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habitualmente inferiores a 3 mm de di&#225;metro&#44; exclusivamente&#160;en&#160;los t&#250;bulos colectores&#44;&#160;con adelgazamiento del par&#233;nquima y fibrosis intersticial&#46; La gravedad de la afectaci&#243;n renal es proporcional al porcentaje de nefronas afectadas&#46; Quistes de tama&#241;o superior a 1 cm y fibrosis intersticial aparecen a mayor edad&#46; En el h&#237;gado se objetiva una fibrosis hep&#225;tica cong&#233;nita&#44; con aumento de espacios porta y proliferaci&#243;n de ductos biliares dilatados y disgen&#233;ticos&#46; Los hepatocitos son normales<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span><span class="elsevierStyleInf">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GEN&#201;TICA Y PATOGENIA</span></p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo se ha identificado un gen de la PQRAR&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1&#44;</span> localizado en el brazo corto del cromosoma 6 &#40;6p21&#46;2-p12&#41;&#44; que codifica una prote&#237;na denominada fibroquistina o poliductina &#40;FPC&#41;<span class="elsevierStyleSup">4-7</span>&#46; Se ha localizado esta prote&#237;na en los&#160;t&#250;bulos renales y tambi&#233;n&#160;en el h&#237;gado y en el p&#225;ncreas&#44; en concreto en una estructura conocida como cilio primario<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span>&#46; De hecho&#44; desde el punto de vista etiopatog&#233;nico <span class="elsevierStyleItalic">la PQRAR se clasifica actualmente como una ciliopat&#237;a&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En las c&#233;lulas eucariotas existen dos tipos de&#160;cilios&#58; primarios&#160;o no m&#243;viles y secundarios o m&#243;viles&#46; El cilio primario es una estructura&#44; u organela&#44; que se localiza en la superficie apical de la mayor&#237;a de las c&#233;lulas epiteliales en los mam&#237;feros&#59; en concreto&#44; en el ri&#241;&#243;n se expresa en todas las c&#233;lulas epiteliales&#44; excepto en las c&#233;lulas intercaladas del t&#250;bulo colector<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cilio primario se compone de nueve dobles parejas de microt&#250;bulos rodeados por una extensi&#243;n de la membrana celular<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; La formaci&#243;n y el mantenimiento de la estructura ciliar dependen de un proceso denominado transporte intraflagelar &#40;IFT&#41;&#44; mediante&#160;el cual&#44; complejos prote&#237;nicos se transportan a lo largo de los micot&#250;bulos&#160;a trav&#233;s de un doble movimiento&#58; anter&#243;grado hacia el extremo distal del cilio &#40;utilizando el complejo motor kinesina&#41; y retr&#243;grado &#40;por la v&#237;a del motor citoplasm&#225;tico dine&#237;na 1b&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cilios primarios est&#225;n implicados en una gran variedad de v&#237;as de trasmisi&#243;n de se&#241;ales mec&#225;nicas y qu&#237;micas al n&#250;cleo celular&#46; En el&#160;t&#250;bulo renal sus funciones fundamentales parecen ser la reabsorci&#243;n de solutos&#44; la presentaci&#243;n de receptores de membrana y la funci&#243;n de receptor mecano-sensorial al flujo urinario&#46; Los cilios primarios &#171;miden&#187; el flujo laminar de orina en la luz tubular y lo traducen en se&#241;ales que las c&#233;lulas interpretan&#44;&#160;generando cambios morfol&#243;gicos que se traducir&#225;n en cambios en&#160;el di&#225;metro tubular&#46; Esta transmisi&#243;n se realiza mediante una&#160; se&#241;alizaci&#243;n con calcio<span class="elsevierStyleSup">6&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los defectos estructurales o funcionales de los cilios primarios&#160;del epitelio tubular poseen un papel clave en el desarrollo de distintas patolog&#237;as renales&#58; se ha&#160;identificado que las prote&#237;nas cuya mutaci&#243;n causa tanto la&#160;PQRAD &#40;poliquistina 1 y 2&#41; como la PQRAR &#40;fibroquistina o poliductina&#41;&#44; as&#237; como&#160;otras&#160; patolog&#237;as como el s&#237;ndrome Bardet-Bield &#40;BBS1-BBS12&#41;&#44; la nefronoptisis &#40;NPHP1-6&#41;&#44; el ri&#241;&#243;n &#171;en esponja&#187;&#44; la enfermedad glomeruloqu&#237;stica y la displasia multiqu&#237;stica o&#160;el s&#237;ndrome de Meckel-Gruber &#40;MKS1&#44; MKS3&#41;&#44; se localizan en el cilio primario o en el centrosoma<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de la PQRAR&#44; la enfermedad se debe a mutaciones en una prote&#237;na de gran tama&#241;o &#40;4&#46;074 amino&#225;cidos&#41;&#44; llamada fibroquistina o poliductina &#40;FPC&#41; que&#44; como ya hemos referido se ha localizado en los cilios primarios y el centrosoma&#160;en los&#160;t&#250;bulos colectores renales y tambi&#233;n en&#160;los ductos hep&#225;ticos y pancre&#225;ticos&#46; Esta prote&#237;na se compone de una regi&#243;n transmembrana &#250;nica&#44; una regi&#243;n extracelular N-terminal grande y una peque&#241;a cola C-terminal intracelular citoplasm&#225;tica&#46; La policistina es un hom&#243;logo de otras prote&#237;nas&#44; como el factor de crecimiento hep&#225;tico o las plexinas&#44; que pertenecen a una superfamilia de prote&#237;nas que regulan la capacidad de proliferaci&#243;n y adhesi&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10&#44;11</span>&#46; La&#160;FPC forma con la policistina 2 &#40;PC2&#160;o TRPP2&#41;&#44; que es la prote&#237;na codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">PK2</span> y&#160;cuyas mutaciones son responsables de 15&#37; de los casos de enfermedad poliqu&#237;stica autos&#243;mica dominante&#44; un complejo prote&#237;nico de membrana&#44; en el que la FPC es capaz de interaccionar con TRPP 2 por v&#237;a de la subunidad KIF3B de la kinesina 2&#44; regulando la funci&#243;n de canal de calcio de la TRPP2&#46; Se sabe que las c&#233;lulas epiteliales renales que expresan una policistina 2 &#40;TRPP2&#41; mutada y disfuncional tienen cilios primarios morfol&#243;gicamente normales&#44; pero&#160;con una respuesta an&#243;mala al flujo urinario<span class="elsevierStyleSup">2&#44;9</span>&#46; As&#237; pues&#44; la hip&#243;tesis etiopatog&#233;nica de la PQRAR&#44; basada en los modelos murinos de &#233;sta en los que se confirma que los primeros quistes aparecen despu&#233;s que se desarrolle filtrado glomerular y por tanto el flujo de orina&#44; es que la prote&#237;na policistina mutada provocar&#237;a un fallo en la transmisi&#243;n ciliar de una se&#241;al de<span class="elsevierStyleItalic"> stop</span> a las c&#233;lulas tubulares que habitualmente deber&#237;an&#160;generarse por dicho flujo de orina&#46; Al no recibir esta se&#241;al&#44; las c&#233;lulas tubulares iniciar&#237;an un proceso de hiperproliferaci&#243;n&#44; desdiferenciaci&#243;n y crecimiento tubular aberrante que en &#250;ltimo t&#233;rmino provocar&#237;a la formaci&#243;n de quistes<span class="elsevierStyleSup">9&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1</span> &#40;86 exones&#41;&#44; identificado en 2002&#44; es uno de los genes m&#225;s grandes y complicados del genoma humano&#46; Sus mutaciones &#40;se han descrito m&#225;s de 300 hasta el momento&#41; explicar&#237;an todo el espectro cl&#237;nico de la PQRAR&#44; desde las formas graves prenatales hasta formas m&#225;s leves juveniles&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente&#44; c&#46;107C&#62;T&#44; est&#225; presente en un 20&#37; de los casos&#44; pero aproximadamente un tercio de las mutaciones se encuentran exclusivamente en una familia<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Existe un cierto grado de correlaci&#243;n fenotipo-genotipo&#59; as&#237;&#44; si un paciente ha heredado del padre y de la madre dos mutaciones &#171;graves&#187; o truncadas&#44; que eliminan por completo la funci&#243;n