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habitual hasta entonces&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto</span>&#44; abandonado por inespec&#237;fico y poco &#250;til desde el punto de vista etiopatog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El RHC es objeto actual de intensa actividad investigadora&#44; centrada tanto en aspectos patog&#233;nicos como diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos&#46; La presente revisi&#243;n pretende actualizar los conceptos y hallazgos m&#225;s relevantes relacionados con el RHC publicados en la literatura en los a&#241;os 2009 y 2010&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PATOGENIA Y DIAGN&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se est&#225; extendiendo en muchas unidades de trasplante renal el intento de detecci&#243;n&#44; por protocolo o por indicaci&#243;n&#44; de la presencia de anticuerpos anti-HLA con t&#233;cnica de la suficiente calidad&#44; como es el Luminex de fase s&#243;lida&#46; Esta t&#233;cnica permite detectar Ac anti-HLA de clase I y clase II y&#44; posteriormente&#44; confirmar si se trata de AcDE o no donante-espec&#237;ficos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer estudio transversal de la suficiente entidad publicado&#44; utilizando esta t&#233;cnica&#44; se analizaron sueros de 1&#46;014 pacientes sometidos a trasplante con una media de cinco a&#241;os post-TR &#40;entre seis meses y 18 a&#241;os&#41;&#44; observ&#225;ndose la mejor supervivencia del injerto en aquellos sin Ac &#40;n &#61; 712&#41; y significativamente inferior en aquellos que presentaban Ac &#40;n &#61; 302&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y&#44; dentro de &#233;stos&#44; inferior en los que presentaban AcDE &#40;n &#61; 93&#41; que en los presentaban Ac no DE &#40;n &#61; 209&#41;&#46; El 74&#37; de los AcDE eran de clase II&#44; de los que un 75&#37; eran anti-HLA-DQB1&#46; De los 712 sin Ac en el primer estudio&#44; se consigui&#243; hacer un segundo estudio de Ac&#44; una media de 2&#44;5 a&#241;os tras el primero&#59; 47 presentaban Ac <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> positivos tras ser negativos al principio&#44; observ&#225;ndose una supervivencia a tres a&#241;os peor que los que se manten&#237;an negativos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Parece ser que la relaci&#243;n entre presencia de Ac y peor supervivencia del injerto est&#225; bien establecida&#44; pero &#191;influye el tiempo post-TR transcurrido hasta el desarrollo de estos Ac&#63; Para responder a esta pregunta&#44; Lee&#44; et al&#46; desarrollaron un estudio de casos y controles en 25 pacientes con p&#233;rdida del injerto y 25 controles con injerto funcionante&#44; con multitud de sueros post-TR &#40;una media de 10&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La conclusi&#243;n m&#225;s importante es que aquellos pacientes que no desarrollan Ac tienen una excelente supervivencia&#44; los que desarrollan Ac tras el primer a&#241;o la tienen peor&#44; pero a&#250;n mucho peor si estos anticuerpos se detectan antes del primer a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al valor pron&#243;stico de la combinaci&#243;n entre la presencia de C4d en capilares peritubulares y el desarrollo de AcDE&#44; Haririan&#44; et al&#46; han analizado la supervivencia del injerto en una poblaci&#243;n de casi 300 pacientes con biopsia por indicaci&#243;n durante el primer a&#241;o post-TR &#40;la mediana era de cinco meses post-TR&#41; y estudio de Ac anti-HLA&#44; con un seguimiento medio de 18 meses<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La presencia de C4d focal o difuso se asoci&#243; con una peor supervivencia que la ausencia de C4d&#44; sin diferencias relevantes entre ambos patrones de positividad &#40;tabla 1&#41;&#46; La asociaci&#243;n se manten&#237;a de modo similar considerando s&#243;lo las biopsias obtenidas durante el primer a&#241;o post-TR<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En cuanto al cribado de Ac anti-HLA&#44; realizado una mediana de 7&#44;5 meses post-TR&#44; la presencia aislada de Ac anti-HLA DE de clase I no se asoci&#243; con peor supervivencia&#44; mientras que la presencia de Ac DE de clase II se asociaba con una peor supervivencia tanto si se detectaban aisladamente como en combinaci&#243;n con Ac de clase I<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Este riesgo fue muy significativo ajustando por edad&#44; sexo&#44; raza&#44; re-TR&#44; presencia de rechazo agudo celular o momento de realizaci&#243;n de la determinaci&#243;n &#40;antes o despu&#233;s del primer a&#241;o&#41;&#46; En 262 pacientes se pudieron analizar conjuntamente la biopsia y su C4d y los anticuerpos donante espec&#237;ficos&#44; observ&#225;ndose una clara asociaci&#243;n entre la presencia de C4d y Ac DE&#44; especialmente si el patr&#243;n de C4d era difuso<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La presencia de Ac DE con C4d negativo o la positividad de C4d en ausencia de anticuerpos fueron patrones no asociados significativamente con una peor supervivencia&#44; cuando el modelo se ajustaba por posibles factores de confusi&#243;n &#40;especialmente tiempo post-TR del estudio&#44; rechazo agudo celular&#44; hialinosis y fibrosis&#41;&#44; mientras que la asociaci&#243;n de positividad de C4d y Ac triplicaba el riesgo de p&#233;rdida del injerto y limitaba de modo muy significativo la supervivencia &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la controversia que existe desde hace a&#241;os en relaci&#243;n con el valor pron&#243;stico de un C4d focalmente positivo &#40;definido como entre un 10 y un 50&#37;&#41; respecto de uno difuso &#40;superior al 50&#37;&#41;&#44; el grupo de Saint Louis observ&#243;&#44; en una serie de m&#225;s de 300 biopsias&#44; que la presencia de un C4d positivo focal o difuso se asociaba con el desarrollo de Ac anti-HLA DE en porcentajes similares&#44; y que la supervivencia a cuatro a&#241;os era peor en presencia de C4d positivo tanto difuso como focal&#44; aunque en el caso del C4d focal&#44; la diferencia qued&#243; solo cercana a la significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#61; 0&#44;08&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Parece claro que un C4d positivo focal tiene relevancia pron&#243;stica y es peor que presentar un C4d negativo&#44; pero el aut&#233;ntico impacto est&#225; por determinar&#44; sobre todo ante la reciente descripci&#243;n de un patr&#243;n de rechazo humoral C4d negativo&#44; como veremos posteriormente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un paso relevante en la descripci&#243;n de la asociaci&#243;n de los Ac anti-HLA DE y las lesiones histol&#243;gicas renales&#44; que puede explicar una peor supervivencia&#44; lo da el grupo de Halloran con diversos estudios de su serie de 234 biopsias por indicaci&#243;n en 173 pacientes&#46; En el primer estudio&#44; impulsan un cambio conceptual&#44; confirmando la existencia de rechazo mediado por anticuerpos C4d negativo&#44; caracterizado por da&#241;o microvascular asociado a la presencia de Ac anti-HLA DE<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Se centran en las 105 biopsias realizadas despu&#233;s del primer a&#241;o post-TR&#46; En el an&#225;lisis multivariante y&#44; adem&#225;s del filtrado y la proteinuria&#44; la existencia de glomerulitis&#44; inflamaci&#243;n intersticial y fibrosis intersticial fueron los factores asociados a la p&#233;rdida del injerto y no la positividad del C4d&#46; La intensa correlaci&#243;n entre la presencia de AcDE y esas variables de glomerulitis o fibrosis intersticial explica que no aparezcan en el an&#225;lisis multivariante&#44; pero confirman su importancia patog&#233;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; el concepto es que la p&#233;rdida renal se asocia con variables cl&#237;nicas e histol&#243;gicas de da&#241;o cr&#243;nico e inflamatorio&#44; que pueden o no asociarse con la actividad del complemento demostrada por positividad de C4d&#46; Estos autores sugieren que la necesidad