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Por todo ello&#44; los EC constituyen el &#171;patr&#243;n oro&#187; de la evidencia a la hora de tomar decisiones cl&#237;nicas en la pr&#225;ctica m&#233;dica habitual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; los EC tienen algunas limitaciones derivadas principalmente de sus condiciones de estudio y de su incapacidad para detectar algunas diferencias para otros resultados distintos del objetivo de inter&#233;s entre los grupos que se analizan&#46; Los EC se realizan&#44; en general&#44; en pacientes muy seleccionados bajo criterios de inclusi&#243;n muy estrictos que pueden alejarnos de su aplicabilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Asimismo&#44; el desarrollo de un EC puede ser inviable por motivos &#233;ticos obvios o tener un seguimiento reducido con respecto al evento de inter&#233;s &#40;en general&#44; 1-2 a&#241;os&#41;&#44; lo que limita su reproducibilidad<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Finalmente&#44; los EC pueden carecer de potencia estad&#237;stica suficiente por abordar enfermedades poco frecuentes y&#47;o con seguimiento muy prolongado<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas estas razones justifican la necesidad de llevar a cabo estudios observacionales &#40;EO&#41;&#44; los cuales pueden proporcionar una informaci&#243;n v&#225;lida y complementaria de una exposici&#243;n o intervenci&#243;n terap&#233;utica sobre un resultado&#44; siempre que se aplique una metodolog&#237;a cient&#237;fica rigurosa<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En otras palabras&#44; los EO representan una opci&#243;n v&#225;lida en investigaci&#243;n cl&#237;nica para evaluar intervenciones terap&#233;uticas cuando se emplean las herramientas estad&#237;sticas adecuadas para su an&#225;lisis como los modelos de regresi&#243;n&#44; los &#237;ndices de propensi&#243;n o los modelos estructurales marginales &#40;MEM&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MODELOS ESTRUCTURALES MARGINALES&#58; APORTANDO EVIDENCIA A LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; los EO de cohortes son realizados para evaluar el efecto de un tratamiento cuya asignaci&#243;n no se ha distribuido aleatoriamente&#44; dado que la intervenci&#243;n terap&#233;utica se ha establecido a partir de la pr&#225;ctica m&#233;dica habitual o las caracter&#237;sticas individuales de cada paciente&#46; No obstante&#44; si el dise&#241;o y an&#225;lisis son adecuados&#44; los resultados de los estudios de cohortes pueden ser comparables a los de los ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; la evaluaci&#243;n del efecto del tratamiento sobre el pron&#243;stico del paciente es compleja debido a la existencia de variables cl&#237;nicas confusoras&#44; especialmente si el inicio de los tratamientos var&#237;a a lo largo del tiempo y la variable resultado es tiempo a un evento&#46; Indudablemente&#44; esto puede conducir a sobreestimaciones o infravaloraciones del efecto del tratamiento&#44; lo que hace muy vulnerable a los EO&#44; debilitando la contundencia de los resultados e incurriendo en la confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#46; Las herramientas estad&#237;sticas convencionales m&#225;s frecuentemente utilizadas para minimizar estos problemas son los modelos de regresi&#243;n y la estratificaci&#243;n e &#237;ndice de propensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>&#44; pero tambi&#233;n pueden estar sesgadas si existen variables confusoras que var&#237;an a lo largo del tiempo o que pueden estar afectadas por tratamientos previos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un an&#225;lisis alternativo para manejar estos sesgos consiste en la aplicaci&#243;n de los MEM&#44; propuestos por Robins et al&#46; &#40;1999&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En esencia&#44; los MEM constituyen una alternativa a los modelos cl&#225;sicos cuando existe una variable confusora dependiente del tiempo que se asocia al evento de inter&#233;s&#44; pero tambi&#233;n se relaciona con el tratamiento que se est&#225; evaluando&#46; Se denominan estructurales porque estudian causalidad y no simplemente asociaci&#243;n&#46; Son marginales porque se usan las distribuciones marginales de los contrafactuales&#44; condicionadas a las variables basales&#44; en lugar de la conjunta&#46; Se denomina contrafactual a todo evento que no ha ocurrido&#44; pero que pudiera haber ocurrido&#46; La inferencia causal se realiza comparando te&#243;ricamente qu&#233; ocurrir&#237;a si todos los pacientes hubieran sido tratados frente a si ning&#250;n paciente hubiera sido tratado<span class="elsevierStyleItalic">&#46; </span>Los m&#233;todos de regresi&#243;n tienen sesgos aunque no exista confusi&#243;n residual &#40;es decir&#44; incluso si se hubieran medido todas las indicaciones posibles del tratamiento&#41; porque se debe a un ajuste inapropiado de la confusi&#243;n creada por variables dependientes del tiempo afectadas por el tratamiento previo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La implementaci&#243;n&#44; propuesta por estos autores&#44; de estos modelos consta de 3 pasos b&#225;sicos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#41; Crear un &#237;ndice de propensi&#243;n&#44; es decir&#44; una funci&#243;n que estime la probabilidad &#40;&#171;propensi&#243;n&#187;&#41; que tienen los pacientes de ser asignados a cada grupo de tratamiento mediante una regresi&#243;n log&#237;stica en la que la variable dependiente es el tratamiento y las independientes son las variables que se asocian con el inicio del tratamiento&#46; Para ajustar este modelo de regresi&#243;n&#44; cada paciente se &#171;desdobla&#187; en tantas observaciones como unidades de tiempo &#40;meses&#44; semanas&#44; etc&#46;&#41; tenga &#40;figura 2&#160;y&#160;figura 3&#41; y se ajusta con un m&#233;todo que tiene en cuenta su falta de independencia &#40;modelos GEE&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#41; Con el mismo m&#233;todo&#44; se crea una funci&#243;n para la probabilidad de ser censurado y combinando ambas se crea un peso para ponderar cada individuo por su inversa&#46; Con esta ponderaci&#243;n se simula