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con antecedente de trasplante hep&#225;tico en diciembre de 2008 por cirrosis secundaria a virus de la hepatitis C y hepatocarcinoma&#46; Tras el trasplante present&#243; recidiva de la hepatitis C que no respondi&#243; al tratamiento con interfer&#243;n y ribavirina&#44; con desarrollo de hipertensi&#243;n portal precoz&#44; ascitis de dif&#237;cil control y tendencia a la hiponatremia &#40;valores habituales de sodio s&#233;rico 126-130 mEq&#47;l&#41;&#46;&#160;La paciente recib&#237;a tratamiento habitual con dieta hipos&#243;dica&#44; espironolactona a dosis de 100 mg&#47;d&#237;a&#44; furosemida a dosis de 40 mg&#47;d&#237;a&#44; pantoprazol a dosis de 40 mg&#47;d&#237;a&#44; metilprednisolona a dosis de 4 mg&#47;d&#237;a&#44; tacrolimus a dosis de 1&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis de 100 mg&#47;d&#237;a&#44; trimetroprima-sulfametoxazol a dosis de 800&#47;160 mg cada 12 horas a d&#237;as alternos y complejos vitam&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos a&#241;os despu&#233;s del trasplante&#44; ingresa por un cuadro de ictericia obstructiva secundaria a una estenosis completa de la anastomosis biliar&#44; procedi&#233;ndose a drenaje transparietohep&#225;tico a la espera del tratamiento quir&#250;rgico definitivo&#46; Presentaba un elevado d&#233;bito a trav&#233;s del drenaje biliar&#44; superior a los tres litros diarios&#46; En este contexto&#44; desarroll&#243;&#44; en alrededor de 48 horas&#44; una hiponatremia aguda grave&#44; con un descenso de las cifras de sodio plasm&#225;tico desde 130 mEq&#47;l basales hasta 120 mEq&#47;l&#44; deterioro importante del nivel de conciencia&#44; con disminuci&#243;n de la respuesta a est&#237;mulos&#44; estupor y coma&#46; Simult&#225;neamente&#44; se evidenci&#243; un deterioro de la funci&#243;n renal&#44; con aumento de las cifras de creatinina plasm&#225;tica hasta 2 mg&#47;dl &#40;funci&#243;n renal basal&#58; creatinina plasm&#225;tica de alrededor de 1 mg&#47;dl&#41;&#46; Ante la rapidez de la instauraci&#243;n de la hiponatremia y la gravedad de los s&#237;ntomas&#44; se inici&#243; tratamiento con suero salino hipert&#243;nico&#44; furosemida y restricci&#243;n h&#237;drica&#46; La correcci&#243;n se realiz&#243; de forma muy cuidadosa &#40;en torno a 5 mEq&#47;l&#47;d&#237;a&#41; dado que se trataba de una hiponatremia cr&#243;nica reagudizada&#46; Tres d&#237;as m&#225;s tarde&#44; la natremia se hab&#237;a corregido hasta alcanzar sus cifras basales de 130 mEq&#47;l&#46; Alcanzado este punto&#44; se mantuvo una restricci&#243;n h&#237;drica de 750 ml&#47;d&#237;a con aportes de cloruro s&#243;dico en la dieta&#46; La funci&#243;n renal y la situaci&#243;n neurol&#243;gica de la paciente se recuperaron r&#225;pidamente con dicho tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez resuelta la hiponatremia aguda&#44; la paciente fue intervenida quir&#250;rgicamente&#44; realiz&#225;ndosele una coledocoyeyunostom&#237;a&#46; A los cinco d&#237;as de la cirug&#237;a&#44; la paciente comenz&#243; a estar somnolienta&#44; objetiv&#225;ndose una natremia de 123 mEq&#47;l&#44; con un sodio urinario de 40 mEq&#47;l y una osmolaridad urinaria de 380 mOsm&#47;l&#46; Este nuevo episodio de hiponatremia fue atribuido a un est&#237;mulo no osm&#243;tico de la hormona antidiur&#233;tica &#40;ADH&#41; de origen multifactorial&#58; dolor&#44; empleo de opi&#225;ceos y aporte de soluciones hipot&#243;nicas&#46; De nuevo&#44; se instaur&#243; tratamiento con suero salino hipert&#243;nico y furosemida a dosis bajas&#46; Se suspendi&#243; el tratamiento con opi&#225;ceos y se limit&#243; la ingesta h&#237;drica a 750 ml&#47;d&#237;a&#46; La evoluci&#243;n posterior de la paciente fue buena&#44; siendo dada