de C4d en la definici&#243;n de RHC es una importante fuente de menor sensibilidad para detectar y diagnosticar casos de RHC<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; De hecho&#44; cuando reclasifican sus diagn&#243;sticos considerando tambi&#233;n como rechazos humorales aquellos en los que la presencia de Ac DE se asocia con da&#241;o microvascular y fibr&#243;tico &#40;y los consideran RHC C4d-&#41;&#44; el pron&#243;stico de ambos tipos de RHC es similar y mucho peor que la ausencia de estas lesiones&#46; De modo similar&#44; cuando existen Ac&#44; pero no lesiones microvasculares como las descritas&#44; estos casos tampoco mostraban mala evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el segundo estudio publicado por este mismo grupo&#44; centrado esta vez en las 145 biopsias de pacientes de los que se dispon&#237;a de Ac anti-HLA determinados&#44; se confirma que el desarrollo de Ac DE <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;negativos pre-TR pero presentes en el momento de la biopsia&#41; se asocia con inflamaci&#243;n microvascular &#40;glomerulitis y capilaritis peritubular&#41; da&#241;o o deterioro microvascular &#40;multilaminaci&#243;n de la membrana basal peritubular&#44; glomerulopat&#237;a cr&#243;nica&#44; expansi&#243;n de matriz mesangial&#41; y arteritis intimal<span class="elsevierStyleInf">7</span>&#46; Por el contrario&#44; la presencia de Ac DE no se asoci&#243; con par&#225;metros habitualmente asociados con el rechazo de tipo celular &#40;tubulitis o inflamaci&#243;n intersticial&#41; y&#44; curiosamente&#44; tampoco con m&#225;s fibrosis&#44; atrofia o esclerosis&#46; Se da la circunstancia de que la mayor&#237;a de casos con Ac DE se produjeron en biopsias tard&#237;as&#44; realizadas despu&#233;s del primer a&#241;o&#46; La supervivencia del injerto renal fue significativamente peor en los pacientes que desarrollaron Ac DE <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> post-TR que en aquellos que los ten&#237;an pre-TR&#44; los que ten&#237;an Ac pero no eran DE y en aquellos sin Ac<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; No olvidemos&#44; sin embargo&#44; que en estos pacientes se realiz&#243; la biopsia por indicaci&#243;n&#44; no se trataba de un estudio observacional en una poblaci&#243;n amplia de pacientes con todos los grados de funci&#243;n renal ni con medici&#243;n sistem&#225;tica de Ac&#46; Por tanto&#44; lo que este estudio no puede responder es&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> cu&#225;ndo y por qu&#233; se desarrollan estos Ac <span class="elsevierStyleItalic">de</span><span class="elsevierStyleItalic">novo</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> y 2&#41; cu&#225;ndo y por qu&#233; estos Ac afectan al injerto y le producen da&#241;o tisular y&#44; por tanto&#44; funcional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un paso m&#225;s en la caracterizaci&#243;n y significado de la tinci&#243;n de C4d y los Ac anti-HLA DE lo da el grupo del Hospital Necker&#44; analizando la relaci&#243;n de esos dep&#243;sitos de C4d con los Ac DE preformados en 80 pacientes con Ac DE preformados&#44; de alto riesgo inmunol&#243;gico&#44; en los que realizaron 157 biopsias de protocolo a los tres y 12 meses post-TR<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La suma de grado de C4d entre las dos biopsias se relacionaba positivamente con la creatinina y el grado de proteinuria&#58; un C4d difuso se asocia de modo potente con peor funci&#243;n y m&#225;s proteinuria al final del seguimiento&#46; El grado 3 de C4d&#44; es decir&#44; los dep&#243;sitos difusos &#40;m&#225;s del 50&#37; de capilares peritubulares&#41; se asocia a mayor inflamaci&#243;n en la microvasculatura renal&#58; glomerulitis&#44; capilaritis y da&#241;o o deterioro microvascular&#58; glomerulopat&#237;a del trasplante&#44; pero no en otros par&#225;metros como los relacionados con el rechazo celular&#44; la fibrosis intersticial o el da&#241;o por anticalcineur&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En este estudio se trata de dilucidar la importancia de este tri&#225;ngulo &#40;Ac DE preformados&#44; C4d y cambios microcirculatorios&#41; en la predicci&#243;n del desarrollo posterior del RHC&#46; Se consideraron tres estados humorales diferentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> sin C4d y sin inflamaci&#243;n microvascular&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> sin C4d pero con inflamaci&#243;n microvascular&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> con C4d positivo e inflamaci&#243;n microvascular&#44; dividiendo este tercer grupo en C4d focal &#40;C4d2&#41; o difusa &#40;C4d3&#41;&#46; El riesgo de RHC aumentaba gradualmente en los cuatro grupos&#58; 22&#44; 40&#44; 50 y 62&#37;&#58; ese aumento comienza en el segundo grupo &#40;C4d negativo pero con inflamaci&#243;n microvascular&#41;&#44; lo que confirma que la ausencia de positividad de C4d no excluye probablemente la existencia de RHC<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; dos estudios pretenden agrupar en diversos patrones histol&#243;gicos las biopsias del injerto renal&#44; en un intento preliminar de reclasificar el esquema de Banff<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo de Halloran reanaliza su serie de 234 biopsias en 173 pacientes agrupando&#44; mediante complej&#237;simos an&#225;lisis matem&#225;ticos&#44; las lesiones histol&#243;gicas en tres patrones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> cambios microcirculatorios&#44; incluyendo inflamaci&#243;n &#40;glomerulitis y capilaritis&#41; y deterioro &#40;dobles contornos&#44; expansi&#243;n mesangial&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> esclerosis&#47;hialinosis&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> inflamaci&#243;n t&#250;bulo-intersticial<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los Ac DE y el C4d&#43; se agrupaban en torno a la inflamaci&#243;n microvascular&#44; el tiempo post-TR con la esclerosis&#47;hialinosis&#44; la arteritis con Ac DE&#44; C4d y tubulitis&#44; el engrosamiento intimal con la esclerosis&#47;hialinosis y la multilaminaci&#243;n de la membrana basal capilar con el deterioro de la microcirculaci&#243;n y la esclerosis tiempo-dependiente&#46; Por tanto&#44; este grupo sugiere que las lesiones histol&#243;gicas del injerto renal no son independientes&#44; sino que se agrupan en tres patrones que representan distintas &#171;fuerzas&#187;&#44; valga la expresi&#243;n&#44; patog&#233;nicas&#58; como ya se ha comentado&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> cambios microcirculatorios&#44; que reflejan el estr&#233;s de los Ac DE&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> esclerosis&#44; hialinosis y fibrosis arterial&#44; que reflejan el da&#241;o acumulado con el tiempo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> inflamaci&#243;n t&#250;bulo-intersticial&#46; Cuando estos autores pretendieron que estos patrones tuvieran correlaci&#243;n cl&#237;nica no encontraron una utilidad diagn&#243;stica real por el momento&#46; En el an&#225;lisis multivariante&#44; la asociaci&#243;n de C4d&#43; con el desarrollo de RCH desaparece&#44; y mantienen su relevancia la inflamaci&#243;n microvascular y la presencia de Ac DE de clase II<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo intento&#44; en este sentido&#44; lo llevan a cabo los investigadores del estudio DeKAF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Long-term deterioration of kidney allograft function</span>&#41;&#44; que mediante complicados an&#225;lisis matem&#225;ticos&#44; incluyendo los diversas puntaciones de Banff&#44; consiguen diferenciar diversos subgrupos histopatol&#243;gicos m&#225;s all&#225; de los diagn&#243;sticos inespec&#237;ficos de nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto o rechazo cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; De las 265 biopsias por indicaci&#243;n en pacientes con deterioro de funci&#243;n renal&#44; 240 se agruparon dentro de uno de los seis patrones