El sistema renina-angiotensina: ¿hasta dónde se expande?, ¿es posible bloquearlo?
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No hace mucho tiempo que el producto más activo del sistema, la angiotensina II (Ang II), era considerada la única hormona de un sistema endocrino vehiculado en el torrente circulatorio y cuyas acciones serían efectivas a distancia, regulando el volumen sanguíneo y el tono vascular. Este concepto fue revisado tras la demostración de que la renina y el angiotensinógeno (Angt) están presentes en los tejidos. Estos hallazgos sugerían que el SRA estaba compuesto por dos sistemas independientes con diferente regulación, uno sanguíneo y otro paracrino, actuando en el medio cercano tisular. Más reciente aún es el descubrimiento de un SRA intracelular que permitiría regular procesos en la propia célula, de manera intracrina. En la actualidad, el sistema se sigue expandiendo y es cada vez más complejo, a la vista de los últimos avances genéticos y moleculares, además de los resultados de estudios clínicos que, umediante el empleo de fármacos selectivos sobre determinadas proteínas, contribuyen a generar diferentes péptidos de angiotensina (figura 1).</p><p class="elsevierStylePara">El reconocimiento de que el SRA está formado, básicamente, por una rama presora compuesta por la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), la Ang II y el receptor 1 de Ang II (AT1) y otra rama vasodilatadora con el ECA-2, la angiotensina 1-7 (Ang-[1-7]) y el receptor Mas, que ejerciendo funciones contrapuestas en la regulación del tono vascular y las vías de señalización celular, ofrece el terreno abonado para generar la hipótesis alternativa en la que un desequilibrio en sus funciones podría contribuir a la enfermedad nefrocardiovascular<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Revisaremos las últimas novedades de este sistema en indudable expansión desde los puntos de vista endocrino, paracrino e intracrino, valorando si con su manipulación es posible encontrar efectos beneficiosos sobre la enfermedad nefrocardiovascular.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ENDOCRINO</span></p><p class="elsevierStylePara">El SRA circulante o endocrino regula la presión arterial, el balance hidroelectrolítico y modula los procesos inflamatorios y de crecimiento. La actividad del sistema está determinada por la renina que, predominantemente, es producida y secretada por el riñón; aquélla escindirá el Angt como único sustrato conocido en angiotensina I (Ang I) y, posteriormente, mediante la ECA, se generará Ang II, el péptido efector del sistema. Para que la renina sea secretada tiene que ser glicosilada<span class="elsevierStyleSup">2</span> y esta exocitosis regulada precisa de un incremento del calcio libre intracitosólico que, a su vez, inhibe la liberación de renina en respuesta al aumento de presión arterial, de potasio o de Ang II<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Hay que tener en cuenta que el Angt es 5.000 veces más abundante en la circulación que la Ang I, y la conversión de Angt en Ang I, por parte de la renina, es, al menos, tres veces menos eficiente que la conversión de Ang I en Ang II, por parte de la ECA, por lo que la actividad de la renina plasmática (ARP) representa la tasa de conversión del Angt en Ang I y se correlaciona con los niveles de Ang II<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una serie de estudios recientes han proporcionado nuevas evidencias dentro del amplio abanico de funciones del SRA, actuando a través de sus receptores de angiotensina 1 y 2 (AT1 y AT2). Estos estudios resaltan y enfatizan los diversos papeles del SRA en la fisiología y patogenia de la enfermedad y se pueden diferenciar según las distintas funciones de los receptores de angiotensina. El descubrimiento de una nueva vía de señalización, que asocia la activación de los receptores AT1 a la contracción de la fibra muscular lisa, abre nuevos objetivos para el tratamiento de la hipertensión arterial y la enfermedad vascular. Concretamente, la identificación de un factor de intercambio específico de guanina nucleótido (Arhgef1) que, mediante la activación de la vía de señalización de la Rho cinasa, inhibe la fosfatasa miosina de cadena ligera siendo capaz de producir vasoconstricción, de manera que la deleción específica del Arhgef1 de la célula muscular lisa vascular atenúa la hipertensión dependiente de Ang II<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, en modelos animales de enfermedad inflamatoria autoinmune, se