de la prote&#237;na&#44; presentar&#225; una forma grave de PQRAR<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#59; en un reciente estudio&#44; el 55&#37; de los fetos o neonatos que fallecieron en los primeros d&#237;as presentaban&#160;dos mutaciones truncadas&#59; dichas mutaciones se correlacionaban&#160;con la extensi&#243;n del da&#241;o renal y la consiguiente cascada de oligoamnios e hipoplasia pulmonar&#44; y no con la fibrosis portal<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; La supervivencia m&#225;s all&#225;&#160;del per&#237;odo neonatal requiere que&#44; al menos&#44; una de las mutaciones sea &#171;leve&#187; o <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> &#40;que produce cambios de un amino&#225;cido por otro&#44; pero mantiene parte de la funci&#243;n de la prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico prenatal</span></p><p class="elsevierStylePara">Si atendemos a los datos de registro de distintas series en las dos &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; el n&#250;mero de casos que se diagnostican de manera antenatal oscila entre un 32 y un 46&#37;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;19</span>&#46; Se puede llevar a cabo mediante&#160;el empleo de ecograf&#237;a o de estudios gen&#233;ticos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Estudio gen&#233;tico</p><p class="elsevierStylePara">La gen&#233;tica molecular permite el diagn&#243;stico prenatal &#40;hasta en un 70-80&#37; de los casos&#41; mediante el an&#225;lisis&#160;en el embri&#243;n&#160;del tejido trofobl&#225;stico a partir de las semanas 11-12 o del&#160;l&#237;quido amni&#243;tico a partir de las semanas&#160;14-17&#46; Sin embargo&#44; el gran tama&#241;o del gen y sus m&#250;ltiples mutaciones hacen complicado el diagn&#243;stico gen&#233;tico directo&#46; La biolog&#237;a molecular permite un diagn&#243;stico gen&#233;tico indirecto&#44; comparando el haplotipo de un caso afectado con el del feto que debe ser&#160;estudiado&#44; as&#237; como el diagn&#243;stico directo mediante la b&#250;squeda de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKDH1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ecograf&#237;a prenatal</p><p class="elsevierStylePara">Los casos m&#225;s graves pueden detectarse a partir de las semanas 14-17 de gestaci&#243;n&#59; se visualizan ri&#241;ones de gran tama&#241;o que conservan su forma reniforme&#44; con aumento de ecogenicidad y p&#233;rdida de la diferenciaci&#243;n c&#243;rtico-medular&#46; Es poco frecuente el hallazgo de macroquistes&#44; aunque en ocasiones&#160;se identifican quistes en la m&#233;dula renal&#46;&#160;En algunos pacientes se objetiva una hiperecogenicidad en&#160;las pir&#225;mides que recuerda a las im&#225;genes de nefrocalcinosis&#46; Aunque no de manera constante&#44; es habitual el hallazgo de oligoamnios<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;20</span>&#46; Estos mismos hallazgos ecogr&#225;ficos antenatales renales son comunes a&#160;otras patolog&#237;as&#44; como la&#160;trisom&#237;a del cromosoma 13&#160;o la trisom&#237;a del cromosoma 18&#44; s&#237;ndrome de Meckel&#44; s&#237;ndrome de Zellwegwer o s&#237;ndrome de Beckwith-Wiedeman&#44; entre otros&#46; En general&#44; estos trastornos suelen presentar asociadas&#160;otras anomal&#237;as que nos permiten hacer el diagn&#243;stico diferencial&#46; Por otra parte&#44; formas m&#225;s leves de esta enfermedad pueden no detectarse en las ecograf&#237;as prenatales&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico posnatal</span></p><p class="elsevierStylePara">Ante una sospecha cl&#237;nica&#44;&#160;puede confirmarse el diagn&#243;stico mediante el empleo de&#160;distintas t&#233;cnicas de imagen&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Ecograf&#237;a&#58; se objetivan ri&#241;ones de gran tama&#241;o&#44;&#160;con aumento de ecogenicidad y&#44; ocasionalmente&#44; m&#250;ltiples quistes de &#60;15-20 mm&#46; La ecograf&#237;a hep&#225;tica puede ser normal al inicio &#40;aunque aproximadamente un 45&#37; de los casos presentan ya alteraciones&#41;&#44; pero con el tiempo aparecen alteraciones como hepatomegalia&#44;&#160;dilataci&#243;n de la v&#237;a biliar intrahep&#225;tica&#44; aumento difuso e irregular de la ecogenicidad hep&#225;tica&#44; esplenomegalia y signos de hipertensi&#243;n&#160;portal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Urograf&#237;a i&#46;v&#58; en ella se observan&#160;ri&#241;ones de gran tama&#241;o y retraso en la eliminaci&#243;n de contraste &#40;&#62;24 horas despu&#233;s de la&#160;inyecci&#243;n&#41; y pueden&#160;verse estr&#237;as medulares que corresponden a los t&#250;bulos colectores dilatados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#160;y tomograf&#237;a&#160;computarizada &#40;TC&#41;&#58; dada su mayor definici&#243;n pueden ayudar especialmente en caso de dudas con la ecograf&#237;a&#46; Entre los hallazgos de la RM se incluyen los ri&#241;ones de gran tama&#241;o&#44; con un patr&#243;n lineal radial hiperintenso en la corteza y en la m&#233;dula&#160;que corresponden a microquistes y a t&#250;bulos distales dilatados&#46; En el h&#237;gado&#44;&#160;la colangiorresonancia resulta de gran ayuda a la hora de evaluar la v&#237;a biliar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de las t&#233;cnicas de imagen&#44; se puede recurrir a la biopsia hep&#225;tica o renal o al estudio gen&#233;tico para su confirmaci&#243;n&#44; aunque s&#243;lo se realiza en los casos dudosos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; el diagn&#243;stico se basa en una prueba de imagen &#40;usualmente ecograf&#237;a&#41; compatible y en uno o varios de los siguientes criterios&#58; datos cl&#237;nicos o de laboratorio que sugieran fibrosis hep&#225;tica con hipertensi&#243;n&#160;portal &#40;hepatoesplenomegalia&#44; varices esof&#225;gicas&#41; o&#160;biopsia hep&#225;tica compatible con&#160;ecograf&#237;as normales en ambos progenitores o hermano afectado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Este trastorno se caracteriza por una gran variabilidad en su expresi&#243;n cl&#237;nica&#44; incluso entre miembros de una misma familia&#44; probablemente debido al efecto de genes modificadores &#40;en modelos murinos el HNF-1beta regula la expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1</span> y su inhibici&#243;n se traduce en la formaci&#243;n de quistes&#41; o incluso por factores ambientales<span class="elsevierStyleSup">15&#44;18&#44;21</span>&#46; La mayor parte de los ni&#241;os presentan al nacer ri&#241;ones ecogr&#225;ficamente grandes y con aumento de ecogenicidad&#46; En los casos m&#225;s graves&#44;&#160;los neonatos afectados presentan s&#237;ndrome de Potter&#44; con oligoamnios grave e hipoplasia pulmonar<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La mortalidad neonatal se relaciona con la afectaci&#243;n pulmonar &#40;hipoplasia&#44; atelectasia&#44; neumot&#243;rax&#44; neumomediastino&#44; neumon&#237;a&#41; y no suele relacionarse con la disfunci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones cl&#237;nicas en los pacientes que sobreviven al per&#237;odo neonatal incluyen las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#58; el filtrado glomerular &#40;FG&#41; suele incrementarse en los primeros 2 a&#241;os&#44;&#160;permanece estable algunos a&#241;os y declina de manera gradual&#46; En el estudio de Fonck&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> se comunicaba&#44;&#160;en pacientes adultos&#44; una p&#233;rdida anual de FG de 2&#44;9 &#177; 1&#44;6 ml&#47;min&#46; La supervivencia&#160; renal &#40;hasta el comienzo del&#160;tratamiento sustitutivo&#41; oscila en los diferentes estudios&#58; un 86&#37; a los uno y 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18&#44;23</span> &#59; un 71&#37; a