una pseudopoblaci&#243;n en la que el tratamiento&#44; y la censura&#44; son independientes de los confusores medibles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#41; Finalmente se ajusta un modelo de Cox para el tratamiento&#44; ponderando los individuos con esos pesos&#46; El modelo de Cox se simula mediante un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica expandido&#44; es decir&#44; como en el paso 1&#44; cada paciente se &#171;desdobla&#187; en tantas observaciones como medidas repetidas en el tiempo tenga&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de esta regresi&#243;n log&#237;stica se aproxima bien al riesgo relativo instant&#225;neo del modelo de Cox&#44; porque el riesgo de eventos es bajo en todos los meses<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ASUNCIONES Y CONDICIONES DE LOS MODELOS ESTRUCTURALES MARGINALES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Como todos los modelos estad&#237;sticos&#44; los MEM tienen asunciones que se deber&#237;an verificar<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; B&#225;sicamente&#44; estas asunciones son&#58;</p><ul><li><span class="elsevierStyleBold">Consistencia</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> es decir&#44; que la exposici&#243;n se tiene que poder definir sin ambig&#252;edades&#44; explicar c&#243;mo con un cierto nivel de exposici&#243;n se asigna a una persona expuesta a un nivel diferente&#46; La evaluaci&#243;n de la consistencia puede ser muy f&#225;cil para tratamientos&#44; pero complicada en otro tipo de exposiciones&#44; tales como peso corporal&#44; resistencia a la insulina o nivel de exposici&#243;n a part&#237;culas en suspensi&#243;n&#46;</li><li><span class="elsevierStyleBold">Intercambiabilidad</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> que los sujetos expuestos y no expuestos&#44; censurados y no censurados&#44; tengan una distribuci&#243;n igual de los confusores&#46; Implica la asunci&#243;n de no confusi&#243;n no medible&#46; Esta asunci&#243;n no se puede comprobar en una serie de datos observados&#44; pero se puede realizar an&#225;lisis de sensibilidad a&#241;adiendo al modelo m&#225;s simple otros confusores o modificando la funci&#243;n de los confusores&#44; por ejemplo a&#241;adiendo t&#233;rminos cuadr&#225;ticos o funciones <span class="elsevierStyleItalic">splines</span>&#46; En un ensayo cl&#237;nico&#44; la intercambiabilidad en el tratamiento es lo que se intenta conseguir con la asignaci&#243;n aleatoria&#46;</li><li><span class="elsevierStyleBold">Positividad</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> existencia de individuos expuestos y no expuestos para cada nivel de los confusores&#44; tambi&#233;n llamada asignaci&#243;n experimental del tratamiento&#46; Por ejemplo&#44; si se est&#225; evaluando un tratamiento con posible efecto teratog&#233;nico&#44; la probabilidad de recibir este f&#225;rmaco en embarazadas es 0 de forma estructural&#46; Esto parece muy obvio en este caso&#44; pero resulta complicado de establecer para las distintas combinaciones de confusores&#46; Una forma simple de testar esta asunci&#243;n se puede realizar mediante el c&#225;lculo de las distintas combinaciones posibles de confusores y calculando el porcentaje de expuestos para cada combinaci&#243;n&#46; Por ejemplo&#44; si se quiere evaluar el efecto de la estatina en pacientes con trasplante renal&#44; se deber&#237;a tener pacientes tratados y no tratados para cualquier valor de colesterol&#46; Obviamente&#44; este punto quiz&#225;s es una limitaci&#243;n importante para su aplicaci&#243;n generalizada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</li><li><span class="elsevierStyleBold">Buena especificaci&#243;n del modelo</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> la estimaci&#243;n ponderada de los par&#225;metros de un modelo estructural marginal requiere tambi&#233;n ajustar varios modelos&#58; el modelo estructural&#44; el modelo de regresi&#243;n del tratamiento y el modelo de regresi&#243;n para las censuras&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">Bajo estas 4 asunciones de consistencia&#44; intercambiabilidad&#44; positividad y buena especificaci&#243;n del modelo para estimar los pesos&#44; se crea mediante IPTW una pseudopoblaci&#243;n en la cual la exposici&#243;n es independiente de los confusores medidos&#46; La pseudopoblaci&#243;n es el resultado de asignar a cada paciente un peso proporcional a la probabilidad de recibir su historia de exposici&#243;n a un tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los problemas claves en la estimaci&#243;n del efecto del tratamiento sobre un resultado dado es la selecci&#243;n de variables por las que corregir<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; La elecci&#243;n err&#243;nea de variables confusoras puede generar un sesgo&#44; modificando la varianza del estimador o el error&#46; En la decisi&#243;n de la elecci&#243;n de variables se proponen 2 planteamientos&#58;</p><ul><li><span class="elsevierStyleBold">Planteamiento cl&#237;nico</span>&#44; en el que la decisi&#243;n est&#225; basada en el conocimiento de cl&#237;nicos expertos&#44; intentando establecer cu&#225;l es el diagrama causal entre la exposici&#243;n y el evento&#46; En otras palabras&#44; la elecci&#243;n de cada variable se justifica mediante el conocimiento de un experto&#46; </li><li><span class="elsevierStyleBold">Planteamiento estad&#237;stico</span>&#44; buscando qu&#233; variables se asocian estad&#237;sticamente de forma univariante con la exposici&#243;n y&#47;o con el evento&#46; De esta forma tendr&#237;amos 3 posibles tipos de variables&#58; variables que s&#243;lo se asocian con el evento&#47;resultado&#44; variables que s&#243;lo se relacionan con el tratamiento&#47;exposici&#243;n y variables que asocian con el resultado y con el tratamiento&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; variables incluir&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Variables que se relacionan con el resultado&#58; su inclusi&#243;n hace decrecer la varianza y mantiene el sesgo igual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Variables que s&#243;lo se relacionan con la exposici&#243;n&#58; su