Avances en el conocimiento de las bases genéticas del control de la presión arterial
a Grupo de Investigación en Epidemiología y Genética Cardiovascular. Programa de Investigación en Procesos Inflamatorios y Cardiovasculares, IMIM. CIBER de Epidemiología y Salud Pública, Barcelona, , ,
b Grupo de Investigación en Epidemiología y Genética Cardiovascular. Programa de Investigación en Procesos Inflamatorios y Cardiovasculares, IMIM, Barcelona, , ,
Leído
1737
Vecesse ha leído el artículo
92
Total PDF
1645
Total HTML
Compartir estadísticas
array:18 [ "pii" => "X2013757511002460" "issn" => "20137575" "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10913" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-05-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2011;2:102-10" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2766 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 171 "HTML" => 2394 "PDF" => 201 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "X2013757511002452" "issn" => "20137575" "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10918" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-05-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2011;2:111-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 97091 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 307 "HTML" => 95975 "PDF" => 809 ] ] "es" => array:6 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Genética de la diabetes mellitus" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "111" "paginaFinal" => "119" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "J.C. Wiebe, A.M. Wägner, F.J. Novoa Mogollón" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "J.C." "apellidos" => "Wiebe" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "A.M." "apellidos" => "Wägner" ] 2 => array:2 [ "Iniciales" => "F.J." "apellidos" => "Novoa Mogollón" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511002452?idApp=UINPBA000064" "url" => "/20137575/0000000200000001/v0_201502101231/X2013757511002452/v0_201502101232/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "X2013757511002479" "issn" => "20137575" "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10912" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-05-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2011;2:97-101" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 5247 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 194 "HTML" => 4828 "PDF" => 225 ] ] "es" => array:6 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Enfermedades genéticas tumorales renales" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "97" "paginaFinal" => "101" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "C. Cabrera López" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "C." "apellidos" => "Cabrera López" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511002479?idApp=UINPBA000064" "url" => "/20137575/0000000200000001/v0_201502101231/X2013757511002479/v0_201502101231/es/main.assets" ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Avances en el conocimiento de las bases genéticas del control de la presión arterial" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "102" "paginaFinal" => "110" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "R. Elosua, G. Lucas, M. Tomàs" "autores" => array:3 [ 0 => array:4 [ "Iniciales" => "R." "apellidos" => "Elosua" "email" => array:1 [ 0 => "relosua@imim.es" ] "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "G." "apellidos" => "Lucas" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "M." "apellidos" => "Tomàs" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Grupo de Investigación en Epidemiología y Genética Cardiovascular. Programa de Investigación en Procesos Inflamatorios y Cardiovasculares, IMIM. CIBER de Epidemiología y Salud Pública, Barcelona, , , " "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Grupo de Investigación en Epidemiología y Genética Cardiovascular. Programa de Investigación en Procesos Inflamatorios y Cardiovasculares, IMIM, Barcelona, , , " "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">La presión arterial es un fenotipo cuantitativo que presenta una distribución normal en la población. Desde el punto de vista clínico, este fenotipo se suele dividir en dos grandes grupos: normotensión e hipertensión (HTA), si los valores de la presión arterial sistólica (PAS) o de la presión arterial diastólica (PAD) superan unos valores determinados y consensuados por expertos<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Aunque la HTA ya fue descrita a finales del siglo XIX<span class="elsevierStyleSup">2</span>, hasta mediados del siglo XX se consideraba que era necesario mantener una presión arterial alta para impulsar la sangre a través de las arterias de las personas de mayor edad, y que su existencia era un elemento normal en el envejecimiento<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Los investigadores del estudio de Framingham disiparon estos mitos y describieron una asociación directa entre la presión arterial y el riesgo cardiovascular independientemente de la edad<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Posteriormente, un gran número de estudios observacionales ha confirmado que la morbilidad y la mortalidad cardiovascular mantienen una relación continua tanto con la PAS como con la PAD, especialmente con la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. Además, tanto la PAS como la PAD presentan una relación independiente y gradual con otras enfermedades, como la insuficiencia cardíaca<span class="elsevierStyleSup">7</span> y la enfermedad renal crónica<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Esta asociación con una elevada morbilidad y mortalidad cardiovascular, junto con la elevada prevalencia de HTA en la población<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>, explica por qué la Organización Muncial de la Salud (OMS) considera que la presión arterial elevada es la primera causa de muerte en todo el mundo<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el 5% de casos de HTA se puede identificar la causa que origina las cifras elevadas de PAS o PAD (HTA secundaria), pero en el 95% restante estas causas se desconocen (HTA esencial). Clásicamente, la HTA esencial se ha definido como una enfermedad que puede ser única y cuya causa es desconocida o como un grupo de enfermedades diferentes con una característica común y varios efectos secundarios también comunes que tienen una etiología diferente pero que comparten mecanismos etiopatogénicos<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Desde hace muchos años, se conoce que existe un componente genético en el control de la presión arterial<span class="elsevierStyleSup">13</span> y, por lo tanto, el descubrimiento de los genes y las variantes genéticas relacionadas con este control puede ser muy útil para conocer mejor los mecanismos etiopatogénicos de la HTA.