ha evidenciado que acciones celulares directas de los receptores AT1 pueden tener una influencia decisiva en el curso de estas enfermedades. Por ejemplo, en el modelo murino de encefalitis autoinmune, componentes del SRA, incluyendo renina, ECA y receptores de AT1, están sobreexpresados en los linfocitos activados y el tejido inflamado, promoviendo la producción de citoquinas y la migración de macrófagos. Es más, el tratamiento con inhibidores del ECA (IECA) o antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina (ARA) es capaz de retrasar la aparición o atenuar las manifestaciones de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">8,9 </span>y todo sin modificaciones en la presión arterial. Sin embargo, en otra enfermedad autoinmune como es el lupus eritematoso sistémico, los receptores AT1 de los linfocitos no son los responsables de vías patogénicas, sino una población de estos receptores que, en los podocitos glomerulares del riñón, son capaces de estimular sustancias proinflamatorias e inducir una lesión estructural renal con expresión de proteinuria, también independiente de otras alteraciones hemodinámicas<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En otros estudios se ha demostrado que la eliminación del receptor AT1 en ratones prolonga su vida un 28%, en comparación con los controles, acompañándose de una mejoría en su morfología cardiovascular, atenuación en la producción de especies reactivas de oxígeno, reducción en la pérdida mitocondrial e incremento de la expresión de genes de supervivencia<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Todo esto sugiere que las acciones de los receptores AT1 contribuyen al proceso de envejecimiento y que tanto la producción de especies reactivas de oxígeno como el daño mitocondrial podrían ser inhibidas por los ARA, prolongando, así, la expectativa de vida.</p><p class="elsevierStylePara">En lo que respecta a los receptores AT2, se sabe que su distribución y densidad es menor que los AT1, expresándose en arterias coronarias, miocardiocitos y sistema arterial periférico. Factores metabólicos, hormonas y citoquinas aumentan su expresión, mientras que glucocorticoides y factores de crecimiento la atenúan. El daño tisular y el remodelado también sobreexpresan receptores de AT2; se han descrito en la lesión vascular, hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal, isquemia cerebral, inflamación y diabetes. Existe consenso para determinar que su activación incrementa la liberación de óxido nítrico, inhiben el factor nuclear <span class="elsevierStyleItalic">kappa</span> B (NF-κB) y la vía de señalización de las quinasas de Janus y transductores de señal activadora de la transcripción (JAK/STAT), acciones que, potencialmente, podrían contrarrestar los efectos de los receptores AT1 y promover la protección nefrocardiovascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Recientemente, se ha descubierto que una pequeña molécula agonista de AT2, denominada compuesto 21 (C21), es capaz de mejorar la función ventricular tras un infarto de miocardio, al disminuir el remodelado y reducir la respuesta antiinflamatoria, que también se hace evidente en fibroblastos, mediante la inhibición del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la producción de interleukina 6 (IL-6)<span class="elsevierStyleSup">13</span>. De esta manera, la activación de los receptores AT2 mantendría el rendimiento de los miocardiocitos, lo que contribuiría a la cardioprotección.</p><p class="elsevierStylePara">La estimulación del receptor AT1 puede interferir con la expresión del receptor AT2, lo que sugiere la existencia de un complejo mecanismo de regulación cruzada entre ambos receptores. En humanos, el receptor AT2 se expresa en las arterias periféricas de pacientes hipertensos diabéticos sólo en presencia del bloqueo selectivo de los receptores AT1, lo que implica que estos mecanismos de entrecruzamiento de señales ocurren particularmente en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. En estas circunstancias, el estímulo de los receptores AT2 puede reducir el tono vascular con efectos beneficiosos para el control de la presión arterial en la hipertensión, que incluso se mantienen tras la estimulación con Ang II después del bloqueo crónico de los receptores AT1. Esto subraya la contribución de los receptores AT2 no bloqueados en el efecto antihipertensivo de los ARA<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta al brazo que se opone a las acciones de Ang II y en relación con la hipertensión