de alta con un sodio s&#233;rico de 136 mEq&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un mes m&#225;s tarde&#44; acudi&#243; a revisi&#243;n&#46; Presentaba una natremia de 128 mEq&#47;l y una osmolaridad plasm&#225;tica de 275 mOsm&#47;l&#46; En este momento&#44; se decidi&#243; su ingreso para iniciar tratamiento con tolvapt&#225;n a una dosis de 15 mg&#47;d&#237;a&#46;&#160; A las ocho horas de la administraci&#243;n&#44; el sodio s&#233;rico hab&#237;a pasado de 128 a 130 mEq&#47;l y a las 24 horas&#44; a 134 mEq&#47;l&#46; La osmolaridad plasm&#225;tica pas&#243; de 275 a 285 mOsm&#47;l&#44; en tanto la urinaria descendi&#243; de 491 a 66 mOsm&#47;l&#46; La diuresis en las primeras 24 horas fue de 3&#46;000 ml&#44; con una ingesta libre de l&#237;quidos de 2&#46;500 ml&#46; Dada la excelente respuesta al tolvapt&#225;n&#44; se continu&#243; dicho tratamiento de forma cr&#243;nica&#46; Un mes m&#225;s tarde&#44; la natremia se manten&#237;a en 140 mEq&#47;l&#46; La paciente refer&#237;a una diuresis de 2 litros&#47;d&#237;a y a la exploraci&#243;n f&#237;sica mostraba ausencia de edemas y ascitis&#46; La dosis de diur&#233;ticos se hab&#237;a disminuido a 50 mg de espironolactona y 20 mg de furosemida&#47;48 horas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DEFINICI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En la cirrosis&#44; se define hiponatremia como la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica de sodio por debajo de 130 mEq&#47;l&#46; De acuerdo con esta definici&#243;n&#44; la prevalencia de hiponatremia es del 21&#44;6&#37;&#44; pero ascender&#237;a al 49&#37; si se definiera por el punto de corte utilizado en la poblaci&#243;n general &#40;135 mEq&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia es la alteraci&#243;n hidroelectrol&#237;tica m&#225;s frecuente de la cirrosis y su aparici&#243;n es consecuencia&#44; en la mayor parte de los casos&#44; de la incapacidad renal para excretar agua libre de solutos&#44; asociada con un aumento en la secreci&#243;n no osm&#243;tica de ADH&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIFESTACIONES CL&#205;NICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia del paciente cirr&#243;tico se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones que abarcan desde s&#237;ntomas leves &#40;n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; anorexia&#44; adinamia&#44; alteraciones en la memoria&#44; discalculia&#44; cefalea y defectos de atenci&#243;n&#41; a m&#225;s graves &#40;calambres&#44; inestabilidad&#44; ca&#237;das&#44; fracturas&#44; letargia&#44; confusi&#243;n&#44; inquietud y agitaci&#243;n&#41; o&#160;muy graves &#40;estupor&#44; coma&#44; convulsiones y muerte s&#250;bita&#41;&#46; Esta sintomatolog&#237;a depende de la intensidad de la hiponatremia y&#44; especialmente&#44; de la rapidez de su instauraci&#243;n&#46; As&#237;&#44; podemos encontrar s&#237;ntomas m&#225;s graves con hiponatremias menos acusadas&#44; pero de instauraci&#243;n m&#225;s r&#225;pida y viceversa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; la gravedad de la sintomatolog&#237;a es un indicador de la duraci&#243;n de la hiponatremia&#46; De esta manera&#44; en la mayor&#237;a de los casos de pacientes cirr&#243;ticos en quienes la hiponatremia se instaura gradualmente los s&#237;ntomas suelen ser leves y bien tolerados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RELEVANCIA Y VALOR PRON&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia aumenta la morbilidad &#40;riesgo de ca&#237;das&#44; fracturas y osteoporosis&#41; y la mortalidad tanto en la poblaci&#243;n general como en la poblaci&#243;n cirr&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">5-10</span>&#46; Por otra parte&#44; el sodio s&#233;rico