Síndrome de Bartter y enfermedades afines

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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y TEORÍAS FISIOPATOLÓGICASEn 1962, Bartter, et al. comunicaron los datos clínicos observados en 2 pacientes hombres de 5 y 25 años, respectivamente, afectados por una nueva enfermedad caracterizada por retraso del crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular (figura 1), hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hipoclorémica y defecto en la capacidad de concentración resistente a la acción de la pitresina1. En ambos sujetos, se demostró un incremento de los niveles circulantes de angiotensina. Además, la infusión de angiotensina II produjo un aumento de la presiónnarterial considerablemente menor que el inducido por dosis similares en sujetos normales1. Ese mismo año 1962, Camacho y Blizzard describieron las historias clínicas de 2 sujetos emparentados (primos), afectados de alcalosis metabólica, retraso de crecimiento y una excreción urinaria de aldosterona elevada2. Por azares del destino, los nombres de estos autores no han pasado a la historia. Con el paso del tiempo, se establecieron dos patrones clínicos que permitieron distinguir entre una forma grave de presentación antenatal (Bartter neonatal) y una forma de aparición más tardía, durante los primeros años de la vida (Bartter clásico). La variante neonatal se caracteriza por un importante polihidramnios (poliuria intrauterina), parto prematuro, episodios de deshidratación graves, hipercalciuria y nefrocalcinosis de comienzo precoz. Algunos pacientes tienen un aspecto característico. Son delgados y con una facies de forma triangular caracterizada por frente prominente, ojos grandes, orejas protuberantes y boca con las comisuras hacia abajo3. El retraso en el crecimiento es la norma, aunque mejora con el tratamiento. Otras manifestaciones sistémicas pueden ser convulsiones, incremento de la susceptibilidad a las infecciones, diarrea secretora y osteopenia4.En la variante clásica puede estar presente, asimismo, una historia de hidramnios materno y de parto prematuro. Los síntomas se inician durante los primeros 2 años de la vida, e incluyen poliuria, polidipsia, vómitos, estreñimiento, apetencia excesiva por la sal y retraso tanto del crecimiento como del desarrollo intelectual. La nefrocalcinosis es rara y la hipercalciuria, menos intensa que en la forma neonatal. Estos dos últimos datos son básicos para el diagnóstico diferencial clínico de ambos subtipos en ausencia de los estudios genéticos. La hipopotasemia puede manifestarse en forma de debilidad muscular, fatiga e, incluso, tetraparesia flácida. Si es prolongada e importante, se pueden formar quistes renales5. La hipopotasemia se acompaña de alcalosis hipoclorémica y con frecuencia, de hiperuricemia, dada la contracción del volumen extracelular. Algunos pacientes evolucionan a una situación de enfermedad renal crónica terminal. En este caso, es frecuente el hallazgo de una glomeruloesclerosis focal y segmentaria6.Durante los siguientes años que transcurrieron desde la publicación de los primeros casos, fueron surgiendo numerosas hipótesis patogénicas que han sido confirmadas o desechadas con la llegada de la aportación inestimable de las técnicas de biología molecular. Inicialmente, puesto que la angiotensina estaba elevada y no existía una respuesta presora, Bartter, et al. postularon que el defecto primario en estos pacientes debía ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la acción presora de la angiotensina1. No obstante, poco después se supo que podía existir una reducción de la respuesta presora a la angiotensina en otras circunstancias que cursan con depleción corporal de sal como cirrosis, nefrosis y la enfermedad de Addison.Desde los primeros estudios, se constató la presencia, en estos pacientes, de una eliminación urinaria incrementada de aldosterona, por lo que se ensayó la adrenalectomía, sin resultados positivos. Con esto, se comprobó que la hipopotasemia no se debía primariamente al hiperaldosteronismo1,7. La presencia de la hipertrofia del aparato yuxtaglomerular hizo sospechar, asimismo, que la causa primaria de la enfermedad podría radicar en una producción incrementada de renina. Esto no es posible porque, indefectiblemente, debería existir hipertensión arterial. En 1968, ya se podían determinar los niveles de renina. Cannon, et al. propusieron que la enfermedad podría ser secundaria a una nefritis pierde-sal con pérdida de volumen e «hiperreninemia e hiperactividad compensatoria de la secreción renal de K+ e H+ bajo la influencia de un exceso de aldosterona»8. En este sentido, en 1972, White comprobó que, tras una infusión intravenosa de solución salina, se revertía la insensibilidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volvían a la normalidad, y sugirióp que la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona era secundaria a una depleción de volumen9. Además, apreció que la pérdida urinaria de sodio era mucho «más intensa y rápida» en los pacientes que en los controles, lo que sugería una pérdida renal obligada de sal9. Un año después, Chaimowitz, et al., utilizando métodos de aclaramiento, realizaron una sobrecarga hiposalina a un paciente de 5 años con síndrome de Bartter y comprobaron que la pérdida salina era secundaria a un defecto de reabsorción distal de ClNa, al tiempo que existía una pérdida renal de potasio (independiente de la aldosterona, que estaba inhibida por la expansión que se induce en esta prueba)10. Unas pocas décadas después, las técnicas de biología molecular darían la razón a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y, de paso, validaron los resultados que se obtienen con métodos de aclaramiento calculados tras una sobrecarga hiposalina destinados a estudiar el manejo tubular renal del cloro y del sodio.No obstante, en las décadas de 1970 y 1980 se publicaron nuevas teorías patogénicas de la enfermedad, como una hiperactividad del sistema kinina-kalicreína11, un exceso de una supuesta hormona clorurética12, una pérdida primaria renal de potasio13, o una hiperproducción del péptido natriurético auricular14.Aún faltaba por formularse otra hipótesis. En 1976, al observarse que el tratamiento con indometacina revertía la hipopotasemia, los altos niveles de renina y aldosterona y la sensibilidad a la infusión de angiotensina, se formuló la hipótesis de que el defecto primario en la enfermedad era una hiperplasia de las células intersticiales renomedulares que debían producían cantidades elevadas de prostaglandinas15. A pesar de que Gill y Bartter, utilizando la misma prueba de la sobrecarga hiposalina, habían demostrado que el defecto en la reabsorción de cloro era independiente de la acción de las prostaglandinas16, en 1985 Seyberth, et al. propusieron que la hipopotasemia congénita con hipercalciuria que se observaba en niños nacidos antes de término con polihidramnios no era un síndrome de Bartter (forma neonatal), sino que se debía a un exceso primario de la síntesis renal y sistémica de prostaglandina E2 (PGE2). Este «nuevo» cuadro se denominó síndrome de hiperprostaglandinismo E17. Los autores observaron que la supresión crónica de la actividad de PGE2 tras la administración de indometacina corregía la mayoría de las anomalías y, por el contrario, se producía una descompensación inmediata de la enfermedad al retirar dicho fármaco. Un dato anecdótico es que cuando se demostró que los pacientes diagnosticados de síndrome de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones génicas causantes de un defecto de reabsorción tubular de ClNa (generalmente, en el gen que codifica el canal ROMK), los autores que lo describieron insistieron tenazmente en conservar el nombre propuesto por ellos18.Sea como