arterial, se ha demostrado que ratones sin actividad ECA2 (ECA2 <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span>) sólo incrementan de forma discreta la presión arterial sistólica, sin efecto sobre la presión nocturna; sin embargo, otras intervenciones dirigidas a incrementar la expresión o actividad del ECA2 sí han conseguido reducir significativamente la presión arterial, como ocurre en las ratas espontáneamente hipertensas<span class="elsevierStyleSup">15</span>. También se ha utilizado un ECA2 recombinante humano (rhECA2) soluble, para prevenir el desarrollo de hipertensión que produce la infusión de Ang II. Efectivamente, el rhECA2, mediante un incremento de su actividad sistémica, degrada la Ang II, disminuye sus niveles circulantes plasmáticos y aumenta, en menor medida, la producción de Ang-(1-7). De esta manera, se está ofreciendo una prueba del potencial de una nueva estrategia terapéutica con diana en el ECA2, que podría ser muy útil en situaciones de hiperactividad de Ang II y que difiere de las tácticas actuales de tratamiento dirigidas al bloqueo de la producción actuación de la propia Ang II<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA PARACRINO</span></p><p class="elsevierStylePara">Este sistema también está compuesto por los mismos componentes pero, utilizando un símil deportivo, digamos que «juegan en casa» y no en la distancia del terreno contrario. En efecto, la cercanía ofrece otras posibilidades de actuación, predominantemente tisular, en la que el daño orgánico será el paradigma y, al mismo tiempo, explica el beneficio que su bloqueo tiene en las situaciones que de forma  tradicional cursan con renina circulante baja. Quizás en este concepto debamos incluir las acciones tisulares de la Ang-(1-7) que parecen haberse demostrado mejor en vasos aislados o en condiciones en las que los niveles de Ang II están elevados, pudiéndose considerar una hormona paracrina cuando se produce en las proximidades de la fibra muscular lisa o que sus acciones dependan de una modificación en los mecanismos de señalización asociados con un incremento en la actividad de los receptores AT1. Estas acciones se oponen a las mediadas por la Ang II, mediante la hidrólisis de ésta y su unión al receptor Mas, confiriéndole los efectos vasodilatadores, antiproliferativos, antifibróticos y antitrombóticos característicos de la Ang-(1-7). Los mecanismos responsables de esta respuesta celular incluyen la inhibición de la ciclooxigenasa y de la actividad mitógena de la proteín kinasa (MAPK), la estimulación de fosfatasas celulares o la facilitación en la liberación de óxido nítrico<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El ECA2 es una carboxipeptidasa que metaboliza la Ang II para producir Ang-(1-7) y mantener el equilibrio del SRA, y se ha sugerido que su transcripción génica está regulada negativamente por la Ang II, mientras que la Ang-(1-7) contrarrestaría este efecto, y pudiera ser que incluso resultara ser más importante que el ECA en la regulación de los niveles de Ang II y Ang-(1-7). Por ejemplo, una deficiencia de ECA2 produce incrementos en los niveles circulantes y tisulares de Ang II, mientras que ratones ECA <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> sólo reducen la Ang II circulante. La ECA2 se encuentra en la mayoría de los tejidos, con mayor expresión renal, endotelial y cardíaca. A diferencia del ECA, no es susceptible de ser inhibido por los IECA<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La expresión de ECA2 parece estar disminuida en las placas de la arteriosclerosis establecida y en estados proarterioscleróticos como la diabetes. Además, en ratones genéticamente susceptibles a la apolipoproteína E, la deficiencia de ECA2 se asocia con aumento en la acumulación de placas de ateroma. Esto posiblemente se relacione con el incremento en la respuesta proinflamatoria, como el reclutamiento de leucocitos y su adhesión a las lesiones arterioscleróticas iniciales, considerados como los primeros pasos hacia la formación de la placa<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el páncreas, se ha demostrado que diversos componentes del SRA intervienen en la homeostasis y función de las células beta, de forma que la hiperactividad del eje ECA/Ang II/AT1 provoca fibrosis de los islotes, estrés oxidativo e inhibición de la biosíntesis de proinsulina y de la primera fase de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa, considerada una de las lesiones iniciales de la diabetes tipo 2, incluso antes del