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incluido el nuestro&#46; Aunque los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de diabetes no son completamente conocidos&#44; factores hemodin&#225;micos y metab&#243;licos desempe&#241;an un papel muy importante&#46; La activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;RAAS&#41; es un componente clave en la progresi&#243;n de la enfermedad cr&#243;nica&#44; incluida la diabetes&#46; Nuestro grupo ha demostrado que existe una sobreexpresi&#243;n de varios componentes del RAAS en el ri&#241;&#243;n en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El control de este sistema&#44; mediante inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina o el bloqueo del receptor AT1&#44; es determinante en la reducci&#243;n de la proteinuria y en el enlentecimiento de la enfermedad renal&#46; Existen excelentes revisiones sobre este aspecto y no van a ser comentadas en este texto&#46; Por supuesto que la nefropat&#237;a diab&#233;tica se beneficia de todas las estrategias generales implementadas en estos pacientes&#44; como las medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas &#40;dieta apropiada&#44; p&#233;rdida de peso&#44; ejercicio f&#237;sico y cese del tabaco&#41; y el control estricto de la glucemia&#44; la dislipemia y la presi&#243;n arterial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 est&#225;n representados los abordajes terap&#233;uticos que podr&#237;an controlar potencialmente diversas mol&#233;culas implicadas en la g&#233;nesis y progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; &#201;sta es una selecci&#243;n arbitraria de las numerosas propuestas de nuevos f&#225;rmacos&#46; En una b&#250;squeda reciente en el <span class="elsevierStyleItalic">ClinicalTrials&#46;gov</span> exist&#237;an 6&#46;386 estudios cuando se inclu&#237;a la palabra diabetes&#44; 1&#46;383 sobre enfermedades renales y 1&#46;074 en enfermedades card&#237;acas y diabetes&#46; Esto remarca el enorme inter&#233;s que suscita el tema&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE LOS PRODUCTOS FINALES DE GLICOSILACI&#211;N AVANZADA</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los productos finales de la glicosilaci&#243;n avanzada &#40;AGE&#41; son prote&#237;nas cristalizadas que se acumulan durante el envejecimiento&#44; pero que aumentan de manera particular en los pacientes con insuficiencia renal y en los pacientes diab&#233;ticos&#46; La interacci&#243;n de estos productos con las fibras de col&#225;geno y con los receptores AGE induce una serie de activadores celulares que&#44; &#250;ltimamente&#44; conducen a la fibrosis&#46; La acumulaci&#243;n de AGEs en los territorios renal&#44; vascular y card&#237;aco tiene consecuencias fisiopatol&#243;gicas muy adversas para esos &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">aminoguanidina</span> es el prototipo de los inhibidores de la formaci&#243;n de los AGE&#46; Desde hace varios a&#241;os se ha venido utilizando&#44; experimentalmente&#44; con resultados bastantes notables sobre el enlentecimiento de la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Sin embargo&#44; debido a sus efectos adversos&#44; su empleo no ha llegado a los pacientes&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleBold">ALT-946</span> es un inhibidor de la formaci&#243;n de AGE m&#225;s selectivo y potente que la aminoguanidina&#46; Tambi&#233;n se han observado efectos beneficiosos en la nefropat&#237;a diab&#233;tica experimental&#44; pero no se ha testado en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">piridoxamina</span> es una forma natural de la piridoxina &#40;vitamina 6&#41; que ha demostrado ser un inhibidor eficaz en varias situaciones&#46; Diversos estudios precl&#237;nicos han demostrado que la&#160;administraci&#243;n oral de este compuesto es eficaz en preservar la funci&#243;n renal en modelos experimentales de diabetes tipo 1 y 2&#46; Recientemente&#44; se ha evaluado su uso en algunos estudios cl&#237;nicos en fase II en pacientes con diabetes tipo 1 y 2&#44; observ&#225;ndose una disminuci&#243;n en la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina y del TGF-&#946;&#46; En la actualidad&#44; se est&#225; evaluando &#40;fase IIB&#41; en 300 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal manifiesta&#46; Otros compuestos&#44; como la tiamina&#44; tambi&#233;n se est&#225;n evaluando en pacientes con diabetes tipo 2&#44; determinando la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina y de beta-2-micro globulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los agentes que destruyen los AGE tienen tambi&#233;n cierta potencialidad terap&#233;utica&#46; Entre ellos&#44; el <span class="elsevierStyleBold">alagebrium</span> posee un perfil bastante aceptable para tratar la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; pero el estudio cl&#237;nico ha sido abandonado por razones financieras&#46; Varios compuestos de esta familia tambi&#233;n se est&#225;n examinando en modelos experimentales&#44; aunque se necesitan estudios cl&#237;nicos adicionales que confirmen los efectos beneficiosos preliminares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los antagonistas de los receptores de los AGE &#40;RAGE&#41; son&#44; en teor&#237;a&#44; una buena opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Varios estudios experimentales se han realizado utilizando isoformas solubles del RAGE&#46; Asimismo&#44; algunos estudios han demostrado que los anticuerpos anti-RAGE disminuyen la proteinuria experimental&#44; aunque no se han realizado estudios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GLICOSAMINOGLICANOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Uno de los cambios patol&#243;gicos m&#225;s tempranos en la nefropat&#237;a diab&#233;tica es el engrosamiento de la membrana basal glomerular&#46; Los glicosaminoglicanos son componentes importantes de las membranas plasm&#225;ticas y desempe&#241;an un papel determinante en la permeabilidad de la membrana basal glomerular&#46; Los glicosaminoglicanos&#44; en particular el proteoglicano hepar&#225;n sulfato&#44; se encuentran disminuidos en el glom&#233;rulo de los diab&#233;ticos con un incremento de su excreci&#243;n urinaria&#46; Varios estudios en animales han sugerido que la administraci&#243;n de heparina&#44; y sustancias relacionadas&#44; podr&#237;a prevenir el engrosamiento de la membrana basal&#46; Entre&#160;los diversos preparados de glicosaminoglicanos&#44; el sulodexide &#40;80&#37; heparina de bajo peso molecular y 20&#37; dermat&#225;n sulfato&#41; por v&#237;a oral ha sido el m&#225;s utilizado&#46; Diversos estudios suger&#237;an que este compuesto preservaba la carga i&#243;nica de la barrera glomerular y disminu&#237;a la proliferaci&#243;n y fibrosis del ri&#241;&#243;n diab&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Los experimentos en ratas diab&#233;ticas han demostrado que el sulodexide previene o disminuye la albuminuria y el espesamiento de la membrana basal glomerular&#46; Un estudio reciente sugiere&#44; sin embargo&#44; que el sulodexide mejora la nefropat&#237;a diab&#233;tica de inicio&#44; pero no la nefropat&#237;a establecida&#46; En estos animales se observ&#243; un descenso de la albuminuria y del TGF-beta urinario<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto beneficioso del sulodexide&#44; sobre todo en la excreci&#243;n de albuminuria&#44; se ha confirmado en varios estudios cl&#237;nicos de peque&#241;o tama&#241;o&#46; En uno reciente&#44; en 237 pacientes diab&#233;ticos&#44; la administraci&#243;n de sulodexide oral a dosis de 50 mg&#47;d&#237;a durante seis meses disminuy&#243; de manera significativa la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina a los tres y a los seis meses&#44; tanto en pacientes con diabetes tipo 1 como en pacientes con diabetes tipo 2<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; todos estos estudios son de peque&#241;o tama&#241;o o no controlados&#46; En un metan&#225;lisis reciente&#44; Li&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> examinan todos los estudios cl&#237;nicos potencialmente relevantes sobre el empleo de heparina y sustancias relacionadas en la prevenci&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica y concluyen que ning&#250;n estudio publicado cumpl&#237;a criterios estrictos&#46; En este contexto&#44; un estudio cl&#237;nico&#44; doble ciego y de gran tama&#241;o examinando la eficacia del sulodexide sobre la albuminuria de pacientes con diabetes tipo 2 con macroalbuminuria&#44; fue terminado debido a la ausencia de diferencias en la excreci&#243;n de proteinuria a los seis y a los 12 meses&#44; entre el sulodexide y el placebo&#46; Este estudio cl&#237;nico deja en el aire el posible papel de los glicosaminoglicanos en la prevenci&#243;n y tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PENTOXIFILINA</span></p><p class="elsevierStylePara">La pentoxifilina es&#44; en teor&#237;a&#44; un agente terap&#233;utico potencialmente beneficioso en la nefropat&#237;a diab&#233;tica debido a sus propiedades&#160; hemorreol&#243;gicas&#44; antiinflamatorias y antifibr&#243;ticas&#46; La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina que inhibe&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#44; </span>la fosfodiesterasa&#46; Aunque inicialmente la pentoxifilina ha venido utiliz&#225;ndose para el tratamiento de la enfermedad vascular perif&#233;rica&#44; diversos estudios han demostrado que posee efectos antiprotein&#250;ricos y renoprotectores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha publicado un metan&#225;lisis de 10 estudios&#44; incluyendo un total de 476 participantes con una media de duraci&#243;n de tratamiento de seis meses&#46; La pentoxifilina redujo significativamente la proteinuria&#44; comparada con el placebo&#46; Este efecto antiprotein&#250;rico fue similar al observado con captopril&#46; Sin embargo&#44; en un an&#225;lisis secundario se observ&#243; que la pentoxifilina no ten&#237;a efectos significativos en la disminuci&#243;n de la microalbuminuria&#44; pero s&#237; en la proteinuria manifiesta &#40;&#62;300 mg&#47;d&#237;a&#41; con un descenso significativo medio de 502 mg&#47;d&#237;a&#46; La pentoxifilina no modific&#243; la presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;PAS&#41; o diast&#243;lica &#40;PAD&#41;&#44; ni&#160; tampoco el filtrado glomerular &#40;FG&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En conjunto&#44; la evidencia disponible sugiere que la pentoxifilina podr&#237;a disminuir la proteinuria en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Estos hallazgos necesitan&#44; sin embargo&#44; ser confirmados en estudios cl&#237;nicos adecuados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s&#44; Navarro&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">8-10</span> tienen una amplia experiencia