fuere, hasta conocerse las causas de la enfermedad a finales de la década de 1990, podían leerse artículos que declaraban que el síndrome de Bartter era «un dilema de causas y efectos» o «el rompecabezas no resuelto». En ese momento, al menos, se conocía el tratamiento farmacológico, consistente en la administración de inhibidores de la prostaglandín-sintetasa15, espironolactona o triamtereno, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y suplementos de potasio.BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL SÍNDROME DE BARTTERLos estudios de biología molecular, realizados a partir de 1996, permitieron conocer que el síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo que se produce por un defecto combinado en la reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja. Un error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas en este proceso causa esta tubulopatía.En 1996, Simon, et al. demostraron que algunos pacientes con síndrome de Bartter neonatal eran portadores de mutaciones en el gen SLC12A1 localizado en el cromosoma 15q15-21 que codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl (BSC1 o NKCC2)19 (Bartter tipo 1) (OMIM #601678) (figura 2). La función normal del cotransportador Na-K-2Cl es la de reabsorber alrededor del 30% del ClNa filtrado, por lo que no es sorprendente que un alteración en su función produzca pérdida salina y contracción de volumen sustanciales. La asociación con hipercalciuria se explica claramente porque alrededor del 25% del calcio filtrado es reabsorbido en la rama ascendente gruesa del asa de Henle acoplado a la actividad Na-K-2Cl.Ese mismo año de 1996, se observó que otros pacientes con un cuadro clínico similar de Bartter neonatal tenían mutaciones en el gen KCNJ1 localizado en el cromosoma 11q24-25 que codifica el canal de potasio ATP-sensible que recicla el potasio hacia la luz tubular (ROMK)20 (Bartter tipo 2) (OMIM #241200). El canal ROMK está presente en la nefrona distal y es el responsable del reciclado de potasio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y de la secreción de potasio en el ducto colector cortical. Cuando se pierde la capacidad de reciclar potasio desde las células hacia la luz, la concentración luminal de potasio está demasiado reducida como para permitir la actividad Na-K-2Cl.Como podría esperarse, los pacientes con síndrome de Bartter neonatal muestran una respuesta natriurética abolida tras la administración de furosemida21. La elevada secreción de prostaglandina E2 añadida agrava el cuadro, puesto que tiene un efecto independiente en la estimulación del eje renina-aldosterona y en la inhibición tanto de la actividad del canal ROMK como del transporte de ClNa en la rama ascendente gruesa del asa de Henle22. La administración de inhibidores de la prostaglandín sintetasa favorece una notable mejoría clínica y bioquímica, especialmente en el tipo 217,18, 23 pero, como podría esperarse, no se produce una corrección completa del defecto tubular4.En 1997, Simon, et al. encontraron la causa del denominado síndrome de Bartter clásico (tipo 3) (OMIM #607364), al detectar mutaciones en el gen CLCNKB, localizado en 1p36, codificador de un canal renal de cloro, que, a diferencia de las dos proteínas anteriores, está localizado en la membrana basolateral de las células del asa de Henle (ClC-Kb)24 y es el principal responsable de la salida de cloro de la célula hacia la sangre (figura 2). Un defecto funcional del canal de cloro se acompaña secundariamente de una reducción de la reabsorción tubular de ClNa. Como en el lado basolateral existe otro canal de cloro, ClC-Ka (figura 2) es probable que, por esta razón, la pérdida de ClNa sea menor que en la variante neonatal y que, por ende, se produzca una menor eliminación urinaria de calcio y una menor probabilidad de nefrocalcinosis.   En 1995, Landau, et al. describieron los datos clínicos de 5 niños que eran miembros de una extensa familia beduina consanguínea, afectados de síndrome de Bartter y sordera neurosensorial. Esta asociación se ha denominado síndrome de Bartter tipo 4A (BSND) (OMIM #602522)25. Un análisis de ligamiento en el genoma de la familia mencionada demostró un efecto de ligamiento con el cromosoma 1p31. En 2001, Birkenhager, et al. describieron siete mutaciones diferentes en el gen BSND en 10 familias diagnosticadas de este cuadro26. El gen BSND codifica una proteína denominada «barttina», que contiene dos dominios α-hélices transmembrana y tiene las porciones terminales, tanto la amino como la carboxiterminal, localizadas intracelularmente27. La barttina colocaliza con los canales ClC-Ka y ClC-Kb en las membranas basolaterales de los túbulos renales en las ramas ascendentes delgada y gruesa del asa de Henle (figura 2) y en las células de la stria vascularis del oído interno27. La barttina es la primera subunidad-β que se ha descrito asociada con un canal de cloro de tal modo que actúa como una subunidad esencial de los canales ClC-Ka y ClC-Kb y es necesaria, por tanto, para que se produzca una adecuada reabsorción tubular basolateral de ClNa. Podríamos preguntarnos acerca de la causa por la que los pacientes con síndrome de Bartter tipo 3 y, por tanto, con mutaciones en el gen CLCNKB, no tienen sordera. La razón es que en el oído interno se expresa, también el canal de cloro ClC-Ka, que compensaría la ausencia de actividad del canal ClC-Kb. En este sentido, recientemente, Schlingmann, et al. identificaron, en un paciente con pérdida renal salina y sordera, la presencia simultánea de una deleción en el gen CLCNKB y de una mutación missense en el gen CLCNKA, sin que existieranr mutaciones en el gen BSND (Bartter tipo 4B, OMIM #613090)28. La indemnidad de la barttina, en este caso, no pudo evitar la aparición de la sordera lo que denota, además, la heterogeneidad genética de los pacientes con síndrome de Bartter y sordera.La expresividad fenotípica en el síndrome de Bartter tipo 4 es variable. Así, los 8 pacientes descritos por Jeck, et al., originarios de Turquía y del Líbano, mostraban una presentación clínica similar a la del síndrome de Bartter neonatal29. Todos estos pacientes tenían una enfermedad renal crónica al final del primer año de vida (16-43 ml/min/1,73 m2). Asimismo, la deleción de los exones 2-4 del gen BSND30 y una inserción en el exón 3 identificada por nuestro grupo (resultados sin publicar) son causa de una forma grave de síndrome de Bartter neonatal. Estas dos mutaciones dan como resultado cambios drásticos en la proteína o una ausencia total de ésta. En cambio, los pacientes pertenecientes a las primeras familias descritas de síndrome de Bartter tipo 4, originarias del sur de Israel, no tenían un cuadro clínico tan agresivo31. En estos casos, las mutaciones consistían en el cambio de un aminoácido por otro.Nosotros hemos diagnosticado a dos familias procedentes del noroeste de la isla de Tenerife con un total de 5 pacientes afectados de síndrome de Bartter con sordera. No existía evidencia de parentesco entre ambas familias, aunque históricamente proceden de una zona con altas tasas de consanguinidad. La mutación detectada, G47R, produce un cambio de glicina a arginina en la posición 47, que está situada en la segunda región hidrofóbica de la proteína que, probablemente, cruza la  membrana32. Esta mutación había sido identificada, en primer lugar, por Estévez, et al., que demostraron que ocasiona una abolición de la función del canal ClC-Kb27. Desde el punto de vista clínico, nuestros pacientes son más similares a los descritos por Shalev, et al.31 ya que, aunque el cuadro es de comienzo prenatal, ninguno de ellos ha desarrollado una enfermedad renal crónica (edad: 2-21 años), no existen signos de deterioro intelectual y, al menos, los hombres tienen una talla completamente normal.En 2002, se