histol&#243;gicos definidos&#44; que resultaron en diferencias significativas de supervivencia &#40;la mejor la del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> 1 y la peor la del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> 6&#41;&#46; Cada patr&#243;n o <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> lo representan en forma de c&#237;rculo o reloj&#44; con cada una de las categor&#237;as o scores de Banff como si fueran los n&#250;meros del reloj&#44; y radios que salen del centro del reloj en la direcci&#243;n de cada categor&#237;a o par&#225;metro&#46; La longitud de ese radio denota el porcentaje de pacientes con ese <span class="elsevierStyleItalic">score</span> superior a cero&#44; y los puntos negros separan <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> de uno&#44; dos o tres<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Los autores concluyen que en los receptores que presentan deterioro funcional tard&#237;o&#44; el an&#225;lisis en grupos seg&#250;n las puntuaciones de Banff distingue subgrupos con significado cl&#237;nico y diferente pron&#243;stico&#44; aunque se trata de datos muy preliminares y utilidad a&#250;n muy limitada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La convicci&#243;n de que la existencia de Ac DE no implica que el ri&#241;&#243;n sufra rechazo humoral y que la ausencia de C4d no asegura que no estemos ante un rechazo humoral&#44; impuls&#243; al grupo de Halloran a profundizar en el desarrollo de nuevas herramientas que pudieran aumentar la sensibilidad diagn&#243;stica&#46; Para ello&#44; construyeron <span class="elsevierStyleItalic">microarrays </span>con un transcriptoma conteniendo 119 genes asociados a las c&#233;lulas endoteliales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ENDothelial cell Associated Transcripts&#58; ENDAT</span>&#41; y midieron su expresi&#243;n en 173 biopsias por indicaci&#243;n en 130 pacientes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En primer lugar&#44; observaron que la expresi&#243;n g&#233;nica endotelial era superior&#44; tanto en rechazo celular como humoral&#44; pero m&#225;s intensa en este &#250;ltimo caso&#44; especialmente en 17 genes individuales&#46; En modelo de Cox&#44; diez de los genes se correlacionaban significativamente en su expresi&#243;n con la p&#233;rdida del injerto&#44; especialmente el del factor de Von Willebrand&#46; La expresi&#243;n de genes endoteliales permit&#237;a predecir RA humoral C4d&#43; con buena sensibilidad y especificidad&#44; y tambi&#233;n se consigui&#243; comprobar que la alta expresi&#243;n g&#233;nica endotelial tambi&#233;n exist&#237;a en casos de da&#241;o microvascular y Ac DE&#44; pero C4d negativos&#46; En concreto&#44; cuando se analizaron los casos de glomerulopat&#237;a del TR&#44; se detectaron diversos casos con Ac&#44; alta expresi&#243;n g&#233;nica y C4d-&#44; pr&#225;cticamente en el 60&#37; de todos los casos de GT&#46; Los autores postulan que estos son casos de RHC C4d-&#46; La elevada expresi&#243;n de genes endoteliales con da&#241;o microvascular y aloanticuerpos se asociaba a un pron&#243;stico mucho peor que la ausencia de Ac o la presencia de Ac con expresi&#243;n g&#233;nica baja&#46; De los injertos perdidos en pacientes con aloanticuerpos y elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial&#44; un elevado porcentaje eran C4d negativos y parece evidente que el da&#241;o humoral fue la causa decisiva para su p&#233;rdida&#46; Dividiendo 161 biopsias en cinco grupos&#58; elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial&#44; Ac y C4d&#43; &#40;n &#61; 13&#41;&#44; igual pero C4d- &#40;n &#61; 37&#41;&#44; s&#243;lo elevada expresi&#243;n &#40;pero sin Ac y C4d-&#41; &#40;n &#61; 21&#41;&#44; s&#243;lo Ac sin expresi&#243;n g&#233;nica elevada y C4d- &#40;n &#61; 50&#41; y todo negativo &#40;n &#61; 40&#41;&#44; la supervivencia del injerto es peor en los primeros dos grupos&#44; sin diferencia significativa entre ambos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#61; 0&#44;19&#41;&#46; Por tanto&#44; la positividad C4d no a&#241;ade nada a una situaci&#243;n de existencia de Ac&#43; y elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial&#44; mientras que&#44; de modo aislado&#44; la elevada expresi&#243;n g&#233;nica sin Ac o los anticuerpos sin elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial no conllevan mal pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El paso m&#225;s reciente dado por este grupo se centra en el desarrollo de un m&#233;todo predictivo molecular de p&#233;rdida del injerto basado en las 105 biopsias realizadas despu&#233;s del primer a&#241;o post-TR<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Para ello&#44; hacen una recopilaci&#243;n de los conjuntos de genes asociados con p&#233;rdida del injerto que hab&#237;an descrito y publicado en los a&#241;os previos&#44; consiguiendo determinar un conjunto de 30 genes &#250;tiles en la asignaci&#243;n de riesgo <span class="elsevierStyleItalic">alto</span> o <span class="elsevierStyleItalic">bajo</span> a cada paciente a partir de su biopsia&#46; Finalmente&#44; 25 de 52 pacientes de alto riesgo pierden el injerto&#44; por s&#243;lo cinco de 53 entre los de riesgo bajo&#46; Los genes asociados con p&#233;rdida del injerto est&#225;n relacionados con la respuesta al da&#241;o&#58; distr&#233;s y desdiferenciaci&#243;n epitelial&#44; reexpresi&#243;n de genes de desarrollo y remodelaci&#243;n de la matriz extracelular&#46; Curiosamente&#44; no se observa expresi&#243;n de genes relacionados con col&#225;geno ni fibrog&#233;nesis&#44; lo que sugiere expresi&#243;n de respuesta activa al da&#241;o epitelial y de la matriz&#44; m&#225;s que fibrog&#233;nesis <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#46; Analizaron la asociaci&#243;n de variables moleculares&#44; cl&#237;nicas e histol&#243;gicas con la p&#233;rdida del injerto&#44; mediante an&#225;lisis univariante de regresi&#243;n de Cox&#44; que&#44; ajustadas mediante el posterior an&#225;lisis multivariante&#44; identificaron la puntuaci&#243;n de riesgo molecular como la variable m&#225;s fuertemente asociada&#44; junto con la multilaminaci&#243;n de la membrana basal de los capilares peritubulares&#44; la ausencia de hialinosis y la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Resulta sorprendente&#44; hasta el punto de cuestionar estos resultados&#44; la ausencia &#40;incluso en an&#225;lisis univariante&#41; de asociaci&#243;n con la p&#233;rdida del injerto de variables como un filtrado glomerular bajo&#44; la presencia de anticuerpos anti-HLA&#44; positividad C4d&#44; da&#241;o arterial o incluso la glomerulopat&#237;a del trasplante&#44; factor nefasto en m&#250;ltiples estudios&#46; La comparaci&#243;n de las curvas ROC de cada una de las variables significativas en el an&#225;lisis multivariante mostr&#243; que la m&#225;s rentable para predecir la p&#233;rdida del injerto era la perteneciente al <span class="elsevierStyleItalic">score </span>de riesgo molecular &#40;&#225;rea bajo la curva de 0&#44;83&#41;&#46; Este <span class="elsevierStyleItalic">score </span>predice p&#233;rdida del injerto tras una biopsia posterior al primer a&#241;o con una sensibilidad del 83&#37; y una especificidad del 63&#37;&#44; simplemente asignando riesgo alto frente a bajo&#46; Los autores validan todo esto en una serie independiente de biopsias de la Universidad de Minnesota&#46; El hecho de la especificidad modesta se explica&#44; por parte de los autores&#44; como &#233;xitos terap&#233;uticos en pacientes en los que el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> predice su p&#233;rdida pero el tratamiento lo impide &#40;falsos positivos&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un &#225;rea muy activa&#44; en la actualidad&#44; es la b&#250;squeda de <span class="elsevierStyleItalic">biomarcadores</span> asociados con el RHC f&#225;cilmente detectables en la orina&#44; fluido muy accesible y sencillo de estudiar&#46; El art&#237;culo m&#225;s interesante es del grupo de Boston y refiere la asociaci&#243;n de