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de tal manera que mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a cualquiera de las formas de SN cong&#233;nito o a una GEFS&#46; Por lo tanto&#44; nos referiremos a estas enfermedades como s&#237;ndromes nefr&#243;ticos hereditarios &#40;SNH&#41;&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; es importante saber que algunos SNH responden al tratamiento&#44; mientras que otros no lo hacen&#46;&#160;Por esta raz&#243;n&#44; siempre que sea posible se deber&#237;an hacer las pruebas gen&#233;ticas existentes para algunos de estos SNH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACI&#211;N GLOMERULAR </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La proteinuria nefr&#243;tica es causada por un incremento en la permeabilidad de la pared capilar del glom&#233;rulo&#44; pero los mecanismos moleculares implicados en las enfermedades glomerulares a&#250;n no se conocen del todo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los SNH&#160;son causados principalmente por alteraciones en la barrera de filtraci&#243;n glomerular&#46; Esta barrera tiene tres capas&#58; el endotelio fenestrado&#44; la membrana basal glomerular&#44; y los podocitos&#44; junto con la <span class="elsevierStyleItalic">hendidura diafragm&#225;tica o slit diaphragm</span> &#40;SD&#41; entre los procesos interdigitales de los podocitos&#46; La barrera de filtraci&#243;n es un filtro selectivo de tama&#241;o y de carga<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>a trav&#233;s del cual se filtra el plasma&#46; La selectividad de carga se basa en la densa red de proteoglicanos con carga negativa presente en la membrana basal glomerular&#44; as&#237; como en las mol&#233;culas presentes en la superficie endotelial y las c&#233;lulas epiteliales que tambi&#233;n se encuentran cargadas negativamente&#46; La selectividad de tama&#241;o viene determinada fundamentalmente por el SD&#44; y s&#243;lo las mol&#233;culas con un radio &#171;efectivo&#187; menor de 1&#44;8 nm pasan libremente&#44; mientras que mol&#233;culas con un radio &#171;efectivo&#187; mayor de 4&#44;0 nm son restringidas por completo &#40;el radio efectivo de la alb&#250;mina es de 3&#44;6 nm&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta hace poco tiempo&#44; se sab&#237;a muy poco de las mol&#233;culas implicadas en la preservaci&#243;n de la permeabilidad glomerular&#44; pero desde el descubrimiento de la nefrina&#44; el componente mayoritario del SD&#44; y su implicaci&#243;n en la patogenia del SN finland&#233;s&#44; otras mutaciones en las prote&#237;nas de los podocitos han sido identificadas en los SNH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El endotelio fenestrado </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n del endotelio fenestrado en la filtraci&#243;n glomerular es poco conocida&#46; Las c&#233;lulas endoteliales tienen numerosas aperturas&#44; de 70 a 100 nm de di&#225;metro&#44; denominadas &#171;fenestras&#187;&#44; mientras que la membrana luminal tiene un glicocalix que est&#225; cargado negativamente debido a glicoprote&#237;nas poliani&#243;nicas que recubren su superficie&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios recientes llevados a cabo en ratones modificados gen&#233;ticamente&#44; se sugiere que el factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41; derivado de los podocitos tiene un papel relevante en el desarrollo del endotelio y en el mantenimiento de su fenestraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1</span> y que alteraciones en este VEGF espec&#237;fico del glom&#233;rulo dan lugar a distintas enfermedades renales &#40;endoteliosis&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Membrana basal glomerular </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La membrana basal glomerular es una matriz acelular con un espesor de 300 a 350 nm que proporciona soporte estructural para la pared capilar&#44; y que est&#225; constituida por tres capas&#58; la l&#225;mina rara interna&#44; la l&#225;mina densa y la l&#225;mina rara externa&#46; Sus componentes principales son el col&#225;geno tipo IV&#44; proteoglicanos&#44; laminina y nidogen<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En el feto&#44; las mol&#233;culas de triple h&#233;lice del col&#225;geno tipo IV de la membrana basal glomerular contienen cadenas &#945;1 &#40;IV&#41; y &#945;2 &#40;IV&#41;&#160;en una proporci&#243;n de 2&#58;1&#44; pero esta forma de col&#225;geno es posteriormente sustituida por mol&#233;culas del adulto que contienen cadenas &#945;3 &#40;IV&#41;&#44; &#945;4 &#40;IV&#41; y &#945;5 &#40;IV&#41; en una proporci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#46;9&#46; La red de col&#225;geno tipo IV altamente reticulado proporciona a la membrana una resistencia a la tracci&#243;n&#46; De hecho&#44; las mutaciones en el col&#225;geno tipo IV de los adultos conducen a una distorsi&#243;n de la estructura de la membrana basal glomerular&#46; En el s&#237;ndrome de Goodpasture el da&#241;o glomerular es mediado por anticuerpos dirigidos contra la cadena &#945;3 &#40;IV&#41;&#46; Los pacientes con el s&#237;ndrome de Alport&#44; que presentan hematuria como manifestaci&#243;n renal&#44; generalmente presentan solamente proteinuria leve<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span> existiendo una mutaci&#243;n en el gen de la cadena &#945;5 &#40;IV&#41;&#46; Asimismo&#44; en la hematuria benigna familiar &#40;o enfermedad de las membranas basales delgadas&#41; existe una mutaci&#243;n de las cadenas &#945;3 &#40;IV&#41; y &#945;4 &#40;IV&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios de microscopia electr&#243;nica usando trazadores se han identificado sitios ani&#243;nicos en la membrana basal glomerular&#46; Se cree que estos sitios se localizan en el perlec&#225;n y en la agrina&#44; concretamente en las cadenas laterales del hepar&#225;n sulfato y del condroit&#237;n sulfato<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Por otro lado&#44; se cree que las cargas ani&#243;nicas son importantes para la filtraci&#243;n&#44; ya que la eliminaci&#243;n enzim&#225;tica o la reducci&#243;n del n&#250;mero de las cargas da como resultado la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; ratones manipulados gen&#233;ticamente cuyas membranas basales glomerulares contienen perlec&#225;n deficiente en hepar&#225;n sulfato&#44; o que carecen de agrina&#44; no tienen proteinuria&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Estos animales&#44; sin embargo&#44; son propensos a la proteinuria cuando son sometidos a una sobrecarga de alb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Durante la inflamaci&#243;n glomerular&#44; los proteoglicanos del hepar&#225;n sulfato se unen a las quimoquinas y establecen un gradiente quimot&#225;ctico de manera que los leucocitos penetran en los tejidos&#46; Estos leucocitos se unen al hepar&#225;n sulfato a trav&#233;s de receptores para las &#946;2 integrinas y permiten el paso de leucocitos y la liberaci&#243;n de factores de crecimiento<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las lamininas son grandes prote&#237;nas heterotrim&#233;ricas que son importantes para la diferenciaci&#243;n celular y la adhesi&#243;n&#44; as&#237; como para la preservaci&#243;n de la integridad&#160; funcional de la membrana basal&#46; Tambi&#233;n tienen una funci&#243;n estructural&#44; ya que se unen entre s&#237; formando una red&#46; En la membrana basal glomerular fetal&#44; una isoforma de laminina&#44; la laminina-10 &#40;&#945;5&#58; &#946;1&#58; &#947;1&#41;&#44; se sustituye despu&#233;s del nacimiento por laminina-11 &#40;&#945;5&#58; &#946;2&#58; &#947;1&#41;&#46; La ablaci&#243;n del gen de la laminina &#946;2 en ratones causa una deficiencia de laminina-11&#44; proteinuria y muerte neonatal<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Recientemente&#44; las mutaciones del gen &#946;2 de la laminina han demostrado causar el s&#237;ndrome de Pierson&#44; una forma precoz y letal del SN cong&#233;nito<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por ello&#44; la laminina-11 es indispensable para la funci&#243;n de la membrana basal glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El &#171;slit diaphragm&#187; del podocito</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El podocito es una c&#233;lula epitelial&#44; altamente especializada y diferenciada&#44; que forma m&#250;ltiples proyecciones denominadas &#171;procesos interdigitales&#187; que est&#225;n conectados entre s&#237; a trav&#233;s del SD&#44; el cual desempe&#241;a un papel importante y directo en la filtraci&#243;n glomerular&#46; Una de las funciones principales de los podocitos es estabilizar la estructura de la pared capilar glomerular y contrarrestar la distensi&#243;n que pueda producirse&#44; y formar la barrera final al filtrado glomerular<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Estas prote&#237;nas forman un complejo que contribuye a la estructura del SD&#44; conectan el&#160;diafragma con el citoesqueleto de actina intracelular &#40;figura 1&#41;&#44; y participan en la se&#241;alizaci&#243;n relacionada con el <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> del filtrado glomerular&#46; La mayor&#237;a de estas prote&#237;nas