoglicanos con carga negativa presente en la membrana basal glomerular, así como en las moléculas presentes en la superficie endotelial y las células epiteliales que también se encuentran cargadas negativamente. La selectividad de tamaño viene determinada fundamentalmente por el SD, y sólo las moléculas con un radio «efectivo» menor de 1,8 nm pasan libremente, mientras que moléculas con un radio «efectivo» mayor de 4,0 nm son restringidas por completo (el radio efectivo de la albúmina es de 3,6 nm)<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Hasta hace poco tiempo, se sabía muy poco de las moléculas implicadas en la preservación de la permeabilidad glomerular, pero desde el descubrimiento de la nefrina, el componente mayoritario del SD, y su implicación en la patogenia del SN finlandés, otras mutaciones en las proteínas de los podocitos han sido identificadas en los SNH.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El endotelio fenestrado </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La función del endotelio fenestrado en la filtración glomerular es poco conocida. Las células endoteliales tienen numerosas aperturas, de 70 a 100 nm de diámetro, denominadas «fenestras», mientras que la membrana luminal tiene un glicocalix que está cargado negativamente debido a glicoproteínas polianiónicas que recubren su superficie.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En estudios recientes llevados a cabo en ratones modificados genéticamente, se sugiere que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) derivado de los podocitos tiene un papel relevante en el desarrollo del endotelio y en el mantenimiento de su fenestración<span class="elsevierStyleSup">1</span> y que alteraciones en este VEGF específico del glomérulo dan lugar a distintas enfermedades renales (endoteliosis).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Membrana basal glomerular </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La membrana basal glomerular es una matriz acelular con un espesor de 300 a 350 nm que proporciona soporte estructural para la pared capilar, y que está constituida por tres capas: la lámina rara interna, la lámina densa y la lámina rara externa. Sus componentes principales son el colágeno tipo IV, proteoglicanos, laminina y nidogen<span class="elsevierStyleSup">3</span>. En el feto, las moléculas de triple hélice del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular contienen cadenas α1 (IV) y α2 (IV) en una proporción de 2:1, pero esta forma de colágeno es posteriormente sustituida por moléculas del adulto que contienen cadenas α3 (IV), α4 (IV) y α5 (IV) en una proporción 1:1:1.9. La red de colágeno tipo IV altamente reticulado proporciona a la membrana una resistencia a la tracción. De hecho, las mutaciones en el colágeno tipo IV de los adultos conducen a una distorsión de la estructura de la membrana basal glomerular. En el síndrome de Goodpasture el daño glomerular es mediado por anticuerpos dirigidos contra la cadena α3 (IV). Los pacientes con el síndrome de Alport, que presentan hematuria como manifestación renal, generalmente presentan solamente proteinuria leve<span class="elsevierStyleSup">3,4</span> existiendo una mutación en el gen de la cadena α5 (IV). Asimismo, en la hematuria benigna familiar (o enfermedad de las membranas basales delgadas) existe una mutación de las cadenas α3 (IV) y α4 (IV).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En estudios de microscopia electrónica usando trazadores se han identificado sitios aniónicos en la membrana basal glomerular. Se cree que estos sitios se localizan en el perlecán y en la agrina, concretamente en las cadenas laterales del heparán sulfato y del condroitín sulfato<span class="elsevierStyleSup">1</span>.<span class="elsevierStyleSup"> </span>Por otro lado, se cree que las cargas aniónicas son importantes para la filtración, ya que la eliminación enzimática o la reducción del número de las cargas da como resultado la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Sin embargo, ratones manipulados genéticamente cuyas membranas basales glomerulares contienen perlecán deficiente en heparán sulfato, o que carecen de agrina, no tienen proteinuria.