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no detectada por los m&#233;todos convencionales de determinaci&#243;n&#44; lo que definimos como microalbuminuria &#40;MA&#41;&#46; Su presencia se asocia con la posible existencia de una nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;ND&#41; y se convierte en un marcador de la nefropat&#237;a y de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal del paciente diab&#233;tico&#44; estableci&#233;ndose su control como objetivo del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; han sido numerosos los trabajos que relacionan la MA con el pron&#243;stico cardiovascular&#44; tanto en pacientes diab&#233;ticos como en no diab&#233;ticos&#44; particularmente hipertensos&#44; aunque es controvertido&#44; sin embargo&#44; su significado como marcador de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes no diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Esta consistente relaci&#243;n de la MA con el riesgo de mortalidad general y mortalidad cardiovascular motiva que&#44; desde 2003&#44; aparezca en las gu&#237;as europeas de la Sociedad Europea de Hipertensi&#243;n como factor de riesgo vascular y marcador de da&#241;o subcl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Incidiendo en este aspecto&#44; recientemente se ha publicado un gran metan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">6</span> realizado en poblaci&#243;n general&#44; que incluye 21 estudios con un total de 1&#46;235&#46;182 pacientes&#46; De &#233;stos&#44; en 14 estudios &#40;106&#46;872 pacientes&#41; se hab&#237;a determinado el cociente alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;CoA&#47;C&#41; y en siete estudios &#40;1&#46;128&#46;310&#41; se hab&#237;a medido la MA por tira reactiva&#59; en todos se hab&#237;a calculado el filtrado glomerular &#40;FG&#41; estimado &#40;FGe&#41; por la ecuaci&#243;n 4 del estudio MDRD &#40;MDRD-4&#41;&#46; Del an&#225;lisis de los datos se concluye que un FGe inferior a 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y un CoA&#47;C superior a 10 mg&#47;g son predictores independientes de mortalidad en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SIGNIFICADO DE LA MICROALBUMINURIA </span></p><p class="elsevierStylePara">El origen de la MA es discutido y no est&#225; correctamente establecido&#46; Como teor&#237;a m&#225;s extendida se considera que&#44; de manera fisiol&#243;gica&#44; existe una eliminaci&#243;n de alb&#250;mina por glom&#233;rulo en cuant&#237;a de 1-2 mg&#47;min&#44; lo que supone una eliminaci&#243;n de unos 2 g&#47;d&#237;a&#44; de los cuales en el t&#250;bulo proximal se reabsorbe el 99&#37;&#59; la cantidad de alb&#250;mina excretada es de unos 7 mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para que aumente la cantidad de alb&#250;mina excretada&#44; deben darse algunas condiciones que alteren el normal proceso de filtraci&#243;n&#44; aumentando la permeabilidad del capilar glomerular para la misma&#46; Esto puede producirse por alguna de estas tres circunstancias<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#58; p&#233;rdida de la carga negativa de la pared del capilar glomerular secundaria a sustancias t&#243;xicas&#44; estr&#233;s oxidativo&#44; citoquinas proinflamatorias&#44; etc&#46;&#44; que negativizan la carga de la superficie capilar&#44; lo que permite el escape de alb&#250;mina a la orina&#46; En segundo lugar&#44; por aumento de presi&#243;n intraglomerular secundario a un mal ajuste hemodin&#225;mico por disfunci&#243;n endotelial&#44; que aumenta el tama&#241;o del poro y permite la p&#233;rdida de alb&#250;mina y&#44; finalmente&#44; por una anomal&#237;a en los podocitos&#44; de modo que se altera la homeostasis de la filtraci&#243;n y se produce un incremento de permeabilidad para la alb&#250;mina&#46; Tambi&#233;n puede ocurrir que exista una incompetencia para la reabsorci&#243;n tubular proximal de la alb&#250;mina filtrada&#44; situaci&#243;n que se produce con frecuencia en presencia de hiperglucemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Determinar con precisi&#243;n la alteraci&#243;n exacta que provoca microalbuminuria tiene una gran importancia&#46; En el caso del diab&#233;tico&#44; la MA secundaria a la alteraci&#243;n de la reabsorci&#243;n tubular provocada por hiperglucemia no tendr&#237;a valor diagn&#243;stico ni pron&#243;stico en la ND&#46; En el paciente no diab&#233;tico si la MA se produce por una disfunci&#243;n endotelial&#44; estar&#237;amos ante una alteraci&#243;n sist&#233;mica que se manifestar&#237;a en distintos &#243;rganos&#44; entre ellos el ri&#241;&#243;n&#46; Al contrario&#44; si la MA se produce por una alteraci&#243;n podocitaria la causa ser&#237;a exclusivamente renal y&#44; en consecuencia&#44; tendr&#237;a el car&#225;cter de marcador de enfermedad renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista epidemiol&#243;gico&#44; estos conceptos son extremadamente importantes&#46; La clasificaci&#243;n de la funci&#243;n renal establecida por las gu&#237;as KDOQI define los estadios de ERC I y II por la presencia de signos de da&#241;o renal y FGe normal o ligeramente disminuido&#44; pero por encima de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y el signo de da&#241;o renal m&#225;s predominante es la presencia de MA&#46; &#201;sta es la &#250;nica raz&#243;n por la que se ha establecido el diagn&#243;stico del 90&#37; de los casos de ERC estadio I y del 87&#37; de los diagnosticados de ERC estadio II&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">US National Health and Nutrition Examination Suvery</span> &#40;NHANES&#41;&#44; realizado entre 1999 y 2004&#44; la gran mayor&#237;a de las personas diagnosticadas ten&#237;an s&#243;lo MA en ausencia de alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal o signos de nefropat&#237;a o lesi&#243;n estructural<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Trasladados estos datos a la poblaci&#243;n americana en el an&#225;lisis del estudio NHANES 1999-2004&#44; la prevalencia de ERC en la poblaci&#243;n de EE&#46;UU&#46; es de un 13&#44;1&#37;&#44; con una prevalencia de estadios I y II del 1&#44;3 y 2&#44;4&#37;&#44; esto es&#44; un 3&#44;7&#37; de la poblaci&#243;n norteamericana diagnosticada de ERC<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s&#44; y seg&#250;n los datos que recogemos del estudio EPIRCE<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; la prevalencia de ERC es del 9&#37;&#44; presentando estadio I un 0&#44;99&#37; y estadio II un 1&#44;3&#37;&#44; lo que supondr&#237;a que un 2&#44;2&#37; de la poblaci&#243;n espa&#241;ola diagnosticada de presentar una ERC lo es casi exclusivamente por la presencia de MA&#44; sin tener ning&#250;n otro signo de enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dada la importancia desde el punto de vista epidemiol&#243;gico de estos datos&#44; deber&#237;amos preguntarnos&#58; &#191;es realmente la MA un marcador de enfermedad renal&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Son numerosos los estudios epidemiol&#243;gicos que ligan la MA a la evoluci&#243;n de la ERC&#44; estableci&#233;ndose una relaci&#243;n entre la presencia de MA elevada y mala evoluci&#243;n del FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio poblacional&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>en el que se analiza a una poblaci&#243;n noruega de 65&#46;589 adultos&#44; con un per&#237;odo de seguimiento de 10 a&#241;os y 124 episodios de enfermedad renal terminal &#40;ERCT&#41;&#44; se estudian los factores que predisponen al desarrollo de &#233;sta&#46; Tras realizar un an&#225;lisis multivariante&#44; los autores encuentran una relaci&#243;n lineal entre el grado de proteinuria y la posibilidad de desarrollar ERCT&#44; existiendo esta correlaci&#243;n desde valores que consideramos como normoalbuminuria&#44; CoA&#47;C de 8&#44;6 mg&#47;g&#46; La probabilidad de desarrollar ERCT entre los sujetos con MA y FGe &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>fue 27 veces mayor que entre pacientes con normoalbuminuria y similar FGe&#46; La reducci&#243;n del FG magnifica el efecto de la MA sobre la funci&#243;n renal de modo que en sujetos con FGe &#60;60 ml&#47;min y MA&#44; aumentaba de 5&#44;4 a 81 veces la posibilidad de desarrollar ERCT<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; frente a los pacientes con FGe &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha publicado un amplio estudio<span class="elsevierStyleSup">11</span> sobre la poblaci&#243;n de Alberta &#40;Canad&#225;&#41; que recoge a 920&#46;985 adultos&#44; con una media de seguimiento de 35 meses&#44; a los que se le hab&#237;a determinado la MA por <span class="elsevierStyleItalic">dipstick</span> o por el c&#225;lculo del CoA&#47;C en una muestra aislada de orina&#46; Asimismo&#44; se valoraba la funci&#243;n renal mediante el c&#225;lculo de FGe por la ecuaci&#243;n del MDRD-4&#46; Se clasifica a los pacientes en normoprotein&#250;ricos&#44; microprotein&#250;ricos o protein&#250;ricos en funci&#243;n de los criterios establecidos&#44; y se valoraba el deterioro de la funci&#243;n renal seg&#250;n los criterios KDOQI&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se observa c&#243;mo los pacientes que tienen microalbuminuria&#44; considerada como tal la presencia de un CoA&#47;C entre 30 y 300 mg&#47;g&#44; presentan un mayor riesgo para todas las causas de mortalidad&#44; para desarrollar infarto de miocardio o para tener un evento renal considerado como tal la necesidad de di&#225;lisis o duplicar los niveles de creatinina&#44; con independencia del grado de funci&#243;n renal que tuviese el paciente&#46; Este riesgo es considerablemente mayor