</p><p class="elsevierStylePara">En este artículo revisaremos los últimos avances en el conocimiento de las bases genéticas de la HTA esencial y del control de la presión arterial.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL COMO ENFERMEDAD GENÉTICAMENTE COMPLEJA</span></p><p class="elsevierStylePara">La HTA es un ejemplo de enfermedad compleja desde el punto de vista genético. Este tipo de enfermedades se caracteriza por un origen multifactorial, en el que el componente genético, el componente ambiental (como el índice de masa corporal elevado, el sedentarismo o el consumo de alcohol y de sal) y su interacción tienen una gran importancia y determinan la susceptibilidad individual a su aparición y a su progresión. Generalmente, en este tipo de enfermedades el componente genético está relacionado con múltiples genes y variantes que suelen ser comunes (presentes en >5% de la población) y que tienen efectos pequeños, lo que contrasta con las enfermedades monogénicas o oligogénicas, en las que existen variantes genéticas muy poco frecuentes en la población (mutaciones), localizadas en uno o pocos genes, pero que tienen un gran efecto sobre el riesgo de presentar la enfermedad (figura 1). Aunque hay otras dos posibles combinaciones: variantes raras con efecto pequeño y variantes frecuentes con gran efecto, las primeras son muy difíciles de identificar con los medios actuales mientras que las segundas son muy raras en la biología humana.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios con gemelos monocigotos comparados con dicigotos<span class="elsevierStyleSup">14</span> y con hermanos biológicos comparados con adoptivos<span class="elsevierStyleSup">15</span> demuestran que las cifras de presión arterial tienen un notable componente hereditario, que no es sólo atribuible a factores ambientales compartidos por los miembros de la familia. Para cuantificar la relevancia del componente genético en una enfermedad compleja disponemos de un estadígrafo, la heredabilidad, que es la proporción de la variabilidad del fenotipo de interés que está explicada por la variabilidad genética poblacional. La heredabilidad de la PAS o de la PAD, aunque varía entre estudios y oscila entre el 31 y el 68%<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>, indica que el componente genético es significativo y relevante.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTUDIO DEL COMPONENTE GENÉTICO DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Para conocer las causas genéticas de la HTA esencial se han utilizado clásicamente dos grandes tipos de estudios: los estudios de ligamiento del genoma completo y los estudios de asociación. En el caso de la HTA mendeliana, de la que no trataremos en este artículo, se han empleado también otro tipo de aproximaciones que han identificado mutaciones<span class="elsevierStyleSup">19</span> en genes que fundamentalmente se relacionan con la reabsorción renal de Na<span class="elsevierStyleSup">+</span>, K<span class="elsevierStyleSup">+</span> y Cl<span class="elsevierStyleSup">—</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios de ligamiento de genoma completo</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de ligamiento requieren la participación de varias familias en las que existen individuos afectados y no afectados por la enfermedad. Clásicamente, se han utilizado unos 400 marcadores distribuidos de forma uniforme a lo largo del genoma<span class="elsevierStyleSup">20</span>, aunque hoy día pueden emplearse hasta 1.000.000 de marcadores, y se analiza si la transmisión de generación en generación de alguno de estos marcadores se asocia con la aparición de la enfermedad (segregación) (figura 2). Este tipo de estudios ha sido muy útil para identificar los genes causales de numerosas enfermedades monogénicas, pero su contribución en el caso de enfermedades complejas ha sido muy limitada. En el caso de la HTA esencial se han realizado más de 30 estudios que han sugerido la existencia de más de 100 loci asociados con HTA, aunque los resultados en la mayoría de casos no han alcanzado la significación estadística y la replicación generalmente ha sido negativa<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La gran limitación de este tipo de estudios está relacionada con el reducido poder estadístico que tienen, ya que el número de componentes de una familia es limitado y el número de generaciones incluidas se reduce generalmente a tres, lo que en su conjunto reduce el número de meiosis que se producen. Por otra parte, como en la mayoría de características genéticamente complejas, la penetrancia (presencia del fenotipo cuando la variante genética está presente) es variable y puede depender de la interacción con otras variantes genéticas o con factores ambientales.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios de asociación basados en genes candidatos</span></p><p class="elsevierStylePara">En este tipo de estudios se usan diseños clásicos en la investigación biomédica: casos y controles o de cohorte, aunque también hay algún tipo de diseño específico para estudios genéticos que incluyen tríos definidos por un caso índice y sus progenitores<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Estos estudios ya se utilizaron en la década de 1950 para estudiar la relación entre los grupos sanguíneos y el riesgo de presentar úlcera péptica<span class="elsevierStyleSup">23</span>. En la década de 1990 se hicieron muy populares y se han publicado un gran número de estudios en los que se analiza la relación entre variantes genéticas y distintos fenotipos. En la figura 3 se presenta el fundamento de estos estudios, que se basa en determinar las diferencias en la frecuencia de genotipos o de alelos entre casos y controles. Recientemente, se han publicado unas excelentes y