son esenciales para un SD funcional&#44; ya que la mutaci&#243;n o inactivaci&#243;n de los correspondientes genes causa proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Nefrina</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La nefrina fue la primera prote&#237;na del SD en ser identificada&#44; y ha sido recientementemente cuando se ha aislado un anticuerpo monoclonal que reaccionaba con el glom&#233;rulo y produc&#237;a proteinuria masiva en ratas&#44; demostrando que este anticuerpo reaccionaba contra una prote&#237;na que estaba exclusivamente presente en el SD y que &#250;nicamente se expresaba en los podocitos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Asimismo&#44; se demostr&#243; que su gen &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NPHS1 o gene-encoding nephrin</span>&#41; se encuentra mutado en el SN cong&#233;nito de tipo finland&#233;s&#44; y que su inactivaci&#243;n en el rat&#243;n da lugar a una proteinuria masiva&#44; ausencia del SD y muerte neonatal<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las mol&#233;culas de la nefrina interact&#250;an entre s&#237; de manera homof&#237;lica y se cree que las mol&#233;culas de nefrina de los procesos digitales adyacentes interact&#250;an en medio de la hendidura para formar una estructura de filtraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La importancia de la fosforilaci&#243;n de la nefrina dependiente de Fyn se acent&#250;a por el hecho de que en ratones que carec&#237;an de Fyn quinasa se desarrollan proteinuria y borramiento del podocito<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Neph1 y Neph2</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Neph1 y Neph2 est&#225;n relacionadas estructuralmente con la nefrina&#44; ya que cada una tiene cinco motivos extracelular IgG-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#46; Pertenecen a una familia de prote&#237;nas transmembrana &#40;Neph1&#44; Neph2 y Neph3&#44; tambi&#233;n denominadas filtrinas&#41; que se encuentran en muchos tejidos&#46; Neph1 y Neph2 se encuentran en el SD<span class="elsevierStyleSup">14</span> y los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sugieren que la nefrina puede formar heterod&#237;meros con Neph1 o Neph2 a trav&#233;s de sus dominios extracelulares&#44; pero que Neph1 y Neph2 no interact&#250;an entre s&#237;&#46; Cuando estas prote&#237;nas son fosforiladas participan en la se&#241;alizaci&#243;n intracelular<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Los ratones que carecen de Neph1 tienen proteinuria y mueren en las primeras 8 semanas de vida&#44; pero la importancia funcional de Neph2 Neph3 a&#250;n se desconoce&#46; Asimismo&#44; las porciones intracelulares de la nefrina y de Neph1 interact&#250;an con la podocina&#44; ZO-1&#44; CD2AP y otras prote&#237;nas&#46; Neph1 forma un receptor transmembrana con la nefrina y la podocina formando un complejo que es importante no s&#243;lo para las uniones entre los procesos digitales&#44; sino tambi&#233;n para la estructura del filtro que rige la filtraci&#243;n glomerular<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">FAT1 y FAT2</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">FAT1 y FAT2 son grandes prote&#237;nas transmembrana del SD que contienen 34 repeticiones en t&#225;ndem similares a la cadherina<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La ausencia de FAT1 en ratones provoca la p&#233;rdida de los SD&#44; y proteinuria&#44; as&#237; como defectos oculares y del cerebro anterior&#44; y muerte perinatal&#44; mientras que la falta de FAT2 &#250;nicamente produce proteinuria&#46; La P-cadherina y la mol&#233;cula 4 de adhesi&#243;n tambi&#233;n han sido identificadas en el SD pero la primera no es imprescindible para la filtraci&#243;n glomerular y el papel de la segunda est&#225; todav&#237;a por dilucidar<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Podocina</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La clonaci&#243;n posicional del gen mutado en el SN cong&#233;nito resistente a corticoides &#40;NPHS2&#41; llev&#243; al descubrimiento de la podocina&#44; la cual se localiza exclusivamente en la regi&#243;n del SD&#46; Se trata de una prote&#237;na integral de membrana en forma de horquilla con ambos extremos dirigidos hacia el espacio intracelular&#46; La podocina interact&#250;a con los dominios intracelulares de la nefrina&#44; Neph1 y con la prote&#237;na asociada a CD-2 &#40;CD2AP&#41;&#46; Los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out </span>de podocina desarrollan una proteinuria severa y mueren a los pocos d&#237;as de nacer<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">CD2AP</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">CD2AP es una prote&#237;na intracelular caracterizada inicialmente como una prote&#237;na adaptadora de linfocitos-T CD-2 localizada en la regi&#243;n del SD del podocito<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La mayor&#237;a de los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> CD2AP mueren de una enfermedad parecida a un SN&#44; a las 6 o 7 semanas de vida&#46; Las personas que son heterocigotas para un alelo defectuoso CD2AP tienen un fenotipo renal complejo&#44; y los polimorfismos en el gen humano se han relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis y glomerulosclerosis<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; por lo que CD2AP puede ser un gen de susceptibilidad para glomerulonefritis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Otros componentes proteicos de la hendidura diafragm&#225;tica</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">ZO-1 es una prote&#237;na intracelular ampliamente expresada en las uniones estrechas epiteliales&#44; que se encuentra tambi&#233;n en la regi&#243;n del SD y puede interactuar tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con las prote&#237;nas de la familia Neph<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La densina&#44; un miembro de la familia de prote&#237;nas LAP &#40;leucine-rich repeats and PDZ domains&#41;&#44; y MAGI 1&#44; tambi&#233;n se han localizado en la regi&#243;n del SD&#44; pero la funci&#243;n de todas ellas es a&#250;n desconocida<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; tambi&#233;n se han identificado otras prote&#237;nas como la dendrina&#44; sh2d4a y plehkhh2 que &#250;nicamente se expresan en los podocitos y se encuentran localizadas en el SD<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Estructura de la hendidura diafragm&#225;tica</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis recientes del SD con un novedoso m&#233;todo electr&#243;n-tomogr&#225;fico de alta resoluci&#243;n han demostrado que esta delgada capa contiene l&#237;neas enrevesadas que cruzan la l&#237;nea media de la hendidura de filtraci&#243;n y suelen formar hojas en forma de cremallera&#44; con poros de 40 nm de di&#225;metro situados a ambos lados de una densidad central&#46; Se han usado la microscopia inmunoelectr&#243;nica y la tomograf&#237;a electr&#243;nica conjuntamente para mostrar que los motivos distales IgG1 e IgG2 de la nefrina est&#225;n situados en la regi&#243;n central del SD<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La ubicaci&#243;n exacta y las interacciones de Neph1&#44; Neph2&#44; FAT1 y FAT2&#160;a&#250;n se desconocen&#46; Estas prote&#237;nas interact&#250;an intracelularmente con varias prote&#237;nas que se conectan con el citoesqueleto o que participan en la se&#241;alizaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CL&#205;NICA DE LOS S&#205;NDROMES NEFR&#211;TICOS HEREDITARIOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome nefr&#243;tico finland&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome nefr&#243;tico finland&#233;s o s&#237;ndrome nefr&#243;tico tipo 1 NPHS1 &#40;Online Mendelian Inheritance in Man &#91;OMIM&#93; n&#250;mero 256300&#41; &#40;SNF&#41; es causado por mutaciones en el gen de la nefrina<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; el cual se localiza en el cromosoma 19 &#40;19q13&#46;1&#41;&#44; y para el cual se han identificado m&#225;s de 70 mutaciones diferentes en las familias afectadas&#46; Es una enfermedad particularmente com&#250;n en Finlandia&#44; donde la incidencia es de uno cada 8&#46;200 nacimientos&#44; aunque se presenta en todo el mundo&#46; Las personas afectadas por este s&#237;ndrome tienen proteinuria masiva&#44; incluso intra&#250;tero&#44; y el SN se desarrolla poco despu&#233;s del nacimiento&#46; Los ni&#241;os con SNF por lo general nacen prematuramente&#59; el peso de la placenta es casi siempre m&#225;s del 25&#37; del peso del ni&#241;o al nacer&#46; Por lo general aparece&#44; hipoalbuminemia&#44; hiperlipemia&#44; distensi&#243;n abdominal y edema poco despu&#233;s del nacimiento&#46; La microscopia electr&#243;nica y la tomograf&#237;a de electrones muestran borramiento de los podocitos y ausencia del SD<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El SNF es causado por la ausencia de nefrina funcional&#44; lo cual conlleva una ausencia o mal funcionamiento del SD y&#44; por tanto&#44;&#160;la p&#233;rdida del&#160;filtro selectivo para tama&#241;o del SD&#46; En la poblaci&#243;n finlandesa&#44; dos mutaciones sin sentido&#44; Fin-mayor y Fin-menor&#44; y