en los pacientes cuando el grado de excreci&#243;n urinaria se encuentra en niveles de proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; se observa una importante correlaci&#243;n inversa entre el FG y el riesgo de morbimortalidad cardiovascular o renal&#44; para cualquier nivel de proteinuria&#44; aumentando de manera considerable cuando confluyen ambas alteraciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con MA y funci&#243;n renal normal &#40;FGe &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; ten&#237;an 1&#44;5 m&#225;s probabilidades de desarrollar ERCT y 2&#44;8 m&#225;s posibilidades de duplicar los niveles de creatinina que los que ten&#237;an una excreci&#243;n de MA en niveles normales&#46; Un descenso del FGe magnifica esta tendencia&#44; particularmente en pacientes con FGe &#60;44 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Cuando existe proteinuria el riesgo es considerablemente mayor&#44; de modo que un paciente con FG normal y protein&#250;rico tiene 40 veces m&#225;s posibilidades de desarrollar ERCT que si es normoalbumin&#250;rico&#44; y casi 14 veces m&#225;s probabilidades de duplicar los niveles de creatinina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista de mortalidad general y cardiovascular&#44; el valor pron&#243;stico de la proteinuria&#44; entendida como tal un CoA&#47;C mayor de 300 mg&#47;g&#44; es muy alto&#44; hasta el punto de que tener proteinuria con funci&#243;n renal normal supone mayor riesgo de mortalidad y de desarrollar un infarto de miocardio&#44; que tener una ERC grado 4&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este alto valor pron&#243;stico de la proteinuria tambi&#233;n se manifiesta para la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; de modo que la presencia de proteinuria con FGe normal tiene m&#225;s riesgo de desarrollar un evento renal&#44; que tener una ERC grado 3 con normoalbuminuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas evidencias en las que se observa la magnificaci&#243;n del riesgo que supone la presencia de MA y proteinuria hace que numerosos autores consideren que deben revisarse las gu&#237;as KDOQI en este sentido&#46; Recientemente ha aparecido una publicaci&#243;n en la que se propone una nueva clasificaci&#243;n de la ERC&#44; considerando no s&#243;lo el grado de FG&#44; sino tambi&#233;n la presencia o no de proteinuria<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dadas tan importantes evidencias&#44; cabr&#237;a pensar que una reducci&#243;n de los niveles de proteinuria se corresponder&#237;a&#44; en consecuencia&#44; con una significativa mejor&#237;a del riesgo cardiovascular y renal&#46; Y aunque esto ocurre particularmente en ensayos realizados en poblaci&#243;n diab&#233;tica&#44; en pacientes con hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; no todas las evidencias desde el punto de vista renal son concluyentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En agosto de 2008 se publicaron los resultados renales del estudio ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">13</span> &#40;tabla 1&#41;&#44; en el que se analiza la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; comparando los tres grupos del estudio&#58; telmisart&#225;n&#44; ramipril y su combinaci&#243;n&#46; Se valoran el descenso del FG&#44; el par&#225;metro ombinado de muerte y evento renal&#44; el desarrollo de un evento renal&#44; la necesidad de di&#225;lisis aguda o cr&#243;nica y los pacientes que duplican los niveles de creatinina&#46; El comportamiento de ramipril y telmisart&#225;n es similar&#44; salvo en el descenso del FG&#44; que es mayor para telmisart&#225;n&#44; siendo significativamente mayor el deterioro de la funci&#243;n renal en aquellos pacientes que reciben la combinaci&#243;n de telmisart&#225;n y ramipril&#44; con mayor incidencia de eventos renales&#44; efecto combinado de muerte m&#225;s evento renal y necesidad de di&#225;lisis aguda&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados se producen a pesar de que la combinaci&#243;n reduce significativamente m&#225;s los niveles de proteinuria y tambi&#233;n a pesar de que ramipril reduce de manera significativa m&#225;s los niveles de proteinuria que telmisart&#225;n&#59; es decir&#44; no existe en este estudio una correlaci&#243;n del beneficio de la reducci&#243;n de la proteinuria y la mejor&#237;a paralela en la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En abril de 2010 se public&#243; otro importante estudio&#44; que es el grupo renal del ACCOMPLISH<span class="elsevierStyleSup">14 </span>&#40;tabla 2&#41;&#46; Este estudio estaba dise&#241;ado para valorar dos combinaciones un inhibidor de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#58; benazepril asociado con hidroclorotiazida &#40;HCTZ&#41; o asociado con amlodipino&#46; Este estudio se interrumpi&#243; precozmente por los buenos resultados en mortalidad de la combinaci&#243;n benazepril m&#225;s amlodipino&#44; frente a benazepril m&#225;s HCTZ&#46; Se analizan pacientes que duplican los niveles de creatinina y pacientes que precisan di&#225;lisis&#44; as&#237; como la velocidad de progresi&#243;n de la ERC&#46; Existi&#243; un menor deterioro de la funci&#243;n renal&#44; medida por la duplicaci&#243;n de la creatinina&#44; en el grupo benazepril m&#225;s amlodipino frente a benazepril m&#225;s HCTZ &#40;el 2 frente al 3&#44;7&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#60;0&#44;0001&#41;&#44; con una menor velocidad de progresi&#243;n de la enfermedad renal &#40;-0&#44;88 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> frente a 4&#44;22 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#62;0&#44;01&#41;&#44; que tambi&#233;n se observaba en los pacientes que previamente ten&#237;an deteriorada la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos mejores resultados en la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal contrastan con los datos obtenidos en la evoluci&#243;n de la MA&#46; En el grupo tratado con benazepril m&#225;s amlodipino se observa un incremento de la excreci&#243;n de MA &#40;2&#44;9&#37;&#41;&#44; mientras que los tratados con benazepril m&#225;s HCTZ disminuyen la excreci&#243;n de MA &#40;-26&#44;8&#37;&#41;&#46; De igual manera&#44; de los 2&#46;207 pacientes con determinaci&#243;n basal de MA&#44; una mayor proporci&#243;n pasa a normoalbuminuria&#44; entre los que toman la combinaci&#243;n benazepril m&#225;s HCTZ que benazepril m&#225;s amlodipino &#40;el 41&#44;7 frente al 68&#44;3&#37;&#41; y esto mismo ocurre entre los 585 pacientes que presentaban niveles de excreci&#243;n de alb&#250;mina en valores de proteinuria&#44; entre los que es mayor la proporci&#243;n de pacientes que volvieron a normoalbuminuria y MA en el grupo tratado con benazepril m&#225;s HCTZ &#40;el 49&#44;7 frente al 89&#44;6&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; no existe correlaci&#243;n entre la mejor&#237;a observada en la evoluci&#243;n de la MA y la que se obtiene en la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; por lo que cabe plantearse el significado de la MA como marcador de funci&#243;n renal&#46; Este debate est&#225; presente en la comunidad nefrol&#243;gica&#44; y en un reciente n&#250;mero del <span class="elsevierStyleItalic">American Journal of Nephrology</span> se publican un &#171;Editorial&#187; y dos art&#237;culos en los que se debate si la MA debe ser considerada o no como <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> renal en los ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Basadas en el bloqueo del sistema renina-angiotensina</span></p><p class="elsevierStylePara">No obstante estas consideraciones&#44; reducir la MA debe ser un objetivo asociado al correcto control de la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41;&#44; que ser&#225; el objetivo terap&#233;utico primario en el tratamiento del paciente hipertenso con MA o con proteinuria y&#44; en este sentido&#44; disponemos de numerosas armas terap&#233;uticas basadas&#44; fundamentalmente&#44; en el bloqueo del sistema renina-angiotensina &#40;SRA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado un importante n&#250;mero de trabajos en los que s eha valorado el efecto antiprotein&#250;rico y renoprotector de los IECA&#44; de modo que su uso como tratamiento de primera l&#237;nea en todas las situaciones en las que existe un riesgo renal o una patolog&#237;a renal establecida es recomendado por todas las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Menor evidencia del efecto antiprotein&#250;rico existe con medicamentos de m&#225;s reciente aparici&#243;n&#44; como son los antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;&#46; Un reciente metan&#225;lisis valora el efecto antiprotein&#250;rico de los ARA II<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; compar&#225;ndolo con IECA y antagonistas del calcio &#40;aCa&#41;&#46; El efecto antiprotein&#250;rico de los ARA II es similar al de los IECA y superior al efecto antiprotein&#250;rico de los aCa&#44; siendo su efecto antiprotein&#250;rico independiente del descenso de la PA&#46; El efecto antiprotein&#250;rico de la combinaci&#243;n de IECA y ARA II es significativamente mayor que el que se obtiene con monoterapia&#44; ya sea compar&#225;ndolo con IECA o ARA II&#46; En este metan&#225;lisis no se recogen los efectos secundarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El problema se nos plantea cuando&#44; a pesar de emplear el bloqueo del SRA con dosis plenas de IECA o ARA II&#44; no conseguimos reducir la proteinuria en la proporci&#243;n que deseamos&#46; Para implementar el bloqueo del SRA podemos usar dosis mayores de f&#225;rmacos&#44; lo que se ha dado