comprensibles revisiones sobre cómo interpretar un estudio de asociación genética<span class="elsevierStyleSup">24-26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una de las características de estos estudios es que los investigadores tienen que seleccionar <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> el gen (o genes) y, dentro de dicho gen, la variante, o variantes, genéticas que quieren estudiar. La mayoría de autores seleccionan genes candidatos relacionados con la fisiopatología de la enfermedad. Dentro de ese gen se puede seleccionar una variante ya previamente estudiada por otro grupo o incluir un conjunto de variantes que capture gran parte de la variabilidad genética común de ese gen (tagSNPs). En el caso de la HTA y de la PAS o la PAD, los estudios de asociación de genes candidatos, con variantes comunes en la población general, han resultado ser, en general, discordantes. Las asociaciones que se han encontrado con el fenotipo de la HTA esencial o la PAS/PAD son débiles, no se suelen replicar y no hay experimentos funcionales que expliquen el papel de las variantes analizadas<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los paradigmas es el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se han realizado cientos de estudios analizando alguna variante genética en alguno de los genes relacionados con este sistema y los resultados, a día de hoy, no son concluyentes. Por ejemplo, diversos metanálisis que han analizado la variante inserción/deleción del gen <span class="elsevierStyleItalic">ACE</span><span class="elsevierStyleSup">28</span>, el polimorfismo rs5186 del receptor 1 del angiotensinógeno<span class="elsevierStyleSup">29</span>, la variante M235T del angiotensinógeno30, o la variante —344 C>T de la sintasa de la aldosterona<span class="elsevierStyleSup">31</span> han llegado a la conclusión de que no existen evidencias sobre la asociación de estas variantes con la HTA o con los niveles de PAS o de PAD.</p><p class="elsevierStylePara">Algunas excepciones son, por ejemplo, el gen de la kinasa acoplada a proteína G, <span class="elsevierStyleItalic">GRK4</span>, y de la subunidad beta1 del canal de K de gran conductancia activado por Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>, <span class="elsevierStyleItalic">KCNMB1</span>. En el primer caso, se halló en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GRK4 </span>humano una variante humana común, 486Val, asociada con HTA sensible a la sal en italianos. Este hallazgo se confirmó en población blanca australiana y en población africana y japonesa<span class="elsevierStyleSup">32</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el segundo caso, la disrupción del gen <span class="elsevierStyleItalic">KCNMB1</span> se asociaba con una presión arterial elevada e hipertrofia del ventrículo izquierdo en ratones<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Se ha descrito que la variante E65K de este gen se asocia con un menor riesgo de aparición de HTA<span class="elsevierStyleSup">34</span> y de presentar una enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">35</span>. El estudio funcional <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de esta variante demostró una ganancia de función del canal, que conlleva una mejor capacidad de vasodilatación arterial<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Posteriormente, otros autores han relacionado esta variante con una menor presión de pulso<span class="elsevierStyleSup">36</span> y, recientemente, con un mayor filtrado glomerular<span class="elsevierStyleSup">37</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La gran limitación de este tipo de estudios es la falta de replicación de los resultados en diferentes poblaciones<span class="elsevierStyleSup">38</span>, lo que sugiere que muchas de las asociaciones identificadas pudieran ser falsas<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Generalmente, la falta de replicación puede relacionarse con sesgos existentes en el estudio de descubrimiento, como la estratificación de poblaciones, errores en la medida del fenotipo, errores en la genotipación y sesgos en la selección de los participantes o de publicación. En ocasiones, no obstante, la falta de replicación puede explicarse por diferencias en los patrones de desequilibrio de ligamiento entre poblaciones o por la modulación del efecto de las variantes genéticas por factores ambientales que varíen entre poblaciones. Otra de las limitaciones, como ya hemos mencionado anteriormente, es que los investigadores tienen que seleccionar <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> el gen que debe estudiarse, y esta selección se basa fundamentalmente en el conocimiento previo de la fisiopatología de la enfermedad, lo que limita el descubrimiento de nuevas vías o mecanismos moleculares. Por otra parte, en muchas ocasiones la selección de variantes en el gen de interés no garantiza que se capture la variabilidad genética común existente en ese gen.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudio de asociación de genoma completo</span></p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de estudios tienen como objetivo identificar loci asociados con la enfermedad o con la característica fenotípica en estudio. Estos estudios se propusieron a mediados de la década de 1990<span class="elsevierStyleSup">40</span> y se fundamentan en tres grandes asunciones:</p><p class="elsevierStylePara">1. Existe un conjunto de variantes genéticas que capturan gran parte de la variabilidad genética común descrita en el genoma humano.</p><p class="elsevierStylePara">2. Las enfermedades raras o mendelianas están relacionadas con variantes genéticas poco frecuentes, mientras que las enfermedades complejas más frecuentes están relacionadas con variantes genéticas comunes (hipótesis de enfermedad común-variante genética común; <span class="elsevierStyleItalic">common disease-common variant</span>).</p><p class="elsevierStylePara">3. No están basados en hipótesis previas.