<span class="elsevierStyleSup"> </span>Estos animales, sin embargo, son propensos a la proteinuria cuando son sometidos a una sobrecarga de albúmina<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Durante la inflamación glomerular, los proteoglicanos del heparán sulfato se unen a las quimoquinas y establecen un gradiente quimotáctico de manera que los leucocitos penetran en los tejidos. Estos leucocitos se unen al heparán sulfato a través de receptores para las β2 integrinas y permiten el paso de leucocitos y la liberación de factores de crecimiento<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las lamininas son grandes proteínas heterotriméricas que son importantes para la diferenciación celular y la adhesión, así como para la preservación de la integridad  funcional de la membrana basal. También tienen una función estructural, ya que se unen entre sí formando una red. En la membrana basal glomerular fetal, una isoforma de laminina, la laminina-10 (α5: β1: γ1), se sustituye después del nacimiento por laminina-11 (α5: β2: γ1). La ablación del gen de la laminina β2 en ratones causa una deficiencia de laminina-11, proteinuria y muerte neonatal<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Recientemente, las mutaciones del gen β2 de la laminina han demostrado causar el síndrome de Pierson, una forma precoz y letal del SN congénito<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Por ello, la laminina-11 es indispensable para la función de la membrana basal glomerular.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El «slit diaphragm» del podocito</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El podocito es una célula epitelial, altamente especializada y diferenciada, que forma múltiples proyecciones denominadas «procesos interdigitales» que están conectados entre sí a través del SD, el cual desempeña un papel importante y directo en la filtración glomerular. Una de las funciones principales de los podocitos es estabilizar la estructura de la pared capilar glomerular y contrarrestar la distensión que pueda producirse, y formar la barrera final al filtrado glomerular<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Estas proteínas forman un complejo que contribuye a la estructura del SD, conectan el diafragma con el citoesqueleto de actina intracelular (figura 1), y participan en la señalización relacionada con el <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> del filtrado glomerular. La mayoría de estas proteínas son esenciales para un SD funcional, ya que la mutación o inactivación de los correspondientes genes causa proteinuria.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Nefrina</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La nefrina fue la primera proteína del SD en ser identificada, y ha sido recientementemente cuando se ha aislado un anticuerpo monoclonal que reaccionaba con el glomérulo y producía proteinuria masiva en ratas, demostrando que este anticuerpo reaccionaba contra una proteína que estaba exclusivamente presente en el SD y que únicamente se expresaba en los podocitos<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Asimismo, se demostró que su gen (<span class="elsevierStyleItalic">NPHS1 o gene-encoding nephrin</span>) se encuentra mutado en el SN congénito de tipo finlandés, y que su inactivación en el ratón da lugar a una proteinuria masiva, ausencia del SD y muerte neonatal<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las moléculas de la nefrina interactúan entre sí de manera homofílica y se cree que las moléculas de nefrina de los procesos digitales adyacentes interactúan en medio de la hendidura para formar una estructura de filtración<span class="elsevierStyleSup">13</span>. La importancia de la fosforilación de la nefrina dependiente de Fyn se acentúa por el hecho de que en ratones que carecían de Fyn quinasa se desarrollan proteinuria y borramiento del podocito<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Neph1 y Neph2</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Neph1 y Neph2 están relacionadas estructuralmente con la nefrina, ya que cada una tiene cinco motivos extracelular IgG-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>. Pertenecen a una familia de proteínas transmembrana (Neph1, Neph2 y Neph3, también denominadas filtrinas) que se encuentran en muchos tejidos. Neph1 y Neph2 se encuentran en el SD<span class="elsevierStyleSup">14</span> y los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sugieren que la nefrina puede formar heterodímeros con Neph1 o Neph2 a través de sus dominios extracelulares, pero que Neph1 y Neph2 no interactúan entre sí. Cuando estas proteínas son fosforiladas participan en la señalización intracelular<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Los ratones que carecen de Neph1 tienen proteinuria y mueren en las primeras 8 semanas de vida, pero la importancia funcional de Neph2 Neph3 aún se desconoce. Asimismo, las porciones intracelulares de la nefrina y de Neph1 interactúan con la podocina, ZO-1, CD2AP y otras proteínas. Neph1 forma un receptor transmembrana con la nefrina y la podocina formando un complejo que es importante no sólo para las uniones