en llamar dosis supram&#225;xima&#44; o bien buscar el efecto antiprotein&#250;rico buscando el boqueo a distintos niveles del SRA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dosis supram&#225;xima</p><p class="elsevierStylePara">El empleo de altas dosis de IECA o ARA II est&#225; fundamentado en que con las dosis habituales de medicaci&#243;n que se emplean para el tratamiento de la HTA no se consigue sino un bloqueo parcial del efecto deseado&#44; de modo que una dosis mayor podr&#225; conseguir un mayor grado del bloqueo del sistema y&#44; por tanto&#44; lograr m&#225;s efecto antiprotein&#250;rico sin mayor descenso de la PA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen varios estudios en los que se usan dosis elevadas de IECA o ARA II y sus caracter&#237;sticas y resultados principales se recogen en la tabla 3&#46; En general&#44; los estudios incluyen a pocos pacientes&#59; el m&#225;s numeroso es el estudio ROAD<span class="elsevierStyleSup">19</span> que incluye a 360 pacientes y&#44; salvo este estudio&#44; con 3&#44;7 a&#241;os&#44; y el estudio de Aranda&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; con dos a&#241;os&#44; todos son de corta duraci&#243;n&#46; Los resultados refieren una uniformidad en el sentido de que el efecto antiprotein&#250;rico aumenta en distinto grado con el incremento de la dosis de principio activo&#59; cuando existe comparaci&#243;n entre IECA y ARA II el efecto antiprotein&#250;rico es similar&#44; y en el que hay comparaci&#243;n con la asociaci&#243;n&#44; estudio VALERIA<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; &#233;sta se muestra m&#225;s eficaz que la monoterapia&#46; Se comunican pocos efectos secundarios&#44; pero siempre existe el riesgo de hiperpotasemia&#44; hipertensi&#243;n y en uno de ellos &#40;Rossing&#44; et al&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; de disminuci&#243;n del FG&#44; mientras que en el estudio de Aranda&#44; et al&#46; la funci&#243;n renal est&#225; mejor preservada con dosis de 160 mg d&#237;as de telmisart&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante esta disparidad de resultados&#44; la dosis supram&#225;xima de IECA o ARA II parece cuestionable&#46; En el estudio ROAD&#44; en el que la dosis &#243;ptima se establece cuando se presenta alguna de estas complicaciones&#58; hiperpotasemia&#44; hipotensi&#243;n o descenso mayor de un 30&#37; del FG&#44; las dosis medias que se terminan usando son de 20&#44;8 mg de benazepril y 117&#44;7 mg de losart&#225;n&#44; esto es&#44; dosis habituales y normales de uso en pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Doble bloqueo</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s prometedores son los resultados del bloqueo dual&#44; a pesar de los resultados del estudio ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Es cierto que&#44; en el grupo renal del estudio los resultados son peores con la asociaci&#243;n que con la monoterapia&#44; pero cuando se analizan estos resultados se observa que el peso radica fundamentalmente en un incremento significativo de las di&#225;lisis agudas&#46; El n&#250;mero total de di&#225;lisis&#44; el n&#250;mero de pacientes que precisan de di&#225;lisis cr&#243;nica y los pacientes que duplican los niveles de creatinina son similares en los tres grupos &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debemos&#44; pues&#44; esperar los resultados de dos estudios en marcha&#44; VALID<span class="elsevierStyleSup">24 </span>&#40;finaliza en 2012 y compara benazepril&#44; valsart&#225;n y su combinaci&#243;n&#41; y VA NEPHRON D<span class="elsevierStyleSup">25</span> &#40;finaliza en 2013 y compara lisinopril&#44; losart&#225;n y su combinaci&#243;n&#41;&#44; espec&#237;ficamente dise&#241;ados para valorar el efecto antiprotein&#250;rico y la evoluci&#243;n del FG&#44; debiendo tener&#44; mientras tanto&#44; las precauciones que nos inspiran los resultados del ONTARGET&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n de Inhibidores directos de la renina</span></p><p class="elsevierStylePara">Otra posibilidad de implementar el bloqueo del SRA es utilizar de forma combinada ARA II e inhibidores directos de la renina &#40;IDR&#41;&#44; una nueva familia de medicamentos&#59; s&#243;lo disponemos en la actualidad de aliskiren&#44; que ha demostrado su efecto antiprotein&#250;rico en un estudio frente a placebo en pacientes diab&#233;ticos tratados con losart&#225;n a dosis de 100 mg&#44; a quienes se les a&#241;ad&#237;an 300 mg de aliskiren&#46; El objetivo principal del estudio era la reducci&#243;n del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#46; Se aleatorizaron 599 pacientes que fueron seguidos durante seis meses&#46; En el grupo activo se obtuvo una reducci&#243;n de la proteinuria del 20&#37; y un 24&#44;7&#37; redujeron en m&#225;s del 50&#37; los niveles de proteinuria frente a un 12&#44;5&#37; de los que recibieron placebo<span class="elsevierStyleSup">26&#59;</span> no se observaron efectos secundarios rese&#241;ables y el FG se mantuvo estable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nosotros tenemos una peque&#241;a experiencia con este f&#225;rmaco&#46; A una poblaci&#243;n de 32 pacientes diab&#233;ticos con nefropat&#237;a diab&#233;tica establecida con CoA&#47;C de 1&#46;002 mg&#47;g y FGe de 47&#44;8 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; se le asociaba al tratamiento habitual&#44; dosis plenas de ARA II&#44; 300 mg de aliskiren&#46; Tras un per&#237;odo de seguimiento de 20 semanas se obtuvo una reducci&#243;n del 43&#37; del CoA&#47;C&#44; con una reducci&#243;n significativa de la PA &#40;8 mmHg de Pa sist&#243;lica &#91;PAS&#93;&#41;&#44; manteniendo la tasa de FG estable<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n con antagonista de la aldosterona</span></p><p class="elsevierStylePara">Otra posibilidad de tratamiento&#44; en el paciente protein&#250;rico&#44; es el uso de antagonista de la aldosterona&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">28</span> de 15 estudios publicados en los que se emplea la asociaci&#243;n de IECA o ARA II con antagonistas de la aldosterona&#44; mayoritariamente espironolactona &#40;s&#243;lo un estudio es realizado con eplerenona&#41; se obtiene una reducci&#243;n de la proteinuria en un rango comprendido entre el 15 y el 54&#37;&#44; observ&#225;ndose un descenso de la PA en el 40&#37; de los estudios incluidos&#46; Como efectos secundarios m&#225;s llamativos se observan hiperpotasemia y reducci&#243;n del FG&#44; en el 25&#37; de los estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un metan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">29</span> posterior en el que se recogen 11 estudios &#40;991 pacientes&#41;&#44; a&#241;adir un antagonista de la aldosterona al tratamiento convencional con IECA o ARA II supone un incremento del efecto antiprotein&#250;rico del 20&#37;&#44; con respecto a la monoterapia&#44; sin que se produzca una modificaci&#243;n significativa del FG&#46; Hay una reducci&#243;n significativa de la PA&#58; 3&#44;4&#47;1&#44;7 mmHg&#44; y un mayor riesgo de hiperpotasemia&#44; tres veces m&#225;s&#44; que frente a la monoterapia con IECA o ARA II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este metan&#225;lisis se diferencia el uso del antagonista espec&#237;fico&#44; eplerenona&#44; presentando reducci&#243;n de la proteinuria&#44; pero sin descenso de la PA ni aumento del riesgo de hiperpotasemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de estos resultados favorables en el control de la proteinuria&#44; y aunque en modelos animales se ha visto que el empleo de espironolactona o eplerenona tiene un efecto antiinflamatorio y antioxidativo mejorando la proteinuria y el da&#241;o glomerular y tubular&#44; desconocemos en la actualidad si los antagonistas de la aldosterona pueden mejorar la progresi&#243;n de la enfermedad renal y su empleo no se recomienda salvo en casos seleccionados<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamientos antiprotein&#250;ricos no basados en el sistema renina-angiotensina</span></p><p class="elsevierStylePara">Paricalcitol</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente se ha abierto otra posibilidad de tratamiento de la proteinuria utilizando el an&#225;logo de la vitamina D&#58; paricalcitol&#46; Se han publicado los resultados del estudio VITAL<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; realizado en 281 pacientes diab&#233;ticos con proteinuria medida por cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#44; en tratamiento con IECA o ARA II y que fueron aleatorizados a tres grupos&#58; placebo&#44; paricalcitol a dosis de 1 &#181;g y paricalcitol a dosis de 2 &#181;g&#44; con un per&#237;odo de seguimiento de 24 semanas&#46; El objetivo principal del estudio fue la reducci&#243;n del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina y&#44; el secundario&#44; la proteinuria diaria y el n&#250;mero de pacientes en los que &#233;sta desciende m&#225;s del 15&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La dosis de 2 &#181;g de paricalcitol demuestra ser eficaz y superior al placebo&#44; reduciendo un 18&#37; el cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#44; un 25&#37; la proteinuria de 24 horas&#44; y un 55&#37; de los pacientes consiguen descensos superiores al 15&#37; del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#44; frente a un 40&#37; del grupo placebo&#46; La reducci&#243;n de la proteinuria fue precoz&#44; cuatro semanas&#44; y mantenida a lo largo del estudio&#46; Un aspecto interesante de rese&#241;ar es que paricalcitol se mostr&#243; m&#225;s eficaz en aquellos pacientes que ten&#237;an alta excreci&#243;n urinaria