</p><p class="elsevierStylePara">Desde mediados de la década de 1990 hasta mediados de la primera década del siglo XXI, se desarrollaron los instrumentos para poder llevar a cabo este tipo de estudios. Se puso en marcha el estudio HapMap que, tras genotipificar más de tres millones de variantes genéticas, fundamentalmente polimorfismos, ha descrito el patrón de desequilibrio de ligamiento (asociación entre variantes genéticas) existente en el genoma en distintas poblaciones<span class="elsevierStyleSup">41,42</span>. Una de las conclusiones de este estudio es que no es necesario genotipificar los más de 10.000.000 de polimorfismos comunes descritos en el genoma, ya que como muchos están asociados entre sí, con genotipificar entre 500.000 y 1.000.000 polimorfismos puede capturarse una gran parte de la variabilidad común existente en el genoma. En paralelo, diferentes compañías pusieron en marcha plataformas para la genotipificación masiva y <span class="elsevierStyleItalic">chips</span> que permitían la genotipificación de este número de variantes genéticas. En el año 2006, todo estaba listo para poner en marcha este tipo de estudios y responder a la pregunta de si variantes genéticas comunes explican una parte sustancial de la variabilidad de las enfermedades comunes<span class="elsevierStyleSup">43</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de estudios ha permitido identificar diferentes loci asociados con diferentes enfermedades<span class="elsevierStyleSup">44</span>. En el caso de la presión arterial y la HTA también se han publicado varios estudios de este tipo:</p><p class="elsevierStylePara">1. En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Wellcome Trust Case Control Consortium</span> (WTCCC) no se observó ninguna variante genética que se asociara con HTA de forma estadísticamente significativa (p <5 x 10<span class="elsevierStyleSup">-7</span>). Aunque la muestra analizada la formaban 2.000 casos de HTA y 3.000 controles, el estudio no tenía un poder suficiente para detectar riesgos relativos inferiores a 1,5, que se estima que es el rango en el que se sitúa el riesgo para la mayoría de variantes genéticas asociadas con enfermedades complejas<span class="elsevierStyleSup">45</span>.</p><p class="elsevierStylePara">2. Org, et al.<span class="elsevierStyleSup">46</span> han identificado como protectora de HTA a una variante en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CDH13</span> (cromosoma 16q23.3). Este gen está implicado en el remodelado de la pared vascular y en la angiogénesis, mecanismos consistentes con su potencial papel en la regulación de la presión arterial. Este hallazgo se ha replicado en dos otras poblaciones europeas (<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> [OR] combinada = 0,67; p = 5,30 x 10<span class="elsevierStyleSup">-8</span>, para el modelo dominante, y OR = 0,78; p = 8,27 x 10<span class="elsevierStyleSup">-6</span> para el modelo aditivo).</p><p class="elsevierStylePara">3. Yang, et al.<span class="elsevierStyleSup">47</span> identificaron un haplotipo de 4 SNPs asociado con HTA de aparición en edades tempranas de la vida. Este haplotipo está localizado en el cromosoma 2p22.3 que identifica un locus en el que se encuentran varios genes (<span class="elsevierStyleItalic">MYADML</span>, <span class="elsevierStyleItalic">FAM98A</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RASGRP3</span>). El gen <span class="elsevierStyleItalic">RASGRP3</span> se ha relacionado con una respuesta vascular anómala a la endotelina 1 y a la angiotensina II en modelo animal.</p><p class="elsevierStylePara">4. En otro estudio, realizado en población Amish que se ha replicado en otras cuatro poblaciones caucásicas, se ha identificado un locus en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STK39</span> que se asocia con la PAS y con la PAD<span class="elsevierStyleSup">48</span>. La proteína codificada por este gen se expresa en las nefronas e interactúa con las quinasas que regulan la absorción renal de Na<span class="elsevierStyleSup">+</span>, K<span class="elsevierStyleSup">+ </span>y Cl<span class="elsevierStyleSup">-</span>.</p><p class="elsevierStylePara">5. En población asiática, se ha identificado un locus que contiene el gen <span class="elsevierStyleItalic">ATP2B1</span> relacionado con una ATPasa que regula el transporte de calcio, y que también se asocia con la presión arterial<span class="elsevierStyleSup">49</span>.</p><p class="elsevierStylePara">6. En 2009, se publicaron los resultados de dos grandes estudios que incluían a más de 30.000 individuos, que identificaron 13 loci asociados con presión arterial<span class="elsevierStyleSup">50,51</span>. La mayoría de las variantes identificadas posee una magnitud de asociación muy pequeña, entre 0,5 y 1 mmHg por alelo de riesgo, y la variabilidad de la presión arterial explicada por el conjunto de variantes identificadas es muy pequeña (1-3%). Los resultados más relevantes de estos dos estudios (y de otros) se presentan en la tabla 1. En los próximos meses se publicarán los resultados de un metanálisis de estos dos grandes estudios que permitirá, sin duda, identificar nuevos loci asociados con los fenotipos relacionados con la presión arterial.</p><p class="elsevierStylePara">7. Recientemente, se ha publicado un estudio que incluía a población norteamericana de origen africano<span class="elsevierStyleSup">52</span>, que también ha identificado nuevos loci, y un estudio realizado en población de Suecia y replicado en población de origen europeo que identifica variantes genéticas en el gen de la uromodulina asociadas con HTA<span class="elsevierStyleSup">53</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de estudios ha permitido avanzar en el conocimiento de las bases genéticas del control de la presión arterial, aunque los loci identificados explican todavía poco acerca de la heredabilidad de este fenotipo<span class="elsevierStyleSup">54</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de asociación de genoma completo tienen también una serie de limitaciones<span class="elsevierStyleSup">55</span>: capturan la variabilidad común del genoma (variantes genéticas presentes en más del 5% de la población), pero no la variabilidad rara, que probablemente tiene un efecto mayor; requiere estudios con un gran tamaño de la muestra para poder alcanzar una potencia estadística suficiente; identifica loci asociados con la enfermedad, no genes, y, en ocasiones, la interpretación del mecanismo fisiopatológico no es directa, y requiere replicación de los resultados en muestras independientes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RETOS EXISTENTES EN EL ESTUDIO DEL COMPONENTE