la acumulaci&#243;n de metaloproteinasa-2 &#40;una colagenasa tipo IV&#41; en podocitos y su liberaci&#243;n a la orina en pacientes con RHC<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La MMP-2 se observ&#243; en los podocitos de todas las biopsias de pacientes con RHC &#40;n &#61; 7&#41; y en ninguna de los que no ten&#237;an RHC &#40;n &#61; 13&#41;&#44; diferencia que no se observ&#243; en el epitelio tubular&#44; con presencia de MMP-2 tubular en las 20 biopsias&#46; Tambi&#233;n fue evidente un aumento en la concentraci&#243;n urinaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PREVENCI&#211;N Y TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">La estrategia fundamental para combatir el RHC&#44; a la espera de herramientas terap&#233;uticas m&#225;s eficaces&#44; es la prevenci&#243;n&#44; particularmente en pacientes con Ac anti-HLA preformados&#46; El grupo del Hospital Necker ha comunicado su serie de 18 pacientes tratados con inmunoglobulinas intravenosas&#44; plasmaf&#233;resis y rituximab seg&#250;n el esquema reflejado en la figura 1&#44; junto con una pauta cu&#225;druple de inducci&#243;n con ATG&#44; anticalcineur&#237;nico&#44; micofenolato mofetil &#40;MMF&#41; y esteroides<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Comparando esta serie con un grupo previo que recibi&#243; s&#243;lo inmunoglobulinas &#40;Ig&#41; intravenosas &#40;i&#46;v&#46;&#41; sin plasmaf&#233;resis&#44; ni rituximab&#44; la tasa posterior de RAH fue similar&#44; aunque el da&#241;o microvascular e inflamatorio&#44; la tasa de glomerulopat&#237;a y de RCH fueron menores&#44; mientras que el descenso de la positividad de los Ac DE fue m&#225;s acusado y el filtrado glomerular al a&#241;o superior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de pacientes diagnosticados de RHC con pautas basadas en Ig y rituximab se ha comunicado en peque&#241;as series<span class="elsevierStyleSup">15-17</span> &#40;tabla 2&#41;&#44; con dosificaci&#243;n no uniforme y resultados esperanzadores en algunos casos&#44; pero a&#250;n por confirmar en estudios m&#225;s amplios&#44; idealmente ensayos controlados&#46; Parece que cuando la lesi&#243;n histol&#243;gica es extensa&#44; la reversibilidad es nula con estas pautas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un intento intermedio entre la prevenci&#243;n y el tratamiento&#44; de nuevo el grupo del Hospital Necker ha intentado el tratamiento aislado con bortezomib&#44; inhibidor del proteosoma e inductor de apoptosis de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; indicado en el tratamiento del mieloma&#44; con el objetivo de disminuir la tasa de Ac DE y&#44; con ello&#44; frenar el proceso de da&#241;o inmunol&#243;gico cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Trataron cuatro casos&#44; entre uno y tres a&#241;os post-TR&#44; con pauta de cuatro dosis separadas tres d&#237;as cada una&#44; sin conseguir el m&#225;s m&#237;nimo efecto en las tasas de Ac&#44; y con una tolerancia discreta y no exenta de morbilidad&#44; en especial debilidad profunda en dos casos y conjuntivitis bilateral en tres casos &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Disponemos de otras dos series de tratamiento de RHC con pautas que incluyen bortezomib<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span> &#40;tabla 3&#41;&#46; La m&#225;s amplia&#44; un estudio multic&#233;ntrico observacional norteamericano s&#243;lo se ha comunicado&#44; hasta el momento&#44; de modo breve y veros&#237;milmente incluye casos agudos y cr&#243;nicos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La pauta incluye una &#250;nica dosis de rituximab inicial y despu&#233;s cuatro dosis de bortezomib&#44; separadas tres d&#237;as cada una&#44; con plasmaf&#233;resis antes de cada dosis&#46; El descenso de la tasa de Ac DE es muy significativo en la mitad de los casos&#44; lo que abre un camino evidente de an&#225;lisis y estudio posterior&#46; La otra serie&#44; ya publicada de modo completo&#44; ensaya una pauta similar a la anterior&#44; a&#241;adiendo Ig tras cada plasmaf&#233;resis y muestra un efecto beneficioso en los pacientes con una creatinina plasm&#225;tica menor de 3 mg&#47;dl&#160;&#40;n &#61; 14&#41; en contraposici&#243;n a los ya m&#225;s deteriorados al iniciar el tratamiento &#40;n &#61; 6&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta llamativa la ausencia de estudios prospectivos&#44; controlados o no&#44; de pautas inmunosupresoras que tengan como objetivo la prevenci&#243;n o tratamiento del RHC&#46; La entidad es lo suficientemente frecuente y grave como para que pueda sostenerse la necesidad de estos estudios&#46; Datos experimentales&#44; por ejemplo&#44; sugieren efectos muy beneficiosos de la combinaci&#243;n de bortezomib con el inhibidor de mTOR&#44; sirolimus<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha comunicado una experiencia inicial de prevenci&#243;n del RHC con el bloqueante de C5 eculizumab en 16 pacientes sometidos a trasplante tras prueba cruzada positiva<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Los pacientes recibieron una dosis el d&#237;a del trasplante y&#44; posteriormente&#44; dosis semanales hasta cuatro&#44; que se prolongaban hasta nueve&#44; si la prueba cruzada persist&#237;a positiva&#46; Las biopsias de protocolo o por indicaci&#243;n mostraron signos inequ&#237;vocos de RHC en seis casos &#40;un 37&#37;&#41; a los 3&#44;8 meses post-TR de media&#44; con lo que debemos concluir que la estrategia puede ser favorable para evitar el rechazo humoral agudo&#44; pero no el cr&#243;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">El RCH del injerto renal es una entidad cada vez mejor definida y de importancia creciente como causa de p&#233;rdida del injerto&#46; El desarrollo de Ac DE <span class="elsevierStyleItalic">de</span><span class="elsevierStyleItalic">novo</span> produce inflamaci&#243;n y da&#241;o microvascular progresivo&#44; proceso que hasta ahora no se ha podido frenar&#46; Nuevos avances en el an&#225;lisis histopatol&#243;gico&#44; transcript&#243;mico y gen&#243;mico pueden mejorar a corto plazo nuestra capacidad diagn&#243;stica y preventiva&#46; La mejor prevenci&#243;n en el paciente no sensibilizado pre-TR debe ser una inmunosupresi&#243;n adecuada y la monitorizaci&#243;n estrecha&#59; en el sensibilizado&#44; puede ser &#250;til un protocolo postrasplante basado en Ig i&#46;v&#46;-plasmaf&#233;resis y rituximab&#44; aunque est&#225;n en pleno desarrollo nuevas estrategias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo se ha realizado&#44; en parte&#44; gracias a la financiaci&#243;n del Instituto Carlos III al proyecto PI10&#47;1370&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11083&#95;18107&#95;19503&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19503&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11083&#95;18107&#95;19503&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19503&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Presencia de dep&#243;sitos C4d y anticuerpos donante espec&#237;ficos &#40;Ac DE&#41; y riesgo de p&#233;rdida del injerto &#40;4&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11083&#95;18107&#95;19505&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19505&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11083&#95;18107&#95;19505&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19505&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas y rituximab del rechazo humoral cr&#243;nico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11083&#95;18107&#95;19506&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19506&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11083&#95;18107&#95;19506&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19506&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Tratamiento con pautas que incluyen bortezomib del rechazo humoral cr&#243;nico</p>"
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Rechazo humoral crónico del injerto renal
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a , , , , ,
b Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, Barcelona, , ,
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habitual hasta entonces&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto</span>&#44; abandonado por inespec&#237;fico y poco &#250;til desde el punto de vista etiopatog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El RHC es objeto actual de intensa actividad investigadora&#44; centrada tanto en aspectos patog&#233;nicos como diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos&#46; La presente revisi&#243;n pretende actualizar los conceptos y hallazgos m&#225;s relevantes relacionados con el RHC publicados en la literatura en los a&#241;os 2009 y 2010&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PATOGENIA Y DIAGN&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se est&#225; extendiendo en muchas unidades de trasplante renal el intento de detecci&#243;n&#44; por protocolo o por indicaci&#243;n&#44; de la presencia de anticuerpos anti-HLA con t&#233;cnica de la suficiente calidad&#44; como es el Luminex de fase s&#243;lida&#46; Esta t&#233;cnica permite detectar Ac anti-HLA de clase I y clase II y&#44; posteriormente&#44; confirmar si se trata de AcDE o no donante-espec&#237;ficos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer estudio transversal de la suficiente entidad publicado&#44; utilizando esta t&#233;cnica&#44; se analizaron sueros de 1&#46;014 pacientes sometidos a trasplante con una media de cinco a&#241;os post-TR &#40;entre seis meses y 18 a&#241;os&#41;&#44; observ&#225;ndose la mejor supervivencia del injerto en aquellos sin Ac &#40;n &#61; 712&#41; y significativamente inferior en aquellos que presentaban Ac &#40;n &#61; 302&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y&#44; dentro de &#233;stos&#44; inferior en los que presentaban AcDE &#40;n &#61; 93&#41; que en los presentaban Ac no DE &#40;n &#61; 209&#41;&#46; El 74&#37; de los AcDE eran de clase II&#44; de los que un 75&#37; eran anti-HLA-DQB1&#46; De los 712 sin Ac en el primer estudio&#44; se consigui&#243; hacer un segundo estudio de Ac&#44; una media de 2&#44;5 a&#241;os tras el primero&#59; 47 presentaban Ac <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> positivos tras ser negativos al principio&#44; observ&#225;ndose una supervivencia a tres a&#241;os peor que los que se manten&#237;an negativos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Parece ser que la relaci&#243;n entre presencia de Ac y peor supervivencia del injerto est&#225; bien establecida&#44; pero &#191;influye el tiempo post-TR transcurrido hasta el desarrollo de estos Ac&#63; Para responder a esta pregunta&#44; Lee&#44; et al&#46; desarrollaron un estudio de casos y controles en 25 pacientes con p&#233;rdida del injerto y 25 controles con injerto funcionante&#44; con multitud de sueros post-TR &#40;una media de 10&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La conclusi&#243;n m&#225;s importante es que aquellos pacientes que no desarrollan Ac tienen una excelente supervivencia&#44; los que desarrollan Ac tras el primer a&#241;o la tienen peor&#44; pero a&#250;n mucho peor si estos anticuerpos se detectan antes del primer a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al valor pron&#243;stico de la combinaci&#243;n entre la presencia de C4d en capilares peritubulares y el desarrollo de AcDE&#44; Haririan&#44; et al&#46; han analizado la supervivencia del injerto en una poblaci&#243;n de casi 300 pacientes con biopsia por indicaci&#243;n durante el primer a&#241;o post-TR &#40;la mediana era de cinco meses post-TR&#41; y estudio de Ac anti-HLA&#44; con un seguimiento medio de 18 meses<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La presencia de C4d focal o difuso se asoci&#243; con una peor supervivencia que la ausencia de C4d&#44; sin diferencias relevantes entre ambos patrones de positividad &#40;tabla 1&#41;&#46; La asociaci&#243;n se manten&#237;a de modo similar considerando s&#243;lo las biopsias obtenidas durante el primer a&#241;o post-TR<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En cuanto al cribado de Ac anti-HLA&#44; realizado una mediana de 7&#44;5 meses post-TR&#44; la presencia aislada de Ac anti-HLA DE de clase I no se asoci&#243; con peor supervivencia&#44; mientras que la presencia de Ac DE de clase II se asociaba con una peor supervivencia tanto si se detectaban aisladamente como en combinaci&#243;n con Ac de clase I<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Este riesgo fue muy significativo ajustando por edad&#44; sexo&#44; raza&#44; re-TR&#44; presencia de rechazo agudo celular o momento de realizaci&#243;n de la determinaci&#243;n &#40;antes o despu&#233;s del primer a&#241;o&#41;&#46; En 262 pacientes se pudieron analizar conjuntamente la biopsia y su C4d y los anticuerpos donante espec&#237;ficos&#44; observ&#225;ndose una clara asociaci&#243;n entre la presencia de C4d y Ac DE&#44; especialmente si el patr&#243;n de C4d era difuso<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La presencia de Ac DE con C4d negativo o la positividad de C4d en ausencia de anticuerpos fueron patrones no asociados significativamente con una peor supervivencia&#44; cuando el modelo se ajustaba por posibles factores de confusi&#243;n &#40;especialmente tiempo post-TR del estudio&#44; rechazo agudo celular&#44; hialinosis y fibrosis&#41;&#44; mientras que la asociaci&#243;n de positividad de C4d y Ac triplicaba el riesgo de p&#233;rdida del injerto y limitaba de modo muy significativo la supervivencia &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la controversia que existe desde hace a&#241;os en relaci&#243;n con el valor pron&#243;stico de un C4d focalmente positivo &#40;definido como entre un 10 y un 50&#37;&#41; respecto de uno difuso &#40;superior al 50&#37;&#41;&#44; el grupo de Saint Louis observ&#243;&#44; en una serie de m&#225;s de 300 biopsias&#44; que la presencia de un C4d positivo focal o difuso se asociaba con el desarrollo de Ac anti-HLA DE en porcentajes similares&#44; y que la supervivencia a cuatro a&#241;os era peor en presencia de C4d positivo tanto difuso como focal&#44; aunque en el caso del C4d focal&#44; la diferencia qued&#243; solo cercana a la significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#61; 0&#44;08&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Parece claro que un C4d positivo focal tiene relevancia pron&#243;stica y es peor que presentar un C4d negativo&#44; pero el aut&#233;ntico impacto est&#225; por determinar&#44; sobre todo ante la reciente descripci&#243;n de un patr&#243;n de rechazo humoral C4d negativo&#44; como veremos posteriormente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un paso relevante en la descripci&#243;n de la asociaci&#243;n de los Ac anti-HLA DE y las lesiones histol&#243;gicas renales&#44; que puede explicar una peor supervivencia&#44; lo da el grupo de Halloran con diversos estudios de su serie de 234 biopsias por indicaci&#243;n en 173 pacientes&#46; En el primer estudio&#44; impulsan un cambio conceptual&#44; confirmando la existencia de rechazo mediado por anticuerpos C4d negativo&#44; caracterizado por da&#241;o microvascular asociado a la presencia de Ac anti-HLA DE<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Se centran en las 105 biopsias realizadas despu&#233;s del primer a&#241;o post-TR&#46; En el an&#225;lisis multivariante y&#44; adem&#225;s del filtrado y la proteinuria&#44; la existencia de glomerulitis&#44; inflamaci&#243;n intersticial y fibrosis intersticial fueron los factores asociados a la p&#233;rdida del injerto y no la positividad del C4d&#46; La intensa correlaci&#243;n entre la presencia de AcDE y esas variables de glomerulitis o fibrosis intersticial explica que no aparezcan en el an&#225;lisis multivariante&#44; pero confirman su importancia patog&#233;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; el concepto es que la p&#233;rdida renal se asocia con variables cl&#237;nicas e histol&#243;gicas de da&#241;o cr&#243;nico e inflamatorio&#44; que pueden o no asociarse con la actividad del complemento demostrada por positividad