es un factor pron&#243;stico bien conocido y con valor predictivo independiente en la cirrosis avanzada&#44; y resulta &#250;til como complemento de la puntuaci&#243;n MELD &#40;empleada en la actualidad para establecer el pron&#243;stico a corto plazo del paciente con cirrosis y establecer su priorizaci&#243;n en la lista de espera de trasplante&#41;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; Se ha observado que la natremia se asocia de forma significativa con la supervivencia antes del trasplante hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; y con el riesgo de presentar complicaciones infecciosas&#44; neurol&#243;gicas y renales tras &#233;ste&#46; Dichas complicaciones son m&#225;s frecuentes en el primer mes despu&#233;s del trasplante en los pacientes que fueron sometidos al trasplante con hiponatremia &#40;&#60;130 mEq&#47;l&#41;&#46; Resulta llamativo que la supervivencia a los tres meses del trasplante es significativamente menor en los pacientes con hiponatremia en el momento de la realizaci&#243;n del mismo<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N DE LA HIPONATREMIA EN LA CIRROSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">Cl&#225;sicamente&#44; la hiponatremia hipoosmolar se divide seg&#250;n el estado del volumen extracelular y de la volemia efectiva &#40;figura 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La hiponatremia se desarrolla generalmente por un mecanismo mixto&#58; excesivo aporte de agua libre de solutos y dificultad para deshacerse de ella&#46; Intentar averiguar qu&#233; mecanismo predomina en la g&#233;nesis de la hiponatremia en la cirrosis es fundamental&#44; ya que va a condicionar el tratamiento m&#225;s adecuado&#46; En los pacientes cirr&#243;ticos&#44; la hiponatremia se presenta b&#225;sicamente en dos contextos&#46; Existen situaciones en las que un tratamiento diur&#233;tico intensivo condiciona una depleci&#243;n de volumen extracelular que&#44; al ser corregida con soluciones hipot&#243;nicas&#44; genera hiponatremia&#46; Por otro lado&#44; en los pacientes con cirrosis avanzada&#44; la hiponatremia puede deberse a la hipersecreci&#243;n no osm&#243;tica de ADH desarrollada como respuesta adaptativa a la hipovolemia efectiva caracter&#237;stica de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; puede ser dif&#237;cil estimar adecuadamente el volumen extracelular o la volemia efectiva&#46; Por ello&#44; se han propuesto clasificaciones m&#225;s funcionales de la hiponatremia que la dividen en aguda y cr&#243;nica en funci&#243;n de la rapidez de su instauraci&#243;n y de sus complicaciones potenciales &#40;figura 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Un aporte excesivo de agua libre de electrolitos es el mecanismo principal de las hiponatremias agudas muy sintom&#225;ticas&#44; que se instauran en menos de 48 horas&#46; La rapidez con la que se producen puede ocasionar edema cerebral&#44; con el consiguiente riesgo de herniaci&#243;n y muerte&#44; y por ello deben ser corregirse r&#225;pidamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia cr&#243;nica es aquella que se instaura paulatinamente&#44; en m&#225;s de 48 horas&#46; Tambi&#233;n debemos considerar como cr&#243;nica&#44; a efectos de tratamiento&#44; aquella cuya duraci&#243;n se desconoce&#46; En este caso&#44; y de manera secundaria a un exceso de ADH&#44; se produce una disminuci&#243;n en la capacidad renal de eliminar agua libre&#46; Por lo tanto&#44; se debe intentar identificar el mecanismo por el que la ADH est&#225; activada&#44; en general por la presencia de un s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de ADH o por hipovolemia efectiva&#46; En estos casos&#44; la correcci&#243;n de la hiponatremia se debe hacer de forma cuidadosa y gradual&#44; evitando