los 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; un 56-67&#37; a los 15 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#44;y un 42&#37; a los 20 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>incluso se han comunicado casos de pacientes&#160;que alcanzan la quinta-sexta&#160;d&#233;cadas de la vida sin&#160;precisar tratamiento sustitutivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Retraso de crecimiento&#58; tanto el registro de pacientes norteamericanos y&#160;canadienses referido por Guay-Woodford&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; como el registro alem&#225;n publicado&#160;por Zerres&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">25&#44; </span>se refer&#237;a una incidencia de retraso de talla &#40;inferior a -2 desviaciones est&#225;ndar &#91;DE&#93;&#41; en un 24-25&#37; de los pacientes&#44; respectivamente&#46;&#160;En un estudio retrospectivo de 49 ni&#241;os de nuestro hospital&#44; la incidencia fue del 22&#44;5&#37;&#46; Esta alteraci&#243;n del crecimiento no se correlaciona&#44; al menos exclusivamente&#44; con la gravedad de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Dificultad para la alimentaci&#243;n&#58; suele ser consecuencia de&#160;la suma de distintos factores&#44; tales como la compresi&#243;n mec&#225;nica por los ri&#241;ones&#44; h&#237;gado y bazo aumentados de tama&#241;o o la anorexia &#40;tambi&#233;n multifactorial&#41; de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;&#160;Hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;&#58; si se define la&#160;HTA en funci&#243;n del&#160;requerimiento de f&#225;rmacos para su control&#44; &#233;sta&#160;presenta una incidencia de 55-76&#37; en los distintos estudios<span class="elsevierStyleSup">3&#44;19&#44;23-25</span>&#160;y es un importante factor de comorbilidad&#46; Suele ser de comienzo temprano&#44; excepcionalmente aparece por encima de los 18 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">22</span> y es de dif&#237;cil control en los primeros a&#241;os de la vida&#59; se reuiere elempleo combinado de varios f&#225;rmacos para su control&#46;&#160;Tiende a mejorar con la edad&#44; incluso aunque empeore el FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Su etiopatogenia a&#250;n no est&#225; completamente aclarada&#44; aunque se postula&#44; por un lado&#44; su relaci&#243;n con aumento del volumen extravascular con retenci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">26</span> y&#44; por otro lado&#44; parece implicado el sistema renina-angiotensina &#40;SRAA&#41;&#44; con sobreexpresi&#243;n local&#160;de &#233;ste&#160;en los t&#250;bulos de las nefronas afectadas&#44;&#160;lo que explicar&#237;a los niveles plasm&#225;ticos de renina normales o bajos comunicados en varios estudios&#46; El reciente estudio de Goto&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27 </span>realizado en modelos animales demostr&#243; un aumento intrarrenal en la expresi&#243;n de renina&#44; enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;ECA&#41; y angiotensina II&#44; mientras que los niveles sist&#233;micos de angiotensinas I y II&#160;no estaban elevados&#46; Uno de los mediadores implicados en esta activaci&#243;n&#160; local de SRAA podr&#237;a ser la sobrerregulaci&#243;n del adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41;&#44; un factor clave en el crecimiento de quistes&#46; La desregulaci&#243;n auton&#243;mica ha sido tambi&#233;n citada como un posible factor en el desarrollo de la HTA en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Infecci&#243;n urinaria&#58; su incidencia oscila entre un 18&#44;5&#37;&#160;en el registro de pacientes norteamericanos y&#160;canadienses comunicado por Guay-Woodford <span class="elsevierStyleSup">3</span> y un 30&#37; en el registro alem&#225;n de Zerres&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; y es de un&#160;22&#37; en nuestra serie&#46; La infecci&#243;n urinaria se ha referido como m&#225;s frecuente en mujeres en todos los estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Hiponatremia&#58; se ha comunicado en los distintos estudios&#44; con una incidencia comprendida entre un&#160;6&#37;<span class="elsevierStyleSup">25</span> y un 33&#37; <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El hallazgo de hiponatremia es m&#225;s frecuente en los primeros meses de vida y aumenta de manera inversamente proporcional con la edad gestacional&#46; No est&#225; clara su relaci&#243;n con el grado de insuficiencia renal y se est&#225; estudiando su posible relaci&#243;n con la HTA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Trastornos de acidificaci&#243;n urinaria&#58; conducen&#160;a acidosis metab&#243;lica y contribuyen a la nefrocalcinosis que aparece en algunos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Alteraciones hep&#225;ticas&#58; la fibrosis hep&#225;tica cong&#233;nita est&#225; presente en todos los casos desde el nacimiento&#44; al menos&#160;microsc&#243;picamente&#44; aunque algunos pacientes no presentan&#160;signos ecogr&#225;ficos como alteraci&#243;n de la ecogenidad hep&#225;tica o hiperesplenismo hasta fases m&#225;s tard&#237;as&#59; as&#237; pues&#44; tanto la incidencia de hipertensi&#243;n portal o de sus consecuencias&#44; como la&#160;pancitopenia o el sangrado de varices esof&#225;gicas es variable en los distintos estudios aumentando en todo caso con la edad&#58; as&#237;&#44; en el estudio de Fonck&#44; et al&#46; <span class="elsevierStyleSup">22 </span>de pacientes adultos con un seguimiento medio de 24 &#177; 9 a&#241;os&#44; el 87&#37; de los pacientes mostraban a largo plazo signos cl&#237;nicos o radiogr&#225;ficos de hipertensi&#243;n portal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; la funci&#243;n hepatocelular est&#225; bien conservada&#44; con enzimas hep&#225;ticas normales o levemente elevadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos pacientes pueden desarrollar una enfermedad de Caroli&#44; con dilataciones macrosc&#243;picas saculares o fusiformes de los conductos intrahep&#225;ticos&#46; El desarrollo de dicha enfermedad aumenta el riesgo de presentaci&#243;n de&#160;colangitis de repetici&#243;n y en pacientes adultos incrementa tambi&#233;n el riesgo de desarrollar tumores&#44; en especial&#160;colangiocarcinoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Otro hallazgo cl&#237;nico menos frecuente son los aneurismas cerebrales que aun siendo m&#225;s caracter&#237;sticos de la forma dominante&#160;de la enfermedad se han descrito de manera muy ocasional tambi&#233;n en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">No existe actualmente un tratamiento espec&#237;fico&#59; sin embargo&#44; potencialmente algunas de las m&#250;ltiples terapias que se est&#225;n ensayando en adultos para el tratamiento de la forma dominante de la enfermedad podr&#237;an ser &#250;tiles&#46; Entre estas hay que cita los antagonistas de los receptores V2 &#40;tolvaptan&#41; o&#160;la somatostatina&#44; que act&#250;an&#160;disminuyendo el AMPc&#44;&#160;el triptolide&#44; que aumenta el calcio intracelular&#44; o los inhibidores del&#160;SRAA<span class="elsevierStyleSup">30-32</span>&#46; Estos &#250;ltimos f&#225;rmacos&#44; en concreto lisinopril&#44; han demostrado&#44; en modelos murinos de PQRAR&#44; su capacidad para reducir la proteinuria y el desarrollo de quistes<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En&#160;la pr&#225;ctica&#44; el tratamiento es el de las distintas manifestaciones cl&#237;nicas seg&#250;n se resume a continuaci&#243;n&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; En el per&#237;odo neonatal puede ser necesaria la ventilaci&#243;n mec&#225;nica para el tratamiento de la hipoplasia pulmonar y en casos de oliguria o anuria puede&#160;requerirse el uso de di&#225;lisis