describió la existencia del tipo 5 de síndrome de Bartter. Es producido por mutaciones «de ganancia de función» en el gen CASR que codifica el receptor sensible a calcio (OMIM +601199). Este raro cuadro cursa con hipocalcemia, déficit de secreción de hormona paratiroidea, hipopotasemia, hipomagnesemia y nefrocalcinosis33,34. La activación del receptor sensible al calcio inhibe la actividad del canal ROMK y, secundariamente, reduce la reabsorción de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle, con la consecuencia de pérdida salina, hiperaldosteronismo secundario e hipopotasemia (figura 2).En la figura 3 se representan de forma esquemática los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica hipopotasémica en todos los subtipos de síndrome de Bartter.ENFERMEDAD DE GITELMANLos estudios de biología molecular han permitido distinguir claramente el síndrome de Bartter de una enfermedad con características similares, descrita en 1966 por Gitelman, Graham y Welt35. Estos autores publicaron los datos clínicos de 3 pacientes adultos, dos de ellos hermanos, afectados de hipopotasemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Durante muchos años, los pacientes con estas características fueron diagnosticados erróneamente como afectados de síndrome de Bartter. La presencia de hiperreninismo e hiperaldosteronismo contribuyó a la confusión con el síndrome de Bartter clásico.A finales de la década de 1980, la enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se identificó como una entidad distinta que se distinguía del síndrome de Bartter por la presencia de hipocalciuria, una capacidad de concentración renal prácticamente normal, una morfología glomerular renal normal en la biopsia renal y, a menudo, una sintomatología menos llamativa36.  En efecto, el inicio de la clínica suele aparecer en la adolescencia, generalmente, con síntomas neuromusculares leves. El espectro de manifestaciones, no obstante, es amplio. Así, puede ser asintomática o expresarse con síntomas leves y, a veces, intermitentes (debilidad muscular, calambres, fatiga, poliuria, nicturia o dolor articular) o con síntomas más graves (tetania, convulsiones). Frecuentemente, ocurren parestesias, especialmente en la cara. La avidez por la sal es frecuente y los valores de presión arterial son más bajos que en la población general. El crecimiento no suele verse afectado, aunque se ha descrito fallo de medro y talla baja en unos pocos casos37. La hipomagnesemia y la hipopotasemia prolongan la repolarización ventricular que predispone a que surjan arritmias graves. Por ello, los individuos con enfermedad de Gitelman deben evitar los deportes de competición, dado que en pacientes con QT prolongado, la muerte súbita se ve precipitada por la actividad física. Algunos pacientes pueden tener únicamente síntomas en la edad adulta relacionados con la condrocalcinosis que causa hinchazón, calor local y sensibilidad incrementada en las articulaciones afectadas38.En pacientes con enfermedad de Gitelman la observación tanto de que las anomalías electrolíticas se asemejaban a los efectos producidos por la administración crónica de tiazidas39, como los resultados obtenidos en los estudios de aclaramientos40, apuntaron a que el defecto tubular debía residir en el transporte distal de sodio y cloro sensible a tiazidas. En efecto, en 1996, se estableció que la enfermedad de Gitelman está producida por una reducción en el transporte de ClNa en el túbulo contorneado distal debido a la existencia de mutaciones en el gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas (TSC [thiazide sensitive contransporter], NCC, NCCT o ENCC1), que se localiza en el lado luminal de las células del túbulo contorneado distal41 (figura 4). Se han descrito más de 140 mutaciones diferentes. Una de ellas es una mutación única y exclusiva de la etnia gitana, que consiste en la sustitución de guanina por timina en la posición 1 del intrón 9 (intrón 9+1G>T), que se ha sugerido que constituiría una mutación de origen antiguo extendida por toda Europa en este grupo étnico42.Como en el síndrome de Bartter, el defecto de reabsorción de Na+ y Cl- en el túbulo contorneado distal determina una depleción de volumen moderada que estimula el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que favorece la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+ e H+ en los túbulos colectores, que da lugar a la aparición de hipopotasemia y de alcalosis metabólica. La contracción de volumen origina, además, un incremento en la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal, lo que mantiene la alcalosis. La hipopotasemia se mantiene debido a la entrada de potasio en las células para equilibrar la salida de H+ de éstas destinada, a su vez, a intentar equilibrar la alcalosis. En todo caso, la pérdida salina es menor que el síndrome de Bartter, con lo que los niveles de renina y aldosterona no están tan elevados como en este último. Respecto a la patogenia de la hipocalciuria, se han sugerido diferentes teorías. La más aceptada es que existe un aumento de reabsorción tubular proximal compensador de Na+ que incrementa, a su vez, el transporte pasivo paracelular de Ca2+ debido a un gradiente electroquímico43. El mecanismo patogénico de la hipomagnesemia se desconoce. Se ha sugerido que es secundaria a una reducción de la actividad del canal epitelial de magnesio TRPM6 localizado en la membrana apical del túbulo contorneado distal43 (figura 4). Los pacientes presentan una respuesta natriurética anulada tras la administración de tiazidas. En cambio, la respuesta a la furosemida está conservada44.El tratamiento consiste en la administración de sales de magnesio. La hipopotasemia se trata con el uso simultáneo de ClK y amilorida.En fin, se ha demostrado un efecto protector frente a la hipertensión arterial en sujetos portadores heterocigotos de mutaciones en los genes que codifican el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl, el canal ROMK y el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas, de tal modo que tienen valores de presión arterial sistólica y diastólica significativamente inferiores a los de los controles45.MUTACIONES SIMULTÁNEAS EN LOS GENES CLCNKB Y SLC12A3Síndrome EASTEn 2005, Bettinelli, et al. describieron a 2 hermanos afectados de alcalosis metabólica hipopotasémica y con un cuadro clínico compatible con el diagnóstico de síndrome de Bartter clásico. Sorprendentemente, eran portadores de mutaciones simultáneas heterocigotas en los genes CLCNKB (Bartter 3) y SLC12A3 (Gitelman)46.Recientemente, se ha descrito un cuadro de herencia autosómica recesiva Gitelman-like causado por mutaciones en el gen que codifica el canal de potasio KCNJ10 (Kir4.1), que está presente en varios tejidos, tales como cerebro (células gliales), oído interno, ojo y riñón47,48. En este último órgano, se expresa en la membrana basolateral del nefrón distal. Los pacientes con una función anómala del canal KCNJ10 muestran una compleja combinación de rasgos que se han denominado síndrome EAST. Se caracteriza por epilepsia (E), ataxia (A), sordera sensorineural (S) y tubulopatía (T). Los datos bioquímicos renales son similares a los de la enfermedad de Gitelman y comprenden pérdida urinaria de ClNa, activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia e hipocalciuria.CONCEPTOS CLAVE1. El síndrome de Bartter se caracteriza por retraso del crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular, hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hipoclorémica, y defecto en la capacidad de concentración. En la variante neonatal existen polihidramnios, parto prematuro, episodios de deshidratación graves, hipercalciuria y nefrocalcinosis de inicio precoz.2. El síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo que se produce por un defecto combinado en la reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja. Un error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas en este proceso causa esta tubulopatía. Gracias a la biología molecular se han caracterizado cinco tipos.3. La enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se caracteriza por alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia y niveles elevados de renina y aldosterona. Se diferencia del síndrome de Bartter en que estos últimos niveles no están tan elevados y por la presencia de hipocalciuria y, a menudo, una sintomatología menos llamativa.4. El síndrome de Bartter y la enfermedad de Gitelman simulan el uso prolongado de furosemida y tiazidas, respectivamente. Por ello, se pueden diferenciar mediante pruebas farmacológicas. En el primero, existe una respuesta natriurética abolida tras la administración de furosemida y en la segunda, esa respuesta natriurética está anulada después de la administración de tiazidas.  