entre los procesos digitales, sino también para la estructura del filtro que rige la filtración glomerular<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">FAT1 y FAT2</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">FAT1 y FAT2 son grandes proteínas transmembrana del SD que contienen 34 repeticiones en tándem similares a la cadherina<span class="elsevierStyleSup">16</span>. La ausencia de FAT1 en ratones provoca la pérdida de los SD, y proteinuria, así como defectos oculares y del cerebro anterior, y muerte perinatal, mientras que la falta de FAT2 únicamente produce proteinuria. La P-cadherina y la molécula 4 de adhesión también han sido identificadas en el SD pero la primera no es imprescindible para la filtración glomerular y el papel de la segunda está todavía por dilucidar<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Podocina</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La clonación posicional del gen mutado en el SN congénito resistente a corticoides (NPHS2) llevó al descubrimiento de la podocina, la cual se localiza exclusivamente en la región del SD. Se trata de una proteína integral de membrana en forma de horquilla con ambos extremos dirigidos hacia el espacio intracelular. La podocina interactúa con los dominios intracelulares de la nefrina, Neph1 y con la proteína asociada a CD-2 (CD2AP). Los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out </span>de podocina desarrollan una proteinuria severa y mueren a los pocos días de nacer<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">CD2AP</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">CD2AP es una proteína intracelular caracterizada inicialmente como una proteína adaptadora de linfocitos-T CD-2 localizada en la región del SD del podocito<span class="elsevierStyleSup">19</span>. La mayoría de los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> CD2AP mueren de una enfermedad parecida a un SN, a las 6 o 7 semanas de vida. Las personas que son heterocigotas para un alelo defectuoso CD2AP tienen un fenotipo renal complejo, y los polimorfismos en el gen humano se han relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis y glomerulosclerosis<span class="elsevierStyleSup">20</span>, por lo que CD2AP puede ser un gen de susceptibilidad para glomerulonefritis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Otros componentes proteicos de la hendidura diafragmática</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">ZO-1 es una proteína intracelular ampliamente expresada en las uniones estrechas epiteliales, que se encuentra también en la región del SD y puede interactuar también <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con las proteínas de la familia Neph<span class="elsevierStyleSup">36</span>. La densina, un miembro de la familia de proteínas LAP (leucine-rich repeats and PDZ domains), y MAGI 1, también se han localizado en la región del SD, pero la función de todas ellas es aún desconocida<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, también se han identificado otras proteínas como la dendrina, sh2d4a y plehkhh2 que únicamente se expresan en los podocitos y se encuentran localizadas en el SD<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Estructura de la hendidura diafragmática</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Análisis recientes del SD con un novedoso método electrón-tomográfico de alta resolución han demostrado que esta delgada capa contiene líneas enrevesadas que cruzan la línea media de la hendidura de filtración y suelen formar hojas en forma de cremallera, con poros de 40 nm de diámetro situados a ambos lados de una densidad central. Se han usado la microscopia inmunoelectrónica y la tomografía electrónica conjuntamente para mostrar que los motivos distales IgG1 e IgG2 de la nefrina están situados en la región central del SD<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La ubicación exacta y las interacciones de Neph1, Neph2, FAT1 y FAT2 aún se desconocen. Estas proteínas interactúan intracelularmente con varias proteínas que se conectan con el citoesqueleto o que participan en la señalización celular.