suponen m&#225;s del 94&#37; de todas las mutaciones&#46; Fuera de Finlandia la mayor&#237;a de las mutaciones son sustitutivas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41;&#44; de un solo nucle&#243;tido&#44; pero las mutaciones sin sentido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#41; y de &#171;splicing&#187;&#44; as&#237; como las deleciones e inserciones&#44; tambi&#233;n han sido descritas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Algunas mutaciones sustitutivas de la nefrina se han asociado con un fenotipo de GEFS leve en lugar de a un fenotipo de SN cong&#233;nito&#44; un hallazgo que subraya la necesidad de la realizaci&#243;n de un an&#225;lisis gen&#233;tico para hacer un diagn&#243;stico correcto&#46; El SNF es letal&#44; y sin tratamiento&#44; la mayor&#237;a de los pacientes&#160;afectados mueren antes de los 2 a&#241;os de edad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; El tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclofosfamida no induce la remisi&#243;n&#44; por lo que&#44; en la actualidad&#44; el tratamiento es la nefrectom&#237;a bilateral y el trasplante renal&#46; Los pacientes con una mutaci&#243;n sin sentido de Fin-mayor no responden al tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o a antiinflamatorios&#46; Sin embargo&#44; dado que otros pacientes con mutaciones &#171;m&#225;s leves&#187; pueden responder a este tratamiento&#44; se debe considerar su uso en pacientes con mutaciones sustitutivas<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; El trasplante renal es curativo&#44; y varios pacientes que han sido trasplantados han alcanzado los 20 a&#241;os de edad sin grandes complicaciones&#44; siendo el mayor riesgo tras el trasplante la recidiva del SN&#46; Al menos la mitad de los pacientes con recurrencia presentan anticuerpos circulantes contra la nefrina&#44; por lo que estos probablemente desempe&#241;an alg&#250;n papel en la patogenia de la recurrencia<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">G</span><span class="elsevierStyleBold">lomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente a corticoides causada por mutaciones en el gen de la podocina</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome nefr&#243;tico cortico-resistente familiar autos&#243;mico recesivo &#40;SRNS o NPHS2 &#91;OMIM no&#46; 604766&#93;&#41; se caracteriza por la aparici&#243;n de proteinuria en la primera infancia&#44; la resistencia a tratamientos inmunosupresores&#44; y progresi&#243;n temprana de la enfermedad hacia enfermedad de cambios m&#237;nimos y GEFS&#46; La causa de la enfermedad es una mutaci&#243;n en el gen de NPHS2&#44; de la podocina&#46; Tambi&#233;n se han detectado mutaciones para el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en casos espor&#225;dicos de SN resistente a corticoides&#44; en algunos casos de SN cong&#233;nito&#44; y en casos de GEFS familiar de inicio tard&#237;o<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; La herencia dig&#233;nica de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#44; resultando en un <span class="elsevierStyleItalic">triallelic hit</span> &#40;mutaciones sobre tres alelos de los cuatro de los dos genes <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#41; parece que modifica el fenotipo del SNF al de la GEFS<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Todas las formas de nefropat&#237;a causada por mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> son resistentes a corticosteroides<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito m&#225;s de 30 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46; La mayor&#237;a se encuentran en la regi&#243;n que codifica el dominio C-terminal de la prote&#237;na&#44; lo que sugiere un papel funcional para este dominio&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s com&#250;n&#44; R138Q&#44; es probable que se deba a un efecto fundador en el norte de Europa&#46; Se ha observado que el 89&#37; de los ni&#241;os homocigotos para el gen <span class="elsevierStyleItalic">R138Q </span>de la podocina presentan anormal&#237;as card&#237;acas&#44; fundamentalmente hipertrofia ventricular izquierda y estenosis pulmonar&#44; y un 20&#37; de ellos presentaban&#160;episodios repetidos de insuficiencia card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; lo cual sugiere que la podocina puede desempe&#241;ar alg&#250;n papel en el desarrollo card&#237;aco normal&#46; La variante de la podocina R229Q&#44; que se encuentra en alrededor del 4&#37; de&#160;la poblaci&#243;n europea&#44; se asocia con un riesgo aumentado de presentar microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">29</span> y tambi&#233;n se puede asociar con un riesgo aumentado de presentar GEFS en poblaci&#243;n europea&#44; pero no en la africana&#46; Asimismo&#44; polimorfismos en el promotor NPHS2 modifican la expresi&#243;n del gen de la podocina y parece que podr&#237;an estar asociados con diversas enfermedades glomerulares &#40;glomerulonefritis IgA&#44; GEFS&#41; y con su evoluci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente&#44; la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> se encontr&#243; en 43&#37; de 147 pacientes &#40;81 familias&#41; con un SN corticorresistente familiar autos&#243;mico recesivo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; en s&#243;lo un 10&#44;5&#37; de 172 pacientes con SN corticorresistente espor&#225;dico y en ning&#250;n paciente con esclerosis mesangial difusa&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n se han detectado mutaciones en el gen de la podocina en 45-55&#37; de s&#237;ndromes nefr&#243;ticos familiares y en 8-20&#37; de s&#237;ndromes nefr&#243;ticos espor&#225;dicos en la infancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2 </span>son resistentes al tratamiento tanto con esteroides como con f&#225;rmacos citot&#243;xicos&#44; se ha propuesto hacer la determinaci&#243;n para la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en pacientes con GEFS antes de comenzar con estos tratamientos&#44; con la intenci&#243;n de evitar potenciales efectos secundarios de estos tratamientos&#46; Asimismo&#44; la recurrencia de la GEFS en pacientes con esta mutaci&#243;n es rara &#40;menor de un 8&#37;&#41; mientras que ocurre en un 30&#37; de pacientes con GEFS espor&#225;dica<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Glomeruloesclerosis focal y segmentaria autos&#243;mica dominante causada por mutaciones en el gen de la &#945;-actinina-4 y en el gen de <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las formas autos&#243;mica dominante de GEFS se caracterizan por la aparici&#243;n de proteinuria leve durante la adolescencia o principios de la edad adulta&#44; con una progresi&#243;n lenta a glomeruloesclerosis segmentaria y&#44; en &#250;ltima instancia&#44; a enfermedad renal terminal&#46; Dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> se han localizado en los cromosomas 19q13 &#40;FSGS1&#44; n&#250;mero OMIM 603278&#41; y 11q21-22 &#40;FSGS2&#44; n&#250;mero OMIM 603965&#41;&#46; La GEFS tipo 1 &#40;FSGS1&#41; es causada por mutaciones en ACTN4&#44; que codifica la &#945;-actinina-4<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Los ratones que expresan &#945;-actinina-4 con alta afinidad por F-actinina desarrollan un fenotipo parecido a la GEFS&#44; mientras que los ratones que carecen de &#945;-actinina-4 presentan una morfolog&#237;a alterada y desarrollan enfermedad renal terminal<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span>&#44; que codifican el receptor transitorio canal cati&#243;nico potencial 6 &#40;transient receptor potential cati&#243;n channel 6&#41; &#40;TRPC6&#41;&#44; se han identificado recientemente en las familias con GEFS autos&#243;mica dominante FSGS2<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome de Pierson </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Pierson &#40;OMIM n&#250;mero 150325&#41; es una forma autos&#243;mica recesiva rara y letal del SN cong&#233;nito&#44; que se manifiesta por una esclerosis mesangial difusa&#44; alteraciones oculares caracter&#237;sticas como la microcoria y trastornos neuromusculares<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los pacientes con este trastorno glomerular presentan en el nacimiento una proteinuria masiva&#44; con r&#225;pida progresi&#243;n hacia la insuficiencia renal que resulta en la muerte antes de los 2 meses de vida&#46; El gen defectuoso se ha localizado en el cromosoma 3p21&#44; y se han encontrado mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la cadena de la laminina &#946;2<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome u&#241;a-r&#243;tula </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de la u&#241;a-r&#243;tula &#40;OMIM n&#250;mero 161200&#41; es una enfermedad autos&#243;mica dominante con una incidencia de aproximadamente uno de cada 50&#46;000 nacidos vivos&#46; Se manifiesta por anomal&#237;as sim&#233;tricas de las u&#241;as&#44; el esqueleto&#44; los ojos y los ri&#241;ones&#46; El inicio y el desarrollo de la enfermedad renal var&#237;an considerablemente&#44; desde la insuficiencia renal en la primera infancia a una ausencia de signos cl&#237;nicos de nefropat&#237;a a lo largo de una vida normal&#46; La enfermedad es causada por