incrementos de la natremia mayores de 8-10 mEq&#47;l en 24 horas&#44; con el fin de evitar precipitar una mielinolisis centropontina&#46; Existen&#44; asimismo&#44; situaciones de hiponatremia cr&#243;nica reagudizada&#46; En concreto&#44; pacientes con cirrosis avanzada con natremias habituales en torno a 125-130 mEq&#47;l que presentan circunstancias de depleci&#243;n real de volumen &#40;diarrea&#44; v&#243;mitos&#44; aumento en la dosis de diur&#233;ticos&#41;&#44; pueden alcanzar&#44; en un corto per&#237;odo de tiempo&#44; cifras de natremia inferiores a 120 mEq&#47;l si la volemia es repuesta con soluciones hipot&#243;nicas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; si el paciente bebe agua&#41;&#46; En estos casos&#44; el tratamiento debe ser extremadamente cuidadoso&#44; pues el cerebro ha sufrido una serie de cambios adaptativos en la hiponatremia cr&#243;nica&#46; Por ello&#44; el edema cerebral puede ser inesperadamente grave y sintom&#225;tico&#44; aun cuando el descenso de la natremia sea m&#237;nimo&#46; Por otro lado&#44; la utilizaci&#243;n de soluciones hipert&#243;nicas en estas situaciones se acompa&#241;a de un riesgo mayor de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#46; En la hiponatremia cr&#243;nica agudizada&#44; el objetivo inicial ser&#225; alcanzar la natremia habitual del paciente en relativamente poco tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPONATREMIA AGUDA EN LA CIRROSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia aguda es la que se instaura en menos de 48 horas&#59; su importancia estriba en el riesgo de desarrollar edema cerebral y muerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales&#44; el glom&#233;rulo renal filtra 180 l&#47;d&#237;a&#46; La mayor parte de este volumen se reabsorbe en los segmentos proximales de la nefrona&#44; alcanzando el asa de Henle aproximadamente 20 l&#47;d&#237;a de filtrado&#46; Los segmentos distales al tramo descendente del asa de Henle son impermeables al agua&#44; pero reabsorben sodio de forma activa&#44; creando un gradiente osm&#243;tico en la m&#233;dula renal que permite&#44; en presencia de ADH&#44; la reabsorci&#243;n pasiva de agua desde el t&#250;bulo colector&#46; Los principales est&#237;mulos para la secreci&#243;n de ADH son la hipertonicidad y la hipovolemia&#44; siendo este &#250;ltimo mucho m&#225;s potente y predominando sobre el de la tonicidad&#46; Ello explica que en determinadas situaciones con baja tonicidad pero que cursan con hipovolemia siga existiendo hipersecreci&#243;n de ADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el paciente con cirrosis es frecuente el empleo de diur&#233;ticos para el control de la ascitis y de los edemas&#46; Cuando el empleo de diur&#233;ticos condiciona una situaci&#243;n de depleci&#243;n de volumen&#44; con el consiguiente est&#237;mulo de la secreci&#243;n de ADH y reabsorci&#243;n de agua libre de electrolitos&#44; puede aparecer hiponatremia&#46; Sin embargo&#44; el empleo de furosemida o torasemida tiene una particularidad&#58; bloquea el transportador de sodio responsable de crear el gradiente osm&#243;tico en la m&#233;dula&#46; Esto impide la reabsorci&#243;n de agua en el t&#250;bulo colector&#44; incluso en presencia de ADH&#46; Por lo tanto&#44; la hiponatremia en el contexto del tratamiento con furosemida s&#243;lo va a aparecer si se aportan fluidos hipot&#243;nicos o si la administraci&#243;n de furosemida es intermitente&#46; Cuando desaparece el efecto de furosemida&#44; se restablece la hipertonicidad medular y el t&#250;bulo colector vuelve a reabsorber agua y a causar hiponatremia&#46; Te&#243;ricamente&#44; el empleo de furosemida en perfusi&#243;n continua podr&#237;a limitar este efecto&#44; pero obligar&#237;a a su