de C4d&#46; Estos autores sugieren que la necesidad de C4d en la definici&#243;n de RHC es una importante fuente de menor sensibilidad para detectar y diagnosticar casos de RHC<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; De hecho&#44; cuando reclasifican sus diagn&#243;sticos considerando tambi&#233;n como rechazos humorales aquellos en los que la presencia de Ac DE se asocia con da&#241;o microvascular y fibr&#243;tico &#40;y los consideran RHC C4d-&#41;&#44; el pron&#243;stico de ambos tipos de RHC es similar y mucho peor que la ausencia de estas lesiones&#46; De modo similar&#44; cuando existen Ac&#44; pero no lesiones microvasculares como las descritas&#44; estos casos tampoco mostraban mala evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el segundo estudio publicado por este mismo grupo&#44; centrado esta vez en las 145 biopsias de pacientes de los que se dispon&#237;a de Ac anti-HLA determinados&#44; se confirma que el desarrollo de Ac DE <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;negativos pre-TR pero presentes en el momento de la biopsia&#41; se asocia con inflamaci&#243;n microvascular &#40;glomerulitis y capilaritis peritubular&#41; da&#241;o o deterioro microvascular &#40;multilaminaci&#243;n de la membrana basal peritubular&#44; glomerulopat&#237;a cr&#243;nica&#44; expansi&#243;n de matriz mesangial&#41; y arteritis intimal<span class="elsevierStyleInf">7</span>&#46; Por el contrario&#44; la presencia de Ac DE no se asoci&#243; con par&#225;metros habitualmente asociados con el rechazo de tipo celular &#40;tubulitis o inflamaci&#243;n intersticial&#41; y&#44; curiosamente&#44; tampoco con m&#225;s fibrosis&#44; atrofia o esclerosis&#46; Se da la circunstancia de que la mayor&#237;a de casos con Ac DE se produjeron en biopsias tard&#237;as&#44; realizadas despu&#233;s del primer a&#241;o&#46; La supervivencia del injerto renal fue significativamente peor en los pacientes que desarrollaron Ac DE <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> post-TR que en aquellos que los ten&#237;an pre-TR&#44; los que ten&#237;an Ac pero no eran DE y en aquellos sin Ac<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; No olvidemos&#44; sin embargo&#44; que en estos pacientes se realiz&#243; la biopsia por indicaci&#243;n&#44; no se trataba de un estudio observacional en una poblaci&#243;n amplia de pacientes con todos los grados de funci&#243;n renal ni con medici&#243;n sistem&#225;tica de Ac&#46; Por tanto&#44; lo que este estudio no puede responder es&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> cu&#225;ndo y por qu&#233; se desarrollan estos Ac <span class="elsevierStyleItalic">de</span><span class="elsevierStyleItalic">novo</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> y 2&#41; cu&#225;ndo y por qu&#233; estos Ac afectan al injerto y le producen da&#241;o tisular y&#44; por tanto&#44; funcional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un paso m&#225;s en la caracterizaci&#243;n y significado de la tinci&#243;n de C4d y los Ac anti-HLA DE lo da el grupo del Hospital Necker&#44; analizando la relaci&#243;n de esos dep&#243;sitos de C4d con los Ac DE preformados en 80 pacientes con Ac DE preformados&#44; de alto riesgo inmunol&#243;gico&#44; en los que realizaron 157 biopsias de protocolo a los tres y 12 meses post-TR<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La suma de grado de C4d entre las dos biopsias se relacionaba positivamente con la creatinina y el grado de proteinuria&#58; un C4d difuso se asocia de modo potente con peor funci&#243;n y m&#225;s proteinuria al final del seguimiento&#46; El grado 3 de C4d&#44; es decir&#44; los dep&#243;sitos difusos &#40;m&#225;s del 50&#37; de capilares peritubulares&#41; se asocia a mayor inflamaci&#243;n en la microvasculatura renal&#58; glomerulitis&#44; capilaritis y da&#241;o o deterioro microvascular&#58; glomerulopat&#237;a del trasplante&#44; pero no en otros par&#225;metros como los relacionados con el rechazo celular&#44; la fibrosis intersticial o el da&#241;o por anticalcineur&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En este estudio se trata de dilucidar la importancia de este tri&#225;ngulo &#40;Ac DE preformados&#44; C4d y cambios microcirculatorios&#41; en la predicci&#243;n del desarrollo posterior del RHC&#46; Se consideraron tres estados humorales diferentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> sin C4d y sin inflamaci&#243;n microvascular&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> sin C4d pero con inflamaci&#243;n microvascular&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> con C4d positivo e inflamaci&#243;n microvascular&#44; dividiendo este tercer grupo en C4d focal &#40;C4d2&#41; o difusa &#40;C4d3&#41;&#46; El riesgo de RHC aumentaba gradualmente en los cuatro grupos&#58; 22&#44; 40&#44; 50 y 62&#37;&#58; ese aumento comienza en el segundo grupo &#40;C4d negativo pero con inflamaci&#243;n microvascular&#41;&#44; lo que confirma que la ausencia de positividad de C4d no excluye probablemente la existencia de RHC<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; dos estudios pretenden agrupar en diversos patrones histol&#243;gicos las biopsias del injerto renal&#44; en un intento preliminar de reclasificar el esquema de Banff<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo de Halloran reanaliza su serie de 234 biopsias en 173 pacientes agrupando&#44; mediante complej&#237;simos an&#225;lisis matem&#225;ticos&#44; las lesiones histol&#243;gicas en tres patrones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> cambios microcirculatorios&#44; incluyendo inflamaci&#243;n &#40;glomerulitis y capilaritis&#41; y deterioro &#40;dobles contornos&#44; expansi&#243;n mesangial&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> esclerosis&#47;hialinosis&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> inflamaci&#243;n t&#250;bulo-intersticial<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los Ac DE y el C4d&#43; se agrupaban en torno a la inflamaci&#243;n microvascular&#44; el tiempo post-TR con la esclerosis&#47;hialinosis&#44; la arteritis con Ac DE&#44; C4d y tubulitis&#44; el engrosamiento intimal con la esclerosis&#47;hialinosis y la multilaminaci&#243;n de la membrana basal capilar con el deterioro de la microcirculaci&#243;n y la esclerosis tiempo-dependiente&#46; Por tanto&#44; este grupo sugiere que las lesiones histol&#243;gicas del injerto renal no son independientes&#44; sino que se agrupan en tres patrones que representan distintas &#171;fuerzas&#187;&#44; valga la expresi&#243;n&#44; patog&#233;nicas&#58; como ya se ha comentado&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> cambios microcirculatorios&#44; que reflejan el estr&#233;s de los Ac DE&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> esclerosis&#44; hialinosis y fibrosis arterial&#44; que reflejan el da&#241;o acumulado con el tiempo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> inflamaci&#243;n t&#250;bulo-intersticial&#46; Cuando estos autores pretendieron que estos patrones tuvieran correlaci&#243;n cl&#237;nica no encontraron una utilidad diagn&#243;stica real por el momento&#46; En el an&#225;lisis multivariante&#44; la asociaci&#243;n de C4d&#43; con el desarrollo de RCH desaparece&#44; y mantienen su relevancia la inflamaci&#243;n microvascular y la presencia de Ac DE de clase II<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo intento&#44; en este sentido&#44; lo llevan a cabo los investigadores del estudio DeKAF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Long-term deterioration of kidney allograft function</span>&#41;&#44; que mediante complicados an&#225;lisis matem&#225;ticos&#44; incluyendo los diversas puntaciones de Banff&#44; consiguen diferenciar diversos subgrupos histopatol&#243;gicos m&#225;s all&#225; de los diagn&#243;sticos inespec&#237;ficos de nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto o rechazo cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; De las 265 biopsias por indicaci&#243;n en pacientes con deterioro de funci&#243;n renal&#44; 240 se