peritoneal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Enfermedad renal cr&#243;nica&#58; el tratamiento conservador&#160;de los distintos trastornos metab&#243;licos propios de la enfermedad renal cr&#243;nica es igual al que se aplica en&#160;cualquier otra enfermedad que disminuya el FG&#46; El tratamiento definitivo ser&#225; el trasplante&#160;renal&#46; Cuando &#233;ste&#160;deba realizarse debe valorarse conjuntamente la situaci&#243;n hep&#225;tica&#58; si el paciente presenta hipertensi&#243;n portal grave con hemorragias repetidas de varices o colangitis de repetici&#243;n que no se controlan con profilaxis se considerar&#225; la posibilidad de realizar un trasplante hepatorrenal combinado&#46; Puede ser necesaria la nefrectom&#237;a&#160;por razones t&#233;cnicas antes de la&#160;di&#225;lisis peritoneal o del trasplante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; HTA&#58; el tratamiento de elecci&#243;n se basa en la administraci&#243;n de f&#225;rmacos que bloquean el SRAA&#46; Potencialmente&#44; estos f&#225;rmacos podr&#237;an&#44; adem&#225;s&#44; contribuir a frenar la progresi&#243;n de la insuficiencia renal por su efecto antiprotein&#250;rico&#44; aunque por el momento no hay datos concluyentes de otro efecto renoprotector que el derivado de su efecto hipotensor<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Puede ser necesaria la asociaci&#243;n con otros hipotensores&#44; como betabloqueantes o diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos&#46; Agentes de acci&#243;n central&#44; como la clonidina&#44; podr&#237;an tambi&#233;n ser &#250;tiles&#46; En modelos animales&#44; parece que los&#160;antagonistas del calcio que provocan un aumento del AMPc pueden empeorar las enfermedades qu&#237;sticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Nutrici&#243;n&#58; puede ser necesario el uso de sonda nasog&#225;strica o de gastrostom&#237;a&#44; especialmente en los casos m&#225;s precoces y graves&#44;&#160;en los que a la anorexia propia de la enfermedad renal cr&#243;nica se suman problemas mec&#225;nicos y de poliuria&#160;&#40;d&#233;ficit de concentraci&#243;n&#41;&#46; Un enfoque &#171;agresivo&#187;&#8221; de la nutrici&#243;n&#44; especialmente en los primeros a&#241;os de la vida&#44; es clave para lograr una adecuada talla en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Retraso de crecimiento&#58; su tratamiento incluir&#225; corregir los factores nutricionales o metab&#243;licos que contribuyen al hipocrecimiento &#40;anemia&#44; hiperparatiroidismo&#44; malnutrici&#243;n&#44; acidosis&#44; etc&#46;&#41; y si persiste el hipocrecimiento est&#225; indicado iniciar tratamiento con hormona de crecimiento&#44; que&#160;ha demostrado ser eficaz en esta patolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Infecciones urinarias o colangitis&#58; tratamiento antibi&#243;tico&#46; Es importante se&#241;alar que&#160;en estos pacientes la colangitis no siempre se presenta con los datos cl&#237;nicos cl&#225;sicos&#46; La existencia de&#160;fiebre&#44; acompa&#241;ada de dolor abdominal&#44; especialmente en el hipocondrio derecho&#44; con datos anal&#237;ticos de infecci&#243;n bacteriana en ausencia de otro foco &#40;descartar infecci&#243;n urinaria&#41; nos deben hacer sospechar este proceso&#44; incluso en ausencia inicial de datos anal&#237;ticos de disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46; En el caso de colangitis de repetici&#243;n hay que valorar el inicio de la&#160;profilaxis antibi&#243;tica prolongada &#40;al menos un a&#241;o&#41; con amoxicilina-&#225;cido clavul&#225;nico&#44; cefalosporinas o ciprofloxacino&#46; La existencia de colangitis de repetici&#243;n&#44; no controlables con profilaxis antibi&#243;tica&#44; es un criterio para valorar la realizaci&#243;n de trasplante hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Varices&#160;esof&#225;gicas&#58; aunque inicialmente se realizaron <span class="elsevierStyleItalic">shunts</span> porto-cava para el tratamiento de la hipertensi&#243;n portal sintom&#225;tica&#44; hoy d&#237;a el tratamiento de elecci&#243;n es el trasplante hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRON&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia inicial depende de la evoluci&#243;n en el&#160;per&#237;odo neonatal&#44; en concreto del grado de hipoplasia pulmonar&#46; El requerimiento de ventilaci&#243;n mec&#225;nica se correlaciona con la mortalidad y con una peor evoluci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n los datos&#160;del registro alem&#225;n de Zerres&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>la supervivencia al a&#241;o fue del 94&#37; para los ni&#241;os y del 82&#37; para las ni&#241;as&#59; el registro m&#225;s reciente&#44; tambi&#233;n de pacientes alemanes&#44; comunicado por Bergmann&#44;&#160;et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">18 </span>mostraba unas tasas de de supervivencia al a&#241;o y a 10 a&#241;os del 85 y del 82&#37;&#44; respectivamente&#46; En el registro de pacientes americanos y canadienses&#44; para los ni&#241;os nacidos despu&#233;s de 1990&#44; las tasas de supervivencia de los ni&#241;os que sobreviv&#237;an el primer mes de vida eran del 91&#44;7&#37; al a&#241;o y del 87&#37; a los 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En nuestra serie&#44; s&#243;lo 3 de 49 pacientes seguidos una media de&#160;8&#44;46 &#177; 6&#44;24 a&#241;os fallecieron despu&#233;s del primer mes de vida&#46; A m&#225;s largo plazo&#44;las tasas de supervivencia a los 15 a&#241;os oscilan entre el 50 y el 80&#37;<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se resumen los hallazgos cl&#237;nicos y de supervivencia de las series m&#225;s representativas comunicadas en la bibliograf&#237;a m&#233;dica &#40;y los datos de nuestro centro&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La poliquistosis renal auton&#243;mica recesiva es una ciliopat&#237;a que se debe a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1&#44;</span> que codifica una prote&#237;na denominada fibroquistina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La mortalidad neonatal se relaciona con la afectaci&#243;n pulmonar&#46; El requerimiento de ventilaci&#243;n mec&#225;nica se correlaciona con la mortalidad y con una&#160;peor evoluci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas incluyen&#58; insuficiencia renal&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; retraso de crecimiento&#44; hiponatremia&#44; infecciones urinarias y de la v&#237;a biliar&#44; hipertensi&#243;n portal e hiperesplenismo y&#160;nefrocalcinosis&#44; entre otras&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El diagn&#243;stico posnatal se basa en datos cl&#237;nicos y en la realizaci&#243;n de prueba de imagen compatible m&#225;s ecograf&#237;a de&#160;ambos progenitores normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El tratamiento ser&#225; sintom&#225;tico y en funci&#243;n de la evoluci&#243;n ser&#225; necesario un trasplante&#160;renal&#44; hep&#225;tico o combinado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10906&#95;16025&#95;15637&#95;es&#95;t1&#95;10906&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10906&#95;16025&#95;15637&#95;es&#95;t1&#95;10906&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Resumen de datos cl&#237;nicos y de supervivencia comunicados en varias series en ni&#241;os con poliquistosis renal auton&#243;mica recesiva</p>"
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Poliquistosis renal autosómica recesiva
C.. Fernández Camblora, M.. Navarro Torresa
a Unidad de Nefrología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, , ,