AGRADECIMIENTOSAgradecemos la finaciación de los proyectos PI 09/91009 y PI 40/02 del Fondo de Investigación Sanitaria y la Fundación Canaria de Investigación y Salud FUNCIS, respectivamente.  <a href="grande/10908_18107_15452_es_10908_18717_15452_es_tema_8_figura3_copy1.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10908_18107_15452_es_10908_18717_15452_es_tema_8_figura3_copy1.ppt" alt="Representación esquemática de los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica hipopotasémica en todos los tipos de síndrome de Bartter. "></img></a>Figura 3. Representación esquemática de los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica hipopotasémica en todos los tipos de síndrome de Bartter. <a href="10908_18107_15449_es_10908_18717_15449_es_tema_8_figura1_copy1.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10908_18107_15449_es_10908_18717_15449_es_tema_8_figura1_copy1.ppt</a>Figura 1. Imágenes procedentes de la descripción original de Bartter, et al.1.<a href="10908_18107_15451_es_10908_18717_15451_es_tema_8_figura2.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10908_18107_15451_es_10908_18717_15451_es_tema_8_figura2.ppt</a>Figura 2. Reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro en la rama ascendente del asa de Henle.<a href="10908_18107_15453_es_10908_18717_15453_es_tema_8_figura4.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10908_18107_15453_es_10908_18717_15453_es_tema_8_figura4.ppt</a>Figura 4. Mecanismos de transporte en el túbulo contorneado distal. 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Estadísticas

V.. García Nietoa, M.I.. Luis Yanesb, F.. Claverie Martínc

a Unidad de Nefrología Pediátrica, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, , ,

b Unidad de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, , ,

c Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, , ,

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En ambos sujetos&#44; se demostr&#243; un incremento de los niveles circulantes de angiotensina&#46; Adem&#225;s&#44; la infusi&#243;n de angiotensina II produjo un aumento de la presi&#243;nnarterial considerablemente menor que el inducido por dosis similares en sujetos normales<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Ese mismo a&#241;o&#160;1962&#44; Camacho y Blizzard describieron las historias cl&#237;nicas de 2 sujetos emparentados &#40;primos&#41;&#44; afectados de alcalosis metab&#243;lica&#44; retraso de crecimiento y una excreci&#243;n urinaria de aldosterona elevada<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por azares del destino&#44; los nombres de estos autores no han pasado a la historia&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Con el paso del tiempo&#44; se establecieron dos patrones cl&#237;nicos que permitieron distinguir entre una forma grave de presentaci&#243;n antenatal &#40;Bartter neonatal&#41; y una forma de aparici&#243;n m&#225;s tard&#237;a&#44; durante los primeros a&#241;os de la vida &#40;Bartter cl&#225;sico&#41;&#46; La variante neonatal se caracteriza por un importante polihidramnios &#40;poliuria intrauterina&#41;&#44; parto prematuro&#44; episodios de deshidrataci&#243;n graves&#44; hipercalciuria y nefrocalcinosis de comienzo precoz&#46; Algunos pacientes tienen un aspecto caracter&#237;stico&#46; Son delgados y con una facies de forma triangular caracterizada por frente prominente&#44; ojos grandes&#44; orejas protuberantes y boca con las comisuras hacia abajo<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El retraso en el crecimiento es la norma&#44; aunque mejora con el tratamiento&#46; Otras manifestaciones sist&#233;micas pueden ser convulsiones&#44; incremento de la susceptibilidad a las infecciones&#44; diarrea secretora y osteopenia<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la variante cl&#225;sica puede estar presente&#44; asimismo&#44; una historia de hidramnios materno y de parto prematuro&#46;&#160;Los s&#237;ntomas se inician durante los primeros 2 a&#241;os de la vida&#44; e incluyen poliuria&#44; polidipsia&#44; v&#243;mitos&#44; estre&#241;imiento&#44; apetencia excesiva por la sal y retraso tanto del crecimiento como del desarrollo intelectual&#46; La nefrocalcinosis es rara y la hipercalciuria&#44; menos intensa que en la forma neonatal&#46; Estos dos &#250;ltimos datos son b&#225;sicos para el diagn&#243;stico diferencial cl&#237;nico de ambos subtipos en ausencia de los estudios gen&#233;ticos&#46; La hipopotasemia&#160;puede manifestarse en forma de debilidad muscular&#44; fatiga e&#44; incluso&#44; tetraparesia fl&#225;cida&#46; Si es prolongada e importante&#44; se pueden formar quistes renales<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La hipopotasemia se acompa&#241;a de alcalosis hipoclor&#233;mica y con frecuencia&#44; de hiperuricemia&#44; dada la contracci&#243;n del volumen extracelular&#46; Algunos pacientes evolucionan a una situaci&#243;n de enfermedad renal cr&#243;nica terminal&#46; En este caso&#44; es frecuente el hallazgo de una glomeruloesclerosis focal y segmentaria<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante los siguientes a&#241;os que transcurrieron desde la publicaci&#243;n de los primeros casos&#44; fueron surgiendo numerosas hip&#243;tesis patog&#233;nicas que han sido confirmadas o desechadas con la llegada de la aportaci&#243;n inestimable de las t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#46; Inicialmente&#44; puesto que la angiotensina estaba elevada y no exist&#237;a una respuesta presora&#44; Bartter&#44; et al&#46; postularon que el defecto primario en estos pacientes deb&#237;a ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la acci&#243;n presora de la angiotensina<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; No obstante&#44; poco despu&#233;s se supo que pod&#237;a existir una reducci&#243;n de la respuesta presora a la angiotensina en otras circunstancias que cursan con depleci&#243;n corporal de sal como cirrosis&#44; nefrosis y la enfermedad de Addison&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde los primeros estudios&#44; se constat&#243; la presencia&#44; en estos pacientes&#44; de una eliminaci&#243;n urinaria incrementada de aldosterona&#44; por lo que se ensay&#243; la adrenalectom&#237;a&#44; sin resultados positivos&#46; Con esto&#44; se comprob&#243; que la hipopotasemia no se deb&#237;a primariamente al hiperaldosteronismo<span class="elsevierStyleSup">1&#44;7</span>&#46; La presencia de la hipertrofia del aparato yuxtaglomerular hizo sospechar&#44; asimismo&#44;&#160;que la causa primaria de la enfermedad podr&#237;a radicar en una producci&#243;n incrementada de renina&#46; Esto no es posible porque&#44; indefectiblemente&#44; deber&#237;a existir hipertensi&#243;n arterial&#46; En 1968&#44; ya