inclusi&#243;n hace que se incremente la varianza de la estimaci&#243;n y mantiene el sesgo igual&#46; La finalidad de la elecci&#243;n de variables en un estudio con &#237;ndice de propensi&#243;n es reducir el sesgo del estimador del efecto del tratamiento&#44; no maximizar la predicci&#243;n del estatus de tratamiento&#46; Por tanto&#44; estas variables no deber&#237;an incluirse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Variables que se relacionan con ambos&#58; s&#237; deber&#237;an incluirse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Adecuaci&#243;n del modelo</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente la correcta adecuaci&#243;n del modelo de &#237;ndice de propensi&#243;n se ha testado mediante el &#237;ndice C de Harrell &#40;&#225;rea bajo la curva ROC&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span> asumiendo que &#237;ndices C pr&#243;ximos a 1 reflejar&#237;an una adecuada medida de discriminaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; un valor alto del &#237;ndice C es indicativo de solapamiento entre individuos experimentales y controles&#44; lo cual puede indicar una falta de comparabilidad entre las caracter&#237;sticas de los individuos tratados y no tratados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; los MEM est&#225;n implementados mediante macros en software en SAS<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; R<span class="elsevierStyleSup">17</span> y Stata<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">APLICACI&#211;N DE LOS MODELOS ESTRUCTURALES MARGINALES EN NEFROLOG&#205;A</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los MEM se han implementado en el campo de la medicina&#44; incluido el &#225;rea de la Nefrolog&#237;a&#44; para dar rigor cient&#237;fico a los EO&#44; especialmente cuando se eval&#250;an variables dependientes del tiempo&#46; A t&#237;tulo de ejemplo&#44; esta herramienta se utiliz&#243; inicialmente en pacientes con VIH<span class="elsevierStyleSup">10</span> en los que la carga viral o el recuento de CD4 pueden ser considerados como confusores dependientes del tiempo en la evaluaci&#243;n causal de un tratamiento retroviral&#44; cuando aparece un nuevo acontecimiento de sida o en la muerte del paciente durante el curso evolutivo de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Nefrolog&#237;a&#44; los MEM se han implementado para establecer la relaci&#243;n causal entre m&#250;ltiples tratamientos o exposiciones y el pron&#243;stico o desenlace final de una entidad&#46; M&#250;ltiples EO han mostrado que los pacientes con altas dosis de eritropoyetina &#40;EPO&#41; ten&#237;an una elevada mortalidad&#44; si bien los pacientes que requer&#237;an dosis m&#225;s elevadas de EPO ten&#237;an mayor comorbilidad&#46; La gran variabilidad en la dosis de EPO durante el seguimiento de los pacientes en di&#225;lisis hac&#237;a que los confusores fueran dependientes del tiempo&#44; es decir&#44; que los factores pron&#243;sticos pudieran ser marcadores para iniciar el tratamiento y estar afectados al mismo tiempo por el propio tratamiento&#46; En un EO reciente&#44; se investig&#243; elegantemente la relaci&#243;n causal entre la dosis de EPO y la mortalidad mediante la aplicaci&#243;n de los MEM<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En este estudio&#44; que incluy&#243; 27&#46;791 pacientes durante un seguimiento de 12 meses&#44; la variable de exposici&#243;n fue la dosis de EPO &#40;categorizada en rangos&#41;&#44; mientras que la variable final &#40;<span class="elsevierStyleItalic">end-point</span>&#41; fue la muerte del paciente o la p&#233;rdida de seguimiento&#46; En el an&#225;lisis final se incluyeron variables basales &#40;edad&#44; sexo&#44; raza&#44; tiempo en di&#225;lisis&#44; presencia de diabetes&#44; etc&#46;&#41; y variables evolutivas dependientes del tiempo &#40;par&#225;metros de laboratorio&#44; medicaciones concomitantes&#44; comorbilidad&#44; etc&#46;&#41;&#46; Los niveles de hemoglobina pudieran ser <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> una variable confusora dependiente del tiempo&#44; ya que niveles bajos de &#233;sta favorecen la administraci&#243;n de dosis altas de EPO&#44; la cual aumenta los niveles de hemoglobina&#46; Por tanto&#44; y dado que la hemoglobina pudiera estar en la cadena causal entre la EPO y la mortalidad&#44; no se deber&#237;an utilizar en este caso los modelos convencionales de regresi&#243;n para dilucidar esta asociaci&#243;n&#46; Se evaluaron tres tipos de modelos incrementando el n&#250;mero de predictores asociados al uso de EPO para la buena especificaci&#243;n del modelo de estudio&#46; Las variables que asociaron con la dosis de EPO de forma m&#225;s directa fueron la hemoglobina previa&#44; el tipo de acceso vascular y la comorbilidad&#44; evaluada por las hospitalizaciones&#46; La conclusi&#243;n a la que llegan los autores es que&#44; aunque el an&#225;lisis m&#225;s simple&#44; corrigiendo s&#243;lo por hemoglobina e historia previa de uso de EPO&#44; podr&#237;a indicar que dosis muy altas de EPO &#40;m&#225;s de 49&#46;000 IU en 2 semanas&#41; se asocian con mayor mortalidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio </span>&#91;HR&#93; &#61; 1&#44;51&#41;&#44; este efecto desaparece &#40;HR &#61; 0&#44;98&#41; cuando se plantea un MEM m&#225;s completo&#46; En cualquier caso&#44; este estudio no est&#225; exento de limitaciones importantes como la asunci&#243;n de positividad&#44; que exigir&#237;a una probabilidad distinta de 0 de recibir cualquiera de las dosis de EPO ante cualquier valor de hemoglobina&#44; o la confusi&#243;n residual al no incluirse en el modelo variables biol&#243;gicas importantes &#40;prote&#237;na C reactiva&#44; recuento de linfocitos&#44; etc&#46;&#41; que pudieran afectar el resultado final&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De manera similar&#44; la aplicaci&#243;n de MEM en EO de pacientes con enfermedad renal avanzada ha proporcionado luz sobre algunos aspectos cl&#237;nicos controvertidos de la terapia sustitutiva de la funci&#243;n renal&#46; Concretamente&#44; esta herramienta estad&#237;stica ha permitido dilucidar que ni la restricci&#243;n de fosfato en la dieta de estos pacientes