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLÍNICA DE LOS SÍNDROMES NEFRÓTICOS HEREDITARIOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Síndrome nefrótico finlandés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El síndrome nefrótico finlandés o síndrome nefrótico tipo 1 NPHS1 (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] número 256300) (SNF) es causado por mutaciones en el gen de la nefrina<span class="elsevierStyleSup">13</span>, el cual se localiza en el cromosoma 19 (19q13.1), y para el cual se han identificado más de 70 mutaciones diferentes en las familias afectadas. Es una enfermedad particularmente común en Finlandia, donde la incidencia es de uno cada 8.200 nacimientos, aunque se presenta en todo el mundo. Las personas afectadas por este síndrome tienen proteinuria masiva, incluso intraútero, y el SN se desarrolla poco después del nacimiento. Los niños con SNF por lo general nacen prematuramente; el peso de la placenta es casi siempre más del 25% del peso del niño al nacer. Por lo general aparece, hipoalbuminemia, hiperlipemia, distensión abdominal y edema poco después del nacimiento. La microscopia electrónica y la tomografía de electrones muestran borramiento de los podocitos y ausencia del SD<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El SNF es causado por la ausencia de nefrina funcional, lo cual conlleva una ausencia o mal funcionamiento del SD y, por tanto, la pérdida del filtro selectivo para tamaño del SD. En la población finlandesa, dos mutaciones sin sentido, Fin-mayor y Fin-menor, y suponen más del 94% de todas las mutaciones. Fuera de Finlandia la mayoría de las mutaciones son sustitutivas (<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>), de un solo nucleótido, pero las mutaciones sin sentido (<span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>) y de «splicing», así como las deleciones e inserciones, también han sido descritas<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Algunas mutaciones sustitutivas de la nefrina se han asociado con un fenotipo de GEFS leve en lugar de a un fenotipo de SN congénito, un hallazgo que subraya la necesidad de la realización de un análisis genético para hacer un diagnóstico correcto. El SNF es letal, y sin tratamiento, la mayoría de los pacientes afectados mueren antes de los 2 años de edad<span class="elsevierStyleSup">1</span>. El tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclofosfamida no induce la remisión, por lo que, en la actualidad, el tratamiento es la nefrectomía bilateral y el trasplante renal. Los pacientes con una mutación sin sentido de Fin-mayor no responden al tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o a antiinflamatorios. Sin embargo, dado que otros pacientes con mutaciones «más leves» pueden responder a este tratamiento, se debe considerar su uso en pacientes con mutaciones sustitutivas<span class="elsevierStyleSup">24</span>. El trasplante renal es curativo, y varios pacientes que han sido trasplantados han alcanzado los 20 años de edad sin grandes complicaciones, siendo el mayor riesgo tras el trasplante la recidiva del SN. Al menos la mitad de los pacientes con recurrencia presentan anticuerpos circulantes contra la nefrina, por lo que estos probablemente desempeñan algún papel en la patogenia de la recurrencia<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">G</span><span class="elsevierStyleBold">lomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente a corticoides causada por mutaciones en el gen de la podocina</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El síndrome nefrótico cortico-resistente familiar autosómico recesivo (SRNS o NPHS2 [OMIM no. 604766]) se caracteriza por la aparición de proteinuria en la primera infancia, la resistencia a tratamientos inmunosupresores, y progresión temprana de la enfermedad hacia enfermedad de cambios mínimos y GEFS. La causa de la enfermedad es una mutación en el gen de NPHS2, de la podocina. También se han detectado mutaciones para el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en casos esporádicos de SN resistente a corticoides, en algunos casos de SN congénito, y en casos de GEFS familiar de inicio tardío<span class="elsevierStyleSup">26</span>. La herencia digénica de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>, resultando en un <span class="elsevierStyleItalic">triallelic hit</span> (mutaciones sobre tres alelos de los cuatro de los dos genes <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>) parece que modifica el fenotipo del SNF al de la GEFS<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Todas las formas de nefropatía causada por mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> son resistentes a corticosteroides<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span><span class="elsevierStyleSup">26,27</span>. La mayoría se encuentran en la región que codifica el dominio C-terminal de la proteína, lo que sugiere un papel funcional para este dominio. La mutación más común, R138Q, es probable que se deba a un efecto fundador en el norte de Europa. Se ha observado que el 89% de los niños homocigotos para el gen <span class="elsevierStyleItalic">R138Q </span>de la podocina presentan anormalías cardíacas, fundamentalmente