mutaciones con p&#233;rdida en la funci&#243;n de&#160;<span class="elsevierStyleItalic">LMX1B</span>&#44; un miembro de la familia de los factores de transcripci&#243;n&#46; <span class="elsevierStyleItalic">LMX1B </span>se expresa en el ri&#241;&#243;n fundamentalmente por los podocitos&#44; y regula la expresi&#243;n de muchas prote&#237;nas de los podocitos&#44; incluida la nefrina&#44; podocina&#44; CD2AP y las cadenas de col&#225;geno &#945;3 &#40;IV&#41; y &#945;4 &#40;IV&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome de Denys-Drash y s&#237;ndrome de Frasier</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Denys-Drash &#40;OMIM n&#250;mero 194080&#41; se caracteriza por presentar una GEFS o esclerosis mesangial difusa&#44; tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino&#44; mientras que el s&#237;ndrome de Frasier &#40;OMIM n&#250;mero 136680&#41; se caracteriza por presentar un SN con disgenesia gonadal femenina &#40;gonadoblastomas&#41;&#46; En el s&#237;ndrome de Denys-Drash&#44; la nefropat&#237;a se inicia en la infancia y progresa a la enfermedad renal terminal a la edad de 3 a&#241;os&#46; La lesi&#243;n glomerular caracter&#237;stica es la esclerosis mesangial difusa<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La nefropat&#237;a en el s&#237;ndrome de Frasier comienza habitualmente como una GEFS en la infancia tard&#237;a y progresa hasta enfermedad renal terminal en la segunda o tercera d&#233;cada de la vida&#46; Sin embargo&#44; las manifestaciones cl&#237;nicas de estas dos enfermedades se suelen solapar&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Ambas nefropat&#237;as son resistentes al tratamiento m&#233;dico&#44; y el trasplante de ri&#241;&#243;n es la &#250;nica alternativa terap&#233;utica&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Denys-Drash y s&#237;ndrome de Frasier son causados por mutaciones dominantes en el gen del tumor de Wilms &#40;<span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>&#41;&#46; Los pacientes con el s&#237;ndrome de Frasier presentan mutaciones en el intr&#243;n 9 del gen&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>mientras que el s&#237;ndrome de Denys-Drash es causado por un n&#250;mero de mutaciones diferentes distribuidas a lo largo del gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> codifica un factor de transcripci&#243;n que controla la expresi&#243;n de muchos genes cruciales en el podocito&#44; y la nefropat&#237;a puede ser causada por una alteraci&#243;n en la regulaci&#243;n de estos genes&#44; aunque el fenotipo de los ratones con mutaciones quim&#233;ricas para <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> sugiere que la glomerulopat&#237;a es mediada por los efectos sist&#233;micos de las mutaciones de<span class="elsevierStyleItalic"> WT1</span><span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cambios renales debido a la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones heterocigotas para el gen <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP</span> se han encontrado en m&#225;s del 20&#37; de afroamericanos con GEFS asociada a VIH y a GEFS idiop&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP</span> puede&#44; por tanto&#44; ser un gen de susceptibilidad para la enfermedad glomerular<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome nefr&#243;tico familiar causado por la mutaci&#243;n de la fosfolipasa C&#949;1 </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En 2006 se localiz&#243; otro gen en el cromosoma 10 para el s&#237;ndrome nefr&#243;tico familiar autos&#243;mico recesivo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NPHS3</span>&#41; con inicio precoz de la enfermedad &#40;generalmente menos de un a&#241;o de edad&#41;&#44; con alto riesgo de progresi&#243;n de la insuficiencia renal&#44; y aspecto histol&#243;gico de GEFS o esclerosis mesangial difusa<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; En estos ni&#241;os&#44; el SN fue causado por una mutaci&#243;n sustitutiva de la fosfolipasa C&#949;1 &#40;PLC&#949;1&#41;&#44; aunque probablemente no hay una interacci&#243;n directa entre el PLC&#949;1 y la nefrina&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los sujetos que presentaban alguna de estas mutaciones desarrollaron proteinuria a los 4 a&#241;os de edad&#44; y nueve de los sujetos afectados progresaron a insuficiencia renal terminal a la edad de 5 a&#241;os&#46; Otros desarrollaron GEFS con un inicio m&#225;s tard&#237;o de la proteinuria &#40;mediana de 8 a&#241;os&#41; e insuficiencia renal avanzada &#40;12 a&#241;os&#41;&#46; Curiosamente&#44; algunos de estos ni&#241;os respondieron al tratamiento con corticoides y ciclosporina&#44; con una remisi&#243;n completa del SN a largo plazo y funci&#243;n renal conservada&#44; siendo el primer caso de enfermedad glomerular gen&#233;tica que responde al tratamiento inmunosupresor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GEFS causada por la mutaci&#243;n de la integrina-&#946;4</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Una mutaci&#243;n homocigota en la mol&#233;cula de adhesi&#243;n integrina-&#946;4 se ha descrito como una causa de GEFS&#44; con SN y epiderm&#243;lisis bullosa<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento cada vez mayor de la base molecular de los SNH representa un hito en nefrolog&#237;a&#44; pero tambi&#233;n agrega mayor complejidad a las decisiones cl&#237;nicas acerca de cu&#225;ndo y qu&#233; pruebas gen&#233;ticas deben ser indicadas&#46; En un estudio de Sant&#237;n&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">40 </span>en el que se estudi&#243; la mayor cohorte de pacientes con SN resistente a esteroides &#40;SRNS&#41; se confirma no s&#243;lo que las mutaciones en diferentes genes se manifiestan con SN a diferentes edades&#44; sino tambi&#233;n que mutaciones diferentes en el mismo gen resultan en distintas edades de inicio del SN&#46; Un 34&#37; de los pacientes SRNS podr&#237;a explicarse por mutaciones en uno de estos genes&#44; de los cuales 67&#37; fueron casos familiares y 25&#37; fueron espor&#225;dicos&#46; Se encontraron mutaciones causantes de enfermedad en el 100&#37; de los casos cong&#233;nitos y en el 57&#37; de los casos de inicio infantil&#46; Con respecto al tratamiento&#44; el 10&#37; de los ni&#241;os y el 40&#37; de los adultos con SN idiop&#225;tico son resistentes al tratamiento&#44; y la histolog&#237;a renal no es capaz de definir los que responder&#225;n a tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; parece sugerirse de los datos examinados que la edad de aparici&#243;n y la presentaci&#243;n&#44; ya sea familiar o espor&#225;dica&#44; nos debe inducir a realizar el estudio de los posibles genes implicados&#44; recomend&#225;ndose en ni&#241;os&#44; incluso antes y si fuera posible de la realizaci&#243;n de la biopsia renal&#44; lo que evitar&#237;a los efectos adversos de la medicaci&#243;n inmunosupresora en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El porcentaje de pacientes con mutaciones disminuye a medida que aumenta la edad de aparici&#243;n&#46; Por otro lado&#44; la mayor&#237;a de las mutaciones entre los ni&#241;os con aparici&#243;n cong&#233;nita del SN son en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span><span class="elsevierStyleSup">41</span> mientras que en el resto&#44; la mayor&#237;a de las mutaciones son en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El an&#225;lisis de diversos trastornos gen&#233;ticos en los que la proteinuria es una caracter&#237;stica predominante ha llevado a la identificaci&#243;n de las prote&#237;nas necesarias para el desarrollo y la funci&#243;n de la barrera filtraci&#243;n glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160;Los nuevos datos sobre estos s&#237;ndromes han arrojado luz sobre el conocimiento de la estructura molecular de la hendidura de filtraci&#243;n &#40;SD&#41; del podocito&#46; Los avances en este campo tambi&#233;n han facilitado la clasificaci&#243;n de los SNH&#44; lo cuales pueden variar considerablemente con respecto a la edad de inicio&#44; a las manifestaciones cl&#237;nicas y a la respuesta terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;&#160;Es importante saber que las mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a fenotipos diferentes&#46; Por esta raz&#243;n&#44; los pacientes con estos trastornos deben someterse a pruebas gen&#233;ticas siempre que sea posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A la Fundaci&#243;n Mapfre-Guanarteme por su continuo apoyo a nuestro grupo de investigaci&#243;n en el fomento de la investigaci&#243;n en el &#225;rea cardiorrenal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10891&#95;18107&#95;14806&#95;es&#95;10891&#95;18717&#95;14806&#95;es&#95;tema&#95;3&#95;figura&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10891&#95;18107&#95;14806&#95;es&#95;10891&#95;18717&#95;14806&#95;es&#95;tema&#95;3&#95;figura&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Componentes del complejo proteico que constituye el slit diaphragm &#40;hendidura diafragm&#225;tica&#41;&#46; </p>"
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Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
a, E.. Oliva Dámasob, N.. Sablón Gonzálezb, J.C.. Rodríguez Pérezb