ni el tipo de di&#225;lisis recibido &#40;hemodi&#225;lisis vs&#46; di&#225;lisis peritoneal&#41; influyen decisivamente sobre la mortalidad de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Por el contrario&#44; una excesiva restricci&#243;n de f&#243;sforo en la dieta pudiera acarrear un mayor riesgo de muerte en esta poblaci&#243;n&#46; Asimismo&#44; la aplicaci&#243;n de MEM en un EO multic&#233;ntrico holand&#233;s demostr&#243; que la p&#233;rdida de la funci&#243;n renal residual se asociaba a mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Esto respalda la posibilidad de aplicar una terapia renal sustitutiva individualizada en funci&#243;n del volumen urinario que tenga cada paciente al inicio del tratamiento dial&#237;tico cr&#243;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el campo del trasplante renal&#44; la utilidad de los MEM se ha centrado en testar el impacto de alteraciones metab&#243;licas sobre la mortalidad y en evaluar la eficacia de f&#225;rmacos inmunosupresores y medicaci&#243;n cardioprotectora sobre la supervivencia del paciente y del injerto renal&#46; En efecto&#44; el empleo de modelos de regresi&#243;n de Cox y MEM&#44; ajustando para variables confusoras&#44; demostr&#243; que niveles elevados de glucemia o un tratamiento insul&#237;nico m&#225;s intenso se asociaba a mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Empleando una metodolog&#237;a similar&#44; se demostr&#243; que el uso de micofenolato mofetil proporcionaba una mayor supervivencia del injerto renal con respecto al empleo de azatioprina<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Finalmente&#44; un EO reciente de nuestro grupo que incluy&#243; 990 pacientes que recibieron un injerto renal entre 1996-2005 demostr&#243;&#44; mediante un an&#225;lisis de regresi&#243;n de Cox con variables dependientes del tiempo&#44; que el empleo de f&#225;rmacos que bloquean el sistema renina-angiotensina &#40;inhibidores de la enzima conversora de angiotensina &#91;IECA&#93; y antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#91;ARA II&#93;&#41; se asociaban a una reducci&#243;n del riesgo de mortalidad &#40;HR &#61; 0&#44;626&#44; 95&#37; intervalo de confianza &#91;IC&#93;&#44; 0&#44;407-0&#44;963&#41;&#44; pero no de p&#233;rdida del injerto&#46; Similares resultados fueron observados despu&#233;s de ajustar por variables confusoras para la indicaci&#243;n de IECA&#47;ARA mediante el empleo de MEM &#40;HR &#61; 0&#44;629&#44; 95&#37; IC&#44; 0&#44;407-0&#44;973&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Una vez m&#225;s&#44; estos hallazgos confirman la utilidad de la implementaci&#243;n de los MEM en los EO de cohortes de pacientes con enfermedades renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la aplicaci&#243;n de MEM en los EO de cohortes que utilicen variables dependientes del tiempo puede proporcionar una informaci&#243;n v&#225;lida y complementaria a los EC a la hora de evaluar la eficacia cl&#237;nica de un determinado tratamiento o exposici&#243;n&#46; Sin duda&#44; esto ayudar&#225; a incrementar el nivel de evidencia de los EO en diferentes &#225;reas de la medicina&#44; incluida la Nefrolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;&#160; Los resultados de los EO pueden ser comparables a los de los ensayos cl&#237;nicos en cuanto a evaluar la eficacia de un tratamiento o exposici&#243;n&#44; siempre que el dise&#241;o y el an&#225;lisis de &#233;stos sea adecuado y riguroso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160; La existencia de variables cl&#237;nicas confusoras&#44; dependientes del tiempo&#44; pueden conducir a sobreestimaciones o infravaloraciones del efecto del tratamiento cuando se emplean los modelos de regresi&#243;n convencionales&#44; incurriendo en la confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;&#160; Los MEM pueden evitar el sesgo de la confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#44; pero tienen asunciones que deber&#237;an ser verificadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;&#160; La elecci&#243;n de variables confusoras para la aplicaci&#243;n de MEM debe hacerse desde un planteamiento cl&#237;nico y estad&#237;stico&#46; La elecci&#243;n err&#243;nea de estas variables puede generar un sesgo que modifica la varianza del estimador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;&#160; A la hora de valorar la eficacia de un tratamiento mediante un EO&#44; la aplicaci&#243;n de MEM puede incrementar el nivel de evidencia para su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen la colaboraci&#243;n de la Unidad de Bioestad&#237;stica del Hospital Ram&#243;n y Cajal &#40;IRYCIS&#44; Madrid&#59; CIBER Epidemiolog&#237;a y Salud P&#250;blica CIBERESP&#41; y la de los equipos de trasplante renal del Hospital Universitario de Canarias &#40;Tenerife&#41; y del Hospital Universitario Carlos Haya &#40;M&#225;laga&#41;&#46; Este estudio fue financiado parcialmente por Instituto de Salud Carlos III Retic RD06&#47;0016 &#40;RedInRen&#41;&#44; FIS PI070732 y FIS PI10&#47;01020 del Ministerio Espa&#241;ol de Ciencia e Innovaci&#243;n &#40;MICINN&#41;&#44; y por la Consejer&#237;a de Salud del Gobierno de Andaluc&#237;a &#40;PI-0499&#47;2009&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11267&#95;19115&#95;23989&#95;es&#95;11267&#95;figura1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11267&#95;19115&#95;23989&#95;es&#95;11267&#95;figura1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11267&#95;19115&#95;23990&#95;es&#95;11267&#95;figura2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11267&#95;19115&#95;23990&#95;es&#95;11267&#95;figura2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11267&#95;19115&#95;23991&#95;es&#95;11267&#95;figura3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11267&#95;19115&#95;23991&#95;es&#95;11267&#95;figura3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; 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Modelos estructurales marginales: una herramienta útil que proporciona evidencia a los estudios observacionales
Alfonso Muriela, Domingo Hernándezb, Víctor Abrairaa
a Unidad de Bioestadística, Clínica Hospital Ramón y Cajal, IRYCIS, CIBERESP, Madrid, , ,
b Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, , ,
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Por todo ello&#44; los EC constituyen el &#171;patr&#243;n oro&#187; de la evidencia a la hora de tomar decisiones cl&#237;nicas en la pr&#225;ctica m&#233;dica habitual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; los EC tienen algunas limitaciones derivadas principalmente de sus condiciones de estudio y de su incapacidad para detectar algunas diferencias para otros resultados distintos del objetivo de inter&#233;s entre los grupos que se analizan&#46; Los EC se realizan&#44; en general&#44; en pacientes muy seleccionados bajo criterios de inclusi&#243;n muy estrictos que pueden alejarnos de su aplicabilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Asimismo&#44; el desarrollo de un EC puede ser inviable por motivos &#233;ticos obvios o tener un seguimiento reducido con respecto al evento de inter&#233;s &#40;en general&#44; 1-2 a&#241;os&#41;&#44; lo que limita su reproducibilidad<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Finalmente&#44; los EC pueden carecer de potencia estad&#237;stica suficiente por abordar enfermedades poco frecuentes y&#47;o con seguimiento muy prolongado<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas estas razones justifican la necesidad de llevar a cabo estudios observacionales &#40;EO&#41;&#44; los cuales pueden proporcionar una informaci&#243;n v&#225;lida y complementaria de una exposici&#243;n o intervenci&#243;n terap&#233;utica sobre un resultado&#44; siempre que se aplique una metodolog&#237;a cient&#237;fica rigurosa<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En otras palabras&#44; los EO representan una opci&#243;n v&#225;lida en investigaci&#243;n cl&#237;nica para evaluar intervenciones terap&#233;uticas cuando se emplean las herramientas estad&#237;sticas adecuadas para su an&#225;lisis como los modelos de regresi&#243;n&#44; los &#237;ndices de propensi&#243;n o los modelos estructurales marginales &#40;MEM&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MODELOS ESTRUCTURALES MARGINALES&#58; APORTANDO EVIDENCIA A LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; los EO de cohortes son realizados para evaluar el efecto de un tratamiento cuya asignaci&#243;n no se ha distribuido aleatoriamente&#44; dado que la intervenci&#243;n terap&#233;utica se ha establecido a partir de la pr&#225;ctica m&#233;dica habitual o las caracter&#237;sticas individuales de cada paciente&#46; No obstante&#44; si el dise&#241;o y an&#225;lisis son adecuados&#44; los resultados de los estudios de cohortes pueden ser comparables a los de los ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; la evaluaci&#243;n del efecto del tratamiento sobre el pron&#243;stico del paciente es compleja debido a la existencia de variables cl&#237;nicas confusoras&#44; especialmente si el inicio de los tratamientos var&#237;a a lo largo del tiempo y la variable resultado es tiempo a un evento&#46; Indudablemente&#44; esto puede conducir a sobreestimaciones o infravaloraciones del efecto del tratamiento&#44; lo que hace muy vulnerable a los EO&#44; debilitando la contundencia de los resultados e incurriendo en la confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#46; Las herramientas estad&#237;sticas convencionales m&#225;s frecuentemente utilizadas para minimizar estos problemas son los modelos de regresi&#243;n y la estratificaci&#243;n e &#237;ndice de propensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>&#44; pero tambi&#233;n pueden estar sesgadas si existen variables confusoras que var&#237;an a lo largo del tiempo o que pueden estar afectadas por tratamientos previos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un an&#225;lisis alternativo para manejar estos sesgos consiste en la aplicaci&#243;n de los MEM&#44; propuestos por Robins et al&#46; &#40;1999&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En esencia&#44; los MEM constituyen una alternativa a los modelos cl&#225;sicos cuando existe una variable confusora dependiente del tiempo que se asocia al evento de inter&#233;s&#44; pero tambi&#233;n se relaciona con el tratamiento que se est&#225; evaluando&#46; Se denominan estructurales porque estudian causalidad y no simplemente asociaci&#243;n&#46; Son marginales porque se usan las distribuciones marginales de los contrafactuales&#44; condicionadas a las variables basales&#44; en lugar de la conjunta&#46; Se denomina contrafactual a todo evento que no ha ocurrido&#44; pero que pudiera haber ocurrido&#46; La inferencia causal se realiza comparando te&#243;ricamente qu&#233; ocurrir&#237;a si todos los pacientes hubieran sido tratados frente a si ning&#250;n paciente hubiera sido tratado<span class="elsevierStyleItalic">&#46; </span>Los m&#233;todos de regresi&#243;n tienen sesgos aunque no exista confusi&#243;n residual &#40;es decir&#44; incluso si se hubieran medido todas las indicaciones posibles del tratamiento&#41; porque se debe a un ajuste inapropiado de la confusi&#243;n creada por variables dependientes del tiempo afectadas por el tratamiento previo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La implementaci&#243;n&#44; propuesta por estos autores&#44; de estos modelos consta de 3 pasos b&#225;sicos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#41; Crear un &#237;ndice de propensi&#243;n&#44; es decir&#44; una funci&#243;n que estime la probabilidad &#40;&#171;propensi&#243;n&#187;&#41; que tienen los pacientes de ser asignados a cada grupo de tratamiento mediante una regresi&#243;n log&#237;stica en la que la variable dependiente es el tratamiento y las independientes son las variables que se asocian con el inicio del tratamiento&#46; Para ajustar este modelo de regresi&#243;n&#44; cada paciente se &#171;desdobla&#187; en tantas observaciones como unidades de tiempo &#40;meses&#44; semanas&#44; etc&#46;&#41; tenga &#40;figura 2&#160;y&#160;figura 3&#41; y se ajusta con un m&#233;todo que tiene en cuenta su falta de independencia &#40;modelos GEE&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#41; Con el mismo m&#233;todo&#44; se crea una funci&#243;n para la probabilidad de ser censurado y combinando ambas se crea un peso para ponderar cada individuo por su