hipertrofia ventricular izquierda y estenosis pulmonar, y un 20% de ellos presentaban episodios repetidos de insuficiencia cardíaca<span class="elsevierStyleSup">28</span>, lo cual sugiere que la podocina puede desempeñar algún papel en el desarrollo cardíaco normal. La variante de la podocina R229Q, que se encuentra en alrededor del 4% de la población europea, se asocia con un riesgo aumentado de presentar microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">29</span> y también se puede asociar con un riesgo aumentado de presentar GEFS en población europea, pero no en la africana. Asimismo, polimorfismos en el promotor NPHS2 modifican la expresión del gen de la podocina y parece que podrían estar asociados con diversas enfermedades glomerulares (glomerulonefritis IgA, GEFS) y con su evolución<span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente, la mutación <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> se encontró en 43% de 147 pacientes (81 familias) con un SN corticorresistente familiar autosómico recesivo<span class="elsevierStyleSup">31</span>, en sólo un 10,5% de 172 pacientes con SN corticorresistente esporádico y en ningún paciente con esclerosis mesangial difusa. Por otro lado, también se han detectado mutaciones en el gen de la podocina en 45-55% de síndromes nefróticos familiares y en 8-20% de síndromes nefróticos esporádicos en la infancia.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Debido a que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2 </span>son resistentes al tratamiento tanto con esteroides como con fármacos citotóxicos, se ha propuesto hacer la determinación para la mutación <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en pacientes con GEFS antes de comenzar con estos tratamientos, con la intención de evitar potenciales efectos secundarios de estos tratamientos. Asimismo, la recurrencia de la GEFS en pacientes con esta mutación es rara (menor de un 8%) mientras que ocurre en un 30% de pacientes con GEFS esporádica<span class="elsevierStyleSup">32</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Glomeruloesclerosis focal y segmentaria autosómica dominante causada por mutaciones en el gen de la α-actinina-4 y en el gen de <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Las formas autosómica dominante de GEFS se caracterizan por la aparición de proteinuria leve durante la adolescencia o principios de la edad adulta, con una progresión lenta a glomeruloesclerosis segmentaria y, en última instancia, a enfermedad renal terminal. Dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> se han localizado en los cromosomas 19q13 (FSGS1, número OMIM 603278) y 11q21-22 (FSGS2, número OMIM 603965). La GEFS tipo 1 (FSGS1) es causada por mutaciones en ACTN4, que codifica la α-actinina-4<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Los ratones que expresan α-actinina-4 con alta afinidad por F-actinina desarrollan un fenotipo parecido a la GEFS, mientras que los ratones que carecen de α-actinina-4 presentan una morfología alterada y desarrollan enfermedad renal terminal<span class="elsevierStyleSup">34</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span>, que codifican el receptor transitorio canal catiónico potencial 6 (transient receptor potential catión channel 6) (TRPC6), se han identificado recientemente en las familias con GEFS autosómica dominante FSGS2<span class="elsevierStyleSup">35</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Síndrome de Pierson </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El síndrome de Pierson (OMIM número 150325) es una forma autosómica recesiva rara y letal del SN congénito, que se manifiesta por una esclerosis mesangial difusa, alteraciones oculares características como la microcoria y trastornos neuromusculares<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Los pacientes con este trastorno glomerular presentan en el nacimiento una proteinuria masiva, con rápida progresión hacia la insuficiencia renal que resulta en la muerte antes de los 2 meses de vida. El gen defectuoso se ha localizado en el cromosoma 3p21, y se han encontrado mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la cadena de la laminina β2<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Síndrome uña-rótula </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El síndrome de la uña-rótula (OMIM número 161200) es una enfermedad autosómica dominante con una incidencia de aproximadamente uno de cada 50.000 nacidos vivos. Se manifiesta por anomalías simétricas de las uñas, el esqueleto, los ojos y los riñones. El inicio y el desarrollo de la enfermedad renal varían considerablemente, desde la insuficiencia renal en la