en el empleo de este f&#225;rmaco en el tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En el estudio PREDIAN &#40;que previsiblemente finalizar&#225; en 2011&#41; se han incluido 169 pacientes con diabetes tipo 2 en estadios 3-4&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o de tratamiento con pentoxifilina&#44; a&#241;adido al bloqueo del RAAS&#44; se ha observado un descenso del 11&#37; en la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina &#40;relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina&#41; frente al 5&#37; en los controles&#46; El descenso anual del FG estimado fue menor en los tratados frente a controles&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; un descenso en los niveles urinarios del TNF-&#945; &#40;Navarro&#44; comunicaci&#243;n personal&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTAGONISTAS DE LA ENDOTELINA </span></p><p class="elsevierStylePara">Las endotelinas constituyen una familia de peque&#241;os p&#233;ptidos que regulan el agua y el sodio en el ri&#241;&#243;n&#44; tienen un potente efecto vasoconstrictor y participan en la g&#233;nesis de la hipertensi&#243;n&#44; disfunci&#243;n endotelial&#44; resistencia a la insulina&#44; inflamaci&#243;n y fibrosis&#46; La endotelina 1 &#40;ET-1&#41; es el p&#233;ptido vasoconstrictor m&#225;s poderoso conocido y act&#250;a en los tejidos a trav&#233;s de los receptores ETA y ETB&#46; Ambos receptores se localizan en el ri&#241;&#243;n&#44; en varias estructuras&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha observado que en la enfermedad renal y&#44; en particular&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; existe una sobreexpresi&#243;n de ET1 en el ri&#241;&#243;n&#46; En pacientes diab&#233;ticos&#44; los niveles plasm&#225;ticos y urinarios de ET1 tambi&#233;n se encuentran elevados y se correlacionan con la funci&#243;n renal&#44; la hipertensi&#243;n y la albuminuria&#44; as&#237; como con la intensidad y la duraci&#243;n de la diabetes&#46; La endotelina posee&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; efectos proinflamatorios y fibr&#243;ticos en varias c&#233;lulas vasculares y renales&#46; Los antagonistas de los receptores de la endotelina poseen efectos renoprotectores&#44; en modelos de nefropat&#237;a diab&#233;tica y no diab&#233;tica&#44; independientemente de sus efectos sobre la presi&#243;n arterial&#46; Nuestro grupo ha demostrado que los antagonistas duales &#40;bloqueantes de los receptores ETA&#44; ETB&#41; son tambi&#233;n efectivos en varios modelos experimentales&#44; incluida la nefritis inmune<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El avosentan es un antagonista ETA espec&#237;fico&#44; de administraci&#243;n por v&#237;a oral y en una sola toma diaria&#44; que ha mostrado buenas perspectivas en el tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica experimental&#46; En un reciente estudio&#44; Wenzel&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span> han examinado el papel del avosentan sobre la albuminuria&#44; en 286 pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica y macroalbuminuria&#44; durante 12 semanas &#40;5&#44; 10&#44; 25 y 50 mg avosentan frente a placebo&#41;&#44; a&#241;adido al tratamiento con inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA-II&#41;&#46; Respecto a los niveles basales&#44; todas las dosis de avosentan disminuyeron la albuminuria &#40;de -16&#44;3 a -29&#44;9&#37;&#41; en comparaci&#243;n con el placebo &#40;&#43;35&#37;&#41;&#46; No se observaron cambios en el aclaramiento de creatinina y en la presi&#243;n arterial al cabo de las 12 semanas&#46; El efecto adverso m&#225;s importante fue la aparici&#243;n de edema perif&#233;rico &#40;12&#37;&#41;&#44; principalmente con las dosis de avosentan superiores a 25 mg&#47;d&#237;a&#46; En el 7&#44;3&#37; de los pacientes hubo que retirar la medicaci&#243;n por los efectos adversos&#46; Por tanto&#44; este trabajo suger&#237;a que el antagonista del receptor de la endotelina ETA&#44; avosentan&#44; administrado a pacientes en tratamiento est&#225;ndar con bloqueantes del RAAS&#44; era efectivo en la disminuci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el recientemente publicado estudio ASCEND&#44; Mann&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> examinaron el efecto del avosentan &#40;25 o 50 mg&#47;d&#237;a&#44; por v&#237;a oral&#41; sobre la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; establecida en un estudio multic&#233;ntrico&#44; internacional&#44; doble ciego&#44; en el que participaron 1&#46;392 pacientes con diabetes tipo 2&#46; El objetivo primario fue duplicar la creatinina s&#233;rica&#44; entrar en programa de di&#225;lisis&#47;trasplante o muerte&#46; Como objetivos secundarios se incluyeron los cambios en la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina y eventos cardiovasculares&#46; Por desgracia&#44; el estudio cl&#237;nico se termin&#243; prematuramente despu&#233;s de una media de cuatro meses &#40;m&#225;ximo&#58; 16 meses&#41; debido&#160;a un exceso de eventos cardiovasculares en el grupo de avosentan&#46; No se observaron diferencias en el objetivo primario&#44; aunque existi&#243; un importante descenso en la proteinuria &#40;alrededor del 44-49&#37;&#41;&#46; El incremento en las muertes se atribuy&#243; a la retenci&#243;n de l&#237;quidos y a la insuficiencia card&#237;aca congestiva&#46; En resumen&#44; este estudio confirma que avosentan reduce la albuminuria cuando se a&#241;ade al tratamiento est&#225;ndar con bloqueantes del RAAS&#44; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica manifiesta&#44; pero induce una sobrecarga de l&#237;quidos e insuficiencia card&#237;aca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos dos estudios han arrojado un jarro de agua fr&#237;a sobre el devenir de los antagonistas de la endotelina en el tratamiento de la enfermedad renal cr&#243;nica y&#44; en particular&#44; de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; No est&#225; claro si nuevos compuestos podr&#237;an disociar parcialmente el efecto antiprotein&#250;rico beneficioso de la retenci&#243;n de fluidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGENTES ANTIFIBR&#211;TICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La nefropat&#237;a diab&#233;tica se caracteriza por un engrosamiento de las membranas basales glomerulares y tubulares y una acumulaci&#243;n excesiva de componentes de la matriz extracelular&#46; Esto conlleva la fibrosis glomerular y t&#250;bulo-intersticial y&#44; eventualmente&#44; la p&#233;rdida del par&#233;nquima renal&#46; Entre los diversos agentes profibrog&#233;nicos&#44; el factor transformante del crecimiento &#946; &#40;TGF- &#946;1&#41; desempe&#241;a un papel crucial en este proceso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores o antagonistas del TGF-&#946;1</span></p><p class="elsevierStylePara">TGF-B participa en la sobreproducci&#243;n de matriz extracelular mesangial y en la transici&#243;n epitelio-mesenquimal&#44; un episodio considerado clave en la fibrosis renal&#46; Adem&#225;s&#44; TGF-&#946;&#44; actuando directamente sobre los fibroblastos intersticiales&#44; puede tambi&#233;n contribuir al aumento de matriz&#46; La administraci&#243;n de anticuerpos neutralizantes anti-TGF-&#946; a ratones y ratas con diabetes inducida por estreptozotocina &#40;diabetes tipo 1&#41; reduce la aparici&#243;n de lesiones tempranas de nefropat&#237;a diab&#233;tica como el aumento del volumen glomerular&#44; la hipertrofia renal y la acumulaci&#243;n de componentes de la matriz como el col&#225;geno tipo IV y la fibronectina&#46; Datos similares se han obtenido en el rat&#243;n db&#47;db &#40;diabetes tipo 2&#41;&#44; aunque no se observ&#243; ning&#250;n efecto en la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina&#46; Este hallazgo sugiere que los anticuerpos anti-TGF-&#946; tendr&#237;an un efecto renoprotector independiente de su efecto sobre la albuminuria&#46; Adem&#225;s&#44; la combinaci&#243;n de un IECA o ARA-II y anticuerpos anti-TGF- &#946; tiene un beneficio a&#241;adido sobre el da&#241;o renal en varios modelos de nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Desgraciadamente&#44; los estudios cl&#237;nicos no han tenido demasiado &#233;xito&#46; El &#250;nico estudio en el que se han empleado inhibidores del TGF-&#946; en pacientes con esclerodermia&#44; un proceso muy ligado al TGF- &#946;&#44; no ha demostrado efectos beneficiosos&#46; Dos peque&#241;os estudios cl&#237;nicos est&#225;n examinando el papel de los anticuerpos neutralizantes anti-TGF-&#946; en la enfermedad renal y en otras indicaciones&#46; Para algunos autores&#44; sin embargo&#44; esta diana terap&#233;utica es compleja y tiene poco futuro&#44; dado que el TGF-&#946;&#160; ejerce&#44; tambi&#233;n&#44; m&#250;ltiples efectos beneficiosos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros factores&#44; como el factor de crecimiento hep&#225;tico &#40;HGF&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor</span>&#41;&#44; considerado como un inhibidor end&#243;geno del TGF- &#946;&#44; podr&#237;an tener aplicaciones terap&#233;uticas en la prevenci&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Diversos modelos animales han mostrado que la administraci&#243;n de HGF recombinante mejora varios tipos de enfermedad renal experimental&#46; Cruzado&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> demostraron que la administraci&#243;n g&#233;nica de HGF mejoraba las lesiones tempranas y tard&#237;as experimentalmente&#46; Estos autores observaron una reducci&#243;n de la albuminuria&#44; de la expansi&#243;n mesangial y de la glomeruloesclerosis&#46; Estos hallazgos se asociaron con una supresi&#243;n&#160;del TGF-&#946;1 y del CTGF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Connective Tissue Growth Factor</span>&#41; renal&#46; Estos estudios&#44; sin embargo&#44; no han sido trasladados a la cl&#237;nica humana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las prote&#237;nas morfog&#233;nicas del hueso &#40;BMP&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Bone Morphogenic Proteins</span>&#41; son miembros de la superfamilia del TGF-&#946; y est&#225;n altamente reguladas en el ri&#241;&#243;n&#46; Las BMP podr&#237;an actuar como potentes antagonistas de la fibrosis&#46; La BMP-7 es&#44; probablemente&#44; la m&#225;s importante en el ri&#241;&#243;n&#44; se expresa en el ri&#241;&#243;n normal&#44; principalmente en los t&#250;bulos y disminuye en el ri&#241;&#243;n diab&#233;tico&#46; Por el contrario&#44; Gremlin&#44; un antagonista del BMP-7&#44; tiene un papel importante en la enfermedad renal&#44; especialmente en la&#160; nefropat&#237;a&#160; diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span> lo que sugiere que en el paciente diab&#233;tico existe un desequilibrio entre los factores profibrog&#233;nicos &#40;TGF-&#946;&#44; CTGF y Gremlin&#41; y los antifibr&#243;ticos o reparadores &#40;BMP-7&#41;&#46; Varios trabajos han demostrado que la administraci&#243;n recombinante de BMP-7 reduce la albuminuria&#47;proteinuria y las lesiones renales en modelos de diabetes murinos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios f&#225;rmacos con cierto efecto renoprotector act&#250;an&#44; asimismo&#44; inhibiendo o modulando la s&#237;ntesis del TGF-B&#46; Recientemente&#44; nuestro grupo ha demostrado que las estatinas modifican varias se&#241;ales intracelulares&#44; entre ellas las prote&#237;nas Smad&#44; inducidas&#160; por el TGF-&#946;&#44; aunque su efecto antifibr&#243;tico puede ser tambi&#233;n independiente del TGF- &#946;<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores o antagonistas del CTGF-B</span></p><p class="elsevierStylePara">El CTGF es una citoquina profibr&#243;tica que es generada por el TGF-&#946;&#46; Nuestro grupo describi&#243; que la angiotensina II es tambi&#233;n un potente inductor del CTGF&#44; que puede originarse a trav&#233;s del TGF- &#946; o directamente sin intermediarios<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Recientemente&#44; hemos demostrado que CTGF posee tambi&#233;n propiedades proinflamatorias&#44; en gran medida a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n del NF-KB<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los niveles plasm&#225;ticos de CTGF se consideran como un marcador temprano del da&#241;o renal y podr&#237;an ser un buen predictor de la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#44; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Varias estrategias terap&#233;uticas se est&#225;n realizando para inhibir el CTGF&#46; La administraci&#243;n de oligos antisentido frente al CTGF&#44; durante ocho semanas&#44; redujo la albuminuria&#47;proteinuria&#44; as&#237; como la expansi&#243;n de la matriz &#44; la fibronectina y el col&#225;geno I y IV&#44; en el modelo de diabetes del rat&#243;n db&#47;db&#46; En la actualidad&#44; est&#225; en progreso un estudio cl&#237;nico empleando anticuerpos CTGF&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tranilast y pirfenidona</span></p><p class="elsevierStylePara">Dos mol&#233;culas antifibr&#243;ticas de inter&#233;s son el tranilast y la pirfenidona&#46; Ambas suprimen la s&#237;ntesis de col&#225;geno por los fibroblastos&#44; interfiriendo con los efectos profibr&#243;ticos del TGF-&#946;&#46; En varios modelos experimentales&#44; el tranilast y la pirfenidona tienen un efecto beneficioso sobre el da&#241;o renal en la diabetes&#44; aunque la pirfenidona reduce la expansi&#243;n mesangial sin modificar la albuminuria&#46; En un estudio observacional en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; en 20 pacientes &#40;10 tratados con&#160; tranilast y 10 con placebo&#41;&#44; se observ&#243;&#44; al cabo de un a&#241;o de tratamiento&#44; una&#160; disminuci&#243;n en la excreci&#243;n de albuminuria y de col&#225;geno tipo IV<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aunque este trabajo sugiere que el tranilast podr&#237;a ser &#250;til en estadios tempranos de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; son precisos estudios&#160; adicionales&#46; Sin embargo&#44; no existe ning&#250;n estudio en marcha en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Este compuesto&#44; que fue inicialmente empleado como antial&#233;rgico y en el asma bronquial&#44; est&#225; siendo utilizado como antiproliferativo en la restenosis vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con la pirfenidona se han demostrado resultados prometedores en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria humana<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; hasta la fecha no hay ning&#250;n estudio en marcha sobre nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; aunque los mismos autores siguen apostando fuertemente por este compuesto<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Dado que la pirfenidona se est&#225; estudiando en el tratamiento de la fibrosis pulmonar humana&#44; con varios estudios cl&#237;nicos en marcha&#44; no es descartable que se inicie en el&#160;futuro un estudio en la nefropat&#237;a diab&#233;tica progresiva&#44; si los resultados fueran positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RECEPTORES HORMONALES NUCLEARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Los receptores hormonales nucleares son factores de transcripci&#243;n que regulan el metabolismo de carbohidratos y l&#237;pidos&#44; la respuesta inmune&#44; la inflamaci&#243;n y la fibrosis&#46; Dada la diversidad de efectos biol&#243;gicos&#44; que aparecen como resultado de su activaci&#243;n&#44; no es de extra&#241;ar que sean dianas terap&#233;uticas de gran inter&#233;s en varias enfermedades&#46; En este sentido&#44; existe una investigaci&#243;n muy importante sobre estos receptores en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Hasta ocho receptores distintos se consideran como potencialmente renoprotectores en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Dada la gran extensi&#243;n de este tema&#44; sugerimos una lectura detallada del trabajo de Wang&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; recientemente publicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tiazolidinedionas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las tiazolidinedionas constituyen un grupo de f&#225;rmacos que han presentado un intenso desarrollo en el tratamiento del paciente diab&#233;tico&#46; Datos recientes sugieren&#44; adem&#225;s&#44; que estos f&#225;rmacos podr&#237;an tener efectos beneficiosos sobre el ri&#241;&#243;n&#46; Los receptores PPARg que estimulan se han identificado&#44; tambi&#233;n&#44; en el glom&#233;rulo renal y en segmentos tubulares&#46; Las tiazolidinedionas podr&#237;an proteger al ri&#241;&#243;n a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n directa de dichos receptores&#46; En modelos experimentales&#44; estos f&#225;rmacos disminuyen la expresi&#243;n renal de TGF-&#946; y&#44; por tanto&#44; inhiben o disminuyen la proliferaci&#243;n celular del glom&#233;rulo y del t&#250;bulo&#44; as&#237; como la producci&#243;n de matriz<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estos f&#225;rmacos reducen la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina y mejoran la microcirculaci&#243;n y la funci&#243;n endotelial&#44; aumentando la disponibilidad del oxido n&#237;trico y disminuyendo la expresi&#243;n de la endotelina 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha&#160; publicado un metan&#225;lisis del efecto de las tiazolidinedionas que incluy&#243; una b&#250;squeda sistem&#225;tica de pacientes diab&#233;ticos tratados con rosiglitazona o pioglitazona&#44; en diversos estudios cl&#237;nicos&#46; Finalmente&#44; se incluyeron 2&#46;860 pacientes de 15 estudios &#40;cinco con rosiglitazona y 10 con pioglitazona&#41;&#46; El tratamiento con ambos f&#225;rmacos disminuy&#243; de manera significativa la excreci&#243;n&#160;de albuminuria&#47;proteinuria&#44; en los sujetos diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Estos datos suger&#237;an la realizaci&#243;n de estudios cl&#237;nicos con objetivos mayores &#40;duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica&#44; entrada en di&#225;lisis&#47;trasplante o muerte&#41; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Desgraciadamente&#44; estos f&#225;rmacos tienen importantes efectos adversos&#46; Ambos inducen retenci&#243;n de l&#237;quidos y edema perif&#233;rico&#46; Adem&#225;s&#44; y m&#225;s importante&#44; la rosiglitazona aumenta&#44; en pacientes diab&#233;ticos&#44; el riesgo de eventos isqu&#233;micos coronarios hasta un 30-40&#37;&#44; por lo que fue retirada del mercado&#46; Recientemente&#44; se ha sugerido que la pioglitazona podr&#237;a asociarse con c&#225;ncer de vejiga&#44; por lo que su futuro es incierto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Receptores de la vitamina D </span></p><p class="elsevierStylePara">La vitamina D es un regulador importante del metabolismo &#243;seo y de otros procesos metab&#243;licos relevantes para el ser humano&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha generado un tremendo inter&#233;s sobre la implicaci&#243;n de la vitamina D en el desarrollo y progresi&#243;n de las complicaciones diab&#233;ticas&#44; a trav&#233;s de la modulaci&#243;n del sistema renina-angiotensina&#44; hipertensi&#243;n&#44; inflamaci&#243;n&#160;y albuminuria&#46; Estudios observacionales hab&#237;an sugerido que la activaci&#243;n de los receptores de la vitamina D mediante paricalcitol &#40;el an&#225;logo de la vconitamina D&#58; 19-nor-1 &#945;-dihidroxivitamina D<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; a&#241;adido al tratamiento cl&#225;sico de inhibidores de la ECA o ARA-II&#44; disminu&#237;a la albuminuria&#47;proteinuria en el paciente diab&#233;tico&#46; Recientemente&#44; se ha publicado el estudio VITAL&#44; un estudio doble ciego controlado con placebo&#44; que incluy&#243; 281 pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria que estaban recibiendo tratamiento convencional con bloqueo del sistema renina-angiotensina&#46; Los pacientes se aleatorizaron a placebo o paricalcitol &#40;1 &#181;g o 2 &#181;g por d&#237;a&#41; durante 24 semanas&#46; En contraste con el grupo placebo&#44; en los pacientes que recibieron 2 &#181;g de paricalcitol al d&#237;a&#44; la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina disminuy&#243; alrededor del 20&#37; &#40;p &#61; 0&#44;053&#41; y la albuminuria en orina de 24 horas cay&#243; alrededor del 28&#37; &#40;p &#61; 0&#44;009&#41;&#46; Esta disminuci&#243;n de la albuminuria fue reversible cuando se dej&#243; de administrar el paricalcitol&#46; Por el contrario&#44; 1 &#181;g de paricalcitol diario indujo una reducci&#243;n no significativa en la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina y en la&#160; excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina durante 24 horas&#44; comparada con el grupo placebo&#46; Ambas dosis fueron bien toleradas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios celulares y modelos experimentales&#44; la vitamina D tiene efectos antiinflamatorios&#44; incluyendo efectos sobre las s&#237;ntesis de prostaglandinas&#44; la inhibici&#243;n del factor nuclear KB y la inmunidad innata&#44; procesos&#44; todos ellos&#44; asociados a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Aunque el estudio VITAL tiene aspectos muy s&#243;lidos&#59; quiz&#225;s uno de los m&#225;s endebles fue que el d&#233;ficit de vitamina D&#44; determinado por los niveles s&#233;ricos de 25 hidroxi-vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; que se observ&#243; en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; no fue subsanado&#46; Uno se plantea si el incremento o la