inversa&#46; Con esta ponderaci&#243;n se simula una pseudopoblaci&#243;n en la que el tratamiento&#44; y la censura&#44; son independientes de los confusores medibles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#41; Finalmente se ajusta un modelo de Cox para el tratamiento&#44; ponderando los individuos con esos pesos&#46; El modelo de Cox se simula mediante un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica expandido&#44; es decir&#44; como en el paso 1&#44; cada paciente se &#171;desdobla&#187; en tantas observaciones como medidas repetidas en el tiempo tenga&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de esta regresi&#243;n log&#237;stica se aproxima bien al riesgo relativo instant&#225;neo del modelo de Cox&#44; porque el riesgo de eventos es bajo en todos los meses<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ASUNCIONES Y CONDICIONES DE LOS MODELOS ESTRUCTURALES MARGINALES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Como todos los modelos estad&#237;sticos&#44; los MEM tienen asunciones que se deber&#237;an verificar<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; B&#225;sicamente&#44; estas asunciones son&#58;</p><ul><li><span class="elsevierStyleBold">Consistencia</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> es decir&#44; que la exposici&#243;n se tiene que poder definir sin ambig&#252;edades&#44; explicar c&#243;mo con un cierto nivel de exposici&#243;n se asigna a una persona expuesta a un nivel diferente&#46; La evaluaci&#243;n de la consistencia puede ser muy f&#225;cil para tratamientos&#44; pero complicada en otro tipo de exposiciones&#44; tales como peso corporal&#44; resistencia a la insulina o nivel de exposici&#243;n a part&#237;culas en suspensi&#243;n&#46;</li><li><span class="elsevierStyleBold">Intercambiabilidad</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> que los sujetos expuestos y no expuestos&#44; censurados y no censurados&#44; tengan una distribuci&#243;n igual de los confusores&#46; Implica la asunci&#243;n de no confusi&#243;n no medible&#46; Esta asunci&#243;n no se puede comprobar en una serie de datos observados&#44; pero se puede realizar an&#225;lisis de sensibilidad a&#241;adiendo al modelo m&#225;s simple otros confusores o modificando la funci&#243;n de los confusores&#44; por ejemplo a&#241;adiendo t&#233;rminos cuadr&#225;ticos o funciones <span class="elsevierStyleItalic">splines</span>&#46; En un ensayo cl&#237;nico&#44; la intercambiabilidad en el tratamiento es lo que se intenta conseguir con la asignaci&#243;n aleatoria&#46;</li><li><span class="elsevierStyleBold">Positividad</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> existencia de individuos expuestos y no expuestos para cada nivel de los confusores&#44; tambi&#233;n llamada asignaci&#243;n experimental del tratamiento&#46; Por ejemplo&#44; si se est&#225; evaluando un tratamiento con posible efecto teratog&#233;nico&#44; la probabilidad de recibir este f&#225;rmaco en embarazadas es 0 de forma estructural&#46; Esto parece muy obvio en este caso&#44; pero resulta complicado de establecer para las distintas combinaciones de confusores&#46; Una forma simple de testar esta asunci&#243;n se puede realizar mediante el c&#225;lculo de las distintas combinaciones posibles de confusores y calculando el porcentaje de expuestos para cada combinaci&#243;n&#46; Por ejemplo&#44; si se quiere evaluar el efecto de la estatina en pacientes con trasplante renal&#44; se deber&#237;a tener pacientes tratados y no tratados para cualquier valor de colesterol&#46; Obviamente&#44; este punto quiz&#225;s es una limitaci&#243;n importante para su aplicaci&#243;n generalizada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</li><li><span class="elsevierStyleBold">Buena especificaci&#243;n del modelo</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> la estimaci&#243;n ponderada de los par&#225;metros de un modelo estructural marginal requiere tambi&#233;n ajustar varios modelos&#58; el modelo estructural&#44; el modelo de regresi&#243;n del tratamiento y el modelo de regresi&#243;n para las censuras&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">Bajo estas 4 asunciones de consistencia&#44; intercambiabilidad&#44; positividad y buena especificaci&#243;n del modelo para estimar los pesos&#44; se crea mediante IPTW una pseudopoblaci&#243;n en la cual la exposici&#243;n es independiente de los confusores medidos&#46; La pseudopoblaci&#243;n es el resultado de asignar a cada paciente un peso proporcional a la probabilidad de recibir su historia de exposici&#243;n a un tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los problemas claves en la estimaci&#243;n del efecto del tratamiento sobre un resultado dado es la selecci&#243;n de variables por las que corregir<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; La elecci&#243;n err&#243;nea de variables confusoras puede generar un sesgo&#44; modificando la varianza del estimador o el error&#46; En la decisi&#243;n de la elecci&#243;n de variables se proponen 2 planteamientos&#58;</p><ul><li><span class="elsevierStyleBold">Planteamiento cl&#237;nico</span>&#44; en el que la decisi&#243;n est&#225; basada en el conocimiento de cl&#237;nicos expertos&#44; intentando establecer cu&#225;l es el diagrama causal entre la exposici&#243;n y el evento&#46; En otras palabras&#44; la elecci&#243;n de cada variable se justifica mediante el conocimiento de un experto&#46; </li><li><span class="elsevierStyleBold">Planteamiento estad&#237;stico</span>&#44; buscando qu&#233; variables se asocian estad&#237;sticamente de forma univariante con la exposici&#243;n y&#47;o con el evento&#46; De esta forma tendr&#237;amos 3 posibles tipos de variables&#58; variables que s&#243;lo se asocian con el evento&#47;resultado&#44; variables que s&#243;lo se relacionan con el tratamiento&#47;exposici&#243;n y variables que asocian con el resultado y con el tratamiento&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; variables incluir&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Variables que se relacionan con el resultado&#58; su inclusi&#243;n hace decrecer la varianza y mantiene el sesgo igual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Variables que s&#243;lo se