primera infancia a una ausencia de signos clínicos de nefropatía a lo largo de una vida normal. La enfermedad es causada por mutaciones con pérdida en la función de <span class="elsevierStyleItalic">LMX1B</span>, un miembro de la familia de los factores de transcripción. <span class="elsevierStyleItalic">LMX1B </span>se expresa en el riñón fundamentalmente por los podocitos, y regula la expresión de muchas proteínas de los podocitos, incluida la nefrina, podocina, CD2AP y las cadenas de colágeno α3 (IV) y α4 (IV)<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El síndrome de Denys-Drash (OMIM número 194080) se caracteriza por presentar una GEFS o esclerosis mesangial difusa, tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino, mientras que el síndrome de Frasier (OMIM número 136680) se caracteriza por presentar un SN con disgenesia gonadal femenina (gonadoblastomas). En el síndrome de Denys-Drash, la nefropatía se inicia en la infancia y progresa a la enfermedad renal terminal a la edad de 3 años. La lesión glomerular característica es la esclerosis mesangial difusa<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La nefropatía en el síndrome de Frasier comienza habitualmente como una GEFS en la infancia tardía y progresa hasta enfermedad renal terminal en la segunda o tercera década de la vida. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de estas dos enfermedades se suelen solapar.<span class="elsevierStyleSup"> </span>Ambas nefropatías son resistentes al tratamiento médico, y el trasplante de riñón es la única alternativa terapéutica. </p><p class="elsevierStylePara">El síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier son causados por mutaciones dominantes en el gen del tumor de Wilms (<span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>). Los pacientes con el síndrome de Frasier presentan mutaciones en el intrón 9 del gen,<span class="elsevierStyleSup"> </span>mientras que el síndrome de Denys-Drash es causado por un número de mutaciones diferentes distribuidas a lo largo del gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>. El gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> codifica un factor de transcripción que controla la expresión de muchos genes cruciales en el podocito, y la nefropatía puede ser causada por una alteración en la regulación de estos genes, aunque el fenotipo de los ratones con mutaciones quiméricas para <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> sugiere que la glomerulopatía es mediada por los efectos sistémicos de las mutaciones de<span class="elsevierStyleItalic"> WT1</span><span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cambios renales debido a la mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP </span></span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones heterocigotas para el gen <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP</span> se han encontrado en más del 20% de afroamericanos con GEFS asociada a VIH y a GEFS idiopática<span class="elsevierStyleSup">46</span>. <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP</span> puede, por tanto, ser un gen de susceptibilidad para la enfermedad glomerular<span class="elsevierStyleSup">37</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Síndrome nefrótico familiar causado por la mutación de la fosfolipasa Cε1 </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En 2006 se localizó otro gen en el cromosoma 10 para el síndrome nefrótico familiar autosómico recesivo (<span class="elsevierStyleItalic">NPHS3</span>) con inicio precoz de la enfermedad (generalmente menos de un año de edad), con alto riesgo de progresión de la insuficiencia renal, y aspecto histológico de GEFS o esclerosis mesangial difusa<span class="elsevierStyleSup">38</span>. En estos niños, el SN fue causado por una mutación sustitutiva de la fosfolipasa Cε1 (PLCε1), aunque probablemente no hay una interacción directa entre el PLCε1 y la nefrina. </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Todos los sujetos que presentaban alguna de estas mutaciones desarrollaron proteinuria a los 4 años de edad, y nueve de los sujetos afectados progresaron a insuficiencia renal terminal a la edad de 5 años. Otros desarrollaron GEFS con un inicio más tardío de la proteinuria (mediana de 8 años) e insuficiencia renal avanzada (12 años). Curiosamente, algunos de estos niños respondieron al tratamiento con corticoides y ciclosporina, con una remisión completa del SN a largo plazo y función renal conservada, siendo el primer caso de enfermedad glomerular genética que responde al tratamiento inmunosupresor.