de sodio&#44; algo importante dado que es frecuente el escaso cumplimiento de la dieta y&#44; adem&#225;s&#44; el hecho de que los inhibidores de SRA muestran mayor resistencia de acci&#243;n en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La administraci&#243;n de paricalcitol a dosis de 2 &#181;g produce&#44; en las primeras cuatro semanas de tratamiento&#44; un ligero descenso del FG &#40;3 a 5 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; durante el estudio&#41;&#44; se sugiere que por alteraciones del metabolismo de la creatinina inducida por el paricalcitol y de la PAS &#40;3 a 9 mmHg&#41;&#44; imputada a alteraciones hemodin&#225;micas sist&#233;micas secundarias a la activaci&#243;n de los receptores de la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la proteinuria como los valores de FG y PAS vuelven a los niveles iniciales tras la supresi&#243;n del tratamiento con paricalcitol&#44; lo que indica que el efecto sobre la proteinuria es real y reversible&#46; Los efectos secundarios globales&#44; as&#237; como los posiblemente relacionados con la medicaci&#243;n&#44; fueron similares&#44; por lo que se mostr&#243; el paricalcitol como un f&#225;rmaco seguro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos renoprotectores de la vitamina D&#44; mediados por el efecto antiproliferativo&#44; antifibr&#243;tico y de disminuci&#243;n de los niveles de TGF-&#223; y de TACE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumour necrosis factor &#945; converting enzyme</span>&#41;&#44; justifican los efectos beneficiosos del paricalcitol y abren la posibilidad de uso en patolog&#237;as donde necesitemos implementar el efecto del bloqueo del SRA<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pentoxifilina</p><p class="elsevierStylePara">La pentoxifilina tambi&#233;n ha demostrado tener un efecto antiprotein&#250;rico tanto en pacientes diab&#233;ticos como en no diab&#233;ticos y es una interesante opci&#243;n dada la frecuente asociaci&#243;n de enfermedad vascular perif&#233;rica a otras manifestaciones de arteriosclerosis o diabetes&#46; La pentoxifilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa que&#44; entre otras acciones&#44; mejora la microcirculaci&#243;n capilar y disminuye la presi&#243;n intracapilar&#46; Ha sido ampliamente estudiada por un grupo espa&#241;ol&#44; el de Navarro&#44; et al&#46;&#44; y sus experiencias&#44; junto con las de otros autores&#44; se recogen en un metan&#225;lisis que se public&#243; en 2008<span class="elsevierStyleSup">33</span> y que incluye a un total de 10 estudios y 476 pacientes&#44; con una media de seguimiento de seis meses&#46; La pentoxifilina disminuye la proteinuria cuando se compara frente a placebo o a cuidados habituales en 278 mg&#47;d&#237;a&#46; Cuando se compara con captopril&#44; la reducci&#243;n de la proteinuria es similar&#44; mostr&#225;ndose eficaz en aquellos pacientes con proteinuria&#44; no en los que tienen niveles de excreci&#243;n en rango de microalbuminuria&#46; La pentoxifilina no posee ning&#250;n efecto sobre la PA ni hace descender el FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio posterior<span class="elsevierStyleSup">34</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>analiza el efecto en la pentoxifilina durante 12 meses&#44; en pacientes diab&#233;ticos y no diab&#233;ticos con proteinuria y ERC&#44; tratados con losart&#225;n a dosis de 100 mg a quienes se les asocia pentoxifilina en dosis ajustada seg&#250;n el grado de funci&#243;n renal&#46; Se obtiene una reducci&#243;n del 38&#37; de la proteinuria y una reducci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de mediadores de inflamaci&#243;n &#40;TNF-&#945; y MCP 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tratamiento de la obesidad</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto muy importante en el control de la proteinuria es la colaboraci&#243;n que en su objetivo podemos conseguir con medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas como la reducci&#243;n del peso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La obesidad es una epidemia creciente dentro del mundo occidental&#58; dos tercios de la poblaci&#243;n americana<span class="elsevierStyleSup">35</span> tienen exceso de peso&#44; de los que la mitad son obesos&#44; y en Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">36</span> m&#225;s de la mitad de la poblaci&#243;n tiene peso excesivo&#58; el 17&#37; de los adultos tienen obesidad y m&#225;s de un 37&#37;&#44; sobrepeso&#46; La obesidad contribuye al da&#241;o renal por varios mecanismos&#58; sobrestimulaci&#243;n simp&#225;tica que activa el SRA&#44; hiperfiltraci&#243;n y aumento de presi&#243;n intraglomerular e inflamaci&#243;n&#44; y aumento del estr&#233;s oxidativo provocado por la liberaci&#243;n de mediadores celulares de los adipocitos&#46; La proteinuria est&#225; presente en la obesidad como signo de da&#241;o renal y cardiovascular&#44; y la reducci&#243;n del peso se acompa&#241;a de una reducci&#243;n de los niveles de proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un metan&#225;lisis publicado en 2009<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en los pacientes con ERC en los que se consigue una reducci&#243;n de peso se produce una disminuci&#243;n de la proteinuria&#59; as&#237;&#44; una media de reducci&#243;n del peso de 3&#44;67 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>supone un descenso en la proteinuria de 1&#44;31 g&#47;24 horas y tambi&#233;n un descenso de la PAS&#44; sin que disminuya el FG&#44; en un seguimiento de m&#225;s de siete meses&#46; Cuando se realiza cirug&#237;a bari&#225;trica en pacientes con obesidad m&#243;rbida e hiperfiltraci&#243;n&#44; la cirug&#237;a corrige la hiperfiltraci&#243;n &#40;descenso del FG de 25 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; disminuye los niveles de PAS &#40;22 mmHg&#41; y reduce la microalbuminuria &#40;66 mg&#47;g cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una reciente publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38</span> se valora&#44; en una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; el efecto del descenso del peso en la proteinuria y en la funci&#243;n renal&#46; En ocho ensayos controlados&#44; que incluyen a 522 pacientes&#44; la p&#233;rdida de peso tiene un efecto independiente del descenso de la PA en la reducci&#243;n de la proteinuria&#59; as&#237;&#44; la p&#233;rdida de 1 kg de peso supone una reducci&#243;n de 110 mg&#47;d&#237;a de proteinuria y de 1&#44;1 mg de microalbuminuria&#44; cualquiera que fuese el m&#233;todo por el que se obten&#237;a la p&#233;rdida de peso&#46; La cirug&#237;a bari&#225;trica&#44; igual que en el metan&#225;lisis anteriormente citado&#44; consegu&#237;a disminuir la hiperfiltraci&#243;n con descenso del FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; la proteinuria es un marcador de da&#241;o renal y de morbimortalidad cardiovascular y su control debe ser considerado como un objetivo deseable en el tratamiento del paciente hipertenso&#44; aunque no en todos los trabajos exista un paralelismo entre reducci&#243;n de los niveles de microalbuminuria y mejor&#237;a del da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la proteinuria se basa en el bloqueo del SRA&#44; que se puede intensificar aumentando dosis o combinando f&#225;rmacos que act&#250;en a distintos niveles de bloqueo&#46; En ambos casos&#44; prestaremos particular atenci&#243;n a los posibles efectos secundarios&#44; particularmente hipotensi&#243;n&#44; hiperpotasemia y descenso del FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; tenemos las evidencias de resultados favorables con otros medicamentos que no act&#250;an directamente en el SRA y que pueden ayudar a controlar este importante marcador de da&#241;o renal&#44; en particular en el paciente diab&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; el tratamiento de la proteinuria debe individualizarse para cada paciente&#44; considerando &#237;ntegramente su patolog&#237;a&#44; la respuesta al tratamiento y la presencia de otras comorbilidades asociadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11074&#95;18923&#95;19386&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11074&#95;18923&#95;19386&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Resultados renales del estudio ONTARGET </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11074&#95;18923&#95;19388&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11074&#95;18923&#95;19388&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Resultados renales del estudio ACCOMPLISH </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11074&#95;18923&#95;19392&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11074&#95;18923&#95;19392&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Estudios en los que se han utilizado dosis supram&#225;ximas de IECA o ARA II en el tratamiento de la proteinuria</p>"
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Hipertensión y proteinuria. Estrategias actuales de tratamiento
A.. Liébana Cañadaa, A.. Liébana Cañadaa, J.. Nieto Iglesiasb, J.. Nieto Iglesiasb, N.R.. Robles Pérez-Monteolivac, N.R.. Robles Pérez-Monteolivac