desarrollo de intolerancia a la glucosa. En el modelo de manipulación genética que incrementa la expresión de ECA2 en ratones diabéticos, se observa una mejoría en la tolerancia a la glucosa, un aumento en la función de los islotes, un incremento en la proliferación de las células beta, con disminución de su apoptosis y mayor contenido insulínico<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Asimismo, el rhECA2 es capaz de, además de reducir la presión arterial, disminuir la expansión mesangial y el grosor de la membrana basal glomerular, en el modelo murino de nefropatía diabética, y suprime la actividad de la NADPH oxidasa que provoca los niveles elevados de glucosa y Ang II. Este efecto es independiente de la glucemia y, en parte, se ve favorecido por la reducción de las cifras de presión arterial, pero, sobre todo, se relaciona con la disminución de Ang II y con el aumento de Ang-(1-7) tisular, otro posible objetivo terapéutico que, mejorando la función y estructura renal, podría modificar la progresión de esta patología tan frecuente<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA INTRACRINO</span></p><p class="elsevierStylePara">El término intracrino se refiere a péptidos o proteínas que actúan como una molécula de señalización extracelular, por ejemplo, una hormona o un factor de crecimiento, pero que también lo hacen en el espacio intracelular, ya sea de una célula diana o de las células donde fueron sintetizados. Este término, además, se aplica a las acciones intracelulares de otras moléculas y si es la misma célula el sitio de producción y de acción de los factores reguladores se denomina regulación autocrina. En el corazón y en los vasos se hace más patente este tipo de relación en la que factores intracrinos como la Ang II participan en una gran variedad de procesos como hipertrofia ventricular izquierda, arritmias, fibrosis miocárdica, cardiopatía isquémica y, también, en el desarrollo cardíaco normal y la angiogénesis<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En las células renales, la preprorrenina es transportada al retículo endoplásmico, allí es liberada del prefragmento y la prorrenina es empaquetada dentro de vesículas, y es liberada de una forma constitutiva o pasando a formar parte de gránulos secretores donde se escinde para producir renina activa. El almacenamiento de la prorrenina en los gránulos secretores requiere glicosilación y la renina activa se liberará de manera regulada. La Ang II, por la vía de la elevación de los niveles de calcio libre, inhibe la liberación de renina activada. En la célula de la glándula adrenal, la renina puede ser almacenada independientemente de su glicosilación y puede ser liberada, también, de una forma regulada; sin embargo, la elevación de los niveles intracelulares de calcio libre estimula esta liberación. Así, se proporciona la base de un sistema de amplificación para la Ang II. Asimismo, en otros tejidos extraadrenales se puede producir una prorrenina truncada intracitosólica, derivada de una transcripción alternativa (exón[1A-9]renina ARNm). Esta proteína es trasladada a los ribosomas libres y puede ser atraída hacia las mitocondrias, pero no será secretada (figura 2). La mayoría de los tejidos expresan ambas reninas, pero el riñón exclusivamente expresa el exón(1-9)renina para renina secretada, mientras que el corazón expresa sólo el exón(1A-9)renina para renina intracitosólica, que se incrementa de forma importante tras el infarto de miocardio, lo que indica que puede desempeñar un papel en el proceso de reparación postisquémico<span class="elsevierStyleSup">23</span>. La Ang II generada intracelularmente contribuye a los niveles de Ang II extracelular para producir efectos autocrinos y paracrinos, además de los efectos intracrinos. En ciertas condiciones patológicas y tipos celulares, la vía intracrina puede ser el mecanismo dominante de los efectos de Ang II. Esto ocurre en la diabetes, que ha demostrado ser un potente estímulo para la producción de Ang II dependiente de quimasa y no de ECA. En la hiperglucemia existe un incremento en la oxidación de la glucosa a través del ciclo del ácido tricarboxílico en las mitocondrias, lo que hace que aumente la generación de especies reactivas de oxígeno. La excesiva producción de superóxido inhibe la actividad de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, lo que da como resultado una acumulación de metabolitos de la vía glicolítica. La elevación de niveles de gliceraldehído-3-fosfato (GAD-3P) produce activación de las isoformas