normalizaci&#243;n de esos niveles pudiera haberse asociado a un efecto antiprotein&#250;rico m&#225;s llamativo con la dosis de 1 &#181;g&#47;d&#237;a&#46; De cualquier manera&#44; el estudio VITAL abre una nueva puerta en el tratamiento de la albuminuria&#47;proteinuria residual&#44; en&#160; pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MODULADORES DE DIVERSAS SE&#209;ALES INTRACELULARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos patog&#233;nicos implicados en la g&#233;nesis y desarrollo de la nefropat&#237;a diab&#233;tica son muchos y variados&#46; Adem&#225;s de la glucosa y de los AGE&#44; otros factores como la angiotensina II&#44; el estr&#233;s oxidativo&#44; la inflamaci&#243;n y las LDL oxidadas&#44; entre otros&#44; participan en la g&#233;nesis de las complicaciones diab&#233;ticas&#46; Todos estos est&#237;mulos convergen en la activaci&#243;n de varias l&#237;neas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular que regulan de m&#250;ltiples genes implicados en el da&#241;o renal de la diabetes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores de la prote&#237;na quinasa C</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre las diversas se&#241;ales intracelulares&#44; varias isoformas de la prote&#237;na quinasa C &#40;PKC&#41; han sido implicadas en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; La PKC se activa&#44; adem&#225;s de por la hiperglucemia y los AGE&#44; por diversos agentes hormonales&#44; neuronales y factores de crecimiento&#46; De las varias isoformas de la PKC&#44; la PKC&#945; y la PKC&#946; son las m&#225;s relacionadas con la nefropat&#237;a diab&#233;tica y pueden ser objetivo de dianas terap&#233;uticas&#46; La PKC podr&#237;a contribuir a la progresi&#243;n del da&#241;o renal a trav&#233;s de la alteraci&#243;n de la permeabilidad vascular&#44; el incremento en la s&#237;ntesis de TGF-B y la acumulaci&#243;n de matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La administraci&#243;n de ruboxistaurina&#44; un inhibidor espec&#237;fico de la PKC&#946;&#44; a ratas con nefropat&#237;a diab&#233;tica redujo la albuminuria y la expresi&#243;n de TGF-B&#46; En un estudio prospectivo&#44; fase II&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 2&#44; ya tratados con inhibidores del RAAS&#44; la administraci&#243;n de ruboxistaurina durante un a&#241;o redujo significativamente la albuminuria&#44; en relaci&#243;n con las cifras basales&#44; aunque&#44; debido al n&#250;mero escaso de pacientes&#44; las diferencias no fueron significativas<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Sin embargo&#44; no se observaron cambios significativos en la retinopat&#237;a diab&#233;tica en sujetos que recibieron ruboxistaurina&#46; En datos combinados de tres estudios cl&#237;nicos se observ&#243; que la funci&#243;n renal descendi&#243; de manera similar en pacientes tratados y no tratados&#46; Dado que la ruboxistaurina parece bastante segura&#44; precisamos de estudios cl&#237;nicos a mayor escala para validar el posible papel de los inhibidores de la PKC en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estimuladores del Nrf2</span></p><p class="elsevierStylePara">El Nfr2 &#40;NF-E2 related factor-2&#41; es uno de los mecanismos de defensa celular contra el estr&#233;s oxidativo m&#225;s importante&#46; A nivel intracelular&#44; regula enzimas antioxidantes y neutraliza los radicales libres de ox&#237;geno para mantener la homeostasis del redox celular&#46; Las c&#233;lulas renales&#44; como otras en el organismo&#44; est&#225;n sometidas&#44; muy a menudo&#44; a un aumento del estr&#233;s oxidativo durante la diabetes y presentan un nivel elevado del Nrf2 a nivel renal&#46; El Nrf2 es clave en la mejor&#237;a del da&#241;o renal en la diabetes inducida por la estreptozozina&#46; Los animales Nrf2-&#47;- presentan un aumento de la producci&#243;n de radicales libres y mayor da&#241;o oxidativo del ADN y renal que los animales Nrf2&#43;&#47;&#43;&#46; Estudios recientes han mostrado que los mecanismos protectores de Nrf2 podr&#237;an deberse a la inhibici&#243;n del TGF-&#946;1 y a la reducci&#243;n de la matriz extracelular&#46; En c&#233;lulas mesangiales humanas&#44; los niveles altos de glucosa inducen la producci&#243;n de radicales libres y sobre la expresi&#243;n de Nrf2<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bardoxolone es un triterpenoide sint&#233;tico que induce la expresi&#243;n de Nrf2 y disminuye los radicales libres y la subsiguiente inflamaci&#243;n y da&#241;o renal&#46; En un estudio cl&#237;nico en fase IIa&#44; la administraci&#243;n de bardoxolone por v&#237;a oral&#44; una vez al d&#237;a &#40;en tres dosis distintas&#41; durante 28 d&#237;as&#44; a 60 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal cr&#243;nica&#44; mejor&#243; el FG estimado&#44; el aclaramiento de creatinina y los niveles plasm&#225;ticos de cistatina C y BUN&#46; La mejor&#237;a fue dosis-dependiente&#44; con el m&#225;ximo efecto con 150 mg&#47;d&#237;a&#46; De manera sorprendente&#44; los pacientes en estadio 4 tratados con bardoxolone fueron en los que el FG mejor&#243; m&#225;s significativamente&#46; Por el contrario&#44; no hubo diferencias en la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;ASN&#44; Denver&#44; 2010&#41;&#46; Estos resultados parecen prometedores y&#44; en breve&#44; se va a iniciar un estudio multic&#233;ntrico internacional&#44; en el que van a participar varios grupos espa&#241;oles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modulaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre los trastornos de la se&#241;alizaci&#243;n celular que ocurren en el paciente diab&#233;tico&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha prestado mucha atenci&#243;n al aumento de la activaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT &#40;janus kinase&#47;signal transducers and activators of transcription&#41;&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado un aumento en la expresi&#243;n de las proteinas JAK &#40;JAK1-3&#41; glomerular y tubular en pacientes diab&#233;ticos&#46; En los casos de progresi&#243;n renal se observ&#243; un aumento m&#225;s llamativo de su expresi&#243;n tubular<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los miembros de la familia JAK&#47;STAT se estimulan&#44; fundamentalmente&#44; por citoquinas proinflamatorias&#44; aunque otros muchos est&#237;mulos implicados en la diabetes&#44; como la angiotensina II&#44; AGE&#44; estr&#233;s oxidativo y LDL oxidadas&#44; son capaces de estimularla&#46; A nivel&#160;experimental&#44; los inhibidores de la JAK2 reducen la proteinuria y eso condujo a la idea de que estas prote&#237;nas son claves en el da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; nuestro grupo ha investigado el papel de las prote&#237;nas SOCS &#40;suppressors of cytokine signaling&#41;&#44; reguladores negativos intracelulares de la v&#237;a JAK&#47;STAT&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En el modelo de estreptotozina en ratas observamos una activaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT glomerular y&#44; sobre todo tubular&#44; acompa&#241;ada por un aumento en la expresi&#243;n de las prote&#237;nas SOCS1 y 3&#46; En&#160;biopsias de pacientes con diabetes tambi&#233;n observamos un aumento de las prote&#237;nas SOCS&#46; La sobreexpresi&#243;n de las prote&#237;nas SOCS&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>reverti&#243; la activaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT inducida por glucosa&#44; as&#237; como&#160;la expresi&#243;n de genes dependientes de STAT &#40;quimioquinas&#44; factores de crecimiento y prote&#237;nas extracelulares&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&#44; la administraci&#243;n intrarenal de adenovirus&#44; expresando SOCS1 y SOCS3&#44; a ratas diab&#233;ticas mejor&#243; significativamente la funci&#243;n renal y redujo las lesiones renales asociadas a diabetes como la expansi&#243;n mesangial&#44; fibrosis y el influjo de macr&#243;fagos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Estos datos sugieren que la modulaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT&#44; bien sea por inhibidores espec&#237;ficos o incrementando intracelularmente las prote&#237;nas SOCS&#44; puede tener un potencial terap&#233;utico en la nefropat&#237;a&#160;diab&#233;tica&#46; Aunque no es f&#225;cil extrapolar los datos de terapia g&#233;nica al humano&#44; es posible que la&#160;administraci&#243;n de p&#233;ptidos mim&#233;ticos con residuos de &#225;cidos grasos&#44; para facilitar la permeabilidad celular&#44; pudiera tener una indicaci&#243;n&#44; mediante la instilaci&#243;n en gotas&#44; para el tratamiento de la retinopat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en esta&#160;revisi&#243;n hemos mostrado la enorme cantidad de esfuerzos&#160;que se est&#225;n realizando a nivel de investigaci&#243;n traslacional para el tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Mientras nuevos f&#225;rmacos confirman su papel en esta enfermedad u otros nuevos llegan a su uso cl&#237;nico&#44; conviene recordar que tenemos&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#44; f&#225;rmacos que son tremendamente efectivos en el control de la presi&#243;n arterial y la dislipemia&#44; entre otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS </span></p><p class="elsevierStylePara">Los trabajos citados del grupo han sido subvencionados por las siguientes entidades&#58; Ministerio de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;SAF2007&#47;63648&#41; &#40;SAF2009&#47;11749&#41;&#44; CAM &#40;S2006&#47;GEN-0247&#41;&#44; Ministerio de Sanidad y Consumo&#44; Instituto de Salud Carlos III &#40;PI10&#47;00072&#41;&#44; Redes RECAVA &#40;RD06&#47;0014&#47;0035&#41; y RedInREN&#160; &#40;RD06&#47;0016&#47;000 3 y 4&#41; y European Network &#40;HEALTH F2-2008-200647&#41;&#44; Euro Salud EUS2005-03565&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11077&#95;18107&#95;19405&#95;es&#95;11077&#95;18923&#95;19405&#95;es&#95;13&#95;dr&#46;&#95;egido&#95;160511&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11077&#95;18107&#95;19405&#95;es&#95;11077&#95;18923&#95;19405&#95;es&#95;13&#95;dr&#46;&#95;egido&#95;160511&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Nuevos agentes terap&#233;uticos en la nefropat&#237;a diab&#233;tica </p>"
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Tratamiento de la nefropatía diabética: más allá del bloqueo del sistema renina-angiotensina
J.. Egidoa, M.. Ruiz-Ortegaa, E.. Gonzalez-Parraa, L.. Rico Zalbaa, B.. Fernández-Fernándeza, B.. Mallaviaa, A.. Ortiza, C.. Gómez-Guerreroa
a , Instituto de Investigaciones Sanitarias de la Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma, Madrid, , ,