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde hace varios a&#241;os&#44; particularmente desde la publicaci&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Modification Diet Renal Disease</span><span class="elsevierStyleSup">1</span> &#40;MDRD&#41;&#44; en el que se demuestra la importancia del control de la proteinuria en la evoluci&#243;n de la insuficiencia renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#44; aqu&#233;lla se ha establecido como marcador de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y su control se considera un objetivo en el tratamiento de los pacientes con ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia del control de la proteinuria en la ERC es independiente de la causa etiol&#243;gica y su significado como marcador de progresi&#243;n y su valor pron&#243;stico renal son incuestionables&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde la publicaci&#243;n de los trabajos de Mogensen y Viberti<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span> se le presta particular atenci&#243;n a la determinaci&#243;n de peque&#241;as cantidades de alb&#250;mina&#44; no detectada por los m&#233;todos convencionales de determinaci&#243;n&#44; lo que definimos como microalbuminuria &#40;MA&#41;&#46; Su presencia se asocia con la posible existencia de una nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;ND&#41; y se convierte en un marcador de la nefropat&#237;a y de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal del paciente diab&#233;tico&#44; estableci&#233;ndose su control como objetivo del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; han sido numerosos los trabajos que relacionan la MA con el pron&#243;stico cardiovascular&#44; tanto en pacientes diab&#233;ticos como en no diab&#233;ticos&#44; particularmente hipertensos&#44; aunque es controvertido&#44; sin embargo&#44; su significado como marcador de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes no diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Esta consistente relaci&#243;n de la MA con el riesgo de mortalidad general y mortalidad cardiovascular motiva que&#44; desde 2003&#44; aparezca en las gu&#237;as europeas de la Sociedad Europea de Hipertensi&#243;n como factor de riesgo vascular y marcador de da&#241;o subcl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Incidiendo en este aspecto&#44; recientemente se ha publicado un gran metan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">6</span> realizado en poblaci&#243;n general&#44; que incluye 21 estudios con un total de 1&#46;235&#46;182 pacientes&#46; De &#233;stos&#44; en 14 estudios &#40;106&#46;872 pacientes&#41; se hab&#237;a determinado el cociente alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;CoA&#47;C&#41; y en siete estudios &#40;1&#46;128&#46;310&#41; se hab&#237;a medido la MA por tira reactiva&#59; en todos se hab&#237;a calculado el filtrado glomerular &#40;FG&#41; estimado &#40;FGe&#41; por la ecuaci&#243;n 4 del estudio MDRD &#40;MDRD-4&#41;&#46; Del an&#225;lisis de los datos se concluye que un FGe inferior a 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y un CoA&#47;C superior a 10 mg&#47;g son predictores independientes de mortalidad en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SIGNIFICADO DE LA MICROALBUMINURIA </span></p><p class="elsevierStylePara">El origen de la MA es discutido y no est&#225; correctamente establecido&#46; Como teor&#237;a m&#225;s extendida se considera que&#44; de manera fisiol&#243;gica&#44; existe una eliminaci&#243;n de alb&#250;mina por glom&#233;rulo en cuant&#237;a de 1-2 mg&#47;min&#44; lo que supone una eliminaci&#243;n de unos 2 g&#47;d&#237;a&#44; de los cuales en el t&#250;bulo proximal se reabsorbe el 99&#37;&#59; la cantidad de alb&#250;mina excretada es de unos 7 mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para que aumente la cantidad de alb&#250;mina excretada&#44; deben darse algunas condiciones que alteren el normal proceso de filtraci&#243;n&#44; aumentando la permeabilidad del capilar glomerular para la misma&#46; Esto puede producirse por alguna de estas tres circunstancias<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#58; p&#233;rdida de la carga negativa de la pared del capilar glomerular secundaria a sustancias t&#243;xicas&#44; estr&#233;s oxidativo&#44; citoquinas proinflamatorias&#44; etc&#46;&#44; que negativizan la carga de la superficie capilar&#44; lo que permite el escape de alb&#250;mina a la orina&#46; En segundo lugar&#44; por aumento de presi&#243;n intraglomerular secundario a un mal ajuste hemodin&#225;mico por disfunci&#243;n endotelial&#44; que aumenta el tama&#241;o del poro y permite la p&#233;rdida de alb&#250;mina y&#44; finalmente&#44; por una anomal&#237;a en los podocitos&#44; de modo que se altera la homeostasis de la filtraci&#243;n y se produce un incremento de permeabilidad para la alb&#250;mina&#46; Tambi&#233;n puede ocurrir que exista una incompetencia para la reabsorci&#243;n tubular proximal de la alb&#250;mina filtrada&#44; situaci&#243;n que se produce con frecuencia en presencia de hiperglucemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Determinar con precisi&#243;n la alteraci&#243;n exacta que provoca microalbuminuria tiene una gran importancia&#46; En el caso del diab&#233;tico&#44; la MA secundaria a la alteraci&#243;n de la reabsorci&#243;n tubular provocada por hiperglucemia no tendr&#237;a valor diagn&#243;stico ni pron&#243;stico en la ND&#46; En el paciente no diab&#233;tico si la MA se produce por una disfunci&#243;n endotelial&#44; estar&#237;amos ante una alteraci&#243;n sist&#233;mica que se manifestar&#237;a en distintos &#243;rganos&#44; entre ellos el ri&#241;&#243;n&#46; Al contrario&#44; si la MA se produce por una alteraci&#243;n podocitaria la causa ser&#237;a exclusivamente renal y&#44; en consecuencia&#44; tendr&#237;a el car&#225;cter de marcador de enfermedad renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista epidemiol&#243;gico&#44; estos conceptos son extremadamente importantes&#46; La clasificaci&#243;n de la funci&#243;n renal establecida por las gu&#237;as KDOQI define los estadios de ERC I y II por la presencia de signos de da&#241;o renal y FGe normal o ligeramente disminuido&#44; pero por encima de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y el signo de da&#241;o renal m&#225;s predominante es la presencia de MA&#46; &#201;sta es la &#250;nica raz&#243;n por la que se ha establecido el diagn&#243;stico del 90&#37; de los casos de ERC estadio I y del 87&#37; de los diagnosticados de ERC estadio II&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">US National Health and Nutrition Examination Suvery</span> &#40;NHANES&#41;&#44; realizado entre 1999 y 2004&#44; la gran mayor&#237;a de las personas diagnosticadas ten&#237;an s&#243;lo MA en ausencia de alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal o signos de nefropat&#237;a o lesi&#243;n estructural<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Trasladados estos datos a la poblaci&#243;n americana en el an&#225;lisis del estudio NHANES 1999-2004&#44; la prevalencia de ERC en la poblaci&#243;n de EE&#46;UU&#46; es de un 13&#44;1&#37;&#44; con una prevalencia de estadios I y II del 1&#44;3 y 2&#44;4&#37;&#44; esto es&#44; un 3&#44;7&#37; de la poblaci&#243;n norteamericana diagnosticada de ERC<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s&#44; y seg&#250;n los datos que recogemos del estudio EPIRCE<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; la prevalencia de ERC es del 9&#37;&#44; presentando estadio I un 0&#44;99&#37; y estadio II un 1&#44;3&#37;&#44; lo que supondr&#237;a que un 2&#44;2&#37; de la poblaci&#243;n espa&#241;ola diagnosticada de presentar una ERC lo es casi exclusivamente por la presencia de MA&#44; sin tener ning&#250;n otro signo de enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dada la importancia desde el punto de vista epidemiol&#243;gico de estos datos&#44; deber&#237;amos preguntarnos&#58; &#191;es realmente la MA un marcador de enfermedad renal&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Son numerosos los estudios epidemiol&#243;gicos que ligan la MA a la evoluci&#243;n de la ERC&#44; estableci&#233;ndose una relaci&#243;n entre la presencia de MA elevada y mala evoluci&#243;n del FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio poblacional&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>en el que se analiza a una poblaci&#243;n noruega de 65&#46;589 adultos&#44; con un per&#237;odo de seguimiento de 10 a&#241;os y 124 episodios de enfermedad renal terminal &#40;ERCT&#41;&#44; se estudian los factores que predisponen al desarrollo de &#233;sta&#46; Tras realizar un an&#225;lisis multivariante&#44; los autores encuentran una relaci&#243;n lineal entre el grado de proteinuria y la posibilidad de desarrollar ERCT&#44; existiendo esta correlaci&#243;n desde valores que consideramos como normoalbuminuria&#44; CoA&#47;C de 8&#44;6 mg&#47;g&#46; La probabilidad de desarrollar ERCT entre los sujetos con MA y FGe &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>fue 27 veces mayor que entre pacientes con normoalbuminuria y similar FGe&#46; La reducci&#243;n del FG magnifica el efecto de la MA sobre la funci&#243;n renal de modo que en sujetos con FGe &#60;60 ml&#47;min y MA&#44; aumentaba de 5&#44;4 a 81 veces la posibilidad de desarrollar ERCT<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; frente a los pacientes con FGe &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha publicado un amplio estudio<span class="elsevierStyleSup">11</span> sobre la poblaci&#243;n de Alberta &#40;Canad&#225;&#41; que recoge a 920&#46;985 adultos&#44; con una media de seguimiento de 35 meses&#44; a los que se le hab&#237;a determinado la MA por <span class="elsevierStyleItalic">dipstick</span> o por el c&#225;lculo del CoA&#47;C en una muestra aislada de orina&#46; Asimismo&#44; se valoraba la funci&#243;n renal mediante el c&#225;lculo de FGe por la ecuaci&#243;n del MDRD-4&#46; Se clasifica a los pacientes en normoprotein&#250;ricos&#44; microprotein&#250;ricos o protein&#250;ricos en funci&#243;n de los criterios establecidos&#44; y se valoraba el deterioro de la funci&#243;n