a , , , , ,
b Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria , , ,
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de tal manera que mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a cualquiera de las formas de SN cong&#233;nito o a una GEFS&#46; Por lo tanto&#44; nos referiremos a estas enfermedades como s&#237;ndromes nefr&#243;ticos hereditarios &#40;SNH&#41;&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; es importante saber que algunos SNH responden al tratamiento&#44; mientras que otros no lo hacen&#46;&#160;Por esta raz&#243;n&#44; siempre que sea posible se deber&#237;an hacer las pruebas gen&#233;ticas existentes para algunos de estos SNH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACI&#211;N GLOMERULAR </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La proteinuria nefr&#243;tica es causada por un incremento en la permeabilidad de la pared capilar del glom&#233;rulo&#44; pero los mecanismos moleculares implicados en las enfermedades glomerulares a&#250;n no se conocen del todo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los SNH&#160;son causados principalmente por alteraciones en la barrera de filtraci&#243;n glomerular&#46; Esta barrera tiene tres capas&#58; el endotelio fenestrado&#44; la membrana basal glomerular&#44; y los podocitos&#44; junto con la <span class="elsevierStyleItalic">hendidura diafragm&#225;tica o slit diaphragm</span> &#40;SD&#41; entre los procesos interdigitales de los podocitos&#46; La barrera de filtraci&#243;n es un filtro selectivo de tama&#241;o y de carga<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>a trav&#233;s del cual se filtra el plasma&#46; La selectividad de carga se basa en la densa red de proteoglicanos con carga negativa presente en la membrana basal glomerular&#44; as&#237; como en las mol&#233;culas presentes en la superficie endotelial y las c&#233;lulas epiteliales que tambi&#233;n se encuentran cargadas negativamente&#46; La selectividad de tama&#241;o viene determinada fundamentalmente por el SD&#44; y s&#243;lo las mol&#233;culas con un radio &#171;efectivo&#187; menor de 1&#44;8 nm pasan libremente&#44; mientras que mol&#233;culas con un radio &#171;efectivo&#187; mayor de 4&#44;0 nm son restringidas por completo &#40;el radio efectivo de la alb&#250;mina es de 3&#44;6 nm&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta hace poco tiempo&#44; se sab&#237;a muy poco de las mol&#233;culas implicadas en la preservaci&#243;n de la permeabilidad glomerular&#44; pero desde el descubrimiento de la nefrina&#44; el componente mayoritario del SD&#44; y su implicaci&#243;n en la patogenia del SN finland&#233;s&#44; otras mutaciones en las prote&#237;nas de los podocitos han sido identificadas en los SNH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El endotelio fenestrado </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n del endotelio fenestrado en la filtraci&#243;n glomerular es poco conocida&#46; Las c&#233;lulas endoteliales tienen numerosas aperturas&#44; de 70 a 100 nm de di&#225;metro&#44; denominadas &#171;fenestras&#187;&#44; mientras que la membrana luminal tiene un glicocalix que est&#225; cargado negativamente debido a glicoprote&#237;nas poliani&#243;nicas que recubren su superficie&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios recientes llevados a cabo en ratones modificados gen&#233;ticamente&#44; se sugiere que el factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41; derivado de los podocitos tiene un papel relevante en el desarrollo del endotelio y en el mantenimiento de su fenestraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1</span> y que alteraciones en este VEGF espec&#237;fico del glom&#233;rulo dan lugar a distintas enfermedades renales &#40;endoteliosis&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Membrana basal glomerular </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La membrana basal glomerular es una matriz acelular con un espesor de 300 a 350 nm que proporciona soporte estructural para la pared capilar&#44; y que est&#225; constituida por tres capas&#58; la l&#225;mina rara interna&#44; la l&#225;mina densa y la l&#225;mina rara externa&#46; Sus componentes principales son el col&#225;geno tipo IV&#44; proteoglicanos&#44; laminina y nidogen<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En el feto&#44; las mol&#233;culas de triple h&#233;lice del col&#225;geno tipo IV de la membrana basal glomerular contienen cadenas &#945;1 &#40;IV&#41; y &#945;2 &#40;IV&#41;&#160;en una proporci&#243;n de 2&#58;1&#44; pero esta forma de col&#225;geno es posteriormente sustituida por mol&#233;culas del adulto que contienen cadenas &#945;3 &#40;IV&#41;&#44; &#945;4 &#40;IV&#41; y &#945;5 &#40;IV&#41; en una proporci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#46;9&#46; La red de col&#225;geno tipo IV altamente reticulado proporciona a la membrana una resistencia a la tracci&#243;n&#46; De hecho&#44; las mutaciones en el col&#225;geno tipo IV de los adultos conducen a una distorsi&#243;n de la estructura de la membrana basal glomerular&#46; En el s&#237;ndrome de Goodpasture el da&#241;o glomerular es mediado por anticuerpos dirigidos contra la cadena &#945;3 &#40;IV&#41;&#46; Los pacientes con el s&#237;ndrome de Alport&#44; que presentan hematuria como manifestaci&#243;n renal&#44; generalmente presentan solamente proteinuria leve<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span> existiendo una mutaci&#243;n en el gen de la cadena &#945;5 &#40;IV&#41;&#46; Asimismo&#44; en la hematuria benigna familiar &#40;o enfermedad de las membranas basales delgadas&#41; existe una mutaci&#243;n de las cadenas &#945;3 &#40;IV&#41; y &#945;4 &#40;IV&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios de microscopia electr&#243;nica usando trazadores se han identificado sitios ani&#243;nicos en la membrana basal glomerular&#46; Se cree que estos sitios se localizan en el perlec&#225;n y en la agrina&#44; concretamente en las cadenas laterales del hepar&#225;n sulfato y del condroit&#237;n sulfato<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Por otro lado&#44; se cree que las cargas ani&#243;nicas son importantes para la filtraci&#243;n&#44; ya que la eliminaci&#243;n enzim&#225;tica o la reducci&#243;n del n&#250;mero de las cargas da como resultado la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; ratones manipulados gen&#233;ticamente cuyas membranas basales glomerulares contienen perlec&#225;n deficiente en hepar&#225;n sulfato&#44; o que carecen de agrina&#44; no tienen proteinuria&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Estos animales&#44; sin embargo&#44; son propensos a la proteinuria cuando son sometidos a una sobrecarga de alb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Durante la inflamaci&#243;n glomerular&#44; los proteoglicanos del hepar&#225;n sulfato se unen a las quimoquinas y establecen un gradiente quimot&#225;ctico de manera que los leucocitos penetran en los tejidos&#46; Estos leucocitos se unen al hepar&#225;n sulfato a trav&#233;s de receptores para las &#946;2 integrinas y permiten el paso de leucocitos y la liberaci&#243;n de factores de crecimiento<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las lamininas son grandes prote&#237;nas heterotrim&#233;ricas que son importantes para la diferenciaci&#243;n celular y la adhesi&#243;n&#44; as&#237; como para la preservaci&#243;n de la integridad&#160; funcional de la membrana basal&#46; Tambi&#233;n tienen una funci&#243;n estructural&#44; ya que se unen entre s&#237; formando una red&#46; En la membrana basal glomerular fetal&#44; una isoforma de laminina&#44; la laminina-10 &#40;&#945;5&#58; &#946;1&#58; &#947;1&#41;&#44; se sustituye despu&#233;s del nacimiento por laminina-11 &#40;&#945;5&#58; &#946;2&#58; &#947;1&#41;&#46; La ablaci&#243;n del gen de la laminina &#946;2 en ratones causa una deficiencia de laminina-11&#44; proteinuria y muerte neonatal<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Recientemente&#44; las mutaciones del gen &#946;2 de la laminina han demostrado causar el s&#237;ndrome de Pierson&#44; una forma precoz y letal del SN cong&#233;nito<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por ello&#44; la laminina-11 es indispensable para la funci&#243;n de la membrana basal glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El &#171;slit diaphragm&#187; del podocito</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El podocito es una c&#233;lula epitelial&#44; altamente especializada y diferenciada&#44; que forma m&#250;ltiples proyecciones denominadas &#171;procesos interdigitales&#187; que est&#225;n conectados entre s&#237; a trav&#233;s del SD&#44; el cual desempe&#241;a un papel importante y directo en la filtraci&#243;n glomerular&#46; Una de las funciones principales de los podocitos es estabilizar la estructura de la pared capilar glomerular y contrarrestar la distensi&#243;n que pueda producirse&#44; y formar la barrera final al filtrado glomerular<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Estas prote&#237;nas forman un complejo que contribuye a la estructura del SD&#44; conectan el&#160;diafragma con el citoesqueleto de actina intracelular &#40;figura 1&#41;&#44; y participan en la se&#241;alizaci&#243;n relacionada con el <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> del