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incluido el nuestro&#46; Aunque los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de diabetes no son completamente conocidos&#44; factores hemodin&#225;micos y metab&#243;licos desempe&#241;an un papel muy importante&#46; La activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;RAAS&#41; es un componente clave en la progresi&#243;n de la enfermedad cr&#243;nica&#44; incluida la diabetes&#46; Nuestro grupo ha demostrado que existe una sobreexpresi&#243;n de varios componentes del RAAS en el ri&#241;&#243;n en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El control de este sistema&#44; mediante inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina o el bloqueo del receptor AT1&#44; es determinante en la reducci&#243;n de la proteinuria y en el enlentecimiento de la enfermedad renal&#46; Existen excelentes revisiones sobre este aspecto y no van a ser comentadas en este texto&#46; Por supuesto que la nefropat&#237;a diab&#233;tica se beneficia de todas las estrategias generales implementadas en estos pacientes&#44; como las medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas &#40;dieta apropiada&#44; p&#233;rdida de peso&#44; ejercicio f&#237;sico y cese del tabaco&#41; y el control estricto de la glucemia&#44; la dislipemia y la presi&#243;n arterial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 est&#225;n representados los abordajes terap&#233;uticos que podr&#237;an controlar potencialmente diversas mol&#233;culas implicadas en la g&#233;nesis y progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; &#201;sta es una selecci&#243;n arbitraria de las numerosas propuestas de nuevos f&#225;rmacos&#46; En una b&#250;squeda reciente en el <span class="elsevierStyleItalic">ClinicalTrials&#46;gov</span> exist&#237;an 6&#46;386 estudios cuando se inclu&#237;a la palabra diabetes&#44; 1&#46;383 sobre enfermedades renales y 1&#46;074 en enfermedades card&#237;acas y diabetes&#46; Esto remarca el enorme inter&#233;s que suscita el tema&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE LOS PRODUCTOS FINALES DE GLICOSILACI&#211;N AVANZADA</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los productos finales de la glicosilaci&#243;n avanzada &#40;AGE&#41; son prote&#237;nas cristalizadas que se acumulan durante el envejecimiento&#44; pero que aumentan de manera particular en los pacientes con insuficiencia renal y en los pacientes diab&#233;ticos&#46; La interacci&#243;n de estos productos con las fibras de col&#225;geno y con los receptores AGE induce una serie de activadores celulares que&#44; &#250;ltimamente&#44; conducen a la fibrosis&#46; La acumulaci&#243;n de AGEs en los territorios renal&#44; vascular y card&#237;aco tiene consecuencias fisiopatol&#243;gicas muy adversas para esos &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">aminoguanidina</span> es el prototipo de los inhibidores de la formaci&#243;n de los AGE&#46; Desde hace varios a&#241;os se ha venido utilizando&#44; experimentalmente&#44; con resultados bastantes notables sobre el enlentecimiento de la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Sin embargo&#44; debido a sus efectos adversos&#44; su empleo no ha llegado a los pacientes&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleBold">ALT-946</span> es un inhibidor de la formaci&#243;n de AGE m&#225;s selectivo y potente que la aminoguanidina&#46; Tambi&#233;n se han observado efectos beneficiosos en la nefropat&#237;a diab&#233;tica experimental&#44; pero no se ha testado en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">piridoxamina</span> es una forma natural de la piridoxina &#40;vitamina 6&#41; que ha demostrado ser un inhibidor eficaz en varias situaciones&#46; Diversos estudios precl&#237;nicos han demostrado que la&#160;administraci&#243;n oral de este compuesto es eficaz en preservar la funci&#243;n renal en modelos experimentales de diabetes tipo 1 y 2&#46; Recientemente&#44; se ha evaluado su uso en algunos estudios cl&#237;nicos en fase II en pacientes con diabetes tipo 1 y 2&#44; observ&#225;ndose una disminuci&#243;n en la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina y del TGF-&#946;&#46; En la actualidad&#44; se est&#225; evaluando &#40;fase IIB&#41; en 300 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal manifiesta&#46; Otros compuestos&#44; como la tiamina&#44; tambi&#233;n se est&#225;n evaluando en pacientes con diabetes tipo 2&#44; determinando la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina y de beta-2-micro globulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los agentes que destruyen los AGE tienen tambi&#233;n cierta potencialidad terap&#233;utica&#46; Entre ellos&#44; el <span class="elsevierStyleBold">alagebrium</span> posee un perfil bastante aceptable para tratar la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; pero el estudio cl&#237;nico ha sido abandonado por razones financieras&#46; Varios compuestos de esta familia tambi&#233;n se est&#225;n examinando en modelos experimentales&#44; aunque se necesitan estudios cl&#237;nicos adicionales que confirmen los efectos beneficiosos preliminares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los antagonistas de los receptores de los AGE &#40;RAGE&#41; son&#44; en teor&#237;a&#44; una buena opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Varios estudios experimentales se han realizado utilizando isoformas solubles del RAGE&#46; Asimismo&#44; algunos estudios han demostrado que los anticuerpos anti-RAGE disminuyen la proteinuria experimental&#44; aunque no se han realizado estudios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GLICOSAMINOGLICANOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Uno de los cambios patol&#243;gicos m&#225;s tempranos en la nefropat&#237;a diab&#233;tica es el engrosamiento de la membrana basal glomerular&#46; Los glicosaminoglicanos son componentes importantes de las membranas plasm&#225;ticas y desempe&#241;an un papel determinante en la permeabilidad de la membrana basal glomerular&#46; Los glicosaminoglicanos&#44; en particular el proteoglicano hepar&#225;n sulfato&#44; se encuentran disminuidos en el glom&#233;rulo de los diab&#233;ticos con un incremento de su excreci&#243;n urinaria&#46; Varios estudios en animales han sugerido que la administraci&#243;n de heparina&#44; y sustancias relacionadas&#44; podr&#237;a prevenir el engrosamiento de la membrana basal&#46; Entre&#160;los diversos preparados de glicosaminoglicanos&#44; el sulodexide &#40;80&#37; heparina de bajo peso molecular y 20&#37; dermat&#225;n sulfato&#41; por v&#237;a oral ha sido el m&#225;s utilizado&#46; Diversos estudios suger&#237;an que este compuesto preservaba la carga i&#243;nica de la barrera glomerular y disminu&#237;a la proliferaci&#243;n y fibrosis del ri&#241;&#243;n diab&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Los experimentos en ratas diab&#233;ticas han demostrado que el sulodexide previene o disminuye la albuminuria y el espesamiento de la membrana basal glomerular&#46; Un estudio reciente sugiere&#44; sin embargo&#44; que el sulodexide mejora la nefropat&#237;a diab&#233;tica de inicio&#44; pero no la nefropat&#237;a establecida&#46; En estos animales se observ&#243; un descenso de la albuminuria y del TGF-beta urinario<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto beneficioso del sulodexide&#44; sobre todo en la excreci&#243;n de albuminuria&#44; se ha confirmado en varios estudios cl&#237;nicos de peque&#241;o tama&#241;o&#46; En uno reciente&#44; en 237 pacientes diab&#233;ticos&#44; la administraci&#243;n de sulodexide oral a dosis de 50 mg&#47;d&#237;a durante seis meses disminuy&#243; de manera significativa la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina a los tres y a los seis meses&#44; tanto en pacientes con diabetes tipo 1 como en pacientes con diabetes tipo 2<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; todos estos estudios son de peque&#241;o tama&#241;o o no controlados&#46; En un metan&#225;lisis reciente&#44; Li&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> examinan todos los estudios cl&#237;nicos potencialmente relevantes sobre el empleo de heparina y sustancias relacionadas en la prevenci&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica y concluyen que ning&#250;n estudio publicado cumpl&#237;a criterios estrictos&#46; En este contexto&#44; un estudio cl&#237;nico&#44; doble ciego y de gran tama&#241;o examinando la eficacia del sulodexide sobre la albuminuria de pacientes con diabetes tipo 2 con macroalbuminuria&#44; fue terminado debido a la ausencia de diferencias en la excreci&#243;n de proteinuria a los seis y a los 12 meses&#44; entre el sulodexide y el placebo&#46; Este estudio cl&#237;nico deja en el aire el posible papel de los glicosaminoglicanos en la prevenci&#243;n y tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PENTOXIFILINA</span></p><p class="elsevierStylePara">La pentoxifilina es&#44; en teor&#237;a&#44; un agente terap&#233;utico potencialmente beneficioso en la nefropat&#237;a diab&#233;tica debido a sus propiedades&#160; hemorreol&#243;gicas&#44; antiinflamatorias y antifibr&#243;ticas&#46; La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina que inhibe&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#44; </span>la fosfodiesterasa&#46; Aunque inicialmente la pentoxifilina ha venido utiliz&#225;ndose para el tratamiento de la enfermedad vascular perif&#233;rica&#44; diversos estudios han demostrado que posee efectos antiprotein&#250;ricos y renoprotectores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha publicado un metan&#225;lisis de 10 estudios&#44; incluyendo un total de 476 participantes con una media de duraci&#243;n de tratamiento de seis meses&#46; La pentoxifilina redujo significativamente la proteinuria&#44; comparada con el placebo&#46; Este efecto antiprotein&#250;rico fue similar al observado con captopril&#46; Sin embargo&#44; en un an&#225;lisis secundario se observ&#243; que la pentoxifilina no ten&#237;a efectos significativos en la disminuci&#243;n de la microalbuminuria&#44; pero s&#237; en la proteinuria manifiesta &#40;&#62;300 mg&#47;d&#237;a&#41; con un descenso significativo medio de 502 mg&#47;d&#237;a&#46; La pentoxifilina no modific&#243; la presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;PAS&#41; o diast&#243;lica &#40;PAD&#41;&#44; ni&#160; tampoco el filtrado glomerular &#40;FG&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En conjunto&#44; la evidencia disponible sugiere que la pentoxifilina podr&#237;a disminuir la proteinuria en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Estos hallazgos necesitan&#44; sin embargo&#44; ser confirmados en estudios cl&#237;nicos adecuados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s&#44; Navarro&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">8-10</span> tienen una amplia experiencia en el empleo de este f&#225;rmaco en el tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En el estudio PREDIAN &#40;que