renal seg&#250;n los criterios KDOQI&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se observa c&#243;mo los pacientes que tienen microalbuminuria&#44; considerada como tal la presencia de un CoA&#47;C entre 30 y 300 mg&#47;g&#44; presentan un mayor riesgo para todas las causas de mortalidad&#44; para desarrollar infarto de miocardio o para tener un evento renal considerado como tal la necesidad de di&#225;lisis o duplicar los niveles de creatinina&#44; con independencia del grado de funci&#243;n renal que tuviese el paciente&#46; Este riesgo es considerablemente mayor en los pacientes cuando el grado de excreci&#243;n urinaria se encuentra en niveles de proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; se observa una importante correlaci&#243;n inversa entre el FG y el riesgo de morbimortalidad cardiovascular o renal&#44; para cualquier nivel de proteinuria&#44; aumentando de manera considerable cuando confluyen ambas alteraciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con MA y funci&#243;n renal normal &#40;FGe &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; ten&#237;an 1&#44;5 m&#225;s probabilidades de desarrollar ERCT y 2&#44;8 m&#225;s posibilidades de duplicar los niveles de creatinina que los que ten&#237;an una excreci&#243;n de MA en niveles normales&#46; Un descenso del FGe magnifica esta tendencia&#44; particularmente en pacientes con FGe &#60;44 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Cuando existe proteinuria el riesgo es considerablemente mayor&#44; de modo que un paciente con FG normal y protein&#250;rico tiene 40 veces m&#225;s posibilidades de desarrollar ERCT que si es normoalbumin&#250;rico&#44; y casi 14 veces m&#225;s probabilidades de duplicar los niveles de creatinina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista de mortalidad general y cardiovascular&#44; el valor pron&#243;stico de la proteinuria&#44; entendida como tal un CoA&#47;C mayor de 300 mg&#47;g&#44; es muy alto&#44; hasta el punto de que tener proteinuria con funci&#243;n renal normal supone mayor riesgo de mortalidad y de desarrollar un infarto de miocardio&#44; que tener una ERC grado 4&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este alto valor pron&#243;stico de la proteinuria tambi&#233;n se manifiesta para la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; de modo que la presencia de proteinuria con FGe normal tiene m&#225;s riesgo de desarrollar un evento renal&#44; que tener una ERC grado 3 con normoalbuminuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas evidencias en las que se observa la magnificaci&#243;n del riesgo que supone la presencia de MA y proteinuria hace que numerosos autores consideren que deben revisarse las gu&#237;as KDOQI en este sentido&#46; Recientemente ha aparecido una publicaci&#243;n en la que se propone una nueva clasificaci&#243;n de la ERC&#44; considerando no s&#243;lo el grado de FG&#44; sino tambi&#233;n la presencia o no de proteinuria<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dadas tan importantes evidencias&#44; cabr&#237;a pensar que una reducci&#243;n de los niveles de proteinuria se corresponder&#237;a&#44; en consecuencia&#44; con una significativa mejor&#237;a del riesgo cardiovascular y renal&#46; Y aunque esto ocurre particularmente en ensayos realizados en poblaci&#243;n diab&#233;tica&#44; en pacientes con hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; no todas las evidencias desde el punto de vista renal son concluyentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En agosto de 2008 se publicaron los resultados renales del estudio ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">13</span> &#40;tabla 1&#41;&#44; en el que se analiza la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; comparando los tres grupos del estudio&#58; telmisart&#225;n&#44; ramipril y su combinaci&#243;n&#46; Se valoran el descenso del FG&#44; el par&#225;metro ombinado de muerte y evento renal&#44; el desarrollo de un evento renal&#44; la necesidad de di&#225;lisis aguda o cr&#243;nica y los pacientes que duplican los niveles de creatinina&#46; El comportamiento de ramipril y telmisart&#225;n es similar&#44; salvo en el descenso del FG&#44; que es mayor para telmisart&#225;n&#44; siendo significativamente mayor el deterioro de la funci&#243;n renal en aquellos pacientes que reciben la combinaci&#243;n de telmisart&#225;n y ramipril&#44; con mayor incidencia de eventos renales&#44; efecto combinado de muerte m&#225;s evento renal y necesidad de di&#225;lisis aguda&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados se producen a pesar de que la combinaci&#243;n reduce significativamente m&#225;s los niveles de proteinuria y tambi&#233;n a pesar de que ramipril reduce de manera significativa m&#225;s los niveles de proteinuria que telmisart&#225;n&#59; es decir&#44; no existe en este estudio una correlaci&#243;n del beneficio de la reducci&#243;n de la proteinuria y la mejor&#237;a paralela en la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En abril de 2010 se public&#243; otro importante estudio&#44; que es el grupo renal del ACCOMPLISH<span class="elsevierStyleSup">14 </span>&#40;tabla 2&#41;&#46; Este estudio estaba dise&#241;ado para valorar dos combinaciones un inhibidor de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#58; benazepril asociado con hidroclorotiazida &#40;HCTZ&#41; o asociado con amlodipino&#46; Este estudio se interrumpi&#243; precozmente por los buenos resultados en mortalidad de la combinaci&#243;n benazepril m&#225;s amlodipino&#44; frente a benazepril m&#225;s HCTZ&#46; Se analizan pacientes que duplican los niveles de creatinina y pacientes que precisan di&#225;lisis&#44; as&#237; como la velocidad de progresi&#243;n de la ERC&#46; Existi&#243; un menor deterioro de la funci&#243;n renal&#44; medida por la duplicaci&#243;n de la creatinina&#44; en el grupo benazepril m&#225;s amlodipino frente a benazepril m&#225;s HCTZ &#40;el 2 frente al 3&#44;7&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#60;0&#44;0001&#41;&#44; con una menor velocidad de progresi&#243;n de la enfermedad renal &#40;-0&#44;88 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> frente a 4&#44;22 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#62;0&#44;01&#41;&#44; que tambi&#233;n se observaba en los pacientes que previamente ten&#237;an deteriorada la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos mejores resultados en la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal contrastan con los datos obtenidos en la evoluci&#243;n de la MA&#46; En el grupo tratado con benazepril m&#225;s amlodipino se observa un incremento de la excreci&#243;n de MA &#40;2&#44;9&#37;&#41;&#44; mientras que los tratados con benazepril m&#225;s HCTZ disminuyen la excreci&#243;n de MA &#40;-26&#44;8&#37;&#41;&#46; De igual manera&#44; de los 2&#46;207 pacientes con determinaci&#243;n basal de MA&#44; una mayor proporci&#243;n pasa a normoalbuminuria&#44; entre los que toman la combinaci&#243;n benazepril m&#225;s HCTZ que benazepril m&#225;s amlodipino &#40;el 41&#44;7 frente al 68&#44;3&#37;&#41; y esto mismo ocurre entre los 585 pacientes que presentaban niveles de excreci&#243;n de alb&#250;mina en valores de proteinuria&#44; entre los que es mayor la proporci&#243;n de pacientes que volvieron a normoalbuminuria y MA en el grupo tratado con benazepril m&#225;s HCTZ &#40;el 49&#44;7 frente al 89&#44;6&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; no existe correlaci&#243;n entre la mejor&#237;a observada en la evoluci&#243;n de la MA y la que se obtiene en la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; por lo que cabe plantearse el significado de la MA como marcador de funci&#243;n renal&#46; Este debate est&#225; presente en la comunidad nefrol&#243;gica&#44; y en un reciente n&#250;mero del <span class="elsevierStyleItalic">American Journal of Nephrology</span> se publican un &#171;Editorial&#187; y dos art&#237;culos en los que se debate si la MA debe ser considerada o no como <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> renal en los ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Basadas en el bloqueo del sistema renina-angiotensina</span></p><p class="elsevierStylePara">No obstante estas consideraciones&#44; reducir la MA debe ser un objetivo asociado al correcto control de la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41;&#44; que ser&#225; el objetivo terap&#233;utico primario en el tratamiento del paciente hipertenso con MA o con proteinuria y&#44; en este sentido&#44; disponemos de numerosas armas terap&#233;uticas basadas&#44; fundamentalmente&#44; en el bloqueo del sistema renina-angiotensina &#40;SRA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado un importante n&#250;mero de trabajos en los que s eha valorado el efecto antiprotein&#250;rico y renoprotector de los IECA&#44; de modo que su uso como tratamiento de primera l&#237;nea en todas las situaciones en las que existe un riesgo renal o una patolog&#237;a renal establecida es recomendado por todas las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Menor evidencia del efecto antiprotein&#250;rico existe con medicamentos de m&#225;s reciente aparici&#243;n&#44; como son los antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;&#46; Un reciente metan&#225;lisis valora el efecto antiprotein&#250;rico de los ARA II<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; compar&#225;ndolo con IECA y antagonistas del calcio &#40;aCa&#41;&#46; El efecto antiprotein&#250;rico de los ARA II es similar al de los IECA y superior al efecto antiprotein&#250;rico de los aCa&#44; siendo su efecto antiprotein&#250;rico independiente del descenso de la PA&#46; El efecto