administraci&#243;n intravenosa&#46; Una alternativa ser&#237;a la utilizaci&#243;n oral de torasemida&#44; de vida media m&#225;s larga&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de esta forma de hiponatremia en el paciente cirr&#243;tico no difiere del empleado en cualquier otro enfermo&#46; Es importante resaltar que en la cirrosis la correcci&#243;n debe ser especialmente paulatina y cuidadosa&#44; ya que la cirrosis merma la capacidad de adaptaci&#243;n cerebral a los cambios de la natremia y el riesgo de mielinolisis es mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La correcci&#243;n de la hiponatremia aguda requiere obtener un balance negativo de agua libre de electrolitos y&#44; en algunos casos&#44; puede tambi&#233;n requerir del aporte de sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo primordial del tratamiento de la hiponatremia aguda es la prevenci&#243;n del edema cerebral&#46; Para ello se emplear&#225; suero salino hipert&#243;nico siempre que existan s&#237;ntomas de encefalopat&#237;a hiponatr&#233;mica hasta su resoluci&#243;n o bien hasta que la natremia aumente en 4 o 5 mEq&#47;l<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; se buscar&#225; conseguir un balance de tonicidad para mantener constante la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de sodio&#46; Dicho balance se logra aportando la misma cantidad de agua y sodio que se pierde por orina&#59; es decir&#44; si la orina es concentrada&#44; deber&#225;n emplearse soluciones hipert&#243;nicas&#46; Para poder usar soluciones isot&#243;nicas en la reposici&#243;n&#44; la orina tambi&#233;n debe serlo&#46; Se puede diluir la orina empleando diur&#233;ticos de asa&#46; Estos f&#225;rmacos fuerzan la eliminaci&#243;n de agua libre gracias a su capacidad para impedir la hipertonicidad de la m&#233;dula&#46; Sin embargo&#44; el uso de furosemida debe restringirse a los pacientes con sodio urinario mayor de 40 mEq&#47;l &#40;par&#225;metro indicativo de ausencia de hipovolemia&#41;&#46; La restricci&#243;n h&#237;drica hasta unos 800 ml&#47;d&#237;a es una medida complementaria eficaz a las anteriores para prevenir la progresi&#243;n de la hiponatremia<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se debe ser cauteloso en la interpretaci&#243;n del sodio urinario en un paciente cirr&#243;tico&#44; ya que el uso reciente o concomitante de diur&#233;ticos&#44; la existencia de alcalosis metab&#243;lica con bicarbonaturia&#44; la administraci&#243;n reciente de radiocontrastes o betalact&#225;micos y la cetoacidosis pueden condicionar p&#233;rdidas forzadas de sodio que oculten una hipovolemia subyacente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los l&#237;mites establecidos como seguros para la correcci&#243;n de la hiponatremia recomiendan evitar ascensos mayores de 8 mEq&#47;l durante las primeras 24 horas&#44; o mayores de 18 mEq&#47;l durante las primeras 48 horas&#46; El m&#225;ximo incremento horario permitido es de 0&#44;5 mEq&#47;l&#47;h&#44; que puede incrementarse hasta 2 mEq&#47;l&#47;h durante varias horas si hay s&#237;ntomas graves&#44; evitando superar los l&#237;mites diarios mencionados&#46; El ritmo de reposici&#243;n debe disminuirse cuando se controlan los s&#237;ntomas o la natremia alcanza los 120 mEq&#47;l&#46; Se debe evitar alcanzar la normonatremia o la hipernatremia durante los primeros cinco d&#237;as de tratamiento&#44; especialmente en pacientes alcoh&#243;licos&#44; malnutridos o cirr&#243;ticos&#46; Si durante las primeras 24 horas se han producido incrementos mayores de los deseados&#44; la reposici&#243;n debe suspenderse y se deben administrar al paciente peque&#241;as-moderadas cantidades de agua libre de electrolitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La natremia debe