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habitualmente inferiores a 3 mm de di&#225;metro&#44; exclusivamente&#160;en&#160;los t&#250;bulos colectores&#44;&#160;con adelgazamiento del par&#233;nquima y fibrosis intersticial&#46; La gravedad de la afectaci&#243;n renal es proporcional al porcentaje de nefronas afectadas&#46; Quistes de tama&#241;o superior a 1 cm y fibrosis intersticial aparecen a mayor edad&#46; En el h&#237;gado se objetiva una fibrosis hep&#225;tica cong&#233;nita&#44; con aumento de espacios porta y proliferaci&#243;n de ductos biliares dilatados y disgen&#233;ticos&#46; Los hepatocitos son normales<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span><span class="elsevierStyleInf">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GEN&#201;TICA Y PATOGENIA</span></p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo se ha identificado un gen de la PQRAR&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1&#44;</span> localizado en el brazo corto del cromosoma 6 &#40;6p21&#46;2-p12&#41;&#44; que codifica una prote&#237;na denominada fibroquistina o poliductina &#40;FPC&#41;<span class="elsevierStyleSup">4-7</span>&#46; Se ha localizado esta prote&#237;na en los&#160;t&#250;bulos renales y tambi&#233;n&#160;en el h&#237;gado y en el p&#225;ncreas&#44; en concreto en una estructura conocida como cilio primario<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span>&#46; De hecho&#44; desde el punto de vista etiopatog&#233;nico <span class="elsevierStyleItalic">la PQRAR se clasifica actualmente como una ciliopat&#237;a&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En las c&#233;lulas eucariotas existen dos tipos de&#160;cilios&#58; primarios&#160;o no m&#243;viles y secundarios o m&#243;viles&#46; El cilio primario es una estructura&#44; u organela&#44; que se localiza en la superficie apical de la mayor&#237;a de las c&#233;lulas epiteliales en los mam&#237;feros&#59; en concreto&#44; en el ri&#241;&#243;n se expresa en todas las c&#233;lulas epiteliales&#44; excepto en las c&#233;lulas intercaladas del t&#250;bulo colector<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cilio primario se compone de nueve dobles parejas de microt&#250;bulos rodeados por una extensi&#243;n de la membrana celular<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; La formaci&#243;n y el mantenimiento de la estructura ciliar dependen de un proceso denominado transporte intraflagelar &#40;IFT&#41;&#44; mediante&#160;el cual&#44; complejos prote&#237;nicos se transportan a lo largo de los micot&#250;bulos&#160;a trav&#233;s de un doble movimiento&#58; anter&#243;grado hacia el extremo distal del cilio &#40;utilizando el complejo motor kinesina&#41; y retr&#243;grado &#40;por la v&#237;a del motor citoplasm&#225;tico dine&#237;na 1b&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cilios primarios est&#225;n implicados en una gran variedad de v&#237;as de trasmisi&#243;n de se&#241;ales mec&#225;nicas y qu&#237;micas al n&#250;cleo celular&#46; En el&#160;t&#250;bulo renal sus funciones fundamentales parecen ser la reabsorci&#243;n de solutos&#44; la presentaci&#243;n de receptores de membrana y la funci&#243;n de receptor mecano-sensorial al flujo urinario&#46; Los cilios primarios &#171;miden&#187; el flujo laminar de orina en la luz tubular y lo traducen en se&#241;ales que las c&#233;lulas interpretan&#44;&#160;generando cambios morfol&#243;gicos que se traducir&#225;n en cambios en&#160;el di&#225;metro tubular&#46; Esta transmisi&#243;n se realiza mediante una&#160; se&#241;alizaci&#243;n con calcio<span class="elsevierStyleSup">6&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los defectos estructurales o funcionales de los cilios primarios&#160;del epitelio tubular poseen un papel clave en el desarrollo de distintas patolog&#237;as renales&#58; se ha&#160;identificado que las prote&#237;nas cuya mutaci&#243;n causa tanto la&#160;PQRAD &#40;poliquistina 1 y 2&#41; como la PQRAR &#40;fibroquistina o poliductina&#41;&#44; as&#237; como&#160;otras&#160; patolog&#237;as como el s&#237;ndrome Bardet-Bield &#40;BBS1-BBS12&#41;&#44; la nefronoptisis &#40;NPHP1-6&#41;&#44; el ri&#241;&#243;n &#171;en esponja&#187;&#44; la enfermedad glomeruloqu&#237;stica y la displasia multiqu&#237;stica o&#160;el s&#237;ndrome de Meckel-Gruber &#40;MKS1&#44; MKS3&#41;&#44; se localizan en el cilio primario o en el centrosoma<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de la PQRAR&#44; la enfermedad se debe a mutaciones en una prote&#237;na de gran tama&#241;o &#40;4&#46;074 amino&#225;cidos&#41;&#44; llamada fibroquistina o poliductina &#40;FPC&#41; que&#44; como ya hemos referido se ha localizado en los cilios primarios y el centrosoma&#160;en los&#160;t&#250;bulos colectores renales y tambi&#233;n en&#160;los ductos hep&#225;ticos y pancre&#225;ticos&#46; Esta prote&#237;na se compone de una regi&#243;n transmembrana &#250;nica&#44; una regi&#243;n extracelular N-terminal grande y una peque&#241;a cola C-terminal intracelular citoplasm&#225;tica&#46; La policistina es un hom&#243;logo de otras prote&#237;nas&#44; como el factor de crecimiento hep&#225;tico o las plexinas&#44; que pertenecen a una superfamilia de prote&#237;nas que regulan la capacidad de proliferaci&#243;n y adhesi&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10&#44;11</span>&#46; La&#160;FPC forma con la policistina 2 &#40;PC2&#160;o TRPP2&#41;&#44; que es la prote&#237;na codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">PK2</span> y&#160;cuyas mutaciones son responsables de 15&#37; de los casos de enfermedad poliqu&#237;stica autos&#243;mica dominante&#44; un complejo prote&#237;nico de membrana&#44; en el que la FPC es capaz de interaccionar con TRPP 2 por v&#237;a de la subunidad KIF3B de la kinesina 2&#44; regulando la funci&#243;n de canal de calcio de la TRPP2&#46; Se sabe que las c&#233;lulas epiteliales renales que expresan una policistina 2 &#40;TRPP2&#41; mutada y disfuncional tienen cilios primarios morfol&#243;gicamente normales&#44; pero&#160;con una respuesta an&#243;mala al flujo urinario<span class="elsevierStyleSup">2&#44;9</span>&#46; As&#237; pues&#44; la hip&#243;tesis etiopatog&#233;nica de la PQRAR&#44; basada en los modelos murinos de &#233;sta en los que se confirma que los primeros quistes aparecen despu&#233;s que se desarrolle filtrado glomerular y por tanto el flujo de orina&#44; es que la prote&#237;na policistina mutada provocar&#237;a un fallo en la transmisi&#243;n ciliar de una se&#241;al de<span class="elsevierStyleItalic"> stop</span> a las c&#233;lulas tubulares que habitualmente deber&#237;an&#160;generarse por dicho flujo de orina&#46; Al no recibir esta se&#241;al&#44; las c&#233;lulas tubulares iniciar&#237;an un proceso de hiperproliferaci&#243;n&#44; desdiferenciaci&#243;n y crecimiento tubular aberrante que en &#250;ltimo t&#233;rmino provocar&#237;a la formaci&#243;n de quistes<span class="elsevierStyleSup">9&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1</span> &#40;86 exones&#41;&#44; identificado en 2002&#44; es uno de los genes m&#225;s grandes y complicados del genoma humano&#46; Sus mutaciones &#40;se han descrito m&#225;s de 300 hasta el momento&#41; explicar&#237;an todo el espectro cl&#237;nico de la PQRAR&#44; desde las formas graves prenatales hasta formas m&#225;s leves juveniles&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente&#44; c&#46;107C&#62;T&#44; est&#225; presente en un 20&#37; de los casos&#44; pero aproximadamente un tercio de las mutaciones se encuentran exclusivamente en una familia<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Existe un cierto grado de correlaci&#243;n fenotipo-genotipo&#59; as&#237;&#44; si un paciente ha heredado del padre y de la madre dos mutaciones &#171;graves&#187; o truncadas&#44; que eliminan por completo la funci&#243;n de la prote&#237;na&#44; presentar&#225; una forma grave de PQRAR<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#59; en un reciente estudio&#44; el 