filtrado glomerular&#46; La mayor&#237;a de estas prote&#237;nas son esenciales para un SD funcional&#44; ya que la mutaci&#243;n o inactivaci&#243;n de los correspondientes genes causa proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Nefrina</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La nefrina fue la primera prote&#237;na del SD en ser identificada&#44; y ha sido recientementemente cuando se ha aislado un anticuerpo monoclonal que reaccionaba con el glom&#233;rulo y produc&#237;a proteinuria masiva en ratas&#44; demostrando que este anticuerpo reaccionaba contra una prote&#237;na que estaba exclusivamente presente en el SD y que &#250;nicamente se expresaba en los podocitos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Asimismo&#44; se demostr&#243; que su gen &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NPHS1 o gene-encoding nephrin</span>&#41; se encuentra mutado en el SN cong&#233;nito de tipo finland&#233;s&#44; y que su inactivaci&#243;n en el rat&#243;n da lugar a una proteinuria masiva&#44; ausencia del SD y muerte neonatal<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las mol&#233;culas de la nefrina interact&#250;an entre s&#237; de manera homof&#237;lica y se cree que las mol&#233;culas de nefrina de los procesos digitales adyacentes interact&#250;an en medio de la hendidura para formar una estructura de filtraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La importancia de la fosforilaci&#243;n de la nefrina dependiente de Fyn se acent&#250;a por el hecho de que en ratones que carec&#237;an de Fyn quinasa se desarrollan proteinuria y borramiento del podocito<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Neph1 y Neph2</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Neph1 y Neph2 est&#225;n relacionadas estructuralmente con la nefrina&#44; ya que cada una tiene cinco motivos extracelular IgG-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#46; Pertenecen a una familia de prote&#237;nas transmembrana &#40;Neph1&#44; Neph2 y Neph3&#44; tambi&#233;n denominadas filtrinas&#41; que se encuentran en muchos tejidos&#46; Neph1 y Neph2 se encuentran en el SD<span class="elsevierStyleSup">14</span> y los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sugieren que la nefrina puede formar heterod&#237;meros con Neph1 o Neph2 a trav&#233;s de sus dominios extracelulares&#44; pero que Neph1 y Neph2 no interact&#250;an entre s&#237;&#46; Cuando estas prote&#237;nas son fosforiladas participan en la se&#241;alizaci&#243;n intracelular<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Los ratones que carecen de Neph1 tienen proteinuria y mueren en las primeras 8 semanas de vida&#44; pero la importancia funcional de Neph2 Neph3 a&#250;n se desconoce&#46; Asimismo&#44; las porciones intracelulares de la nefrina y de Neph1 interact&#250;an con la podocina&#44; ZO-1&#44; CD2AP y otras prote&#237;nas&#46; Neph1 forma un receptor transmembrana con la nefrina y la podocina formando un complejo que es importante no s&#243;lo para las uniones entre los procesos digitales&#44; sino tambi&#233;n para la estructura del filtro que rige la filtraci&#243;n glomerular<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">FAT1 y FAT2</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">FAT1 y FAT2 son grandes prote&#237;nas transmembrana del SD que contienen 34 repeticiones en t&#225;ndem similares a la cadherina<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La ausencia de FAT1 en ratones provoca la p&#233;rdida de los SD&#44; y proteinuria&#44; as&#237; como defectos oculares y del cerebro anterior&#44; y muerte perinatal&#44; mientras que la falta de FAT2 &#250;nicamente produce proteinuria&#46; La P-cadherina y la mol&#233;cula 4 de adhesi&#243;n tambi&#233;n han sido identificadas en el SD pero la primera no es imprescindible para la filtraci&#243;n glomerular y el papel de la segunda est&#225; todav&#237;a por dilucidar<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Podocina</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La clonaci&#243;n posicional del gen mutado en el SN cong&#233;nito resistente a corticoides &#40;NPHS2&#41; llev&#243; al descubrimiento de la podocina&#44; la cual se localiza exclusivamente en la regi&#243;n del SD&#46; Se trata de una prote&#237;na integral de membrana en forma de horquilla con ambos extremos dirigidos hacia el espacio intracelular&#46; La podocina interact&#250;a con los dominios intracelulares de la nefrina&#44; Neph1 y con la prote&#237;na asociada a CD-2 &#40;CD2AP&#41;&#46; Los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out </span>de podocina desarrollan una proteinuria severa y mueren a los pocos d&#237;as de nacer<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">CD2AP</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">CD2AP es una prote&#237;na intracelular caracterizada inicialmente como una prote&#237;na adaptadora de linfocitos-T CD-2 localizada en la regi&#243;n del SD del podocito<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La mayor&#237;a de los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> CD2AP mueren de una enfermedad parecida a un SN&#44; a las 6 o 7 semanas de vida&#46; Las personas que son heterocigotas para un alelo defectuoso CD2AP tienen un fenotipo renal complejo&#44; y los polimorfismos en el gen humano se han relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis y glomerulosclerosis<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; por lo que CD2AP puede ser un gen de susceptibilidad para glomerulonefritis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Otros componentes proteicos de la hendidura diafragm&#225;tica</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">ZO-1 es una prote&#237;na intracelular ampliamente expresada en las uniones estrechas epiteliales&#44; que se encuentra tambi&#233;n en la regi&#243;n del SD y puede interactuar tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con las prote&#237;nas de la familia Neph<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La densina&#44; un miembro de la familia de prote&#237;nas LAP &#40;leucine-rich repeats and PDZ domains&#41;&#44; y MAGI 1&#44; tambi&#233;n se han localizado en la regi&#243;n del SD&#44; pero la funci&#243;n de todas ellas es a&#250;n desconocida<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; tambi&#233;n se han identificado otras prote&#237;nas como la dendrina&#44; sh2d4a y plehkhh2 que &#250;nicamente se expresan en los podocitos y se encuentran localizadas en el SD<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Estructura de la hendidura diafragm&#225;tica</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis recientes del SD con un novedoso m&#233;todo electr&#243;n-tomogr&#225;fico de alta resoluci&#243;n han demostrado que esta delgada capa contiene l&#237;neas enrevesadas que cruzan la l&#237;nea media de la hendidura de filtraci&#243;n y suelen formar hojas en forma de cremallera&#44; con poros de 40 nm de di&#225;metro situados a ambos lados de una densidad central&#46; Se han usado la microscopia inmunoelectr&#243;nica y la tomograf&#237;a electr&#243;nica conjuntamente para mostrar que los motivos distales IgG1 e IgG2 de la nefrina est&#225;n situados en la regi&#243;n central del SD<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La ubicaci&#243;n exacta y las interacciones de Neph1&#44; Neph2&#44; FAT1 y FAT2&#160;a&#250;n se desconocen&#46; Estas prote&#237;nas interact&#250;an intracelularmente con varias prote&#237;nas que se conectan con el citoesqueleto o que participan en la se&#241;alizaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CL&#205;NICA DE LOS S&#205;NDROMES NEFR&#211;TICOS HEREDITARIOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome nefr&#243;tico finland&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome nefr&#243;tico finland&#233;s o s&#237;ndrome nefr&#243;tico tipo 1 NPHS1 &#40;Online Mendelian Inheritance in Man &#91;OMIM&#93; n&#250;mero 256300&#41; &#40;SNF&#41; es causado por mutaciones en el gen de la nefrina<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; el cual se localiza en el cromosoma 19 &#40;19q13&#46;1&#41;&#44; y para el cual se han identificado m&#225;s de 70 mutaciones diferentes en las familias afectadas&#46; Es una enfermedad particularmente com&#250;n en Finlandia&#44; donde la incidencia es de uno cada 8&#46;200 nacimientos&#44; aunque se presenta en todo el mundo&#46; Las personas afectadas por este s&#237;ndrome tienen proteinuria masiva&#44; incluso intra&#250;tero&#44; y el SN se desarrolla poco despu&#233;s del nacimiento&#46; Los ni&#241;os con SNF por lo general nacen prematuramente&#59; el peso de la placenta es casi siempre m&#225;s del 25&#37; del peso del ni&#241;o al nacer&#46; Por lo general aparece&#44; hipoalbuminemia&#44; hiperlipemia&#44; distensi&#243;n abdominal y edema poco despu&#233;s del nacimiento&#46; La microscopia electr&#243;nica y la tomograf&#237;a de electrones muestran borramiento de los podocitos y ausencia del SD<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El SNF es causado por la ausencia de nefrina funcional&#44; lo cual conlleva una ausencia o mal funcionamiento del SD y&#44; por tanto&#44;&#160;la p&#233;rdida del&#160;filtro selectivo para tama&#241;o del SD&#46; En la poblaci&#243;n