controlarse cada dos horas las primeras ocho horas&#44; y cada seis-ocho horas durante las 48 horas siguientes<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPONATREMIA CR&#211;NICA EN LA CIRROSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">La forma cr&#243;nica es la presentaci&#243;n m&#225;s frecuente de la hiponatremia en la cirrosis&#44; especialmente en estadios avanzados&#46; Su correcci&#243;n demasiado r&#225;pida entra&#241;a riesgo de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#44; por lo que se debe ser muy cauteloso con el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">La cirrosis avanzada se caracteriza por hipotensi&#243;n arterial e hipovolemia efectiva secundaria a vasodilataci&#243;n arteriolar extrema&#46; Esta situaci&#243;n desencadena una respuesta adaptativa de activaci&#243;n de los sistemas vasoactivos end&#243;genos&#58; sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; ADH y sistema nervioso simp&#225;tico&#46; El est&#237;mulo del eje renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simp&#225;tico condiciona un grado variable de retenci&#243;n de sodio&#44; con&#160; la consiguiente aparici&#243;n de ascitis y edemas&#46; Por otro lado&#44; la hipersecreci&#243;n de ADH se asocia con vasoconstricci&#243;n arteriolar &#40;mediada por los receptores V1a&#41;&#44; y con retenci&#243;n de agua libre de electrolitos en el ri&#241;&#243;n &#40;mediada por los receptores V2 del t&#250;bulo colector&#41;&#46;&#160; Si bien las consecuencias homeost&#225;ticas de la secreci&#243;n no osm&#243;tica de la ADH en este contexto son el aumento de la resistencia vascular perif&#233;rica y el aumento de la volemia&#44; un resultado final secundario es el desarrollo de hiponatremia dilucional &#40;figura 3&#41;&#46; En esta situaci&#243;n de disfunci&#243;n circulatoria tan evolucionada caracter&#237;stica de la cirrosis avanzada es frecuente que la presencia de ascitis refractaria se asocie con la presencia de hiponatremia&#46; Adem&#225;s&#44; estos pacientes presentan un riesgo elevado de desarrollar un s&#237;ndrome hepatorrenal tipo II&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Relaci&#243;n entre encefalopat&#237;a hep&#225;tica e hiponatremia</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">La hiperamonemia es uno de los principales factores implicados en el desarrollo de la encefalopat&#237;a hep&#225;tica&#46; En el astrocito&#44; el amonio es metabolizado a glutamina&#44; cuyo poder osm&#243;tico provoca edema y disfunci&#243;n celular&#44; lo que se traduce cl&#237;nicamente en la aparici&#243;n de encefalopat&#237;a<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen otros mecanismos que pueden agravar dicho edema&#44; entre los que destacan las benzodiacepinas&#44; las citoquinas proinflamatorias&#44; la alcalosis metab&#243;lica o la propia hiponatremia&#46; La combinaci&#243;n de varios de los mecanismos implicados puede ser capaz de superar la capacidad de adaptaci&#243;n del astrocito acarreando un mayor grado de disfunci&#243;n cerebral y una mayor gravedad y duraci&#243;n de la encefalopat&#237;a&#46; Existe una clara correlaci&#243;n entre la presencia de hiponatremia y el riesgo de desarrollar encefalopat&#237;a hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la hiponatremia disminuye la tonicidad del medio&#44; por lo que el agua se desplaza del compartimento extracelular al intracelular hasta equilibrar ambos espacios&#44; lo que condiciona edema celular&#46; Esto es especialmente relevante en el caso del cerebro por el riesgo de herniaci&#243;n secundario al aumento del volumen encef&#225;lico&#46; Por este motivo&#44; el cerebro cuenta con una serie de mecanismos de conservaci&#243;n del volumen celular del sistema nervioso central&#44; principalmente