de proteín kinasa C (PKC) mediante la producción de diacilglicerol y síntesis de productos avanzados de la glicosilación (AGE). Asimismo, hay una conexión aumentada de glucosa mediante la vía de biosíntesis de hexosamina, lo que da como resultado la modificación de la transcripción a través de la o-glicosilación. Todos estos productos derivados de la hiperglucemia (estrés oxidativo, AGE, PKC y la o-glicosilación de los factores de transcripción) activan la expresión de los componentes del SRA. Los cardiomiocitos sintetizan y retienen Ang II dentro de la célula con hiperglucemia, mientras que los fibroblastos cardiacos incrementan ambas Ang II, la extracelular y la intracelular. Esta última podría aumentar directamente el estrés oxidativo y la apoptosis mediante mecanismos aún no aclarados y, también podría aumentar la expresión del SRA por un mecanismo de retroalimentación positivo, que aumentaría los niveles de Ang II, particularmente por la vía de los fibroblastos cardíacos. La Ang II extracelular, a su vez, causa estrés oxidativo y apoptosis del cardiomiocito mediante el receptor AT1<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El descubrimiento de que la angiotensina 1-12 (Ang-[1-12]), un nuevo péptido de la cascada, de localización predominantemente cardíaca, cuyo proceso de conversión desde el Angt hasta llegar a la Ang I no depende de la vía de la renina, añade un nivel más en la complejidad de procesamiento enzimático, para la expresión de los péptidos biológicamente activos de este sistema. En los tejidos, en la formación de los productos activos del SRA, se podría considerar a la Ang-(1-12) como un nuevo sustrato que contribuye a la síntesis de Ang II y Ang-(1-7) según su disponibilidad, escindiendo el Angt intracelular. Los componentes enzimáticos responsables de esta cascada están por descubrir, pero parece claro que su escenario es endógeno dentro de la célula, se puede alterar en los modelos genéticos de hipertensión y produce péptidos de angiotensina de una forma no dependiente de renina. Sus efectos serán intracrinos y paracrinos mediados, posiblemente, por quimasa, debido a que su localización en los gránulos secretores, endotelio vascular y células mesenquimales proporciona mecanismos para la formación intracelular de los péptidos de angiotensina. Debido a las ubicuas funciones tisulares del SRA y a su extensión fuera del sistema cardiovascular, a la detección de grandes cantidades de Ang-(1-12) en el intestino de la rata y a que la Ang II contribuye a la motilidad yeyunal y al transporte de fluidos, se podría poner en relación con la diarrea que, como efecto secundario, presentan las dosis elevadas del IDR, aliskiren<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ES POSIBLE BLOQUEAR EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA?</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos protectores del bloqueo del SRA sobre el daño orgánico, utilizando objetivos intermedios como la presión arterial o la proteinuria, reflejan el papel de la activación del sistema en la enfermedad nefrocardiovascular. El bloqueo del SRA, en cualquier punto, provoca una elevación compensatoria de la liberación de renina, debido a que los niveles de Ang II descienden o sus efectos sobre los receptores AT1 situados en la superficie de las células yuxtaglomerulares del riñón se ven bloqueados. Los inhibidores directos de renina (IDR), y aliskiren como único representante comercializado, son los que contrarrestan el aumento resultante de la concentración de renina en circulación, a través de la inhibición de su función como enzima, es decir, la reducción de la ARP. Otros tipos de fármacos que ejercen sus efectos sobre el SRA, los IECA y los ARA están asociados a la elevación de la ARP, al mismo tiempo que se aumenta la liberación de renina (tabla 1). Debido a que la ARP indica la capacidad de la renina circulante para descomponer el Angt y formar Ang I, los niveles de Ang I también aumentan, a causa de la presencia de estos fármacos. Los IECA reducen la conversión posterior de la Ang I en Ang II, lo que produce una reducción general de los niveles de Ang II, aunque la generación de Ang II continúa, en cierta medida, a través de vías no ECA, para las que aumenta el sustrato (Ang I). Con los ARA, los niveles elevados de Ang I provocan un incremento de la producción de Ang II. Por este motivo, el SRA se regula al alza, aunque los efectos vía el receptor AT1 de la molécula efectora Ang II se bloquean. Como aliskiren reduce la ARP, desciende la generación de