previsiblemente finalizar&#225; en 2011&#41; se han incluido 169 pacientes con diabetes tipo 2 en estadios 3-4&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o de tratamiento con pentoxifilina&#44; a&#241;adido al bloqueo del RAAS&#44; se ha observado un descenso del 11&#37; en la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina &#40;relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina&#41; frente al 5&#37; en los controles&#46; El descenso anual del FG estimado fue menor en los tratados frente a controles&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; un descenso en los niveles urinarios del TNF-&#945; &#40;Navarro&#44; comunicaci&#243;n personal&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTAGONISTAS DE LA ENDOTELINA </span></p><p class="elsevierStylePara">Las endotelinas constituyen una familia de peque&#241;os p&#233;ptidos que regulan el agua y el sodio en el ri&#241;&#243;n&#44; tienen un potente efecto vasoconstrictor y participan en la g&#233;nesis de la hipertensi&#243;n&#44; disfunci&#243;n endotelial&#44; resistencia a la insulina&#44; inflamaci&#243;n y fibrosis&#46; La endotelina 1 &#40;ET-1&#41; es el p&#233;ptido vasoconstrictor m&#225;s poderoso conocido y act&#250;a en los tejidos a trav&#233;s de los receptores ETA y ETB&#46; Ambos receptores se localizan en el ri&#241;&#243;n&#44; en varias estructuras&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha observado que en la enfermedad renal y&#44; en particular&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; existe una sobreexpresi&#243;n de ET1 en el ri&#241;&#243;n&#46; En pacientes diab&#233;ticos&#44; los niveles plasm&#225;ticos y urinarios de ET1 tambi&#233;n se encuentran elevados y se correlacionan con la funci&#243;n renal&#44; la hipertensi&#243;n y la albuminuria&#44; as&#237; como con la intensidad y la duraci&#243;n de la diabetes&#46; La endotelina posee&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; efectos proinflamatorios y fibr&#243;ticos en varias c&#233;lulas vasculares y renales&#46; Los antagonistas de los receptores de la endotelina poseen efectos renoprotectores&#44; en modelos de nefropat&#237;a diab&#233;tica y no diab&#233;tica&#44; independientemente de sus efectos sobre la presi&#243;n arterial&#46; Nuestro grupo ha demostrado que los antagonistas duales &#40;bloqueantes de los receptores ETA&#44; ETB&#41; son tambi&#233;n efectivos en varios modelos experimentales&#44; incluida la nefritis inmune<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El avosentan es un antagonista ETA espec&#237;fico&#44; de administraci&#243;n por v&#237;a oral y en una sola toma diaria&#44; que ha mostrado buenas perspectivas en el tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica experimental&#46; En un reciente estudio&#44; Wenzel&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span> han examinado el papel del avosentan sobre la albuminuria&#44; en 286 pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica y macroalbuminuria&#44; durante 12 semanas &#40;5&#44; 10&#44; 25 y 50 mg avosentan frente a placebo&#41;&#44; a&#241;adido al tratamiento con inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA-II&#41;&#46; Respecto a los niveles basales&#44; todas las dosis de avosentan disminuyeron la albuminuria &#40;de -16&#44;3 a -29&#44;9&#37;&#41; en comparaci&#243;n con el placebo &#40;&#43;35&#37;&#41;&#46; No se observaron cambios en el aclaramiento de creatinina y en la presi&#243;n arterial al cabo de las 12 semanas&#46; El efecto adverso m&#225;s importante fue la aparici&#243;n de edema perif&#233;rico &#40;12&#37;&#41;&#44; principalmente con las dosis de avosentan superiores a 25 mg&#47;d&#237;a&#46; En el 7&#44;3&#37; de los pacientes hubo que retirar la medicaci&#243;n por los efectos adversos&#46; Por tanto&#44; este trabajo suger&#237;a que el antagonista del receptor de la endotelina ETA&#44; avosentan&#44; administrado a pacientes en tratamiento est&#225;ndar con bloqueantes del RAAS&#44; era efectivo en la disminuci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el recientemente publicado estudio ASCEND&#44; Mann&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> examinaron el efecto del avosentan &#40;25 o 50 mg&#47;d&#237;a&#44; por v&#237;a oral&#41; sobre la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; establecida en un estudio multic&#233;ntrico&#44; internacional&#44; doble ciego&#44; en el que participaron 1&#46;392 pacientes con diabetes tipo 2&#46; El objetivo primario fue duplicar la creatinina s&#233;rica&#44; entrar en programa de di&#225;lisis&#47;trasplante o muerte&#46; Como objetivos secundarios se incluyeron los cambios en la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina y eventos cardiovasculares&#46; Por desgracia&#44; el estudio cl&#237;nico se termin&#243; prematuramente despu&#233;s de una media de cuatro meses &#40;m&#225;ximo&#58; 16 meses&#41; debido&#160;a un exceso de eventos cardiovasculares en el grupo de avosentan&#46; No se observaron diferencias en el objetivo primario&#44; aunque existi&#243; un importante descenso en la proteinuria &#40;alrededor del 44-49&#37;&#41;&#46; El incremento en las muertes se atribuy&#243; a la retenci&#243;n de l&#237;quidos y a la insuficiencia card&#237;aca congestiva&#46; En resumen&#44; este estudio confirma que avosentan reduce la albuminuria cuando se a&#241;ade al tratamiento est&#225;ndar con bloqueantes del RAAS&#44; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica manifiesta&#44; pero induce una sobrecarga de l&#237;quidos e insuficiencia card&#237;aca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos dos estudios han arrojado un jarro de agua fr&#237;a sobre el devenir de los antagonistas de la endotelina en el tratamiento de la enfermedad renal cr&#243;nica y&#44; en particular&#44; de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; No est&#225; claro si nuevos compuestos podr&#237;an disociar parcialmente el efecto antiprotein&#250;rico beneficioso de la retenci&#243;n de fluidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGENTES ANTIFIBR&#211;TICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La nefropat&#237;a diab&#233;tica se caracteriza por un engrosamiento de las membranas basales glomerulares y tubulares y una acumulaci&#243;n excesiva de componentes de la matriz extracelular&#46; Esto conlleva la fibrosis glomerular y t&#250;bulo-intersticial y&#44; eventualmente&#44; la p&#233;rdida del par&#233;nquima renal&#46; Entre los diversos agentes profibrog&#233;nicos&#44; el factor transformante del crecimiento &#946; &#40;TGF- &#946;1&#41; desempe&#241;a un papel crucial en este proceso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores o antagonistas del TGF-&#946;1</span></p><p class="elsevierStylePara">TGF-B participa en la sobreproducci&#243;n de matriz extracelular mesangial y en la transici&#243;n epitelio-mesenquimal&#44; un episodio considerado clave en la fibrosis renal&#46; Adem&#225;s&#44; TGF-&#946;&#44; actuando directamente sobre los fibroblastos intersticiales&#44; puede tambi&#233;n contribuir al aumento de matriz&#46; La administraci&#243;n de anticuerpos neutralizantes anti-TGF-&#946; a ratones y ratas con diabetes inducida por estreptozotocina &#40;diabetes tipo 1&#41; reduce la aparici&#243;n de lesiones tempranas de nefropat&#237;a diab&#233;tica como el aumento del volumen glomerular&#44; la hipertrofia renal y la acumulaci&#243;n de componentes de la matriz como el col&#225;geno tipo IV y la fibronectina&#46; Datos similares se han obtenido en el rat&#243;n db&#47;db &#40;diabetes tipo 2&#41;&#44; aunque no se observ&#243; ning&#250;n efecto en la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina&#46; Este hallazgo sugiere que los anticuerpos anti-TGF-&#946; tendr&#237;an un efecto renoprotector independiente de su efecto sobre la albuminuria&#46; Adem&#225;s&#44; la combinaci&#243;n de un IECA o ARA-II y anticuerpos anti-TGF- &#946; tiene un beneficio a&#241;adido sobre el da&#241;o renal en varios modelos de nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Desgraciadamente&#44; los estudios cl&#237;nicos no han tenido demasiado &#233;xito&#46; El &#250;nico estudio en el que se han empleado inhibidores del TGF-&#946; en pacientes con esclerodermia&#44; un proceso muy ligado al TGF- &#946;&#44; no ha demostrado efectos beneficiosos&#46; Dos peque&#241;os estudios cl&#237;nicos est&#225;n examinando el papel de los anticuerpos neutralizantes anti-TGF-&#946; en la enfermedad renal y en otras indicaciones&#46; Para algunos autores&#44; sin embargo&#44; esta diana terap&#233;utica es compleja y tiene poco futuro&#44; dado que el TGF-&#946;&#160; ejerce&#44; tambi&#233;n&#44; m&#250;ltiples efectos beneficiosos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros factores&#44; como el factor de crecimiento hep&#225;tico &#40;HGF&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor</span>&#41;&#44; considerado como un inhibidor end&#243;geno del TGF- &#946;&#44; podr&#237;an tener aplicaciones terap&#233;uticas en la prevenci&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Diversos modelos animales han mostrado que la administraci&#243;n de HGF recombinante mejora varios tipos de enfermedad renal experimental&#46; Cruzado&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> demostraron que la administraci&#243;n g&#233;nica de HGF mejoraba las lesiones tempranas y tard&#237;as experimentalmente&#46; Estos autores observaron una reducci&#243;n de la albuminuria&#44; de la expansi&#243;n mesangial y de la glomeruloesclerosis&#46; Estos hallazgos se asociaron con una supresi&#243;n&#160;del TGF-&#946;1 y del CTGF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Connective Tissue Growth Factor</span>&#41; renal&#46; Estos estudios&#44; sin embargo&#44; no han sido trasladados a la cl&#237;nica humana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las prote&#237;nas morfog&#233;nicas del hueso &#40;BMP&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Bone Morphogenic Proteins</span>&#41; son miembros de la superfamilia del TGF-&#946; y est&#225;n altamente reguladas en el ri&#241;&#243;n&#46; Las BMP podr&#237;an actuar como potentes antagonistas de la fibrosis&#46; La BMP-7 es&#44; probablemente&#44; la m&#225;s importante en el ri&#241;&#243;n&#44; se expresa en el ri&#241;&#243;n normal&#44; principalmente en los t&#250;bulos y disminuye en el ri&#241;&#243;n diab&#233;tico&#46; Por el contrario&#44; Gremlin&#44; un antagonista del BMP-7&#44; tiene un papel importante en la enfermedad renal&#44; especialmente en la&#160; nefropat&#237;a&#160; diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span> lo que sugiere que en el paciente diab&#233;tico existe un desequilibrio entre los factores profibrog&#233;nicos &#40;TGF-&#946;&#44; CTGF y Gremlin&#41; y los antifibr&#243;ticos o reparadores &#40;BMP-7&#41;&#46; Varios trabajos han demostrado