se pod&#237;an determinar los niveles de renina&#46; Cannon&#44; et al&#46; propusieron que la enfermedad podr&#237;a ser secundaria a una nefritis pierde-sal con p&#233;rdida de volumen e &#171;hiperreninemia e hiperactividad compensatoria de la secreci&#243;n renal de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> bajo la influencia de un exceso de aldosterona&#187;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En este sentido&#44; en 1972&#44; White comprob&#243; que&#44; tras una infusi&#243;n intravenosa de soluci&#243;n salina&#44; se revert&#237;a la insensibilidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volv&#237;an a la normalidad&#44; y sugiri&#243;p que la estimulaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona era secundaria a una depleci&#243;n de volumen<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Adem&#225;s&#44; apreci&#243; que la p&#233;rdida urinaria de sodio era mucho &#171;m&#225;s intensa y r&#225;pida&#187; en los pacientes que en los controles&#44; lo que suger&#237;a una p&#233;rdida renal obligada de sal<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Un a&#241;o despu&#233;s&#44; Chaimowitz&#44; et al&#46;&#44; utilizando m&#233;todos de aclaramiento&#44; realizaron una sobrecarga hiposalina a un paciente de 5 a&#241;os con s&#237;ndrome de Bartter y comprobaron que la p&#233;rdida salina era secundaria a un defecto de reabsorci&#243;n distal de ClNa&#44; al tiempo que exist&#237;a una p&#233;rdida renal de potasio &#40;independiente de la aldosterona&#44; que estaba inhibida por la expansi&#243;n que se induce en esta prueba&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Unas pocas d&#233;cadas despu&#233;s&#44; las t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular dar&#237;an la raz&#243;n a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y&#44; de paso&#44; validaron los resultados que se obtienen con m&#233;todos de aclaramiento calculados tras una sobrecarga hiposalina destinados a estudiar el manejo tubular renal del cloro y del sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; en las d&#233;cadas de 1970 y 1980 se publicaron nuevas teor&#237;as patog&#233;nicas de la enfermedad&#44;&#160;como una hiperactividad del sistema kinina-kalicre&#237;na<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; un exceso de una supuesta hormona clorur&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; una p&#233;rdida primaria renal de potasio<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; o una hiperproducci&#243;n del p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A&#250;n faltaba por formularse otra hip&#243;tesis&#46; En 1976&#44; al observarse que el tratamiento con indometacina revert&#237;a la hipopotasemia&#44; los altos niveles de renina y aldosterona y la sensibilidad a la infusi&#243;n de angiotensina&#44; se formul&#243; la hip&#243;tesis de que el defecto primario en la enfermedad&#160;era una hiperplasia de las c&#233;lulas intersticiales renomedulares que deb&#237;an produc&#237;an cantidades elevadas de prostaglandinas<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; A pesar de que Gill y Bartter&#44; utilizando la misma prueba de la sobrecarga hiposalina&#44; hab&#237;an demostrado que el defecto en la reabsorci&#243;n de cloro era independiente de la acci&#243;n de las prostaglandinas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; en 1985 Seyberth&#44; et al&#46; propusieron que la hipopotasemia cong&#233;nita con hipercalciuria que se observaba en ni&#241;os nacidos antes de t&#233;rmino con polihidramnios no era un s&#237;ndrome de Bartter &#40;forma neonatal&#41;&#44; sino que se deb&#237;a a un exceso primario de la s&#237;ntesis renal y sist&#233;mica de prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2 </span>&#40;PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; Este &#171;nuevo&#187; cuadro se denomin&#243; s&#237;ndrome de hiperprostaglandinismo E<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Los autores observaron que la supresi&#243;n cr&#243;nica de la actividad de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> tras la administraci&#243;n de indometacina correg&#237;a la mayor&#237;a de las anomal&#237;as y&#44; por el contrario&#44; se produc&#237;a una descompensaci&#243;n inmediata de la enfermedad al retirar dicho f&#225;rmaco&#46; Un dato anecd&#243;tico es que cuando se demostr&#243; que los pacientes diagnosticados de s&#237;ndrome de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones g&#233;nicas causantes de un defecto de reabsorci&#243;n tubular de ClNa &#40;generalmente&#44; en el gen que codifica el canal ROMK&#41;&#44; los autores que lo describieron insistieron tenazmente en conservar el nombre propuesto por ellos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sea como fuere&#44; hasta conocerse las causas de la enfermedad a finales de la d&#233;cada de 1990&#44; pod&#237;an leerse art&#237;culos que declaraban que el s&#237;ndrome de Bartter era &#171;un dilema de causas y efectos&#187;<span class="elsevierStyleSup"> </span>o&#160;&#171;el rompecabezas no resuelto&#187;&#46; En ese momento&#44; al menos&#44; se conoc&#237;a el tratamiento farmacol&#243;gico&#44; consistente en la administraci&#243;n de inhibidores de la prostagland&#237;n-sintetasa<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; espironolactona o triamtereno&#44; inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina y suplementos de potasio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOLOG&#205;A MOLECULAR EN EL S&#205;NDROME DE BARTTER</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de biolog&#237;a molecular&#44; realizados a partir de 1996&#44; permitieron conocer que el s&#237;ndrome de Bartter es un trastorno heterog&#233;neo que se produce por un defecto combinado en la reabsorci&#243;n tubular de sodio&#44; potasio y cloro<span class="elsevierStyleBold">&#46; </span>En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; la reabsorci&#243;n de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja&#46; Un error en la funci&#243;n de cualquiera de las prote&#237;nas implicadas en este proceso causa esta tubulopat&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1996&#44; Simon&#44; et al&#46; demostraron que algunos pacientes con s&#237;ndrome de Bartter neonatal eran portadores de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC12A1</span> localizado en el cromosoma 15q15-21 que codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl &#40;BSC1 o NKCC2&#41;<span class="elsevierStyleSup">19 </span>&#40;Bartter tipo 1&#41; &#40;OMIM &#35;601678&#41; &#40;figura 2&#41;&#46; La funci&#243;n normal del cotransportador Na-K-2Cl es la de reabsorber alrededor del 30&#37; del ClNa filtrado&#44; por lo que no es sorprendente que un alteraci&#243;n en su funci&#243;n produzca p&#233;rdida salina y contracci&#243;n de volumen sustanciales&#46; La asociaci&#243;n con hipercalciuria se explica claramente porque alrededor del 25&#37; del calcio filtrado es reabsorbido en la rama ascendente gruesa del asa de Henle acoplado a la actividad Na-K-2Cl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ese mismo a&#241;o de 1996&#44; se observ&#243; que otros pacientes con un cuadro cl&#237;nico similar de Bartter neonatal ten&#237;an mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">KCNJ1</span> localizado en el cromosoma 11q24-25 que codifica el canal de potasio ATP-sensible que recicla el potasio hacia la luz tubular &#40;ROMK&#41;<span class="elsevierStyleSup">20 </span>&#40;Bartter tipo 2&#41; &#40;OMIM &#35;241200&#41;&#46; El canal ROMK est&#225; presente en la nefrona distal y es el responsable del reciclado de potasio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y