55&#37; de los fetos o neonatos que fallecieron en los primeros d&#237;as presentaban&#160;dos mutaciones truncadas&#59; dichas mutaciones se correlacionaban&#160;con la extensi&#243;n del da&#241;o renal y la consiguiente cascada de oligoamnios e hipoplasia pulmonar&#44; y no con la fibrosis portal<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; La supervivencia m&#225;s all&#225;&#160;del per&#237;odo neonatal requiere que&#44; al menos&#44; una de las mutaciones sea &#171;leve&#187; o <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> &#40;que produce cambios de un amino&#225;cido por otro&#44; pero mantiene parte de la funci&#243;n de la prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico prenatal</span></p><p class="elsevierStylePara">Si atendemos a los datos de registro de distintas series en las dos &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; el n&#250;mero de casos que se diagnostican de manera antenatal oscila entre un 32 y un 46&#37;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;19</span>&#46; Se puede llevar a cabo mediante&#160;el empleo de ecograf&#237;a o de estudios gen&#233;ticos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Estudio gen&#233;tico</p><p class="elsevierStylePara">La gen&#233;tica molecular permite el diagn&#243;stico prenatal &#40;hasta en un 70-80&#37; de los casos&#41; mediante el an&#225;lisis&#160;en el embri&#243;n&#160;del tejido trofobl&#225;stico a partir de las semanas 11-12 o del&#160;l&#237;quido amni&#243;tico a partir de las semanas&#160;14-17&#46; Sin embargo&#44; el gran tama&#241;o del gen y sus m&#250;ltiples mutaciones hacen complicado el diagn&#243;stico gen&#233;tico directo&#46; La biolog&#237;a molecular permite un diagn&#243;stico gen&#233;tico indirecto&#44; comparando el haplotipo de un caso afectado con el del feto que debe ser&#160;estudiado&#44; as&#237; como el diagn&#243;stico directo mediante la b&#250;squeda de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKDH1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ecograf&#237;a prenatal</p><p class="elsevierStylePara">Los casos m&#225;s graves pueden detectarse a partir de las semanas 14-17 de gestaci&#243;n&#59; se visualizan ri&#241;ones de gran tama&#241;o que conservan su forma reniforme&#44; con aumento de ecogenicidad y p&#233;rdida de la diferenciaci&#243;n c&#243;rtico-medular&#46; Es poco frecuente el hallazgo de macroquistes&#44; aunque en ocasiones&#160;se identifican quistes en la m&#233;dula renal&#46;&#160;En algunos pacientes se objetiva una hiperecogenicidad en&#160;las pir&#225;mides que recuerda a las im&#225;genes de nefrocalcinosis&#46; Aunque no de manera constante&#44; es habitual el hallazgo de oligoamnios<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;20</span>&#46; Estos mismos hallazgos ecogr&#225;ficos antenatales renales son comunes a&#160;otras patolog&#237;as&#44; como la&#160;trisom&#237;a del cromosoma 13&#160;o la trisom&#237;a del cromosoma 18&#44; s&#237;ndrome de Meckel&#44; s&#237;ndrome de Zellwegwer o s&#237;ndrome de Beckwith-Wiedeman&#44; entre otros&#46; En general&#44; estos trastornos suelen presentar asociadas&#160;otras anomal&#237;as que nos permiten hacer el diagn&#243;stico diferencial&#46; Por otra parte&#44; formas m&#225;s leves de esta enfermedad pueden no detectarse en las ecograf&#237;as prenatales&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico posnatal</span></p><p class="elsevierStylePara">Ante una sospecha cl&#237;nica&#44;&#160;puede confirmarse el diagn&#243;stico mediante el empleo de&#160;distintas t&#233;cnicas de imagen&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Ecograf&#237;a&#58; se objetivan ri&#241;ones de gran tama&#241;o&#44;&#160;con aumento de ecogenicidad y&#44; ocasionalmente&#44; m&#250;ltiples quistes de &#60;15-20 mm&#46; La ecograf&#237;a hep&#225;tica puede ser normal al inicio &#40;aunque aproximadamente un 45&#37; de los casos presentan ya alteraciones&#41;&#44; pero con el tiempo aparecen alteraciones como hepatomegalia&#44;&#160;dilataci&#243;n de la v&#237;a biliar intrahep&#225;tica&#44; aumento difuso e irregular de la ecogenicidad hep&#225;tica&#44; esplenomegalia y signos de hipertensi&#243;n&#160;portal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Urograf&#237;a i&#46;v&#58; en ella se observan&#160;ri&#241;ones de gran tama&#241;o y retraso en la eliminaci&#243;n de contraste &#40;&#62;24 horas despu&#233;s de la&#160;inyecci&#243;n&#41; y pueden&#160;verse estr&#237;as medulares que corresponden a los t&#250;bulos colectores dilatados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#160;y tomograf&#237;a&#160;computarizada &#40;TC&#41;&#58; dada su mayor definici&#243;n pueden ayudar especialmente en caso de dudas con la ecograf&#237;a&#46; Entre los hallazgos de la RM se incluyen los ri&#241;ones de gran tama&#241;o&#44; con un patr&#243;n lineal radial hiperintenso en la corteza y en la m&#233;dula&#160;que corresponden a microquistes y a t&#250;bulos distales dilatados&#46; En el h&#237;gado&#44;&#160;la colangiorresonancia resulta de gran ayuda a la hora de evaluar la v&#237;a biliar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de las t&#233;cnicas de imagen&#44; se puede recurrir a la biopsia hep&#225;tica o renal o al estudio gen&#233;tico para su confirmaci&#243;n&#44; aunque s&#243;lo se realiza en los casos dudosos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; el diagn&#243;stico se basa en una prueba de imagen &#40;usualmente ecograf&#237;a&#41; compatible y en uno o varios de los siguientes criterios&#58; datos cl&#237;nicos o de laboratorio que sugieran fibrosis hep&#225;tica con hipertensi&#243;n&#160;portal &#40;hepatoesplenomegalia&#44; varices esof&#225;gicas&#41; o&#160;biopsia hep&#225;tica compatible con&#160;ecograf&#237;as normales en ambos progenitores o hermano afectado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Este trastorno se caracteriza por una gran variabilidad en su expresi&#243;n cl&#237;nica&#44; incluso entre miembros de una misma familia&#44; probablemente debido al efecto de genes modificadores &#40;en modelos murinos el HNF-1beta regula la expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1</span> y su inhibici&#243;n se traduce en la formaci&#243;n de quistes&#41; o incluso por factores ambientales<span class="elsevierStyleSup">15&#44;18&#44;21</span>&#46; La mayor parte de los ni&#241;os presentan al nacer ri&#241;ones ecogr&#225;ficamente grandes y con aumento de ecogenicidad&#46; En los casos m&#225;s graves&#44;&#160;los neonatos afectados presentan s&#237;ndrome de Potter&#44; con oligoamnios grave e hipoplasia pulmonar<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La mortalidad neonatal se relaciona con la afectaci&#243;n pulmonar &#40;hipoplasia&#44; atelectasia&#44; neumot&#243;rax&#44; neumomediastino&#44; neumon&#237;a&#41; y no suele relacionarse con la disfunci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones cl&#237;nicas en los pacientes que sobreviven al per&#237;odo neonatal incluyen las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#58; el filtrado glomerular &#40;FG&#41; suele incrementarse en los primeros 2 a&#241;os&#44;&#160;permanece estable algunos a&#241;os y declina de manera gradual&#46; En el estudio de Fonck&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> se comunicaba&#44;&#160;en pacientes adultos&#44; una p&#233;rdida anual de FG de 2&#44;9 &#177; 1&#44;6 ml&#47;min&#46; La supervivencia&#160; renal &#40;hasta el comienzo del&#160;tratamiento sustitutivo&#41; oscila en los diferentes estudios&#58; un 86&#37; a los uno y 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18&#44;23</span> &#59; un 71&#37; a los 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; un 56-67&#37; a los 15 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#44;y un 42&#37; a