GENÉTICO DE LA PRESIÓN ARTERIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">La identificación de variantes genéticas asociadas con el control de la presión arterial está siendo más complicada y laboriosa que la investigación de las bases genéticas de otras enfermedades complejas. Además de las limitaciones comunes en el estudio de las patologías complejas, como magnitudes de asociación pequeñas, insuficiente tamaño muestral y poder estadístico, en el caso de la HTA se añaden otras dificultados propias del fenotipo concreto de presión arterial, como son la imprecisión en la recogida de los valores de la presión arterial (redondeo de cifras), la variabilidad intrapersonal en las cifras de presión arterial, la variabilidad interobservadores en la medición, y los diferentes métodos de medida. Actualmente se están realizando estudios que utilizan otros instrumentos de medida, como son la monitorización ambulatoria de la presión arterial, cambios en los valores de presión arterial a lo largo de la vida, etc., que pueden contribuir a continuar avanzando en este ámbito.</p><p class="elsevierStylePara">A la espera de los resultados de nuevos metanálisis de grandes consorcios y de otros estudios que están en marcha, podemos preguntarnos hacia dónde dbe dirigirse la investigación en los próximos años:</p><p class="elsevierStylePara">1. Identificación de los mecanismos moleculares que explican la asociación entre los diferentes loci identificados en los estudios de asociación de genoma completo y la presión arterial. Este paso es necesario para la identificación de nuevas dianas terapeúticas.</p><p class="elsevierStylePara">2. Farmacogenómica, aunque ya hay algunos estudios que han analizado si la variación genética puede ser útil para identificar respondedores y no respondedores a un tratamiento, los resultados son muy preliminares y son necesarias la replicación y la confirmación en diferentes poblaciones.</p><p class="elsevierStylePara">3. Estudio de variantes genómicas estructurales (variantes de número de copias, inserciones/deleciones, inversiones, etc.), que recientemente se han incluido en los <span class="elsevierStyleItalic">chips</span> comerciales de genotipificación y su potencial asociación con la presión arterial.</p><p class="elsevierStylePara">4. Epigenética; el estudio de cambios, no en la secuencia pero sí en la estructura del ADN, está íntimamente relacionado con la expresión génica, se ha estudiado mucho en cáncer y también puede tener relevancia en los fenotipos cardiovasculares.</p><p class="elsevierStylePara">5. Micro-ARN; en los últimos años se ha identificado que existen moléculas de ARN que tienen como función la regulación de la expresión de genes<span class="elsevierStyleSup">56</span>.</p><p class="elsevierStylePara">6. Secuenciación; con el proyecto de secuenciación de los 1.000 genomas empieza probablemente una nueva etapa en el estudio de la genética humana<span class="elsevierStyleSup">57</span>. La información generada puede aplicarse a los estudios de asociación de genoma completo y pasar a imputar entre 6 y 10.000.000 de variantes genéticas (muchas de ellas poco frecuentes), pero el gran salto será obtener la secuencia del ADN de individuos concretos, lo que permitirá el estudio de las variantes raras y su relación con diferentes fenotipos clínicos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años, hemos avanzado de forma sólida en el conocimiento de las bases genéticas del control de la presión arterial, gracias fundamentalmente a los resultados de los estudios de asociación del genoma completo. Estos resultados van a permitir identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento y la prevención de la HTA esencial y de sus complicaciones. De todos modos, gran parte del componente genético de la HTA permanece todavía por descubrir. Será necesario continuar colaborando entre diferentes disciplinas para afrontar este reto.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1. La presión arterial es una variable biológica con una distribución normal; entre un 30 y un 68% de la variabilidad de la presión arterial está relacionada con la variabilidad genética (heredabilidad).</p><p class="elsevierStylePara">2. El descubrimiento de las bases genéticas de la hipertensión esencial está siendo una tarea complicada.</p><p class="elsevierStylePara">3. Los estudios clásicos basados en la segregación y en la asociación de variantes comunes de genes candidatos con la presión arterial han proporcionado, en general, resultados discordantes.</p><p class="elsevierStylePara">4. Los estudios de asociación de genoma completo tienen como objetivo identificar loci asociados con la enfermedad o característica biológica de interés, no están basados en hipótesis previas, y se basan en la idea de que las enfermedades complejas más frecuentes están relacionadas con variantes genéticas comunes (<span class="elsevierStyleItalic">common disease-common variant hypothesis</span>).</p><p class="elsevierStylePara">5. Este tipo de estudios ha permitido identificar unos 20 loci asociados con presión arterial. En algunos de estos loci se encuentran genes que intervienen en el remodelado vascular, la respuesta vascular a sustancias vasoactivas, la síntesis de péptidos vasodiladores y natriuréticos, y la absorción renal de electrolitos.</p><p class="elsevierStylePara">6. La magnitud de la asociación entre los alelos de riesgo y la presión arterial es pequeña, entre 0,5 y 1 mmHg por alelo de riesgo.</p><p class="elsevierStylePara">7. La variabilidad de la presión arterial que explican las variantes identificadas en la actualidad es pequeña (<5%).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Este artículo se ha realizado con una ayuda de la Marató de TV3 (081810). G.L. tiene una ayuda del Ministerio de Educación (JCI-2009-04684). M.T. tiene una ayuda del Comissionat per la Universitat i Recerca del Departament d’Innovació, Universitats i Empresa de la Generalitat de Catalunya (2007-BP-B1-0068).</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10913_18107_15469_es_10913_18717_15469_es_tema_13_figura1.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10913_18107_15469_es_10913_18717_15469_es_tema_13_figura1.ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Representación gráfica de las posibles combinaciones de la frecuencia de la variante genética en la población (rara a frecuente) y el efecto de esa variante sobre el riesgo de presentar la enfermedad (pequeño a grande).