finlandesa&#44; dos mutaciones sin sentido&#44; Fin-mayor y Fin-menor&#44; y suponen m&#225;s del 94&#37; de todas las mutaciones&#46; Fuera de Finlandia la mayor&#237;a de las mutaciones son sustitutivas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41;&#44; de un solo nucle&#243;tido&#44; pero las mutaciones sin sentido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#41; y de &#171;splicing&#187;&#44; as&#237; como las deleciones e inserciones&#44; tambi&#233;n han sido descritas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Algunas mutaciones sustitutivas de la nefrina se han asociado con un fenotipo de GEFS leve en lugar de a un fenotipo de SN cong&#233;nito&#44; un hallazgo que subraya la necesidad de la realizaci&#243;n de un an&#225;lisis gen&#233;tico para hacer un diagn&#243;stico correcto&#46; El SNF es letal&#44; y sin tratamiento&#44; la mayor&#237;a de los pacientes&#160;afectados mueren antes de los 2 a&#241;os de edad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; El tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclofosfamida no induce la remisi&#243;n&#44; por lo que&#44; en la actualidad&#44; el tratamiento es la nefrectom&#237;a bilateral y el trasplante renal&#46; Los pacientes con una mutaci&#243;n sin sentido de Fin-mayor no responden al tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o a antiinflamatorios&#46; Sin embargo&#44; dado que otros pacientes con mutaciones &#171;m&#225;s leves&#187; pueden responder a este tratamiento&#44; se debe considerar su uso en pacientes con mutaciones sustitutivas<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; El trasplante renal es curativo&#44; y varios pacientes que han sido trasplantados han alcanzado los 20 a&#241;os de edad sin grandes complicaciones&#44; siendo el mayor riesgo tras el trasplante la recidiva del SN&#46; Al menos la mitad de los pacientes con recurrencia presentan anticuerpos circulantes contra la nefrina&#44; por lo que estos probablemente desempe&#241;an alg&#250;n papel en la patogenia de la recurrencia<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">G</span><span class="elsevierStyleBold">lomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente a corticoides causada por mutaciones en el gen de la podocina</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome nefr&#243;tico cortico-resistente familiar autos&#243;mico recesivo &#40;SRNS o NPHS2 &#91;OMIM no&#46; 604766&#93;&#41; se caracteriza por la aparici&#243;n de proteinuria en la primera infancia&#44; la resistencia a tratamientos inmunosupresores&#44; y progresi&#243;n temprana de la enfermedad hacia enfermedad de cambios m&#237;nimos y GEFS&#46; La causa de la enfermedad es una mutaci&#243;n en el gen de NPHS2&#44; de la podocina&#46; Tambi&#233;n se han detectado mutaciones para el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en casos espor&#225;dicos de SN resistente a corticoides&#44; en algunos casos de SN cong&#233;nito&#44; y en casos de GEFS familiar de inicio tard&#237;o<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; La herencia dig&#233;nica de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#44; resultando en un <span class="elsevierStyleItalic">triallelic hit</span> &#40;mutaciones sobre tres alelos de los cuatro de los dos genes <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#41; parece que modifica el fenotipo del SNF al de la GEFS<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Todas las formas de nefropat&#237;a causada por mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> son resistentes a corticosteroides<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito m&#225;s de 30 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46; La mayor&#237;a se encuentran en la regi&#243;n que codifica el dominio C-terminal de la prote&#237;na&#44; lo que sugiere un papel funcional para este dominio&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s com&#250;n&#44; R138Q&#44; es probable que se deba a un efecto fundador en el norte de Europa&#46; Se ha observado que el 89&#37; de los ni&#241;os homocigotos para el gen <span class="elsevierStyleItalic">R138Q </span>de la podocina presentan anormal&#237;as card&#237;acas&#44; fundamentalmente hipertrofia ventricular izquierda y estenosis pulmonar&#44; y un 20&#37; de ellos presentaban&#160;episodios repetidos de insuficiencia card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; lo cual sugiere que la podocina puede desempe&#241;ar alg&#250;n papel en el desarrollo card&#237;aco normal&#46; La variante de la podocina R229Q&#44; que se encuentra en alrededor del 4&#37; de&#160;la poblaci&#243;n europea&#44; se asocia con un riesgo aumentado de presentar microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">29</span> y tambi&#233;n se puede asociar con un riesgo aumentado de presentar GEFS en poblaci&#243;n europea&#44; pero no en la africana&#46; Asimismo&#44; polimorfismos en el promotor NPHS2 modifican la expresi&#243;n del gen de la podocina y parece que podr&#237;an estar asociados con diversas enfermedades glomerulares &#40;glomerulonefritis IgA&#44; GEFS&#41; y con su evoluci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente&#44; la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> se encontr&#243; en 43&#37; de 147 pacientes &#40;81 familias&#41; con un SN corticorresistente familiar autos&#243;mico recesivo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; en s&#243;lo un 10&#44;5&#37; de 172 pacientes con SN corticorresistente espor&#225;dico y en ning&#250;n paciente con esclerosis mesangial difusa&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n se han detectado mutaciones en el gen de la podocina en 45-55&#37; de s&#237;ndromes nefr&#243;ticos familiares y en 8-20&#37; de s&#237;ndromes nefr&#243;ticos espor&#225;dicos en la infancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2 </span>son resistentes al tratamiento tanto con esteroides como con f&#225;rmacos citot&#243;xicos&#44; se ha propuesto hacer la determinaci&#243;n para la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en pacientes con GEFS antes de comenzar con estos tratamientos&#44; con la intenci&#243;n de evitar potenciales efectos secundarios de estos tratamientos&#46; Asimismo&#44; la recurrencia de la GEFS en pacientes con esta mutaci&#243;n es rara &#40;menor de un 8&#37;&#41; mientras que ocurre en un 30&#37; de pacientes con GEFS espor&#225;dica<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Glomeruloesclerosis focal y segmentaria autos&#243;mica dominante causada por mutaciones en el gen de la &#945;-actinina-4 y en el gen de <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las formas autos&#243;mica dominante de GEFS se caracterizan por la aparici&#243;n de proteinuria leve durante la adolescencia o principios de la edad adulta&#44; con una progresi&#243;n lenta a glomeruloesclerosis segmentaria y&#44; en &#250;ltima instancia&#44; a enfermedad renal terminal&#46; Dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> se han localizado en los cromosomas 19q13 &#40;FSGS1&#44; n&#250;mero OMIM 603278&#41; y 11q21-22 &#40;FSGS2&#44; n&#250;mero OMIM 603965&#41;&#46; La GEFS tipo 1 &#40;FSGS1&#41; es causada por mutaciones en ACTN4&#44; que codifica la &#945;-actinina-4<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Los ratones que expresan &#945;-actinina-4 con alta afinidad por F-actinina desarrollan un fenotipo parecido a la GEFS&#44; mientras que los ratones que carecen de &#945;-actinina-4 presentan una morfolog&#237;a alterada y desarrollan enfermedad renal terminal<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span>&#44; que codifican el receptor transitorio canal cati&#243;nico potencial 6 &#40;transient receptor potential cati&#243;n channel 6&#41; &#40;TRPC6&#41;&#44; se han identificado recientemente en las familias con GEFS autos&#243;mica dominante FSGS2<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome de Pierson </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Pierson &#40;OMIM n&#250;mero 150325&#41; es una forma autos&#243;mica recesiva rara y letal del SN cong&#233;nito&#44; que se manifiesta por una esclerosis mesangial difusa&#44; alteraciones oculares caracter&#237;sticas como la microcoria y trastornos neuromusculares<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los pacientes con este trastorno glomerular presentan en el nacimiento una proteinuria masiva&#44; con r&#225;pida progresi&#243;n hacia la insuficiencia renal que resulta en la muerte antes de los 2 meses de vida&#46; El gen defectuoso se ha localizado en el cromosoma 3p21&#44; y se han encontrado mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la cadena de la laminina &#946;2<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome u&#241;a-r&#243;tula </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de la u&#241;a-r&#243;tula &#40;OMIM n&#250;mero 161200&#41; es una enfermedad autos&#243;mica dominante con una incidencia de aproximadamente uno de cada 50&#46;000 nacidos vivos&#46; Se manifiesta por anomal&#237;as sim&#233;tricas de las u&#241;as&#44; el esqueleto&#44; los ojos y los ri&#241;ones&#46; El inicio y el desarrollo de la enfermedad renal var&#237;an considerablemente&#44; desde la insuficiencia renal en la primera infancia a una ausencia de signos cl&#237;nicos de nefropat&#237;a