de la secreci&#243;n de potasio en el ducto colector cortical&#46; Cuando se pierde la capacidad de reciclar potasio desde las c&#233;lulas hacia la luz&#44; la concentraci&#243;n luminal de potasio est&#225; demasiado reducida como para permitir la actividad Na-K-2Cl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como podr&#237;a esperarse&#44; los pacientes con s&#237;ndrome de Bartter neonatal muestran una respuesta natriur&#233;tica abolida tras la administraci&#243;n de furosemida<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La elevada secreci&#243;n de prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span> a&#241;adida agrava el cuadro&#44; puesto que tiene un efecto independiente en la estimulaci&#243;n del eje renina-aldosterona y en la inhibici&#243;n tanto de la actividad del canal ROMK como del transporte de ClNa en la rama ascendente gruesa del asa de Henle<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La administraci&#243;n de inhibidores de la prostagland&#237;n sintetasa favorece una notable mejor&#237;a cl&#237;nica y bioqu&#237;mica&#44; especialmente en el tipo 2<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18&#44; 23</span> pero&#44; como podr&#237;a esperarse&#44; no se produce una correcci&#243;n completa del defecto tubular<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1997&#44; Simon&#44; et al&#46; encontraron la causa del denominado s&#237;ndrome de Bartter cl&#225;sico &#40;tipo 3&#41; &#40;OMIM &#35;607364&#41;&#44; al detectar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLCNKB</span>&#44; localizado en 1p36&#44; codificador de un canal renal de cloro&#44; que&#44; a diferencia de las dos prote&#237;nas anteriores&#44; est&#225; localizado en la membrana basolateral de las c&#233;lulas del asa de Henle &#40;ClC-Kb&#41;<span class="elsevierStyleSup">24</span> y es el principal responsable de la salida de cloro de la c&#233;lula hacia la sangre &#40;figura 2&#41;&#46; Un defecto funcional del canal de cloro se acompa&#241;a secundariamente de una reducci&#243;n de la reabsorci&#243;n tubular de ClNa&#46; Como en el lado basolateral existe otro canal de cloro&#44; ClC-Ka &#40;figura 2&#41; es probable que&#44; por esta raz&#243;n&#44; la p&#233;rdida de ClNa sea menor que en la variante neonatal y que&#44; por ende&#44; se produzca una menor eliminaci&#243;n urinaria de calcio y una menor probabilidad de nefrocalcinosis&#46;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En 1995&#44; Landau&#44; et al&#46; describieron los datos cl&#237;nicos de 5 ni&#241;os que eran miembros de una extensa familia beduina consangu&#237;nea&#44; afectados de s&#237;ndrome de Bartter y sordera neurosensorial&#46; Esta asociaci&#243;n se ha denominado s&#237;ndrome de Bartter tipo 4A &#40;BSND&#41; &#40;OMIM &#35;602522&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Un an&#225;lisis de ligamiento en el genoma de la familia mencionada demostr&#243; un efecto de ligamiento con el cromosoma 1p31&#46; En 2001&#44; Birkenhager&#44; et al&#46; describieron siete mutaciones diferentes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BSND</span> en 10 familias diagnosticadas de este cuadro<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">BSND</span> codifica una prote&#237;na denominada &#171;barttina&#187;&#44; que contiene dos dominios &#945;-h&#233;lices transmembrana y tiene las porciones terminales&#44; tanto la amino como la carboxiterminal&#44; localizadas intracelularmente<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La barttina colocaliza con los canales ClC-Ka y ClC-Kb en las membranas basolaterales de los t&#250;bulos renales en las ramas ascendentes delgada y gruesa del asa de Henle &#40;figura 2&#41; y en las c&#233;lulas de la <span class="elsevierStyleItalic">stria vascularis</span> del o&#237;do interno<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La barttina es la primera subunidad-&#946;&#160;que se ha descrito asociada con un canal de cloro de tal modo que act&#250;a como una subunidad esencial de los canales ClC-Ka y ClC-Kb y es necesaria&#44; por tanto&#44; para que se produzca una adecuada reabsorci&#243;n tubular basolateral de ClNa&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Podr&#237;amos preguntarnos acerca de la causa por la que los pacientes con s&#237;ndrome de Bartter tipo 3 y&#44; por tanto&#44; con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLCNKB</span>&#44; no tienen sordera&#46; La raz&#243;n es que en el o&#237;do interno se expresa&#44; tambi&#233;n el canal de cloro ClC-Ka&#44; que compensar&#237;a la ausencia de actividad del canal ClC-Kb&#46; En este sentido&#44; recientemente&#44; Schlingmann&#44; et al&#46; identificaron&#44; en un paciente con p&#233;rdida renal salina y sordera&#44; la presencia simult&#225;nea de una deleci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLCNKB</span> y&#160;de una mutaci&#243;n<span class="elsevierStyleItalic"> missense</span> en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLCNKA</span>&#44; sin que existieranr mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BSND </span>&#40;Bartter tipo 4B&#44; OMIM &#35;613090&#41;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; La indemnidad de la barttina&#44; en este caso&#44; no pudo evitar la aparici&#243;n de la sordera lo que denota&#44; adem&#225;s&#44; la heterogeneidad gen&#233;tica de los pacientes con s&#237;ndrome de Bartter y sordera&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresividad fenot&#237;pica en el s&#237;ndrome de Bartter tipo 4 es variable&#46; As&#237;&#44; los 8 pacientes descritos por Jeck&#44; et al&#46;&#44; originarios de Turqu&#237;a y del L&#237;bano&#44; mostraban una presentaci&#243;n cl&#237;nica similar a la del s&#237;ndrome de Bartter neonatal<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Todos estos pacientes ten&#237;an una enfermedad renal cr&#243;nica al final del primer a&#241;o de vida &#40;16-43 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Asimismo&#44; la deleci&#243;n de los exones 2-4 del gen <span class="elsevierStyleItalic">BSND</span><span class="elsevierStyleSup">30</span> y una inserci&#243;n en el ex&#243;n 3 identificada por nuestro grupo &#40;resultados sin publicar&#41; son causa de una forma grave de s&#237;ndrome de Bartter neonatal&#46; Estas dos mutaciones dan como resultado cambios dr&#225;sticos en la prote&#237;na o&#160;una ausencia total de &#233;sta&#46; En cambio&#44; los pacientes pertenecientes a las primeras familias descritas de s&#237;ndrome de Bartter tipo 4&#44; originarias del sur de Israel&#44; no ten&#237;an un cuadro cl&#237;nico tan agresivo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En estos casos&#44; las mutaciones consist&#237;an en el cambio de un amino&#225;cido por otro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nosotros hemos diagnosticado a dos familias procedentes del noroeste de la isla de Tenerife con un total de 5 pacientes afectados de&#160;s&#237;ndrome de Bartter con sordera&#46; No exist&#237;a evidencia de parentesco entre ambas familias&#44; aunque hist&#243;ricamente proceden de una zona con altas tasas de consanguinidad&#46; La mutaci&#243;n detectada&#44; G47R&#44; produce un cambio de glicina a arginina en la posici&#243;n 47&#44; que est&#225; situada en la segunda regi&#243;n hidrof&#243;bica de la prote&#237;na que&#44; probablemente&#44; cruza la&#160; membrana<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Esta mutaci&#243;n hab&#237;a sido identificada&#44; en primer lugar&#44; por Est&#233;vez&#44; et al&#46;&#44; que demostraron que ocasiona una abolici&#243;n de la funci&#243;n del canal ClC-Kb<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; nuestros pacientes son