agruparon dentro de uno de los seis patrones histol&#243;gicos definidos&#44; que resultaron en diferencias significativas de supervivencia &#40;la mejor la del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> 1 y la peor la del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> 6&#41;&#46; Cada patr&#243;n o <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> lo representan en forma de c&#237;rculo o reloj&#44; con cada una de las categor&#237;as o scores de Banff como si fueran los n&#250;meros del reloj&#44; y radios que salen del centro del reloj en la direcci&#243;n de cada categor&#237;a o par&#225;metro&#46; La longitud de ese radio denota el porcentaje de pacientes con ese <span class="elsevierStyleItalic">score</span> superior a cero&#44; y los puntos negros separan <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> de uno&#44; dos o tres<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Los autores concluyen que en los receptores que presentan deterioro funcional tard&#237;o&#44; el an&#225;lisis en grupos seg&#250;n las puntuaciones de Banff distingue subgrupos con significado cl&#237;nico y diferente pron&#243;stico&#44; aunque se trata de datos muy preliminares y utilidad a&#250;n muy limitada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La convicci&#243;n de que la existencia de Ac DE no implica que el ri&#241;&#243;n sufra rechazo humoral y que la ausencia de C4d no asegura que no estemos ante un rechazo humoral&#44; impuls&#243; al grupo de Halloran a profundizar en el desarrollo de nuevas herramientas que pudieran aumentar la sensibilidad diagn&#243;stica&#46; Para ello&#44; construyeron <span class="elsevierStyleItalic">microarrays </span>con un transcriptoma conteniendo 119 genes asociados a las c&#233;lulas endoteliales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ENDothelial cell Associated Transcripts&#58; ENDAT</span>&#41; y midieron su expresi&#243;n en 173 biopsias por indicaci&#243;n en 130 pacientes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En primer lugar&#44; observaron que la expresi&#243;n g&#233;nica endotelial era superior&#44; tanto en rechazo celular como humoral&#44; pero m&#225;s intensa en este &#250;ltimo caso&#44; especialmente en 17 genes individuales&#46; En modelo de Cox&#44; diez de los genes se correlacionaban significativamente en su expresi&#243;n con la p&#233;rdida del injerto&#44; especialmente el del factor de Von Willebrand&#46; La expresi&#243;n de genes endoteliales permit&#237;a predecir RA humoral C4d&#43; con buena sensibilidad y especificidad&#44; y tambi&#233;n se consigui&#243; comprobar que la alta expresi&#243;n g&#233;nica endotelial tambi&#233;n exist&#237;a en casos de da&#241;o microvascular y Ac DE&#44; pero C4d negativos&#46; En concreto&#44; cuando se analizaron los casos de glomerulopat&#237;a del TR&#44; se detectaron diversos casos con Ac&#44; alta expresi&#243;n g&#233;nica y C4d-&#44; pr&#225;cticamente en el 60&#37; de todos los casos de GT&#46; Los autores postulan que estos son casos de RHC C4d-&#46; La elevada expresi&#243;n de genes endoteliales con da&#241;o microvascular y aloanticuerpos se asociaba a un pron&#243;stico mucho peor que la ausencia de Ac o la presencia de Ac con expresi&#243;n g&#233;nica baja&#46; De los injertos perdidos en pacientes con aloanticuerpos y elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial&#44; un elevado porcentaje eran C4d negativos y parece evidente que el da&#241;o humoral fue la causa decisiva para su p&#233;rdida&#46; Dividiendo 161 biopsias en cinco grupos&#58; elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial&#44; Ac y C4d&#43; &#40;n &#61; 13&#41;&#44; igual pero C4d- &#40;n &#61; 37&#41;&#44; s&#243;lo elevada expresi&#243;n &#40;pero sin Ac y C4d-&#41; &#40;n &#61; 21&#41;&#44; s&#243;lo Ac sin expresi&#243;n g&#233;nica elevada y C4d- &#40;n &#61; 50&#41; y todo negativo &#40;n &#61; 40&#41;&#44; la supervivencia del injerto es peor en los primeros dos grupos&#44; sin diferencia significativa entre ambos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#61; 0&#44;19&#41;&#46; Por tanto&#44; la positividad C4d no a&#241;ade nada a una situaci&#243;n de existencia de Ac&#43; y elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial&#44; mientras que&#44; de modo aislado&#44; la elevada expresi&#243;n g&#233;nica sin Ac o los anticuerpos sin elevada expresi&#243;n g&#233;nica endotelial no conllevan mal pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El paso m&#225;s reciente dado por este grupo se centra en el desarrollo de un m&#233;todo predictivo molecular de p&#233;rdida del injerto basado en las 105 biopsias realizadas despu&#233;s del primer a&#241;o post-TR<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Para ello&#44; hacen una recopilaci&#243;n de los conjuntos de genes asociados con p&#233;rdida del injerto que hab&#237;an descrito y publicado en los a&#241;os previos&#44; consiguiendo determinar un conjunto de 30 genes &#250;tiles en la asignaci&#243;n de riesgo <span class="elsevierStyleItalic">alto</span> o <span class="elsevierStyleItalic">bajo</span> a cada paciente a partir de su biopsia&#46; Finalmente&#44; 25 de 52 pacientes de alto riesgo pierden el injerto&#44; por s&#243;lo cinco de 53 entre los de riesgo bajo&#46; Los genes asociados con p&#233;rdida del injerto est&#225;n relacionados con la respuesta al da&#241;o&#58; distr&#233;s y desdiferenciaci&#243;n epitelial&#44; reexpresi&#243;n de genes de desarrollo y remodelaci&#243;n de la matriz extracelular&#46; Curiosamente&#44; no se observa expresi&#243;n de genes relacionados con col&#225;geno ni fibrog&#233;nesis&#44; lo que sugiere expresi&#243;n de respuesta activa al da&#241;o epitelial y de la matriz&#44; m&#225;s que fibrog&#233;nesis <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#46; Analizaron la asociaci&#243;n de variables moleculares&#44; cl&#237;nicas e histol&#243;gicas con la p&#233;rdida del injerto&#44; mediante an&#225;lisis univariante de regresi&#243;n de Cox&#44; que&#44; ajustadas mediante el posterior an&#225;lisis multivariante&#44; identificaron la puntuaci&#243;n de riesgo molecular como la variable m&#225;s fuertemente asociada&#44; junto con la multilaminaci&#243;n de la membrana basal de los capilares peritubulares&#44; la ausencia de hialinosis y la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Resulta sorprendente&#44; hasta el punto de cuestionar estos resultados&#44; la ausencia &#40;incluso en an&#225;lisis univariante&#41; de asociaci&#243;n con la p&#233;rdida del injerto de variables como un filtrado glomerular bajo&#44; la presencia de anticuerpos anti-HLA&#44; positividad C4d&#44; da&#241;o arterial o incluso la glomerulopat&#237;a del trasplante&#44; factor nefasto en m&#250;ltiples estudios&#46; La comparaci&#243;n de las curvas ROC de cada una de las variables significativas en el an&#225;lisis multivariante mostr&#243; que la m&#225;s rentable para predecir la p&#233;rdida del injerto era la perteneciente al <span class="elsevierStyleItalic">score </span>de riesgo molecular &#40;&#225;rea bajo la curva de 0&#44;83&#41;&#46; Este <span class="elsevierStyleItalic">score </span>predice p&#233;rdida del injerto tras una biopsia posterior al primer a&#241;o con una sensibilidad del 83&#37; y una especificidad del 63&#37;&#44; simplemente asignando riesgo alto frente a bajo&#46; Los autores validan todo esto en una serie independiente de biopsias de la Universidad de Minnesota&#46; El hecho de la especificidad modesta se explica&#44; por parte de los autores&#44; como &#233;xitos terap&#233;uticos en pacientes en los que el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> predice su p&#233;rdida pero el tratamiento lo impide &#40;falsos positivos&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un &#225;rea muy activa&#44; en la actualidad&#44; es la b&#250;squeda de <span class="elsevierStyleItalic">biomarcadores</span> asociados con el RHC f&#225;cilmente detectables en la orina&#44; fluido muy accesible y sencillo de estudiar&#46; El art&#237;culo m&#225;s interesante es del grupo de