que la administraci&#243;n recombinante de BMP-7 reduce la albuminuria&#47;proteinuria y las lesiones renales en modelos de diabetes murinos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios f&#225;rmacos con cierto efecto renoprotector act&#250;an&#44; asimismo&#44; inhibiendo o modulando la s&#237;ntesis del TGF-B&#46; Recientemente&#44; nuestro grupo ha demostrado que las estatinas modifican varias se&#241;ales intracelulares&#44; entre ellas las prote&#237;nas Smad&#44; inducidas&#160; por el TGF-&#946;&#44; aunque su efecto antifibr&#243;tico puede ser tambi&#233;n independiente del TGF- &#946;<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores o antagonistas del CTGF-B</span></p><p class="elsevierStylePara">El CTGF es una citoquina profibr&#243;tica que es generada por el TGF-&#946;&#46; Nuestro grupo describi&#243; que la angiotensina II es tambi&#233;n un potente inductor del CTGF&#44; que puede originarse a trav&#233;s del TGF- &#946; o directamente sin intermediarios<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Recientemente&#44; hemos demostrado que CTGF posee tambi&#233;n propiedades proinflamatorias&#44; en gran medida a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n del NF-KB<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los niveles plasm&#225;ticos de CTGF se consideran como un marcador temprano del da&#241;o renal y podr&#237;an ser un buen predictor de la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#44; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Varias estrategias terap&#233;uticas se est&#225;n realizando para inhibir el CTGF&#46; La administraci&#243;n de oligos antisentido frente al CTGF&#44; durante ocho semanas&#44; redujo la albuminuria&#47;proteinuria&#44; as&#237; como la expansi&#243;n de la matriz &#44; la fibronectina y el col&#225;geno I y IV&#44; en el modelo de diabetes del rat&#243;n db&#47;db&#46; En la actualidad&#44; est&#225; en progreso un estudio cl&#237;nico empleando anticuerpos CTGF&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tranilast y pirfenidona</span></p><p class="elsevierStylePara">Dos mol&#233;culas antifibr&#243;ticas de inter&#233;s son el tranilast y la pirfenidona&#46; Ambas suprimen la s&#237;ntesis de col&#225;geno por los fibroblastos&#44; interfiriendo con los efectos profibr&#243;ticos del TGF-&#946;&#46; En varios modelos experimentales&#44; el tranilast y la pirfenidona tienen un efecto beneficioso sobre el da&#241;o renal en la diabetes&#44; aunque la pirfenidona reduce la expansi&#243;n mesangial sin modificar la albuminuria&#46; En un estudio observacional en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; en 20 pacientes &#40;10 tratados con&#160; tranilast y 10 con placebo&#41;&#44; se observ&#243;&#44; al cabo de un a&#241;o de tratamiento&#44; una&#160; disminuci&#243;n en la excreci&#243;n de albuminuria y de col&#225;geno tipo IV<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aunque este trabajo sugiere que el tranilast podr&#237;a ser &#250;til en estadios tempranos de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; son precisos estudios&#160; adicionales&#46; Sin embargo&#44; no existe ning&#250;n estudio en marcha en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Este compuesto&#44; que fue inicialmente empleado como antial&#233;rgico y en el asma bronquial&#44; est&#225; siendo utilizado como antiproliferativo en la restenosis vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con la pirfenidona se han demostrado resultados prometedores en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria humana<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; hasta la fecha no hay ning&#250;n estudio en marcha sobre nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; aunque los mismos autores siguen apostando fuertemente por este compuesto<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Dado que la pirfenidona se est&#225; estudiando en el tratamiento de la fibrosis pulmonar humana&#44; con varios estudios cl&#237;nicos en marcha&#44; no es descartable que se inicie en el&#160;futuro un estudio en la nefropat&#237;a diab&#233;tica progresiva&#44; si los resultados fueran positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RECEPTORES HORMONALES NUCLEARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Los receptores hormonales nucleares son factores de transcripci&#243;n que regulan el metabolismo de carbohidratos y l&#237;pidos&#44; la respuesta inmune&#44; la inflamaci&#243;n y la fibrosis&#46; Dada la diversidad de efectos biol&#243;gicos&#44; que aparecen como resultado de su activaci&#243;n&#44; no es de extra&#241;ar que sean dianas terap&#233;uticas de gran inter&#233;s en varias enfermedades&#46; En este sentido&#44; existe una investigaci&#243;n muy importante sobre estos receptores en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Hasta ocho receptores distintos se consideran como potencialmente renoprotectores en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Dada la gran extensi&#243;n de este tema&#44; sugerimos una lectura detallada del trabajo de Wang&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; recientemente publicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tiazolidinedionas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las tiazolidinedionas constituyen un grupo de f&#225;rmacos que han presentado un intenso desarrollo en el tratamiento del paciente diab&#233;tico&#46; Datos recientes sugieren&#44; adem&#225;s&#44; que estos f&#225;rmacos podr&#237;an tener efectos beneficiosos sobre el ri&#241;&#243;n&#46; Los receptores PPARg que estimulan se han identificado&#44; tambi&#233;n&#44; en el glom&#233;rulo renal y en segmentos tubulares&#46; Las tiazolidinedionas podr&#237;an proteger al ri&#241;&#243;n a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n directa de dichos receptores&#46; En modelos experimentales&#44; estos f&#225;rmacos disminuyen la expresi&#243;n renal de TGF-&#946; y&#44; por tanto&#44; inhiben o disminuyen la proliferaci&#243;n celular del glom&#233;rulo y del t&#250;bulo&#44; as&#237; como la producci&#243;n de matriz<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estos f&#225;rmacos reducen la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina y mejoran la microcirculaci&#243;n y la funci&#243;n endotelial&#44; aumentando la disponibilidad del oxido n&#237;trico y disminuyendo la expresi&#243;n de la endotelina 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha&#160; publicado un metan&#225;lisis del efecto de las tiazolidinedionas que incluy&#243; una b&#250;squeda sistem&#225;tica de pacientes diab&#233;ticos tratados con rosiglitazona o pioglitazona&#44; en diversos estudios cl&#237;nicos&#46; Finalmente&#44; se incluyeron 2&#46;860 pacientes de 15 estudios &#40;cinco con rosiglitazona y 10 con pioglitazona&#41;&#46; El tratamiento con ambos f&#225;rmacos disminuy&#243; de manera significativa la excreci&#243;n&#160;de albuminuria&#47;proteinuria&#44; en los sujetos diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Estos datos suger&#237;an la realizaci&#243;n de estudios cl&#237;nicos con objetivos mayores &#40;duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica&#44; entrada en di&#225;lisis&#47;trasplante o muerte&#41; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Desgraciadamente&#44; estos f&#225;rmacos tienen importantes efectos adversos&#46; Ambos inducen retenci&#243;n de l&#237;quidos y edema perif&#233;rico&#46; Adem&#225;s&#44; y m&#225;s importante&#44; la rosiglitazona aumenta&#44; en pacientes diab&#233;ticos&#44; el riesgo de eventos isqu&#233;micos coronarios hasta un 30-40&#37;&#44; por lo que fue retirada del mercado&#46; Recientemente&#44; se ha sugerido que la pioglitazona podr&#237;a asociarse con c&#225;ncer de vejiga&#44; por lo que su futuro es incierto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Receptores de la vitamina D </span></p><p class="elsevierStylePara">La vitamina D es un regulador importante del metabolismo &#243;seo y de otros procesos metab&#243;licos relevantes para el ser humano&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha generado un tremendo inter&#233;s sobre la implicaci&#243;n de la vitamina D en el desarrollo y progresi&#243;n de las complicaciones diab&#233;ticas&#44; a trav&#233;s de la modulaci&#243;n del sistema renina-angiotensina&#44; hipertensi&#243;n&#44; inflamaci&#243;n&#160;y albuminuria&#46; Estudios observacionales hab&#237;an sugerido que la activaci&#243;n de los receptores de la vitamina D mediante paricalcitol &#40;el an&#225;logo de la vconitamina D&#58; 19-nor-1 &#945;-dihidroxivitamina D<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; a&#241;adido al tratamiento cl&#225;sico de inhibidores de la ECA o ARA-II&#44; disminu&#237;a la albuminuria&#47;proteinuria en el paciente diab&#233;tico&#46; Recientemente&#44; se ha publicado el estudio VITAL&#44; un estudio doble ciego controlado con placebo&#44; que incluy&#243; 281 pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria que estaban recibiendo tratamiento convencional con bloqueo del sistema renina-angiotensina&#46; Los pacientes se aleatorizaron a placebo o paricalcitol &#40;1 &#181;g o 2 &#181;g por d&#237;a&#41; durante 24 semanas&#46; En contraste con el grupo placebo&#44; en los pacientes que recibieron 2 &#181;g de paricalcitol al d&#237;a&#44; la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina disminuy&#243; alrededor del 20&#37; &#40;p &#61; 0&#44;053&#41; y la albuminuria en orina de 24 horas cay&#243; alrededor del 28&#37; &#40;p &#61; 0&#44;009&#41;&#46; Esta disminuci&#243;n de la albuminuria fue reversible cuando se dej&#243; de administrar el paricalcitol&#46; Por el contrario&#44; 1 &#181;g de paricalcitol diario indujo una reducci&#243;n no significativa en la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina y en la&#160; excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina durante 24 horas&#44; comparada con el grupo placebo&#46; Ambas dosis fueron bien toleradas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios celulares y modelos experimentales&#44; la vitamina D tiene efectos antiinflamatorios&#44; incluyendo efectos sobre las s&#237;ntesis de prostaglandinas&#44; la inhibici&#243;n del factor nuclear KB y la inmunidad innata&#44; procesos&#44; todos ellos&#44; asociados a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Aunque el estudio VITAL tiene aspectos muy s&#243;lidos&#59; quiz&#225;s uno de los m&#225;s endebles fue que el d&#233;ficit de vitamina D&#44; determinado por los niveles s&#233;ricos de 25 hidroxi-vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; que se observ&#243; en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; no fue subsanado&#46; Uno se plantea si el incremento o la normalizaci&#243;n de esos niveles pudiera haberse asociado a un efecto antiprotein&#250;rico m&#225;s llamativo con la dosis