Ang I y, así, desciende también la cantidad de sustrato para la conversión a Ang II, por medio de la ECA u otras enzimas, si bien, con el aumento de renina, se podría producir un escape de Ang I por las vías no dependientes de renina, lo que a su vez limitaría su efectividad<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los antagonistas de aldosterona, como bloqueantes de los receptores mineralcorticoides en las regiones epiteliales, reducen de forma eficaz la reabsorción de agua y sodio, mientras que en las regiones no epiteliales impiden la progresión de la fibrosis nefrocardiovascular. El tratamiento con IECA o con ARA puede generar un escape de aldosterona (tras una caída inicial) hasta valores similares o incluso mayores a los obtenidos pretratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Lo cierto es que, en la actualidad, disponemos de un arsenal terapéutico encaminado al bloqueo del SRA que, incluso, es capaz de romper el círculo vicioso inducido por la diabetes, por definición, una de las situaciones que en mayor grado es capaz de activar el SRA. Efectivamente, bloqueando la síntesis de Ang II procuramos protección para los eventos nefrocardiovasculares que induce la hiperglucemia. Los IECA y los ARA sólo podrían contrarrestar la síntesis o las acciones extracelulares de la Ang II, mientras que los IDR bloquean la síntesis tanto extracelular como intracelular y, en este último, gracias a que la generación de Ang II es predominantemente dependiente de quimasa y no de ECA<span class="elsevierStyleSup">26 </span>(figura 3).</p><p class="elsevierStylePara">Hay que tener en cuenta que el efecto de un solo fármaco bloqueante del SRA verá incrementada su acción, dependiendo de la dosis utilizada y de si corregimos el exceso de volumen que, habitualmente, acompaña a estas situaciones. Esto significa que deberemos individualizar la titulación a la máxima dosis posible, tanto de IECA como de ARA y, posiblemente en muchos casos, asociar un diurético al tratamiento. El doble bloqueo del SAR puede ser útil por su mayor efectividad, limitando, además, las posibles respuestas compensadoras de Ang, aldosterona o renina. Sin embargo, esta aproximación a maximizar el bloqueo puede inducir efectos adversos como hiperpotasemia, hipotensión sintomática o deterioro hemodinámico con afectación renal, por lo que será necesario individualizar los tratamientos con el fin de no incrementar el riesgo de eventos. En la enfermedad renal crónica, el bloqueo dual quedaría restringido a pacientes con proteinuria residual, tras monoterapia a dosis máximas, aunque el beneficio a largo plazo está aún por demostrar. La combinación de antialdosterónico con IECA o con ARA quedaría circunscrita a pacientes seleccionados con insuficiencia cardíaca, mientras que en la enfermedad cardiovascular prácticamente no hay lugar para la asociación de IECA/ARA, a la vista de los resultados de los últimos estudios. Quizás en el momento actual el bloqueo más completo, según sus mecanismos de acción, incluya un IDR acompañado de un ARA o un IECA y, si las circunstancias lo permiten y está indicado, por qué no añadir, además, un antagonista de aldosterona a dosis bajas. Los resultados de los estudios en marcha, con estas asociaciones a base de IDR y objetivos cardiovasculares y renales, son esperados con gran interés, si bien el diseño de futuros ensayos deberá centrarse en la reducción máxima de la proteinuria, monitorizando los posibles efectos adversos, más que en la exclusiva valoración de la combinación de medicamentos<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aun así, no debemos olvidar nuestras limitaciones a la hora de obtener un tratamiento eficaz que controle el SRA. Las vías de escape y los <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span>, algo tan frecuente en este intrincado sistema, los posibles efectos de algunos componentes, que son independientes del propio sistema, la imposibilidad de bloqueos eficaces por ser dosis-dependientes con aparición de efectos secundarios, no son más que ejemplos claros de lo que se ha dado en llamar el riesgo residual y, al final, muestra la verdadera capacidad que tenemos para prevenir o modificar el curso de la enfermedad nefrocardiovascular. No cabe duda de que, en un futuro no lejano, podremos utilizar terapias dirigidas a fomentar las acciones del eje Ang-(1-7)/ECA2/receptor Mas que se opone a la Ang II, es posible que, incluso, sin necesidad de bloquearla.