los 20 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>incluso se han comunicado casos de pacientes&#160;que alcanzan la quinta-sexta&#160;d&#233;cadas de la vida sin&#160;precisar tratamiento sustitutivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Retraso de crecimiento&#58; tanto el registro de pacientes norteamericanos y&#160;canadienses referido por Guay-Woodford&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; como el registro alem&#225;n publicado&#160;por Zerres&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">25&#44; </span>se refer&#237;a una incidencia de retraso de talla &#40;inferior a -2 desviaciones est&#225;ndar &#91;DE&#93;&#41; en un 24-25&#37; de los pacientes&#44; respectivamente&#46;&#160;En un estudio retrospectivo de 49 ni&#241;os de nuestro hospital&#44; la incidencia fue del 22&#44;5&#37;&#46; Esta alteraci&#243;n del crecimiento no se correlaciona&#44; al menos exclusivamente&#44; con la gravedad de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Dificultad para la alimentaci&#243;n&#58; suele ser consecuencia de&#160;la suma de distintos factores&#44; tales como la compresi&#243;n mec&#225;nica por los ri&#241;ones&#44; h&#237;gado y bazo aumentados de tama&#241;o o la anorexia &#40;tambi&#233;n multifactorial&#41; de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;&#160;Hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;&#58; si se define la&#160;HTA en funci&#243;n del&#160;requerimiento de f&#225;rmacos para su control&#44; &#233;sta&#160;presenta una incidencia de 55-76&#37; en los distintos estudios<span class="elsevierStyleSup">3&#44;19&#44;23-25</span>&#160;y es un importante factor de comorbilidad&#46; Suele ser de comienzo temprano&#44; excepcionalmente aparece por encima de los 18 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">22</span> y es de dif&#237;cil control en los primeros a&#241;os de la vida&#59; se reuiere elempleo combinado de varios f&#225;rmacos para su control&#46;&#160;Tiende a mejorar con la edad&#44; incluso aunque empeore el FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Su etiopatogenia a&#250;n no est&#225; completamente aclarada&#44; aunque se postula&#44; por un lado&#44; su relaci&#243;n con aumento del volumen extravascular con retenci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">26</span> y&#44; por otro lado&#44; parece implicado el sistema renina-angiotensina &#40;SRAA&#41;&#44; con sobreexpresi&#243;n local&#160;de &#233;ste&#160;en los t&#250;bulos de las nefronas afectadas&#44;&#160;lo que explicar&#237;a los niveles plasm&#225;ticos de renina normales o bajos comunicados en varios estudios&#46; El reciente estudio de Goto&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27 </span>realizado en modelos animales demostr&#243; un aumento intrarrenal en la expresi&#243;n de renina&#44; enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;ECA&#41; y angiotensina II&#44; mientras que los niveles sist&#233;micos de angiotensinas I y II&#160;no estaban elevados&#46; Uno de los mediadores implicados en esta activaci&#243;n&#160; local de SRAA podr&#237;a ser la sobrerregulaci&#243;n del adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41;&#44; un factor clave en el crecimiento de quistes&#46; La desregulaci&#243;n auton&#243;mica ha sido tambi&#233;n citada como un posible factor en el desarrollo de la HTA en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Infecci&#243;n urinaria&#58; su incidencia oscila entre un 18&#44;5&#37;&#160;en el registro de pacientes norteamericanos y&#160;canadienses comunicado por Guay-Woodford <span class="elsevierStyleSup">3</span> y un 30&#37; en el registro alem&#225;n de Zerres&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; y es de un&#160;22&#37; en nuestra serie&#46; La infecci&#243;n urinaria se ha referido como m&#225;s frecuente en mujeres en todos los estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Hiponatremia&#58; se ha comunicado en los distintos estudios&#44; con una incidencia comprendida entre un&#160;6&#37;<span class="elsevierStyleSup">25</span> y un 33&#37; <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El hallazgo de hiponatremia es m&#225;s frecuente en los primeros meses de vida y aumenta de manera inversamente proporcional con la edad gestacional&#46; No est&#225; clara su relaci&#243;n con el grado de insuficiencia renal y se est&#225; estudiando su posible relaci&#243;n con la HTA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Trastornos de acidificaci&#243;n urinaria&#58; conducen&#160;a acidosis metab&#243;lica y contribuyen a la nefrocalcinosis que aparece en algunos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Alteraciones hep&#225;ticas&#58; la fibrosis hep&#225;tica cong&#233;nita est&#225; presente en todos los casos desde el nacimiento&#44; al menos&#160;microsc&#243;picamente&#44; aunque algunos pacientes no presentan&#160;signos ecogr&#225;ficos como alteraci&#243;n de la ecogenidad hep&#225;tica o hiperesplenismo hasta fases m&#225;s tard&#237;as&#59; as&#237; pues&#44; tanto la incidencia de hipertensi&#243;n portal o de sus consecuencias&#44; como la&#160;pancitopenia o el sangrado de varices esof&#225;gicas es variable en los distintos estudios aumentando en todo caso con la edad&#58; as&#237;&#44; en el estudio de Fonck&#44; et al&#46; <span class="elsevierStyleSup">22 </span>de pacientes adultos con un seguimiento medio de 24 &#177; 9 a&#241;os&#44; el 87&#37; de los pacientes mostraban a largo plazo signos cl&#237;nicos o radiogr&#225;ficos de hipertensi&#243;n portal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; la funci&#243;n hepatocelular est&#225; bien conservada&#44; con enzimas hep&#225;ticas normales o levemente elevadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos pacientes pueden desarrollar una enfermedad de Caroli&#44; con dilataciones macrosc&#243;picas saculares o fusiformes de los conductos intrahep&#225;ticos&#46; El desarrollo de dicha enfermedad aumenta el riesgo de presentaci&#243;n de&#160;colangitis de repetici&#243;n y en pacientes adultos incrementa tambi&#233;n el riesgo de desarrollar tumores&#44; en especial&#160;colangiocarcinoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Otro hallazgo cl&#237;nico menos frecuente son los aneurismas cerebrales que aun siendo m&#225;s caracter&#237;sticos de la forma dominante&#160;de la enfermedad se han descrito de manera muy ocasional tambi&#233;n en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">No existe actualmente un tratamiento espec&#237;fico&#59; sin embargo&#44; potencialmente algunas de las m&#250;ltiples terapias que se est&#225;n ensayando en adultos para el tratamiento de la forma dominante de la enfermedad podr&#237;an ser &#250;tiles&#46; Entre estas hay que cita los antagonistas de los receptores V2 &#40;tolvaptan&#41; o&#160;la somatostatina&#44; que act&#250;an&#160;disminuyendo el AMPc&#44;&#160;el triptolide&#44; que aumenta el calcio intracelular&#44; o los inhibidores del&#160;SRAA<span class="elsevierStyleSup">30-32</span>&#46; Estos &#250;ltimos f&#225;rmacos&#44; en concreto lisinopril&#44; han demostrado&#44; en modelos murinos de PQRAR&#44; su capacidad para reducir la proteinuria y el desarrollo de quistes<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En&#160;la pr&#225;ctica&#44; el tratamiento es el de las distintas manifestaciones cl&#237;nicas seg&#250;n se resume a continuaci&#243;n&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; En el per&#237;odo neonatal puede ser necesaria la ventilaci&#243;n mec&#225;nica para el tratamiento de la hipoplasia pulmonar y en casos de oliguria o anuria puede&#160;requerirse el uso de di&#225;lisis peritoneal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Enfermedad renal cr&#243;nica&#58; el tratamiento conservador&#160;de los distintos trastornos