antiprotein&#250;rico de la combinaci&#243;n de IECA y ARA II es significativamente mayor que el que se obtiene con monoterapia&#44; ya sea compar&#225;ndolo con IECA o ARA II&#46; En este metan&#225;lisis no se recogen los efectos secundarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El problema se nos plantea cuando&#44; a pesar de emplear el bloqueo del SRA con dosis plenas de IECA o ARA II&#44; no conseguimos reducir la proteinuria en la proporci&#243;n que deseamos&#46; Para implementar el bloqueo del SRA podemos usar dosis mayores de f&#225;rmacos&#44; lo que se ha dado en llamar dosis supram&#225;xima&#44; o bien buscar el efecto antiprotein&#250;rico buscando el boqueo a distintos niveles del SRA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dosis supram&#225;xima</p><p class="elsevierStylePara">El empleo de altas dosis de IECA o ARA II est&#225; fundamentado en que con las dosis habituales de medicaci&#243;n que se emplean para el tratamiento de la HTA no se consigue sino un bloqueo parcial del efecto deseado&#44; de modo que una dosis mayor podr&#225; conseguir un mayor grado del bloqueo del sistema y&#44; por tanto&#44; lograr m&#225;s efecto antiprotein&#250;rico sin mayor descenso de la PA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen varios estudios en los que se usan dosis elevadas de IECA o ARA II y sus caracter&#237;sticas y resultados principales se recogen en la tabla 3&#46; En general&#44; los estudios incluyen a pocos pacientes&#59; el m&#225;s numeroso es el estudio ROAD<span class="elsevierStyleSup">19</span> que incluye a 360 pacientes y&#44; salvo este estudio&#44; con 3&#44;7 a&#241;os&#44; y el estudio de Aranda&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; con dos a&#241;os&#44; todos son de corta duraci&#243;n&#46; Los resultados refieren una uniformidad en el sentido de que el efecto antiprotein&#250;rico aumenta en distinto grado con el incremento de la dosis de principio activo&#59; cuando existe comparaci&#243;n entre IECA y ARA II el efecto antiprotein&#250;rico es similar&#44; y en el que hay comparaci&#243;n con la asociaci&#243;n&#44; estudio VALERIA<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; &#233;sta se muestra m&#225;s eficaz que la monoterapia&#46; Se comunican pocos efectos secundarios&#44; pero siempre existe el riesgo de hiperpotasemia&#44; hipertensi&#243;n y en uno de ellos &#40;Rossing&#44; et al&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; de disminuci&#243;n del FG&#44; mientras que en el estudio de Aranda&#44; et al&#46; la funci&#243;n renal est&#225; mejor preservada con dosis de 160 mg d&#237;as de telmisart&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante esta disparidad de resultados&#44; la dosis supram&#225;xima de IECA o ARA II parece cuestionable&#46; En el estudio ROAD&#44; en el que la dosis &#243;ptima se establece cuando se presenta alguna de estas complicaciones&#58; hiperpotasemia&#44; hipotensi&#243;n o descenso mayor de un 30&#37; del FG&#44; las dosis medias que se terminan usando son de 20&#44;8 mg de benazepril y 117&#44;7 mg de losart&#225;n&#44; esto es&#44; dosis habituales y normales de uso en pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Doble bloqueo</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s prometedores son los resultados del bloqueo dual&#44; a pesar de los resultados del estudio ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Es cierto que&#44; en el grupo renal del estudio los resultados son peores con la asociaci&#243;n que con la monoterapia&#44; pero cuando se analizan estos resultados se observa que el peso radica fundamentalmente en un incremento significativo de las di&#225;lisis agudas&#46; El n&#250;mero total de di&#225;lisis&#44; el n&#250;mero de pacientes que precisan de di&#225;lisis cr&#243;nica y los pacientes que duplican los niveles de creatinina son similares en los tres grupos &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debemos&#44; pues&#44; esperar los resultados de dos estudios en marcha&#44; VALID<span class="elsevierStyleSup">24 </span>&#40;finaliza en 2012 y compara benazepril&#44; valsart&#225;n y su combinaci&#243;n&#41; y VA NEPHRON D<span class="elsevierStyleSup">25</span> &#40;finaliza en 2013 y compara lisinopril&#44; losart&#225;n y su combinaci&#243;n&#41;&#44; espec&#237;ficamente dise&#241;ados para valorar el efecto antiprotein&#250;rico y la evoluci&#243;n del FG&#44; debiendo tener&#44; mientras tanto&#44; las precauciones que nos inspiran los resultados del ONTARGET&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n de Inhibidores directos de la renina</span></p><p class="elsevierStylePara">Otra posibilidad de implementar el bloqueo del SRA es utilizar de forma combinada ARA II e inhibidores directos de la renina &#40;IDR&#41;&#44; una nueva familia de medicamentos&#59; s&#243;lo disponemos en la actualidad de aliskiren&#44; que ha demostrado su efecto antiprotein&#250;rico en un estudio frente a placebo en pacientes diab&#233;ticos tratados con losart&#225;n a dosis de 100 mg&#44; a quienes se les a&#241;ad&#237;an 300 mg de aliskiren&#46; El objetivo principal del estudio era la reducci&#243;n del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#46; Se aleatorizaron 599 pacientes que fueron seguidos durante seis meses&#46; En el grupo activo se obtuvo una reducci&#243;n de la proteinuria del 20&#37; y un 24&#44;7&#37; redujeron en m&#225;s del 50&#37; los niveles de proteinuria frente a un 12&#44;5&#37; de los que recibieron placebo<span class="elsevierStyleSup">26&#59;</span> no se observaron efectos secundarios rese&#241;ables y el FG se mantuvo estable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nosotros tenemos una peque&#241;a experiencia con este f&#225;rmaco&#46; A una poblaci&#243;n de 32 pacientes diab&#233;ticos con nefropat&#237;a diab&#233;tica establecida con CoA&#47;C de 1&#46;002 mg&#47;g y FGe de 47&#44;8 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; se le asociaba al tratamiento habitual&#44; dosis plenas de ARA II&#44; 300 mg de aliskiren&#46; Tras un per&#237;odo de seguimiento de 20 semanas se obtuvo una reducci&#243;n del 43&#37; del CoA&#47;C&#44; con una reducci&#243;n significativa de la PA &#40;8 mmHg de Pa sist&#243;lica &#91;PAS&#93;&#41;&#44; manteniendo la tasa de FG estable<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n con antagonista de la aldosterona</span></p><p class="elsevierStylePara">Otra posibilidad de tratamiento&#44; en el paciente protein&#250;rico&#44; es el uso de antagonista de la aldosterona&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">28</span> de 15 estudios publicados en los que se emplea la asociaci&#243;n de IECA o ARA II con antagonistas de la aldosterona&#44; mayoritariamente espironolactona &#40;s&#243;lo un estudio es realizado con eplerenona&#41; se obtiene una reducci&#243;n de la proteinuria en un rango comprendido entre el 15 y el 54&#37;&#44; observ&#225;ndose un descenso de la PA en el 40&#37; de los estudios incluidos&#46; Como efectos secundarios m&#225;s llamativos se observan hiperpotasemia y reducci&#243;n del FG&#44; en el 25&#37; de los estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un metan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">29</span> posterior en el que se recogen 11 estudios &#40;991 pacientes&#41;&#44; a&#241;adir un antagonista de la aldosterona al tratamiento convencional con IECA o ARA II supone un incremento del efecto antiprotein&#250;rico del 20&#37;&#44; con respecto a la monoterapia&#44; sin que se produzca una modificaci&#243;n significativa del FG&#46; Hay una reducci&#243;n significativa de la PA&#58; 3&#44;4&#47;1&#44;7 mmHg&#44; y un mayor riesgo de hiperpotasemia&#44; tres veces m&#225;s&#44; que frente a la monoterapia con IECA o ARA II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este metan&#225;lisis se diferencia el uso del antagonista espec&#237;fico&#44; eplerenona&#44; presentando reducci&#243;n de la proteinuria&#44; pero sin descenso de la PA ni aumento del riesgo de hiperpotasemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de estos resultados favorables en el control de la proteinuria&#44; y aunque en modelos animales se ha visto que el empleo de espironolactona o eplerenona tiene un efecto antiinflamatorio y antioxidativo mejorando la proteinuria y el da&#241;o glomerular y tubular&#44; desconocemos en la actualidad si los antagonistas de la aldosterona pueden mejorar la progresi&#243;n de la enfermedad renal y su empleo no se recomienda salvo en casos seleccionados<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamientos antiprotein&#250;ricos no basados en el sistema renina-angiotensina</span></p><p class="elsevierStylePara">Paricalcitol</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente se ha abierto otra posibilidad de tratamiento de la proteinuria utilizando el an&#225;logo de la vitamina D&#58; paricalcitol&#46; Se han publicado los resultados del estudio VITAL<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; realizado en 281 pacientes diab&#233;ticos con proteinuria medida por cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#44; en tratamiento con IECA o ARA II y que fueron aleatorizados a tres grupos&#58; placebo&#44; paricalcitol a dosis de 1 &#181;g y paricalcitol a dosis de 2 &#181;g&#44; con un per&#237;odo de seguimiento de 24 semanas&#46; El objetivo principal del estudio fue la reducci&#243;n del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina y&#44; el secundario&#44; la proteinuria diaria y el n&#250;mero de pacientes en los que &#233;sta desciende m&#225;s del 15&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La dosis de 2 &#181;g de paricalcitol demuestra ser eficaz y superior al