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">Más de 100 años después de su descubrimiento, el SRA continúa expandiendo nuestras fronteras de conocimiento. El SRA actúa de forma endocrina, paracrina e intracrina con elementos comunes en los tres niveles, pero con acciones y resultantes diferentes. Los efectos hemodinámicos en la activación del sistema dependen primordialmente del SRA endocrino o circulante, mientras que el daño orgánico parece correlacionarse mejor con su actividad tisular (paracrina) e intracelular (intracrina). En el momento actual, tenemos la posibilidad de bloquear el SRA a varios niveles, si bien el bloqueo nunca será completo y, posiblemente, éste no deberá ser el único objetivo terapéutico.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11073_18107_19347_es_11073_18923_19347_es_9_dr._javier_nieto_190511_t1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11073_18107_19347_es_11073_18923_19347_es_9_dr._javier_nieto_190511_t1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Efecto del bloqueo del sistema renina-angiotensina (SRA) a distintos niveles</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11073_18107_19349_es_11073_18923_19349_es_9_dr._javier_nieto_190511_f1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11073_18107_19349_es_11073_18923_19349_es_9_dr._javier_nieto_190511_f1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Representación esquemática de los pasos proteolíticos en los componentes del sistema renina-angiotensina (SRA).</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11073_18107_19350_es_11073_18923_19350_es_9_dr._javier_nieto_190511_f2_copy1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11073_18107_19350_es_11073_18923_19350_es_9_dr._javier_nieto_190511_f2_copy1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Sistema renina-angiotensina intracrino. Generación de renina intracelular.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11073_18107_19351_es_11073_18923_19351_es_9_dr._javier_nieto_190511_f3.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11073_18107_19351_es_11073_18923_19351_es_9_dr._javier_nieto_190511_f3.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Bloqueo del sistema renina-angiotensina cardíaco.</p>" "pdfFichero" => "P5-E530-S3301-A11073.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:6 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443757" "palabras" => array:1 [ 0 => "Sistema intracrino" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443759" "palabras" => array:1 [ 0 => "Sistema paracrino" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443761" "palabras" => array:1 [ 0 => "Sistema endocrino" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443763" "palabras" => array:1 [ 0 => "Angiotensina 1-7" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443765" "palabras" => array:1 [ 0 => "Angiotensina II" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443767" "palabras" => array:1 [ 0 => "Sistema renina-angiotensina" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">El sistema renina-angiotensina pivota sobre acciones reguladoras que contribuyen al mantenimiento de la homeostasis. 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De qué brazo del sistema sea el preponderante dependerán acciones lesivas o protectoras sobre los órganos diana, modificando así el riesgo de padecer enfermedad nefrocardiovascular. Existe consenso para bloquear estos sistemas, en los pacientes de riesgo, debido a que, impidiendo la actuación de la angiotensina II, conseguimos modificar el curso de la enfermedad vascular e incluso prevenirla. Tenemos diferentes posibilidades de bloqueo a varios niveles, pero no hay que olvidar que todos los sistemas bloqueados tienden a fenómenos de escape o que sus acciones deletéreas pueden ser no dependientes de renina. 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| 2024 Octubre | 684 | 806 | 1490 |
| 2024 Septiembre | 894 | 624 | 1518 |
| 2024 Agosto | 559 | 370 | 929 |
| 2024 Julio | 521 | 212 | 733 |
| 2024 Junio | 572 | 259 | 831 |
| 2024 Mayo | 744 | 442 | 1186 |
| 2024 Abril | 907 | 434 | 1341 |
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| 2024 Febrero | 525 | 255 | 780 |
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| 2023 Noviembre | 982 | 224 | 1206 |
| 2023 Octubre | 1125 | 182 | 1307 |
| 2023 Septiembre | 1143 | 201 | 1344 |
| 2023 Agosto | 785 | 164 | 949 |
| 2023 Julio | 872 | 184 | 1056 |
| 2023 Junio | 1139 | 319 | 1458 |
| 2023 Mayo | 1088 | 226 | 1314 |
| 2023 Abril | 602 | 173 | 775 |
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