metab&#243;licos propios de la enfermedad renal cr&#243;nica es igual al que se aplica en&#160;cualquier otra enfermedad que disminuya el FG&#46; El tratamiento definitivo ser&#225; el trasplante&#160;renal&#46; Cuando &#233;ste&#160;deba realizarse debe valorarse conjuntamente la situaci&#243;n hep&#225;tica&#58; si el paciente presenta hipertensi&#243;n portal grave con hemorragias repetidas de varices o colangitis de repetici&#243;n que no se controlan con profilaxis se considerar&#225; la posibilidad de realizar un trasplante hepatorrenal combinado&#46; Puede ser necesaria la nefrectom&#237;a&#160;por razones t&#233;cnicas antes de la&#160;di&#225;lisis peritoneal o del trasplante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; HTA&#58; el tratamiento de elecci&#243;n se basa en la administraci&#243;n de f&#225;rmacos que bloquean el SRAA&#46; Potencialmente&#44; estos f&#225;rmacos podr&#237;an&#44; adem&#225;s&#44; contribuir a frenar la progresi&#243;n de la insuficiencia renal por su efecto antiprotein&#250;rico&#44; aunque por el momento no hay datos concluyentes de otro efecto renoprotector que el derivado de su efecto hipotensor<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Puede ser necesaria la asociaci&#243;n con otros hipotensores&#44; como betabloqueantes o diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos&#46; Agentes de acci&#243;n central&#44; como la clonidina&#44; podr&#237;an tambi&#233;n ser &#250;tiles&#46; En modelos animales&#44; parece que los&#160;antagonistas del calcio que provocan un aumento del AMPc pueden empeorar las enfermedades qu&#237;sticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Nutrici&#243;n&#58; puede ser necesario el uso de sonda nasog&#225;strica o de gastrostom&#237;a&#44; especialmente en los casos m&#225;s precoces y graves&#44;&#160;en los que a la anorexia propia de la enfermedad renal cr&#243;nica se suman problemas mec&#225;nicos y de poliuria&#160;&#40;d&#233;ficit de concentraci&#243;n&#41;&#46; Un enfoque &#171;agresivo&#187;&#8221; de la nutrici&#243;n&#44; especialmente en los primeros a&#241;os de la vida&#44; es clave para lograr una adecuada talla en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Retraso de crecimiento&#58; su tratamiento incluir&#225; corregir los factores nutricionales o metab&#243;licos que contribuyen al hipocrecimiento &#40;anemia&#44; hiperparatiroidismo&#44; malnutrici&#243;n&#44; acidosis&#44; etc&#46;&#41; y si persiste el hipocrecimiento est&#225; indicado iniciar tratamiento con hormona de crecimiento&#44; que&#160;ha demostrado ser eficaz en esta patolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Infecciones urinarias o colangitis&#58; tratamiento antibi&#243;tico&#46; Es importante se&#241;alar que&#160;en estos pacientes la colangitis no siempre se presenta con los datos cl&#237;nicos cl&#225;sicos&#46; La existencia de&#160;fiebre&#44; acompa&#241;ada de dolor abdominal&#44; especialmente en el hipocondrio derecho&#44; con datos anal&#237;ticos de infecci&#243;n bacteriana en ausencia de otro foco &#40;descartar infecci&#243;n urinaria&#41; nos deben hacer sospechar este proceso&#44; incluso en ausencia inicial de datos anal&#237;ticos de disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46; En el caso de colangitis de repetici&#243;n hay que valorar el inicio de la&#160;profilaxis antibi&#243;tica prolongada &#40;al menos un a&#241;o&#41; con amoxicilina-&#225;cido clavul&#225;nico&#44; cefalosporinas o ciprofloxacino&#46; La existencia de colangitis de repetici&#243;n&#44; no controlables con profilaxis antibi&#243;tica&#44; es un criterio para valorar la realizaci&#243;n de trasplante hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Varices&#160;esof&#225;gicas&#58; aunque inicialmente se realizaron <span class="elsevierStyleItalic">shunts</span> porto-cava para el tratamiento de la hipertensi&#243;n portal sintom&#225;tica&#44; hoy d&#237;a el tratamiento de elecci&#243;n es el trasplante hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRON&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia inicial depende de la evoluci&#243;n en el&#160;per&#237;odo neonatal&#44; en concreto del grado de hipoplasia pulmonar&#46; El requerimiento de ventilaci&#243;n mec&#225;nica se correlaciona con la mortalidad y con una peor evoluci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n los datos&#160;del registro alem&#225;n de Zerres&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>la supervivencia al a&#241;o fue del 94&#37; para los ni&#241;os y del 82&#37; para las ni&#241;as&#59; el registro m&#225;s reciente&#44; tambi&#233;n de pacientes alemanes&#44; comunicado por Bergmann&#44;&#160;et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">18 </span>mostraba unas tasas de de supervivencia al a&#241;o y a 10 a&#241;os del 85 y del 82&#37;&#44; respectivamente&#46; En el registro de pacientes americanos y canadienses&#44; para los ni&#241;os nacidos despu&#233;s de 1990&#44; las tasas de supervivencia de los ni&#241;os que sobreviv&#237;an el primer mes de vida eran del 91&#44;7&#37; al a&#241;o y del 87&#37; a los 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En nuestra serie&#44; s&#243;lo 3 de 49 pacientes seguidos una media de&#160;8&#44;46 &#177; 6&#44;24 a&#241;os fallecieron despu&#233;s del primer mes de vida&#46; A m&#225;s largo plazo&#44;las tasas de supervivencia a los 15 a&#241;os oscilan entre el 50 y el 80&#37;<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se resumen los hallazgos cl&#237;nicos y de supervivencia de las series m&#225;s representativas comunicadas en la bibliograf&#237;a m&#233;dica &#40;y los datos de nuestro centro&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La poliquistosis renal auton&#243;mica recesiva es una ciliopat&#237;a que se debe a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1&#44;</span> que codifica una prote&#237;na denominada fibroquistina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La mortalidad neonatal se relaciona con la afectaci&#243;n pulmonar&#46; El requerimiento de ventilaci&#243;n mec&#225;nica se correlaciona con la mortalidad y con una&#160;peor evoluci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas incluyen&#58; insuficiencia renal&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; retraso de crecimiento&#44; hiponatremia&#44; infecciones urinarias y de la v&#237;a biliar&#44; hipertensi&#243;n portal e hiperesplenismo y&#160;nefrocalcinosis&#44; entre otras&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El diagn&#243;stico posnatal se basa en datos cl&#237;nicos y en la realizaci&#243;n de prueba de imagen compatible m&#225;s ecograf&#237;a de&#160;ambos progenitores normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El tratamiento ser&#225; sintom&#225;tico y en funci&#243;n de la evoluci&#243;n ser&#225; necesario un trasplante&#160;renal&#44; hep&#225;tico o combinado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10906&#95;16025&#95;15637&#95;es&#95;t1&#95;10906&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10906&#95;16025&#95;15637&#95;es&#95;t1&#95;10906&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Resumen de datos cl&#237;nicos y de supervivencia comunicados en varias series en ni&#241;os con poliquistosis renal auton&#243;mica recesiva</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2024 Octubre 543 0 543
2024 Septiembre 419 0 419
2024 Agosto 544 0 544
2024 Julio 496 0 496
2024 Junio 539 0 539
2024 Mayo 541 0 541
2024 Abril 484 0 484
2024 Marzo 408 3 411
2024 Febrero 421 13 434
2024 Enero 515 13 528
2023 Diciembre 437 8 445
2023 Noviembre 650 16 666
2023 Octubre 485 11 496
2023 Septiembre 385 16 401
2023 Agosto 350 7 357
2023 Julio 350 10 360
2023 Junio 473 6 479
2023 Mayo 414 6 420
2023 Abril 189 3 192
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