a lo largo de una vida normal&#46; La enfermedad es causada por mutaciones con p&#233;rdida en la funci&#243;n de&#160;<span class="elsevierStyleItalic">LMX1B</span>&#44; un miembro de la familia de los factores de transcripci&#243;n&#46; <span class="elsevierStyleItalic">LMX1B </span>se expresa en el ri&#241;&#243;n fundamentalmente por los podocitos&#44; y regula la expresi&#243;n de muchas prote&#237;nas de los podocitos&#44; incluida la nefrina&#44; podocina&#44; CD2AP y las cadenas de col&#225;geno &#945;3 &#40;IV&#41; y &#945;4 &#40;IV&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome de Denys-Drash y s&#237;ndrome de Frasier</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Denys-Drash &#40;OMIM n&#250;mero 194080&#41; se caracteriza por presentar una GEFS o esclerosis mesangial difusa&#44; tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino&#44; mientras que el s&#237;ndrome de Frasier &#40;OMIM n&#250;mero 136680&#41; se caracteriza por presentar un SN con disgenesia gonadal femenina &#40;gonadoblastomas&#41;&#46; En el s&#237;ndrome de Denys-Drash&#44; la nefropat&#237;a se inicia en la infancia y progresa a la enfermedad renal terminal a la edad de 3 a&#241;os&#46; La lesi&#243;n glomerular caracter&#237;stica es la esclerosis mesangial difusa<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La nefropat&#237;a en el s&#237;ndrome de Frasier comienza habitualmente como una GEFS en la infancia tard&#237;a y progresa hasta enfermedad renal terminal en la segunda o tercera d&#233;cada de la vida&#46; Sin embargo&#44; las manifestaciones cl&#237;nicas de estas dos enfermedades se suelen solapar&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Ambas nefropat&#237;as son resistentes al tratamiento m&#233;dico&#44; y el trasplante de ri&#241;&#243;n es la &#250;nica alternativa terap&#233;utica&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Denys-Drash y s&#237;ndrome de Frasier son causados por mutaciones dominantes en el gen del tumor de Wilms &#40;<span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>&#41;&#46; Los pacientes con el s&#237;ndrome de Frasier presentan mutaciones en el intr&#243;n 9 del gen&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>mientras que el s&#237;ndrome de Denys-Drash es causado por un n&#250;mero de mutaciones diferentes distribuidas a lo largo del gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> codifica un factor de transcripci&#243;n que controla la expresi&#243;n de muchos genes cruciales en el podocito&#44; y la nefropat&#237;a puede ser causada por una alteraci&#243;n en la regulaci&#243;n de estos genes&#44; aunque el fenotipo de los ratones con mutaciones quim&#233;ricas para <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> sugiere que la glomerulopat&#237;a es mediada por los efectos sist&#233;micos de las mutaciones de<span class="elsevierStyleItalic"> WT1</span><span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cambios renales debido a la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones heterocigotas para el gen <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP</span> se han encontrado en m&#225;s del 20&#37; de afroamericanos con GEFS asociada a VIH y a GEFS idiop&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">CD2AP</span> puede&#44; por tanto&#44; ser un gen de susceptibilidad para la enfermedad glomerular<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome nefr&#243;tico familiar causado por la mutaci&#243;n de la fosfolipasa C&#949;1 </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En 2006 se localiz&#243; otro gen en el cromosoma 10 para el s&#237;ndrome nefr&#243;tico familiar autos&#243;mico recesivo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NPHS3</span>&#41; con inicio precoz de la enfermedad &#40;generalmente menos de un a&#241;o de edad&#41;&#44; con alto riesgo de progresi&#243;n de la insuficiencia renal&#44; y aspecto histol&#243;gico de GEFS o esclerosis mesangial difusa<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; En estos ni&#241;os&#44; el SN fue causado por una mutaci&#243;n sustitutiva de la fosfolipasa C&#949;1 &#40;PLC&#949;1&#41;&#44; aunque probablemente no hay una interacci&#243;n directa entre el PLC&#949;1 y la nefrina&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los sujetos que presentaban alguna de estas mutaciones desarrollaron proteinuria a los 4 a&#241;os de edad&#44; y nueve de los sujetos afectados progresaron a insuficiencia renal terminal a la edad de 5 a&#241;os&#46; Otros desarrollaron GEFS con un inicio m&#225;s tard&#237;o de la proteinuria &#40;mediana de 8 a&#241;os&#41; e insuficiencia renal avanzada &#40;12 a&#241;os&#41;&#46; Curiosamente&#44; algunos de estos ni&#241;os respondieron al tratamiento con corticoides y ciclosporina&#44; con una remisi&#243;n completa del SN a largo plazo y funci&#243;n renal conservada&#44; siendo el primer caso de enfermedad glomerular gen&#233;tica que responde al tratamiento inmunosupresor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GEFS causada por la mutaci&#243;n de la integrina-&#946;4</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Una mutaci&#243;n homocigota en la mol&#233;cula de adhesi&#243;n integrina-&#946;4 se ha descrito como una causa de GEFS&#44; con SN y epiderm&#243;lisis bullosa<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento cada vez mayor de la base molecular de los SNH representa un hito en nefrolog&#237;a&#44; pero tambi&#233;n agrega mayor complejidad a las decisiones cl&#237;nicas acerca de cu&#225;ndo y qu&#233; pruebas gen&#233;ticas deben ser indicadas&#46; En un estudio de Sant&#237;n&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">40 </span>en el que se estudi&#243; la mayor cohorte de pacientes con SN resistente a esteroides &#40;SRNS&#41; se confirma no s&#243;lo que las mutaciones en diferentes genes se manifiestan con SN a diferentes edades&#44; sino tambi&#233;n que mutaciones diferentes en el mismo gen resultan en distintas edades de inicio del SN&#46; Un 34&#37; de los pacientes SRNS podr&#237;a explicarse por mutaciones en uno de estos genes&#44; de los cuales 67&#37; fueron casos familiares y 25&#37; fueron espor&#225;dicos&#46; Se encontraron mutaciones causantes de enfermedad en el 100&#37; de los casos cong&#233;nitos y en el 57&#37; de los casos de inicio infantil&#46; Con respecto al tratamiento&#44; el 10&#37; de los ni&#241;os y el 40&#37; de los adultos con SN idiop&#225;tico son resistentes al tratamiento&#44; y la histolog&#237;a renal no es capaz de definir los que responder&#225;n a tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; parece sugerirse de los datos examinados que la edad de aparici&#243;n y la presentaci&#243;n&#44; ya sea familiar o espor&#225;dica&#44; nos debe inducir a realizar el estudio de los posibles genes implicados&#44; recomend&#225;ndose en ni&#241;os&#44; incluso antes y si fuera posible de la realizaci&#243;n de la biopsia renal&#44; lo que evitar&#237;a los efectos adversos de la medicaci&#243;n inmunosupresora en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El porcentaje de pacientes con mutaciones disminuye a medida que aumenta la edad de aparici&#243;n&#46; Por otro lado&#44; la mayor&#237;a de las mutaciones entre los ni&#241;os con aparici&#243;n cong&#233;nita del SN son en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS1</span><span class="elsevierStyleSup">41</span> mientras que en el resto&#44; la mayor&#237;a de las mutaciones son en <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El an&#225;lisis de diversos trastornos gen&#233;ticos en los que la proteinuria es una caracter&#237;stica predominante ha llevado a la identificaci&#243;n de las prote&#237;nas necesarias para el desarrollo y la funci&#243;n de la barrera filtraci&#243;n glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160;Los nuevos datos sobre estos s&#237;ndromes han arrojado luz sobre el conocimiento de la estructura molecular de la hendidura de filtraci&#243;n &#40;SD&#41; del podocito&#46; Los avances en este campo tambi&#233;n han facilitado la clasificaci&#243;n de los SNH&#44; lo cuales pueden variar considerablemente con respecto a la edad de inicio&#44; a las manifestaciones cl&#237;nicas y a la respuesta terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;&#160;Es importante saber que las mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a fenotipos diferentes&#46; Por esta raz&#243;n&#44; los pacientes con estos trastornos deben someterse a pruebas gen&#233;ticas siempre que sea posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A la Fundaci&#243;n Mapfre-Guanarteme por su continuo apoyo a nuestro grupo de investigaci&#243;n en el fomento de la investigaci&#243;n en el &#225;rea cardiorrenal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10891&#95;18107&#95;14806&#95;es&#95;10891&#95;18717&#95;14806&#95;es&#95;tema&#95;3&#95;figura&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10891&#95;18107&#95;14806&#95;es&#95;10891&#95;18717&#95;14806&#95;es&#95;tema&#95;3&#95;figura&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Componentes del complejo proteico que constituye el slit diaphragm &#40;hendidura diafragm&#225;tica&#41;&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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