m&#225;s similares a los descritos por Shalev&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">31&#160;</span>ya que&#44; aunque el cuadro es de comienzo prenatal&#44; ninguno de ellos ha desarrollado una enfermedad renal cr&#243;nica &#40;edad&#58; 2-21 a&#241;os&#41;&#44; no existen signos de deterioro intelectual y&#44; al menos&#44; los hombres tienen una talla completamente normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2002&#44; se describi&#243; la existencia del tipo 5 de s&#237;ndrome de Bartter&#46; Es producido por mutaciones &#171;de ganancia de funci&#243;n&#187; en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CASR</span> que codifica el receptor sensible a calcio &#40;OMIM &#43;601199&#41;&#46; Este raro cuadro cursa con hipocalcemia&#44; d&#233;ficit de secreci&#243;n de hormona paratiroidea&#44; hipopotasemia&#44; hipomagnesemia y nefrocalcinosis<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; La activaci&#243;n del receptor sensible al calcio inhibe la actividad del canal ROMK y&#44; secundariamente&#44; reduce la reabsorci&#243;n de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle&#44; con la consecuencia de p&#233;rdida salina&#44; hiperaldosteronismo secundario e hipopotasemia &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 3 se representan de forma esquem&#225;tica los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que conducen a la alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica en todos los subtipos de s&#237;ndrome de Bartter&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ENFERMEDAD DE GITELMAN</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de biolog&#237;a molecular han permitido distinguir claramente el s&#237;ndrome de Bartter de una enfermedad con caracter&#237;sticas similares&#44; descrita en 1966 por Gitelman&#44; Graham y Welt<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Estos autores publicaron los datos cl&#237;nicos de 3 pacientes adultos&#44; dos de ellos hermanos&#44; afectados de hipopotasemia&#44; hipomagnesemia y alcalosis metab&#243;lica&#46; Durante muchos a&#241;os&#44; los pacientes con estas caracter&#237;sticas fueron diagnosticados err&#243;neamente como afectados de s&#237;ndrome de Bartter&#46; La presencia de hiperreninismo e hiperaldosteronismo contribuy&#243; a la confusi&#243;n con el s&#237;ndrome de Bartter cl&#225;sico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A finales de la d&#233;cada de 1980&#44; la enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se identific&#243; como una entidad distinta que se distingu&#237;a del s&#237;ndrome de Bartter por la presencia de hipocalciuria&#44; una capacidad de concentraci&#243;n renal pr&#225;cticamente normal&#44; una morfolog&#237;a glomerular renal normal en la biopsia renal y&#44; a menudo&#44; una sintomatolog&#237;a menos llamativa<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;&#160; En efecto&#44; el inicio de la cl&#237;nica suele aparecer en la adolescencia&#44; generalmente&#44; con s&#237;ntomas neuromusculares leves&#46; El espectro de manifestaciones&#44; no obstante&#44; es amplio&#46; As&#237;&#44; puede ser asintom&#225;tica o expresarse con s&#237;ntomas leves y&#44; a veces&#44; intermitentes&#160;&#40;debilidad muscular&#44; calambres&#44; fatiga&#44; poliuria&#44; nicturia o dolor articular&#41;&#160;o con s&#237;ntomas m&#225;s graves &#40;tetania&#44; convulsiones&#41;&#46; Frecuentemente&#44; ocurren parestesias&#44; especialmente en la cara&#46; La avidez por la sal es frecuente y los valores de presi&#243;n arterial son m&#225;s bajos que en la poblaci&#243;n general&#46; El crecimiento no suele verse afectado&#44; aunque se ha descrito fallo de medro y talla baja en unos pocos&#160;casos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La hipomagnesemia y la hipopotasemia prolongan la repolarizaci&#243;n ventricular que predispone a que surjan arritmias graves&#46; Por ello&#44; los individuos con enfermedad de Gitelman deben evitar los deportes de competici&#243;n&#44; dado que en pacientes con QT prolongado&#44; la muerte s&#250;bita se ve precipitada por la actividad f&#237;sica&#46; Algunos pacientes pueden tener &#250;nicamente s&#237;ntomas en la edad adulta relacionados con la condrocalcinosis que causa hinchaz&#243;n&#44; calor local y sensibilidad incrementada en las articulaciones afectadas<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con enfermedad de Gitelman la observaci&#243;n tanto de que las anomal&#237;as electrol&#237;ticas se asemejaban a los efectos producidos por la administraci&#243;n cr&#243;nica de tiazidas<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; como los resultados obtenidos en los estudios de aclaramientos<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; apuntaron a que el defecto tubular deb&#237;a residir en el transporte distal de sodio y cloro sensible a tiazidas&#46; En efecto&#44; en 1996&#44; se estableci&#243; que la enfermedad de Gitelman est&#225; producida por una reducci&#243;n en el transporte de ClNa en el t&#250;bulo contorneado distal debido a la existencia de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC12A3</span> que codifica el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas &#40;TSC &#91;<span class="elsevierStyleItalic">thiazide sensitive contransporter</span>&#93;&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>NCC&#44; NCCT o ENCC1&#41;&#44; que se localiza en el lado luminal de las c&#233;lulas del t&#250;bulo contorneado distal<span class="elsevierStyleSup">41 </span>&#40;figura 4&#41;&#46; Se han descrito m&#225;s de 140 mutaciones diferentes&#46; Una de ellas es una mutaci&#243;n &#250;nica y exclusiva de la etnia gitana&#44; que consiste en la sustituci&#243;n de guanina por timina en la posici&#243;n 1 del intr&#243;n 9 &#40;intr&#243;n 9&#43;1G&#62;T&#41;&#44; que&#160;se ha sugerido que constituir&#237;a una mutaci&#243;n de origen antiguo extendida por toda Europa en este grupo &#233;tnico<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como en el s&#237;ndrome de Bartter&#44; el defecto de reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y Cl<span class="elsevierStyleSup">-</span> en el t&#250;bulo contorneado distal determina una depleci&#243;n de volumen moderada que estimula el sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; lo que favorece la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y la eliminaci&#243;n de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en los t&#250;bulos colectores&#44; que da lugar a la aparici&#243;n de hipopotasemia y de alcalosis metab&#243;lica&#46; La contracci&#243;n de volumen origina&#44; adem&#225;s&#44; un incremento en la reabsorci&#243;n de bicarbonato en el t&#250;bulo proximal&#44; lo que mantiene la alcalosis&#46; La hipopotasemia se mantiene debido a la entrada de potasio en las c&#233;lulas para equilibrar la salida de H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> de &#233;stas destinada&#44; a su vez&#44; a intentar equilibrar la alcalosis&#46; En todo caso&#44; la p&#233;rdida salina es menor que el s&#237;ndrome de Bartter&#44; con lo que los niveles de renina y aldosterona no est&#225;n tan elevados como en este &#250;ltimo&#46; Respecto a la patogenia de la hipocalciuria&#44; se han sugerido diferentes teor&#237;as&#46; La m&#225;s aceptada es que existe un aumento de reabsorci&#243;n tubular proximal compensador de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que incrementa&#44; a su vez&#44; el transporte pasivo paracelular de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> debido a un gradiente electroqu&#237;mico<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; El mecanismo patog&#233;nico de la hipomagnesemia se desconoce&#46; Se