placebo&#44; reduciendo un 18&#37; el cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#44; un 25&#37; la proteinuria de 24 horas&#44; y un 55&#37; de los pacientes consiguen descensos superiores al 15&#37; del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#44; frente a un 40&#37; del grupo placebo&#46; La reducci&#243;n de la proteinuria fue precoz&#44; cuatro semanas&#44; y mantenida a lo largo del estudio&#46; Un aspecto interesante de rese&#241;ar es que paricalcitol se mostr&#243; m&#225;s eficaz en aquellos pacientes que ten&#237;an alta excreci&#243;n urinaria de sodio&#44; algo importante dado que es frecuente el escaso cumplimiento de la dieta y&#44; adem&#225;s&#44; el hecho de que los inhibidores de SRA muestran mayor resistencia de acci&#243;n en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La administraci&#243;n de paricalcitol a dosis de 2 &#181;g produce&#44; en las primeras cuatro semanas de tratamiento&#44; un ligero descenso del FG &#40;3 a 5 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; durante el estudio&#41;&#44; se sugiere que por alteraciones del metabolismo de la creatinina inducida por el paricalcitol y de la PAS &#40;3 a 9 mmHg&#41;&#44; imputada a alteraciones hemodin&#225;micas sist&#233;micas secundarias a la activaci&#243;n de los receptores de la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la proteinuria como los valores de FG y PAS vuelven a los niveles iniciales tras la supresi&#243;n del tratamiento con paricalcitol&#44; lo que indica que el efecto sobre la proteinuria es real y reversible&#46; Los efectos secundarios globales&#44; as&#237; como los posiblemente relacionados con la medicaci&#243;n&#44; fueron similares&#44; por lo que se mostr&#243; el paricalcitol como un f&#225;rmaco seguro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos renoprotectores de la vitamina D&#44; mediados por el efecto antiproliferativo&#44; antifibr&#243;tico y de disminuci&#243;n de los niveles de TGF-&#223; y de TACE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumour necrosis factor &#945; converting enzyme</span>&#41;&#44; justifican los efectos beneficiosos del paricalcitol y abren la posibilidad de uso en patolog&#237;as donde necesitemos implementar el efecto del bloqueo del SRA<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pentoxifilina</p><p class="elsevierStylePara">La pentoxifilina tambi&#233;n ha demostrado tener un efecto antiprotein&#250;rico tanto en pacientes diab&#233;ticos como en no diab&#233;ticos y es una interesante opci&#243;n dada la frecuente asociaci&#243;n de enfermedad vascular perif&#233;rica a otras manifestaciones de arteriosclerosis o diabetes&#46; La pentoxifilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa que&#44; entre otras acciones&#44; mejora la microcirculaci&#243;n capilar y disminuye la presi&#243;n intracapilar&#46; Ha sido ampliamente estudiada por un grupo espa&#241;ol&#44; el de Navarro&#44; et al&#46;&#44; y sus experiencias&#44; junto con las de otros autores&#44; se recogen en un metan&#225;lisis que se public&#243; en 2008<span class="elsevierStyleSup">33</span> y que incluye a un total de 10 estudios y 476 pacientes&#44; con una media de seguimiento de seis meses&#46; La pentoxifilina disminuye la proteinuria cuando se compara frente a placebo o a cuidados habituales en 278 mg&#47;d&#237;a&#46; Cuando se compara con captopril&#44; la reducci&#243;n de la proteinuria es similar&#44; mostr&#225;ndose eficaz en aquellos pacientes con proteinuria&#44; no en los que tienen niveles de excreci&#243;n en rango de microalbuminuria&#46; La pentoxifilina no posee ning&#250;n efecto sobre la PA ni hace descender el FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio posterior<span class="elsevierStyleSup">34</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>analiza el efecto en la pentoxifilina durante 12 meses&#44; en pacientes diab&#233;ticos y no diab&#233;ticos con proteinuria y ERC&#44; tratados con losart&#225;n a dosis de 100 mg a quienes se les asocia pentoxifilina en dosis ajustada seg&#250;n el grado de funci&#243;n renal&#46; Se obtiene una reducci&#243;n del 38&#37; de la proteinuria y una reducci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de mediadores de inflamaci&#243;n &#40;TNF-&#945; y MCP 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tratamiento de la obesidad</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto muy importante en el control de la proteinuria es la colaboraci&#243;n que en su objetivo podemos conseguir con medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas como la reducci&#243;n del peso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La obesidad es una epidemia creciente dentro del mundo occidental&#58; dos tercios de la poblaci&#243;n americana<span class="elsevierStyleSup">35</span> tienen exceso de peso&#44; de los que la mitad son obesos&#44; y en Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">36</span> m&#225;s de la mitad de la poblaci&#243;n tiene peso excesivo&#58; el 17&#37; de los adultos tienen obesidad y m&#225;s de un 37&#37;&#44; sobrepeso&#46; La obesidad contribuye al da&#241;o renal por varios mecanismos&#58; sobrestimulaci&#243;n simp&#225;tica que activa el SRA&#44; hiperfiltraci&#243;n y aumento de presi&#243;n intraglomerular e inflamaci&#243;n&#44; y aumento del estr&#233;s oxidativo provocado por la liberaci&#243;n de mediadores celulares de los adipocitos&#46; La proteinuria est&#225; presente en la obesidad como signo de da&#241;o renal y cardiovascular&#44; y la reducci&#243;n del peso se acompa&#241;a de una reducci&#243;n de los niveles de proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un metan&#225;lisis publicado en 2009<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en los pacientes con ERC en los que se consigue una reducci&#243;n de peso se produce una disminuci&#243;n de la proteinuria&#59; as&#237;&#44; una media de reducci&#243;n del peso de 3&#44;67 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>supone un descenso en la proteinuria de 1&#44;31 g&#47;24 horas y tambi&#233;n un descenso de la PAS&#44; sin que disminuya el FG&#44; en un seguimiento de m&#225;s de siete meses&#46; Cuando se realiza cirug&#237;a bari&#225;trica en pacientes con obesidad m&#243;rbida e hiperfiltraci&#243;n&#44; la cirug&#237;a corrige la hiperfiltraci&#243;n &#40;descenso del FG de 25 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; disminuye los niveles de PAS &#40;22 mmHg&#41; y reduce la microalbuminuria &#40;66 mg&#47;g cociente alb&#250;mina&#47;creatinina&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una reciente publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38</span> se valora&#44; en una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; el efecto del descenso del peso en la proteinuria y en la funci&#243;n renal&#46; En ocho ensayos controlados&#44; que incluyen a 522 pacientes&#44; la p&#233;rdida de peso tiene un efecto independiente del descenso de la PA en la reducci&#243;n de la proteinuria&#59; as&#237;&#44; la p&#233;rdida de 1 kg de peso supone una reducci&#243;n de 110 mg&#47;d&#237;a de proteinuria y de 1&#44;1 mg de microalbuminuria&#44; cualquiera que fuese el m&#233;todo por el que se obten&#237;a la p&#233;rdida de peso&#46; La cirug&#237;a bari&#225;trica&#44; igual que en el metan&#225;lisis anteriormente citado&#44; consegu&#237;a disminuir la hiperfiltraci&#243;n con descenso del FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; la proteinuria es un marcador de da&#241;o renal y de morbimortalidad cardiovascular y su control debe ser considerado como un objetivo deseable en el tratamiento del paciente hipertenso&#44; aunque no en todos los trabajos exista un paralelismo entre reducci&#243;n de los niveles de microalbuminuria y mejor&#237;a del da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la proteinuria se basa en el bloqueo del SRA&#44; que se puede intensificar aumentando dosis o combinando f&#225;rmacos que act&#250;en a distintos niveles de bloqueo&#46; En ambos casos&#44; prestaremos particular atenci&#243;n a los posibles efectos secundarios&#44; particularmente hipotensi&#243;n&#44; hiperpotasemia y descenso del FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; tenemos las evidencias de resultados favorables con otros medicamentos que no act&#250;an directamente en el SRA y que pueden ayudar a controlar este importante marcador de da&#241;o renal&#44; en particular en el paciente diab&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; el tratamiento de la proteinuria debe individualizarse para cada paciente&#44; considerando &#237;ntegramente su patolog&#237;a&#44; la respuesta al tratamiento y la presencia de otras comorbilidades asociadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11074&#95;18923&#95;19386&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11074&#95;18923&#95;19386&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Resultados renales del estudio ONTARGET </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11074&#95;18923&#95;19388&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11074&#95;18923&#95;19388&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Resultados renales del estudio ACCOMPLISH </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11074&#95;18923&#95;19392&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11074&#95;18923&#95;19392&#95;es&#95;10&#95;dr&#46;&#95;libana&#95;190511&#95;t3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Estudios en los que se han utilizado dosis supram&#225;ximas de IECA o ARA II en el tratamiento de la proteinuria</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
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