Boston y refiere la asociaci&#243;n de la acumulaci&#243;n de metaloproteinasa-2 &#40;una colagenasa tipo IV&#41; en podocitos y su liberaci&#243;n a la orina en pacientes con RHC<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La MMP-2 se observ&#243; en los podocitos de todas las biopsias de pacientes con RHC &#40;n &#61; 7&#41; y en ninguna de los que no ten&#237;an RHC &#40;n &#61; 13&#41;&#44; diferencia que no se observ&#243; en el epitelio tubular&#44; con presencia de MMP-2 tubular en las 20 biopsias&#46; Tambi&#233;n fue evidente un aumento en la concentraci&#243;n urinaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PREVENCI&#211;N Y TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">La estrategia fundamental para combatir el RHC&#44; a la espera de herramientas terap&#233;uticas m&#225;s eficaces&#44; es la prevenci&#243;n&#44; particularmente en pacientes con Ac anti-HLA preformados&#46; El grupo del Hospital Necker ha comunicado su serie de 18 pacientes tratados con inmunoglobulinas intravenosas&#44; plasmaf&#233;resis y rituximab seg&#250;n el esquema reflejado en la figura 1&#44; junto con una pauta cu&#225;druple de inducci&#243;n con ATG&#44; anticalcineur&#237;nico&#44; micofenolato mofetil &#40;MMF&#41; y esteroides<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Comparando esta serie con un grupo previo que recibi&#243; s&#243;lo inmunoglobulinas &#40;Ig&#41; intravenosas &#40;i&#46;v&#46;&#41; sin plasmaf&#233;resis&#44; ni rituximab&#44; la tasa posterior de RAH fue similar&#44; aunque el da&#241;o microvascular e inflamatorio&#44; la tasa de glomerulopat&#237;a y de RCH fueron menores&#44; mientras que el descenso de la positividad de los Ac DE fue m&#225;s acusado y el filtrado glomerular al a&#241;o superior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de pacientes diagnosticados de RHC con pautas basadas en Ig y rituximab se ha comunicado en peque&#241;as series<span class="elsevierStyleSup">15-17</span> &#40;tabla 2&#41;&#44; con dosificaci&#243;n no uniforme y resultados esperanzadores en algunos casos&#44; pero a&#250;n por confirmar en estudios m&#225;s amplios&#44; idealmente ensayos controlados&#46; Parece que cuando la lesi&#243;n histol&#243;gica es extensa&#44; la reversibilidad es nula con estas pautas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un intento intermedio entre la prevenci&#243;n y el tratamiento&#44; de nuevo el grupo del Hospital Necker ha intentado el tratamiento aislado con bortezomib&#44; inhibidor del proteosoma e inductor de apoptosis de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; indicado en el tratamiento del mieloma&#44; con el objetivo de disminuir la tasa de Ac DE y&#44; con ello&#44; frenar el proceso de da&#241;o inmunol&#243;gico cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Trataron cuatro casos&#44; entre uno y tres a&#241;os post-TR&#44; con pauta de cuatro dosis separadas tres d&#237;as cada una&#44; sin conseguir el m&#225;s m&#237;nimo efecto en las tasas de Ac&#44; y con una tolerancia discreta y no exenta de morbilidad&#44; en especial debilidad profunda en dos casos y conjuntivitis bilateral en tres casos &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Disponemos de otras dos series de tratamiento de RHC con pautas que incluyen bortezomib<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span> &#40;tabla 3&#41;&#46; La m&#225;s amplia&#44; un estudio multic&#233;ntrico observacional norteamericano s&#243;lo se ha comunicado&#44; hasta el momento&#44; de modo breve y veros&#237;milmente incluye casos agudos y cr&#243;nicos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La pauta incluye una &#250;nica dosis de rituximab inicial y despu&#233;s cuatro dosis de bortezomib&#44; separadas tres d&#237;as cada una&#44; con plasmaf&#233;resis antes de cada dosis&#46; El descenso de la tasa de Ac DE es muy significativo en la mitad de los casos&#44; lo que abre un camino evidente de an&#225;lisis y estudio posterior&#46; La otra serie&#44; ya publicada de modo completo&#44; ensaya una pauta similar a la anterior&#44; a&#241;adiendo Ig tras cada plasmaf&#233;resis y muestra un efecto beneficioso en los pacientes con una creatinina plasm&#225;tica menor de 3 mg&#47;dl&#160;&#40;n &#61; 14&#41; en contraposici&#243;n a los ya m&#225;s deteriorados al iniciar el tratamiento &#40;n &#61; 6&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta llamativa la ausencia de estudios prospectivos&#44; controlados o no&#44; de pautas inmunosupresoras que tengan como objetivo la prevenci&#243;n o tratamiento del RHC&#46; La entidad es lo suficientemente frecuente y grave como para que pueda sostenerse la necesidad de estos estudios&#46; Datos experimentales&#44; por ejemplo&#44; sugieren efectos muy beneficiosos de la combinaci&#243;n de bortezomib con el inhibidor de mTOR&#44; sirolimus<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha comunicado una experiencia inicial de prevenci&#243;n del RHC con el bloqueante de C5 eculizumab en 16 pacientes sometidos a trasplante tras prueba cruzada positiva<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Los pacientes recibieron una dosis el d&#237;a del trasplante y&#44; posteriormente&#44; dosis semanales hasta cuatro&#44; que se prolongaban hasta nueve&#44; si la prueba cruzada persist&#237;a positiva&#46; Las biopsias de protocolo o por indicaci&#243;n mostraron signos inequ&#237;vocos de RHC en seis casos &#40;un 37&#37;&#41; a los 3&#44;8 meses post-TR de media&#44; con lo que debemos concluir que la estrategia puede ser favorable para evitar el rechazo humoral agudo&#44; pero no el cr&#243;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">El RCH del injerto renal es una entidad cada vez mejor definida y de importancia creciente como causa de p&#233;rdida del injerto&#46; El desarrollo de Ac DE <span class="elsevierStyleItalic">de</span><span class="elsevierStyleItalic">novo</span> produce inflamaci&#243;n y da&#241;o microvascular progresivo&#44; proceso que hasta ahora no se ha podido frenar&#46; Nuevos avances en el an&#225;lisis histopatol&#243;gico&#44; transcript&#243;mico y gen&#243;mico pueden mejorar a corto plazo nuestra capacidad diagn&#243;stica y preventiva&#46; La mejor prevenci&#243;n en el paciente no sensibilizado pre-TR debe ser una inmunosupresi&#243;n adecuada y la monitorizaci&#243;n estrecha&#59; en el sensibilizado&#44; puede ser &#250;til un protocolo postrasplante basado en Ig i&#46;v&#46;-plasmaf&#233;resis y rituximab&#44; aunque est&#225;n en pleno desarrollo nuevas estrategias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo se ha realizado&#44; en parte&#44; gracias a la financiaci&#243;n del Instituto Carlos III al proyecto PI10&#47;1370&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11083&#95;18107&#95;19503&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19503&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11083&#95;18107&#95;19503&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19503&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Presencia de dep&#243;sitos C4d y anticuerpos donante espec&#237;ficos &#40;Ac DE&#41; y riesgo de p&#233;rdida del injerto &#40;4&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11083&#95;18107&#95;19505&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19505&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11083&#95;18107&#95;19505&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19505&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas y rituximab del rechazo humoral cr&#243;nico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11083&#95;18107&#95;19506&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19506&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11083&#95;18107&#95;19506&#95;es&#95;11083&#95;18923&#95;19506&#95;es&#95;17&#95;dr&#46;&#95;julio&#95;pascual&#95;130511&#95;t3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Tratamiento con pautas que incluyen bortezomib del rechazo humoral cr&#243;nico</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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