</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10913_18107_15470_es_10913_18717_15470_es_tema_13_figura2.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10913_18107_15470_es_10913_18717_15470_es_tema_13_figura2.ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Representación gráfica del fundamento de los estudios de ligamiento en el que se presenta un pedigree y se observa que la presencia del marcador genético 1 cosegrega con la enfermedad de forma autosómica dominante.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10913_18107_15471_es_10913_18717_15471_es_tema_13_figura3.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10913_18107_15471_es_10913_18717_15471_es_tema_13_figura3.ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Representación gráfica del fundamento de los estudios de asociación en un estudio de casos y controles que compara la frecuencia de alelos y de genotipos entre casos y controles.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10913_18107_15472_es_10913_18717_15472_es_tema_13_figura4.ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10913_18107_15472_es_10913_18717_15472_es_tema_13_figura4.ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4. Representación gráfica del fundamento y las fases de los estudios de asociación de genoma completo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10913_18107_15473_es_10913_18717_15473_es_tema_13a_ta_t1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10913_18107_15473_es_10913_18717_15473_es_tema_13a_ta_t1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Variantes genéticas y loci asociados con la presión arterial identificados en estudios de asociación global del genoma</p>" "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:7 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444023" "palabras" => array:1 [ 0 => "Variante genética" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444025" "palabras" => array:1 [ 0 => "Presión arterial" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444027" "palabras" => array:1 [ 0 => "Locus" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444029" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hipertensión" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444031" "palabras" => array:1 [ 0 => "Heredabilidad" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444033" "palabras" => array:1 [ 0 => "Gen" ] ] 6 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444035" "palabras" => array:1 [ 0 => "Alelo" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10913_18107_15469_es_10913_18717_15469_es_tema_13_figura1.ppt" "ficheroTamanyo" => 102400 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación gráfica de las posibles combinaciones de la frecuencia de la variante genética en la población (rara a frecuente) y el efecto de esa variante sobre el riesgo de presentar la enfermedad (pequeño a grande)." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "mmc2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10913_18107_15470_es_10913_18717_15470_es_tema_13_figura2.ppt" "ficheroTamanyo" => 106496 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación gráfica del fundamento de los estudios de ligamiento en el que se presenta un pedigree y se observa que la presencia del marcador genético 1 cosegrega con la enfermedad de forma autosómica dominante." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "mmc3" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10913_18107_15471_es_10913_18717_15471_es_tema_13_figura3.ppt" "ficheroTamanyo" => 115712 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación gráfica del fundamento de los estudios de asociación en un estudio de casos y controles que compara la frecuencia de alelos y de genotipos entre casos y controles." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "mmc4" "etiqueta" => "Fig. 4" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10913_18107_15472_es_10913_18717_15472_es_tema_13_figura4.ppt" "ficheroTamanyo" => 268288 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación gráfica del fundamento y las fases de los estudios de asociación de genoma completo." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "mmc5" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10913_18107_15473_es_10913_18717_15473_es_tema_13a_ta_t1.doc" "ficheroTamanyo" => 76800 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Variantes genéticas y loci asociados con la presión arterial identificados en estudios de asociación global del genoma" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:58 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "\u{A0}" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72. Erratum in: JAMA 2003;290:197." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mahomed FA. On the sphygmographic evidence of arterio-capillary fibrosis. Trans Path Soc 1877;28:394-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Smirk FH, Veale AM, Alstad KS. Basal and supplemental blood pressures in relationship to life expectancy and hypertension symptomatology. NZ Med J 1959;58:711." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kannel WB, Sorlie P, Gordon T. Labile hypertension: a faulty concept? The Framingham study. Circulation 1980;61:1183-7. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7371131" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 1996;275:1571-6. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8622248" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12493255" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The progresión from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:1557-62. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8622246" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996;334:13-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7494564" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of Worldwide data. Lancet 2005;365:217-23. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15652604" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003;289:2363-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002;360:1347-60. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12423980" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Schroeder HA. Hypertensive Diseases-causes and control. Philadelphia: Lea & Febiger,\u{A0}1953." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Heritability of blood pressure [editorial]. Br Med J 1978;1:127-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/620218" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Feinleib M, Garrison RJ, Fabsitz R, et al. The NHLBI twin study of cardiovascular disease risk factors: methodology and summary of results. Am J Epidemiol 1977;106:284-5. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/562066" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Rice T, Vogler GP, Perusse L, Bouchard C, Rao DC. Cardiovascular risk factors in a French Canadian population: resolution of genetic and familial environmental effects on blood pressure using twins, adoptees, and extensive information on environmental correlates. Genet Epidemiol 1989;6:571-88. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2591728" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pilia G, Chen WM, Scuteri A, et al. Heritability of cardiovascular and personality traits in 6,148 Sardiniasn. PLoS Genetics 2006;2:e1132." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Van Rijn MJ, Schut AF, Aulchenko YS, et al. Heritability of blood pressure traits and the genetic contribution to blood pressure variance explained by four blood-pressure-related genes. J Hypertens 2007;25:565-70. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17278972" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Ehert GB. Genome-wide association studies: contribution of genomics to understanding blood pressure and Essential Hypertension. Curr Hypertens Rep 2010;12:17-25. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20425154" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular Mechanisms of Human Hypertension. Cell 2001;104:545-56." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Donis-Keller H, Green P, Helms C, et al. A genetic linkage map of the human genome. Cell 1987;51:319. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3664638" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Cowley AW. \u{A0}The genetic dissection of essential hypertension. Nature Reviews Genetics 2006;7:829-40. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17033627" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Schulze TG, McMahon FJ. Genetic association mapping at the crossroads: which test and why? Overview and practical guidelines. Am J Med Genet 2002;114:1-11 <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11840498" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Aird I, Bentall HH, Mehigan JA, Roberts JA. The blood groups in relation to peptic ulceration and carcinoma of colon, rectum, breast, and bronchus; an association between the ABO groups and peptic ulceration. Br Med J 1954;2:315. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/871877" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Attia J, Ioannidis JP, Thakkinstian A, et al. How to use an article about genetic association. A: Background concepts. JAMA 2009;301:74-81." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Attia J, Ioannidis JP, Thakkinstian A, et al. How to use an article about genetic association: B: Are the results of the study valid? JAMA 2009;301:191-7. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19141767" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Attia J, Ioannidis JP, Thakkinstian A, et al. How to use an article about genetic association: C: What are the results and will they help me in caring for my patients? JAMA 2009;301:304-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19155457" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hubner N, Wallace CA, Zimdahl H, et al. Integrated transcriptional profiling and linkage analysis for identification of genes underlying disease. Nat Genet 2005;37:243-53. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15711544" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Agerholm-Larsen B, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:484-92. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10669647" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mottl AK, Shoham DA, North KE. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms and susceptibility to hypertension: a HuGE review. Genet Med 2008;10:560-74. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18641512" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1269-75. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12805070" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Sookoian S, Gianotti TF, González CD, Pirola CJ. Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis. J Hypertens 2007;25:5-13. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17143166" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Zeng C, Sanada H, Watanabe H, Eisner GM, Felder RA, Jose PA. Functional genomics of the dopaminergic system in hypertension. Physiol Genomics 2004;19:233-46. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15548830" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Brenner R, Pérez GJ, Bonev AD, et al. Vasoregulation by the beta1 subunit of the calcium-activated potassium channel. Nature 2000;407:870-6. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11057658" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Fernández-Fernández JM, Tomás M, Vázquez E, et al. Gain-of-function mutation in the KCNMB1 potassium channel subunit is associated with low prevalence of diastolic hypertension. J Clin Invest 2004;113:1032-9. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15057310" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "35, Sentí M, Fernández-Fernández JM, Tomás M, et al. Protective effect of the KCNMB1 E65K genetic polymorphism against diastolic hypertension in aging women and its relevance to cardiovascular risk. Circ Res 2005;97:1360-5. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16293791" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kelley-Hedgepeth A, Peter I, Montefusco MC, et al. The KCNMB1 E65K variant is associated with reduced central pulse pressure in the community-based Framingham Offspring Cohort. J Hypertens 2009;27:55-60. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19050450" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Chen Y, Salem RM, Rao F, et al. Common charge-shift mutation Glu65Lys in K channel ¿-Subunit KCNMB1: pleiotropic consequences for glomerular filtration rate and progressive renal disease. Am J Nephrol 2010;32:414-24. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20861615" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "38.\u{A0}Chanock SJ, Manolio T, Boehnke M,\u{A0}et al, NCI-NHGRI Working Group on Replication in Association StudiesReplicating genotype-phenotype associations. Nature 2007;447:655-60. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17554299" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Ioannidis JP, Boffetta P, Little J, et al. Assessment of cumulative evidence on genetic associations: interim guidelines. Int J Epidemiol 2008;37:120-32. Epub 2007 Sep 26." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:1 [ "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1201971211000713" "estado" => "S300" "issn" => "12019712" ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Lander ES. The new genomics: global views of biology. Science. 1996;274:536-9. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8928008" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "International Human Genome Mapping Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001;409:860-921 <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11237011" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature 2007;449:851-61. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17943122" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Manolio TA, Brooks LD, Collins FS. A HapMap harvest of insights into the genetics of common disease. J Clin Invest 2008;118:1590-605. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18451988" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hindorff LA, Junkins HA, Manolio TA. NHGRI Catalog of published genome-wide association studies. (Acceso, 20 Diciembre 2010 en http://www.genome.gov/gwastudies)" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Wellcome Trust Case Control Consortium.Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007;447:661-78 <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17554300" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Org E, Eyheramendy S, Juhanson P, et al. Genome-wide scan identifies CDH13 as a novel susceptibility locus contributing to blood pressure determination in two European populations. Hum Mol Genet 2009;18:2288-96. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19304780" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Yang HC, Liang YJ, Wu YL, et al. Genome-wide association study of young-onset hypertension in the Han Chinese population of Taiwan. PLoS One 2009;4:e5459. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19421330" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Wang Y, O¿Connell JR, McArdle PF, et al. Whole-genome association study identifies STK39 as a hipertensión susceptibility gene. PNAS 2009;106:226-31. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114657" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Cho YS, Go MJ, Kim YJ, et al. A large-scale genome-wide association sutyd of Asian populations uncovers genetic factors influencing eight quantitative traits. Nat Genet 2009;41:527-34. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19396169" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Newton-Cheh C, Johnson T, Gateva V, et al. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genet 2009;41:666-76. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19430483" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Levy D, Ehret GB, Rice K, et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nat Genet 2009;41:677-87. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19430479" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Adeyemo A, Gerry N, Chen G, et al. A genome-wide association study of hypertension and blood pressure in African Americans. PLoS Genet 2009;5:e1000564. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19609347" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Padmanabhan S, Melander O, Johnson T, et al. Genome-wide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMOD associated with hypertension. PLoS Genet 2010;6:e1001177. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21082022" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 2009;461:747-53. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19812666" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib56" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hardy J, Singleton A. Genomewide association studies and human disease. N Engl J Med 2009;360:1759-68. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19369657" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib57" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Liang M, Liu Y, Mladinov D, et al. MicroRNA: a new frontier in kidney and blood pressure research. Am J Physiol Renal Physiol 2009;297:F553-F558. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19339633" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib58" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "57.\u{A0}Durbin RM, Abecasis GR, Altshuler DL, et al., 1000 Genomes Project Consortium.\u{A0}A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 2010;467:1061-73. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20981092" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/20137575/0000000200000001/v0_201502101231/X2013757511002460/v0_201502101231/es/main.assets" "Apartado" => array:3 [ "identificador" => "35569" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos especiales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511002460?idApp=UINPBA000064" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 14 | 0 | 14 |
| 2024 Octubre | 138 | 0 | 138 |
| 2024 Septiembre | 111 | 0 | 111 |
| 2024 Agosto | 120 | 0 | 120 |
| 2024 Julio | 82 | 0 | 82 |
| 2024 Junio | 105 | 0 | 105 |
| 2024 Mayo | 122 | 0 | 122 |
| 2024 Abril | 84 | 0 | 84 |
| 2024 Marzo | 65 | 2 | 67 |
| 2024 Febrero | 97 | 9 | 106 |
| 2024 Enero | 72 | 10 | 82 |
| 2023 Diciembre | 57 | 7 | 64 |
| 2023 Noviembre | 134 | 12 | 146 |
| 2023 Octubre | 66 | 5 | 71 |
| 2023 Septiembre | 64 | 9 | 73 |
| 2023 Agosto | 57 | 7 | 64 |
| 2023 Julio | 85 | 8 | 93 |
| 2023 Junio | 84 | 5 | 89 |
| 2023 Mayo | 55 | 16 | 71 |
| 2023 Abril | 33 | 2 | 35 |
Mostrar todo