ha&#160;sugerido que es secundaria a una reducci&#243;n de la actividad del canal epitelial de magnesio TRPM6 localizado en la membrana apical del t&#250;bulo contorneado distal<span class="elsevierStyleSup">43</span> &#40;figura 4&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes presentan&#160;una respuesta natriur&#233;tica anulada tras la administraci&#243;n de tiazidas&#46; En cambio&#44; la respuesta a la furosemida est&#225; conservada<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento consiste en la administraci&#243;n de sales de magnesio&#46; La hipopotasemia&#160;se trata con el uso simult&#225;neo de ClK y amilorida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En fin&#44; se ha demostrado un efecto protector frente a la hipertensi&#243;n arterial en sujetos portadores heterocigotos de mutaciones en los genes que codifican el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl&#44; el canal ROMK&#160;y el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas&#44; de tal modo que tienen valores de presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica significativamente inferiores a los de los controles<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MUTACIONES SIMULT&#193;NEAS EN LOS GENES <span class="elsevierStyleItalic">CLCNKB&#160;</span>Y<span class="elsevierStyleItalic"> SLC12A3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome EAST</span></p><p class="elsevierStylePara">En 2005&#44; Bettinelli&#44; et al&#46; describieron a 2 hermanos afectados de alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica y con un cuadro cl&#237;nico compatible con el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome de Bartter cl&#225;sico&#46; Sorprendentemente&#44; eran portadores de mutaciones simult&#225;neas heterocigotas en los genes<span class="elsevierStyleItalic"> CLCNKB</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>&#40;Bartter 3&#41; y<span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleItalic">SLC12A3</span> &#40;Gitelman&#41;<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha descrito un cuadro de herencia autos&#243;mica recesiva <span class="elsevierStyleItalic">Gitelman-like</span> causado por mutaciones en el gen que codifica el canal de potasio KCNJ10 &#40;Kir4&#46;1&#41;&#44; que est&#225; presente en varios tejidos&#44; tales como cerebro &#40;c&#233;lulas gliales&#41;&#44; o&#237;do interno&#44; ojo y ri&#241;&#243;n<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#46; En este &#250;ltimo &#243;rgano&#44; se expresa en la membrana basolateral del nefr&#243;n distal&#46; Los pacientes con una funci&#243;n an&#243;mala del canal KCNJ10 muestran una compleja combinaci&#243;n de rasgos que se han denominado s&#237;ndrome EAST&#46; Se caracteriza por epilepsia &#40;E&#41;&#44; ataxia &#40;A&#41;&#44; sordera sensorineural &#40;S&#41; y tubulopat&#237;a &#40;T&#41;&#46; Los datos bioqu&#237;micos renales son similares a los de la enfermedad de Gitelman y comprenden p&#233;rdida urinaria de ClNa&#44; activaci&#243;n del eje renina-angiotensina-aldosterona&#44; alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica&#44; hipomagnesemia e hipocalciuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>El s&#237;ndrome de Bartter se caracteriza por<span class="elsevierStyleBold"> </span>retraso del crecimiento&#44; hiperplasia del aparato yuxtaglomerular&#44; hiperaldosteronismo&#44; presi&#243;n arterial normal&#44; alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica e hipoclor&#233;mica&#44; y defecto en la capacidad de concentraci&#243;n&#46; En la variante neonatal existen polihidramnios&#44; parto prematuro&#44; episodios de deshidrataci&#243;n graves&#44; hipercalciuria y nefrocalcinosis de inicio precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El s&#237;ndrome de Bartter es un trastorno heterog&#233;neo que se produce por un defecto combinado en la reabsorci&#243;n tubular de sodio&#44; potasio y cloro<span class="elsevierStyleBold">&#46; </span>En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; la reabsorci&#243;n de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja&#46; Un error en la funci&#243;n de cualquiera de las prote&#237;nas implicadas en este proceso causa esta tubulopat&#237;a&#46; Gracias a la biolog&#237;a molecular se han caracterizado cinco tipos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se caracteriza por alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica&#44; hipomagnesemia y niveles elevados de renina y aldosterona&#46; Se diferencia del s&#237;ndrome de Bartter en que estos &#250;ltimos niveles no est&#225;n tan elevados y por la presencia de hipocalciuria y&#44; a menudo&#44; una sintomatolog&#237;a menos llamativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El s&#237;ndrome de Bartter y la enfermedad de Gitelman simulan el uso prolongado de furosemida y tiazidas&#44; respectivamente&#46; Por ello&#44; se pueden diferenciar mediante pruebas farmacol&#243;gicas&#46; En el primero&#44; existe una respuesta natriur&#233;tica abolida tras la administraci&#243;n de furosemida y en la segunda&#44; esa respuesta natriur&#233;tica est&#225; anulada despu&#233;s de la administraci&#243;n de tiazidas&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Agradecemos la finaciaci&#243;n de los proyectos PI 09&#47;91009 y PI 40&#47;02 del Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria y la Fundaci&#243;n Canaria de Investigaci&#243;n y Salud FUNCIS&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10908&#95;18107&#95;15452&#95;es&#95;10908&#95;18717&#95;15452&#95;es&#95;tema&#95;8&#95;figura3&#95;copy1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10908_18107_15452_es_10908_18717_15452_es_tema_8_figura3_copy1.ppt" alt="Representaci&#243;n esquem&#225;tica de los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que conducen a la alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica en todos los tipos de s&#237;ndrome de Bartter&#46; "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Representaci&#243;n esquem&#225;tica de los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que conducen a la alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica en todos los tipos de s&#237;ndrome de Bartter&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10908&#95;18107&#95;15449&#95;es&#95;10908&#95;18717&#95;15449&#95;es&#95;tema&#95;8&#95;figura1&#95;copy1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10908&#95;18107&#95;15449&#95;es&#95;10908&#95;18717&#95;15449&#95;es&#95;tema&#95;8&#95;figura1&#95;copy1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Im&#225;genes procedentes de la descripci&#243;n original de Bartter&#44; et al&#46;1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10908&#95;18107&#95;15451&#95;es&#95;10908&#95;18717&#95;15451&#95;es&#95;tema&#95;8&#95;figura2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10908&#95;18107&#95;15451&#95;es&#95;10908&#95;18717&#95;15451&#95;es&#95;tema&#95;8&#95;figura2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Reabsorci&#243;n tubular de sodio&#44; potasio y cloro en la rama ascendente del asa de Henle&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10908&#95;18107&#95;15453&#95;es&#95;10908&#95;18717&#95;15453&#95;es&#95;tema&#95;8&#95;figura4&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10908&#95;18107&#95;15453&#95;es&#95;10908&#95;18717&#95;15453&#95;es&#95;tema&#95;8&#95;figura4&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Mecanismos de transporte en el t&#250;bulo contorneado distal&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 20137575
Idioma original: Español

DOI:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10908

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