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GEFS causada por la mutación de la integrina-β4</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Una mutación homocigota en la molécula de adhesión integrina-β4 se ha descrito como una causa de GEFS, con SN y epidermólisis bullosa<span class="elsevierStyleSup">39</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGNÓSTICO MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento cada vez mayor de la base molecular de los SNH representa un hito en nefrología, pero también agrega mayor complejidad a las decisiones clínicas acerca de cuándo y qué pruebas genéticas deben ser indicadas. En un estudio de Santín, et al.<span class="elsevierStyleSup">40 </span>en el que se estudió la mayor cohorte de pacientes con SN resistente a esteroides (SRNS) se confirma no sólo que las mutaciones en diferentes genes se manifiestan con SN a diferentes edades, sino también que mutaciones diferentes en el mismo gen resultan en distintas edades de inicio del SN. Un 34% de los pacientes SRNS podría explicarse por mutaciones en uno de estos genes, de los cuales 67% fueron casos familiares y 25% fueron esporádicos. Se encontraron mutaciones causantes de enfermedad en el 100% de los casos congénitos y en el 57% de los casos de inicio infantil. Con respecto al tratamiento, el 10% de los niños y el 40% de los adultos con SN idiopático son resistentes al tratamiento, y la histología renal no es capaz de definir los que responderán a tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Por tanto, parece sugerirse de los datos examinados que la edad de aparición y la presentación, ya sea familiar o esporádica, nos debe inducir a realizar el estudio de los posibles genes implicados, recomendándose en niños, incluso antes y si fuera posible de la realización de la biopsia renal, lo que evitaría los efectos adversos de la medicación inmunosupresora en estos pacientes.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El porcentaje de pacientes con mutaciones disminuye a medida que aumenta la edad de aparición. Por otro lado, la mayoría de las mutaciones entre los niños con aparición congénita del SN son en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span><span class="elsevierStyleSup">41</span> mientras que en el resto, la mayoría de las mutaciones son en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. El análisis de diversos trastornos genéticos en los que la proteinuria es una característica predominante ha llevado a la identificación de las proteínas necesarias para el desarrollo y la función de la barrera filtración glomerular.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">2. Los nuevos datos sobre estos síndromes han arrojado luz sobre el conocimiento de la estructura molecular de la hendidura de filtración (SD) del podocito. Los avances en este campo también han facilitado la clasificación de los SNH, lo cuales pueden variar considerablemente con respecto a la edad de inicio, a las manifestaciones clínicas y a la respuesta terapéutica.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">3. Es importante saber que las mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a fenotipos diferentes. Por esta razón, los pacientes con estos trastornos deben someterse a pruebas genéticas siempre que sea posible.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">A la Fundación Mapfre-Guanarteme por su continuo apoyo a nuestro grupo de investigación en el fomento de la investigación en el área cardiorrenal.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10891_18107_14806_es_10891_18717_14806_es_tema_3_figura.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10891_18107_14806_es_10891_18717_14806_es_tema_3_figura.ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Componentes del complejo proteico que constituye el slit diaphragm (hendidura diafragmática). </p>" "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:5 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443887" "palabras" => array:1 [ 0 => "Podocitopatías" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443889" "palabras" => array:1 [ 0 => "Herencia" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443891" "palabras" => array:1 [ 0 => "Genes" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443893" "palabras" => array:1 [ 0 => "Síndrome nefrótico" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443895" "palabras" => array:1 [ 0 => "Proteinuria" ] ] ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10891_18107_14806_es_10891_18717_14806_es_tema_3_figura.ppt" "ficheroTamanyo" => 625152 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Componentes del complejo proteico que constituye el slit diaphragm (hendidura diafragmática). 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