relacionan con la exposici&#243;n&#58; su inclusi&#243;n hace que se incremente la varianza de la estimaci&#243;n y mantiene el sesgo igual&#46; La finalidad de la elecci&#243;n de variables en un estudio con &#237;ndice de propensi&#243;n es reducir el sesgo del estimador del efecto del tratamiento&#44; no maximizar la predicci&#243;n del estatus de tratamiento&#46; Por tanto&#44; estas variables no deber&#237;an incluirse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Variables que se relacionan con ambos&#58; s&#237; deber&#237;an incluirse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Adecuaci&#243;n del modelo</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente la correcta adecuaci&#243;n del modelo de &#237;ndice de propensi&#243;n se ha testado mediante el &#237;ndice C de Harrell &#40;&#225;rea bajo la curva ROC&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span> asumiendo que &#237;ndices C pr&#243;ximos a 1 reflejar&#237;an una adecuada medida de discriminaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; un valor alto del &#237;ndice C es indicativo de solapamiento entre individuos experimentales y controles&#44; lo cual puede indicar una falta de comparabilidad entre las caracter&#237;sticas de los individuos tratados y no tratados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; los MEM est&#225;n implementados mediante macros en software en SAS<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; R<span class="elsevierStyleSup">17</span> y Stata<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">APLICACI&#211;N DE LOS MODELOS ESTRUCTURALES MARGINALES EN NEFROLOG&#205;A</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los MEM se han implementado en el campo de la medicina&#44; incluido el &#225;rea de la Nefrolog&#237;a&#44; para dar rigor cient&#237;fico a los EO&#44; especialmente cuando se eval&#250;an variables dependientes del tiempo&#46; A t&#237;tulo de ejemplo&#44; esta herramienta se utiliz&#243; inicialmente en pacientes con VIH<span class="elsevierStyleSup">10</span> en los que la carga viral o el recuento de CD4 pueden ser considerados como confusores dependientes del tiempo en la evaluaci&#243;n causal de un tratamiento retroviral&#44; cuando aparece un nuevo acontecimiento de sida o en la muerte del paciente durante el curso evolutivo de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Nefrolog&#237;a&#44; los MEM se han implementado para establecer la relaci&#243;n causal entre m&#250;ltiples tratamientos o exposiciones y el pron&#243;stico o desenlace final de una entidad&#46; M&#250;ltiples EO han mostrado que los pacientes con altas dosis de eritropoyetina &#40;EPO&#41; ten&#237;an una elevada mortalidad&#44; si bien los pacientes que requer&#237;an dosis m&#225;s elevadas de EPO ten&#237;an mayor comorbilidad&#46; La gran variabilidad en la dosis de EPO durante el seguimiento de los pacientes en di&#225;lisis hac&#237;a que los confusores fueran dependientes del tiempo&#44; es decir&#44; que los factores pron&#243;sticos pudieran ser marcadores para iniciar el tratamiento y estar afectados al mismo tiempo por el propio tratamiento&#46; En un EO reciente&#44; se investig&#243; elegantemente la relaci&#243;n causal entre la dosis de EPO y la mortalidad mediante la aplicaci&#243;n de los MEM<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En este estudio&#44; que incluy&#243; 27&#46;791 pacientes durante un seguimiento de 12 meses&#44; la variable de exposici&#243;n fue la dosis de EPO &#40;categorizada en rangos&#41;&#44; mientras que la variable final &#40;<span class="elsevierStyleItalic">end-point</span>&#41; fue la muerte del paciente o la p&#233;rdida de seguimiento&#46; En el an&#225;lisis final se incluyeron variables basales &#40;edad&#44; sexo&#44; raza&#44; tiempo en di&#225;lisis&#44; presencia de diabetes&#44; etc&#46;&#41; y variables evolutivas dependientes del tiempo &#40;par&#225;metros de laboratorio&#44; medicaciones concomitantes&#44; comorbilidad&#44; etc&#46;&#41;&#46; Los niveles de hemoglobina pudieran ser <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> una variable confusora dependiente del tiempo&#44; ya que niveles bajos de &#233;sta favorecen la administraci&#243;n de dosis altas de EPO&#44; la cual aumenta los niveles de hemoglobina&#46; Por tanto&#44; y dado que la hemoglobina pudiera estar en la cadena causal entre la EPO y la mortalidad&#44; no se deber&#237;an utilizar en este caso los modelos convencionales de regresi&#243;n para dilucidar esta asociaci&#243;n&#46; Se evaluaron tres tipos de modelos incrementando el n&#250;mero de predictores asociados al uso de EPO para la buena especificaci&#243;n del modelo de estudio&#46; Las variables que asociaron con la dosis de EPO de forma m&#225;s directa fueron la hemoglobina previa&#44; el tipo de acceso vascular y la comorbilidad&#44; evaluada por las hospitalizaciones&#46; La conclusi&#243;n a la que llegan los autores es que&#44; aunque el an&#225;lisis m&#225;s simple&#44; corrigiendo s&#243;lo por hemoglobina e historia previa de uso de EPO&#44; podr&#237;a indicar que dosis muy altas de EPO &#40;m&#225;s de 49&#46;000 IU en 2 semanas&#41; se asocian con mayor mortalidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio </span>&#91;HR&#93; &#61; 1&#44;51&#41;&#44; este efecto desaparece &#40;HR &#61; 0&#44;98&#41; cuando se plantea un MEM m&#225;s completo&#46; En cualquier caso&#44; este estudio no est&#225; exento de limitaciones importantes como la asunci&#243;n de positividad&#44; que exigir&#237;a una probabilidad distinta de 0 de recibir cualquiera de las dosis de EPO ante cualquier valor de hemoglobina&#44; o la confusi&#243;n residual al no incluirse en el modelo variables biol&#243;gicas importantes &#40;prote&#237;na C reactiva&#44; recuento de linfocitos&#44; etc&#46;&#41; que pudieran afectar el resultado final&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De manera similar&#44; la aplicaci&#243;n de MEM en EO de pacientes con enfermedad renal avanzada ha proporcionado luz sobre algunos aspectos cl&#237;nicos controvertidos de la terapia sustitutiva de la funci&#243;n renal&#46; Concretamente&#44; esta herramienta estad&#237;stica ha permitido dilucidar que ni la restricci&#243;n