de 1 &#181;g&#47;d&#237;a&#46; De cualquier manera&#44; el estudio VITAL abre una nueva puerta en el tratamiento de la albuminuria&#47;proteinuria residual&#44; en&#160; pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MODULADORES DE DIVERSAS SE&#209;ALES INTRACELULARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos patog&#233;nicos implicados en la g&#233;nesis y desarrollo de la nefropat&#237;a diab&#233;tica son muchos y variados&#46; Adem&#225;s de la glucosa y de los AGE&#44; otros factores como la angiotensina II&#44; el estr&#233;s oxidativo&#44; la inflamaci&#243;n y las LDL oxidadas&#44; entre otros&#44; participan en la g&#233;nesis de las complicaciones diab&#233;ticas&#46; Todos estos est&#237;mulos convergen en la activaci&#243;n de varias l&#237;neas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular que regulan de m&#250;ltiples genes implicados en el da&#241;o renal de la diabetes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores de la prote&#237;na quinasa C</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre las diversas se&#241;ales intracelulares&#44; varias isoformas de la prote&#237;na quinasa C &#40;PKC&#41; han sido implicadas en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; La PKC se activa&#44; adem&#225;s de por la hiperglucemia y los AGE&#44; por diversos agentes hormonales&#44; neuronales y factores de crecimiento&#46; De las varias isoformas de la PKC&#44; la PKC&#945; y la PKC&#946; son las m&#225;s relacionadas con la nefropat&#237;a diab&#233;tica y pueden ser objetivo de dianas terap&#233;uticas&#46; La PKC podr&#237;a contribuir a la progresi&#243;n del da&#241;o renal a trav&#233;s de la alteraci&#243;n de la permeabilidad vascular&#44; el incremento en la s&#237;ntesis de TGF-B y la acumulaci&#243;n de matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La administraci&#243;n de ruboxistaurina&#44; un inhibidor espec&#237;fico de la PKC&#946;&#44; a ratas con nefropat&#237;a diab&#233;tica redujo la albuminuria y la expresi&#243;n de TGF-B&#46; En un estudio prospectivo&#44; fase II&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 2&#44; ya tratados con inhibidores del RAAS&#44; la administraci&#243;n de ruboxistaurina durante un a&#241;o redujo significativamente la albuminuria&#44; en relaci&#243;n con las cifras basales&#44; aunque&#44; debido al n&#250;mero escaso de pacientes&#44; las diferencias no fueron significativas<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Sin embargo&#44; no se observaron cambios significativos en la retinopat&#237;a diab&#233;tica en sujetos que recibieron ruboxistaurina&#46; En datos combinados de tres estudios cl&#237;nicos se observ&#243; que la funci&#243;n renal descendi&#243; de manera similar en pacientes tratados y no tratados&#46; Dado que la ruboxistaurina parece bastante segura&#44; precisamos de estudios cl&#237;nicos a mayor escala para validar el posible papel de los inhibidores de la PKC en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estimuladores del Nrf2</span></p><p class="elsevierStylePara">El Nfr2 &#40;NF-E2 related factor-2&#41; es uno de los mecanismos de defensa celular contra el estr&#233;s oxidativo m&#225;s importante&#46; A nivel intracelular&#44; regula enzimas antioxidantes y neutraliza los radicales libres de ox&#237;geno para mantener la homeostasis del redox celular&#46; Las c&#233;lulas renales&#44; como otras en el organismo&#44; est&#225;n sometidas&#44; muy a menudo&#44; a un aumento del estr&#233;s oxidativo durante la diabetes y presentan un nivel elevado del Nrf2 a nivel renal&#46; El Nrf2 es clave en la mejor&#237;a del da&#241;o renal en la diabetes inducida por la estreptozozina&#46; Los animales Nrf2-&#47;- presentan un aumento de la producci&#243;n de radicales libres y mayor da&#241;o oxidativo del ADN y renal que los animales Nrf2&#43;&#47;&#43;&#46; Estudios recientes han mostrado que los mecanismos protectores de Nrf2 podr&#237;an deberse a la inhibici&#243;n del TGF-&#946;1 y a la reducci&#243;n de la matriz extracelular&#46; En c&#233;lulas mesangiales humanas&#44; los niveles altos de glucosa inducen la producci&#243;n de radicales libres y sobre la expresi&#243;n de Nrf2<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bardoxolone es un triterpenoide sint&#233;tico que induce la expresi&#243;n de Nrf2 y disminuye los radicales libres y la subsiguiente inflamaci&#243;n y da&#241;o renal&#46; En un estudio cl&#237;nico en fase IIa&#44; la administraci&#243;n de bardoxolone por v&#237;a oral&#44; una vez al d&#237;a &#40;en tres dosis distintas&#41; durante 28 d&#237;as&#44; a 60 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal cr&#243;nica&#44; mejor&#243; el FG estimado&#44; el aclaramiento de creatinina y los niveles plasm&#225;ticos de cistatina C y BUN&#46; La mejor&#237;a fue dosis-dependiente&#44; con el m&#225;ximo efecto con 150 mg&#47;d&#237;a&#46; De manera sorprendente&#44; los pacientes en estadio 4 tratados con bardoxolone fueron en los que el FG mejor&#243; m&#225;s significativamente&#46; Por el contrario&#44; no hubo diferencias en la relaci&#243;n alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;ASN&#44; Denver&#44; 2010&#41;&#46; Estos resultados parecen prometedores y&#44; en breve&#44; se va a iniciar un estudio multic&#233;ntrico internacional&#44; en el que van a participar varios grupos espa&#241;oles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modulaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre los trastornos de la se&#241;alizaci&#243;n celular que ocurren en el paciente diab&#233;tico&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha prestado mucha atenci&#243;n al aumento de la activaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT &#40;janus kinase&#47;signal transducers and activators of transcription&#41;&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado un aumento en la expresi&#243;n de las proteinas JAK &#40;JAK1-3&#41; glomerular y tubular en pacientes diab&#233;ticos&#46; En los casos de progresi&#243;n renal se observ&#243; un aumento m&#225;s llamativo de su expresi&#243;n tubular<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los miembros de la familia JAK&#47;STAT se estimulan&#44; fundamentalmente&#44; por citoquinas proinflamatorias&#44; aunque otros muchos est&#237;mulos implicados en la diabetes&#44; como la angiotensina II&#44; AGE&#44; estr&#233;s oxidativo y LDL oxidadas&#44; son capaces de estimularla&#46; A nivel&#160;experimental&#44; los inhibidores de la JAK2 reducen la proteinuria y eso condujo a la idea de que estas prote&#237;nas son claves en el da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; nuestro grupo ha investigado el papel de las prote&#237;nas SOCS &#40;suppressors of cytokine signaling&#41;&#44; reguladores negativos intracelulares de la v&#237;a JAK&#47;STAT&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En el modelo de estreptotozina en ratas observamos una activaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT glomerular y&#44; sobre todo tubular&#44; acompa&#241;ada por un aumento en la expresi&#243;n de las prote&#237;nas SOCS1 y 3&#46; En&#160;biopsias de pacientes con diabetes tambi&#233;n observamos un aumento de las prote&#237;nas SOCS&#46; La sobreexpresi&#243;n de las prote&#237;nas SOCS&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>reverti&#243; la activaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT inducida por glucosa&#44; as&#237; como&#160;la expresi&#243;n de genes dependientes de STAT &#40;quimioquinas&#44; factores de crecimiento y prote&#237;nas extracelulares&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&#44; la administraci&#243;n intrarenal de adenovirus&#44; expresando SOCS1 y SOCS3&#44; a ratas diab&#233;ticas mejor&#243; significativamente la funci&#243;n renal y redujo las lesiones renales asociadas a diabetes como la expansi&#243;n mesangial&#44; fibrosis y el influjo de macr&#243;fagos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Estos datos sugieren que la modulaci&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT&#44; bien sea por inhibidores espec&#237;ficos o incrementando intracelularmente las prote&#237;nas SOCS&#44; puede tener un potencial terap&#233;utico en la nefropat&#237;a&#160;diab&#233;tica&#46; Aunque no es f&#225;cil extrapolar los datos de terapia g&#233;nica al humano&#44; es posible que la&#160;administraci&#243;n de p&#233;ptidos mim&#233;ticos con residuos de &#225;cidos grasos&#44; para facilitar la permeabilidad celular&#44; pudiera tener una indicaci&#243;n&#44; mediante la instilaci&#243;n en gotas&#44; para el tratamiento de la retinopat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en esta&#160;revisi&#243;n hemos mostrado la enorme cantidad de esfuerzos&#160;que se est&#225;n realizando a nivel de investigaci&#243;n traslacional para el tratamiento de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Mientras nuevos f&#225;rmacos confirman su papel en esta enfermedad u otros nuevos llegan a su uso cl&#237;nico&#44; conviene recordar que tenemos&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#44; f&#225;rmacos que son tremendamente efectivos en el control de la presi&#243;n arterial y la dislipemia&#44; entre otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS </span></p><p class="elsevierStylePara">Los trabajos citados del grupo han sido subvencionados por las siguientes entidades&#58; Ministerio de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;SAF2007&#47;63648&#41; &#40;SAF2009&#47;11749&#41;&#44; CAM &#40;S2006&#47;GEN-0247&#41;&#44; Ministerio de Sanidad y Consumo&#44; Instituto de Salud Carlos III &#40;PI10&#47;00072&#41;&#44; Redes RECAVA &#40;RD06&#47;0014&#47;0035&#41; y RedInREN&#160; &#40;RD06&#47;0016&#47;000 3 y 4&#41; y European Network &#40;HEALTH F2-2008-200647&#41;&#44; Euro Salud EUS2005-03565&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11077&#95;18107&#95;19405&#95;es&#95;11077&#95;18923&#95;19405&#95;es&#95;13&#95;dr&#46;&#95;egido&#95;160511&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11077&#95;18107&#95;19405&#95;es&#95;11077&#95;18923&#95;19405&#95;es&#95;13&#95;dr&#46;&#95;egido&#95;160511&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Nuevos agentes terap&#233;uticos en la nefropat&#237;a diab&#233;tica </p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 23 5 28
2024 Octubre 419 70 489
2024 Septiembre 500 57 557
2024 Agosto 595 87 682
2024 Julio 452 64 516
2024 Junio 397 74 471
2024 Mayo 500 65 565
2024 Abril 514 77 591
2024 Marzo 443 36 479
2024 Febrero 485 51 536
2024 Enero 484 38 522
2023 Diciembre 489 45 534
2023 Noviembre 631 52 683
2023 Octubre 852 82 934
2023 Septiembre 588 51 639
2023 Agosto 591 50 641
2023 Julio 785 58 843
2023 Junio 778 47 825
2023 Mayo 867 48 915
2023 Abril 524 34 558
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Nefrología
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