de fosfato en la dieta de estos pacientes ni el tipo de di&#225;lisis recibido &#40;hemodi&#225;lisis vs&#46; di&#225;lisis peritoneal&#41; influyen decisivamente sobre la mortalidad de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Por el contrario&#44; una excesiva restricci&#243;n de f&#243;sforo en la dieta pudiera acarrear un mayor riesgo de muerte en esta poblaci&#243;n&#46; Asimismo&#44; la aplicaci&#243;n de MEM en un EO multic&#233;ntrico holand&#233;s demostr&#243; que la p&#233;rdida de la funci&#243;n renal residual se asociaba a mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Esto respalda la posibilidad de aplicar una terapia renal sustitutiva individualizada en funci&#243;n del volumen urinario que tenga cada paciente al inicio del tratamiento dial&#237;tico cr&#243;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el campo del trasplante renal&#44; la utilidad de los MEM se ha centrado en testar el impacto de alteraciones metab&#243;licas sobre la mortalidad y en evaluar la eficacia de f&#225;rmacos inmunosupresores y medicaci&#243;n cardioprotectora sobre la supervivencia del paciente y del injerto renal&#46; En efecto&#44; el empleo de modelos de regresi&#243;n de Cox y MEM&#44; ajustando para variables confusoras&#44; demostr&#243; que niveles elevados de glucemia o un tratamiento insul&#237;nico m&#225;s intenso se asociaba a mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Empleando una metodolog&#237;a similar&#44; se demostr&#243; que el uso de micofenolato mofetil proporcionaba una mayor supervivencia del injerto renal con respecto al empleo de azatioprina<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Finalmente&#44; un EO reciente de nuestro grupo que incluy&#243; 990 pacientes que recibieron un injerto renal entre 1996-2005 demostr&#243;&#44; mediante un an&#225;lisis de regresi&#243;n de Cox con variables dependientes del tiempo&#44; que el empleo de f&#225;rmacos que bloquean el sistema renina-angiotensina &#40;inhibidores de la enzima conversora de angiotensina &#91;IECA&#93; y antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#91;ARA II&#93;&#41; se asociaban a una reducci&#243;n del riesgo de mortalidad &#40;HR &#61; 0&#44;626&#44; 95&#37; intervalo de confianza &#91;IC&#93;&#44; 0&#44;407-0&#44;963&#41;&#44; pero no de p&#233;rdida del injerto&#46; Similares resultados fueron observados despu&#233;s de ajustar por variables confusoras para la indicaci&#243;n de IECA&#47;ARA mediante el empleo de MEM &#40;HR &#61; 0&#44;629&#44; 95&#37; IC&#44; 0&#44;407-0&#44;973&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Una vez m&#225;s&#44; estos hallazgos confirman la utilidad de la implementaci&#243;n de los MEM en los EO de cohortes de pacientes con enfermedades renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la aplicaci&#243;n de MEM en los EO de cohortes que utilicen variables dependientes del tiempo puede proporcionar una informaci&#243;n v&#225;lida y complementaria a los EC a la hora de evaluar la eficacia cl&#237;nica de un determinado tratamiento o exposici&#243;n&#46; Sin duda&#44; esto ayudar&#225; a incrementar el nivel de evidencia de los EO en diferentes &#225;reas de la medicina&#44; incluida la Nefrolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;&#160; Los resultados de los EO pueden ser comparables a los de los ensayos cl&#237;nicos en cuanto a evaluar la eficacia de un tratamiento o exposici&#243;n&#44; siempre que el dise&#241;o y el an&#225;lisis de &#233;stos sea adecuado y riguroso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160; La existencia de variables cl&#237;nicas confusoras&#44; dependientes del tiempo&#44; pueden conducir a sobreestimaciones o infravaloraciones del efecto del tratamiento cuando se emplean los modelos de regresi&#243;n convencionales&#44; incurriendo en la confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;&#160; Los MEM pueden evitar el sesgo de la confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#44; pero tienen asunciones que deber&#237;an ser verificadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;&#160; La elecci&#243;n de variables confusoras para la aplicaci&#243;n de MEM debe hacerse desde un planteamiento cl&#237;nico y estad&#237;stico&#46; La elecci&#243;n err&#243;nea de estas variables puede generar un sesgo que modifica la varianza del estimador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;&#160; A la hora de valorar la eficacia de un tratamiento mediante un EO&#44; la aplicaci&#243;n de MEM puede incrementar el nivel de evidencia para su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen la colaboraci&#243;n de la Unidad de Bioestad&#237;stica del Hospital Ram&#243;n y Cajal &#40;IRYCIS&#44; Madrid&#59; CIBER Epidemiolog&#237;a y Salud P&#250;blica CIBERESP&#41; y la de los equipos de trasplante renal del Hospital Universitario de Canarias &#40;Tenerife&#41; y del Hospital Universitario Carlos Haya &#40;M&#225;laga&#41;&#46; Este estudio fue financiado parcialmente por Instituto de Salud Carlos III Retic RD06&#47;0016 &#40;RedInRen&#41;&#44; FIS PI070732 y FIS PI10&#47;01020 del Ministerio Espa&#241;ol de Ciencia e Innovaci&#243;n &#40;MICINN&#41;&#44; y por la Consejer&#237;a de Salud del Gobierno de Andaluc&#237;a &#40;PI-0499&#47;2009&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11267&#95;19115&#95;23989&#95;es&#95;11267&#95;figura1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11267&#95;19115&#95;23989&#95;es&#95;11267&#95;figura1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11267&#95;19115&#95;23990&#95;es&#95;11267&#95;figura2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11267&#95;19115&#95;23990&#95;es&#95;11267&#95;figura2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11267&#95;19115&#95;23991&#95;es&#95;11267&#95;figura3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11267&#95;19115&#95;23991&#95;es&#95;11267&#95;figura3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 18 9 27
2024 Octubre 106 59 165
2024 Septiembre 104 50 154
2024 Agosto 114 68 182
2024 Julio 91 49 140
2024 Junio 85 45 130
2024 Mayo 129 50 179
2024 Abril 103 57 160
2024 Marzo 73 30 103
2024 Febrero 78 29 107
2024 Enero 86 35 121
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