regulados por los astrocitos&#46; En las primeras 48 horas&#44; las c&#233;lulas excretan iones al medio extracelular&#44; lo que permite la salida pasiva de agua de su interior y condiciona una disminuci&#243;n del edema&#46; Si la situaci&#243;n de hipotonicidad se prolonga m&#225;s all&#225; de 48 horas&#44; este mecanismo resulta insuficiente&#44; y el astrocito debe deshacerse de mol&#233;culas org&#225;nicas de bajo peso molecular &#40;osmolitos&#41;&#44; que permiten mantener constante el volumen encef&#225;lico al&#160;arrastrar agua al espacio extracelular&#46; Mientras la tonicidad del medio permanece constante&#44; se mantiene el equilibrio&#46; Sin embargo&#44; cuando los mecanismos adaptativos del cerebro han quedado agotados&#44; peque&#241;os descensos de la natremia condicionan un importante edema celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Del mismo modo&#44; una correcci&#243;n excesivamente r&#225;pida de la hiponatremia cr&#243;nica con fluidos hipert&#243;nicos puede provocar una deshidrataci&#243;n celular brusca&#44; que es la causante de los s&#237;ndromes de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">18-21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia cr&#243;nica es generalmente bien tolerada y no est&#225; claramente establecido el valor por debajo del cual debe tratarse&#46; Los tratamientos cl&#225;sicos son escasamente eficaces en el manejo de la hiponatremia cr&#243;nica del paciente cirr&#243;tico&#44; por lo que se est&#225;n desarrollando nuevos abordajes farmacol&#243;gicos dirigidos a mejorar la eliminaci&#243;n renal de agua libre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento convencionalmente empleado es la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; cuyo objetivo es conseguir un balance negativo de l&#237;quidos&#46; Esta medida es eficaz en disminuir la progresi&#243;n de la hiponatremia&#44; pero no es capaz de aumentar la concentraci&#243;n de sodio plasm&#225;tica&#46; De forma aislada&#44; logra corregir la hiponatremia en aproximadamente un cuarto de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; Generalmente se recomienda evitar la administraci&#243;n de m&#225;s de 2 l de l&#237;quidos al d&#237;a en pacientes con ascitis y natremias entre 130 y 135 mEq&#47;l&#44; y de 1 l al d&#237;a cuando la natremia es inferior a 130 mEq&#47;l&#46; La administraci&#243;n de suero salino por v&#237;a intravenosa no est&#225; indicada&#44; ya que tiene un efecto moderado en la correcci&#243;n de la natremia y empeora la ascitis y los edemas&#46; Algunos estudios sugieren la eficacia de la alb&#250;mina intravenosa para corregir la hiponatremia&#44; pero no existe evidencia suficiente para recomendar su uso&#46; Es aconsejable la suspensi&#243;n del tratamiento diur&#233;tico cuando la hiponatremia es grave &#40;por debajo de 120 mEq&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;18&#44;25-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha desarrollado un grupo de f&#225;rmacos&#44; inhibidores de los receptores de ADH&#44; eficaces en mejorar la excreci&#243;n renal de agua libre de electrolitos&#46; Los principales integrantes de esta familia son el tolvapt&#225;n&#44; el lixivapt&#225;n&#44; el satavapt&#225;n y el conivapt&#225;n&#46; Entre ellos&#44; el &#250;nico aprobado actualmente en Europa es el tolvapt&#225;n&#44; cuya &#250;nica indicaci&#243;n establecida es el tratamiento del s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica &#40;SIADH&#41;&#46; Dicho f&#225;rmaco ha demostrado su utilidad para el tratamiento de la hiponatremia cr&#243;nica en pacientes cirr&#243;ticos&#44; pero hasta la fecha s&#243;lo est&#225; aprobado en esta indicaci&#243;n en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tolvapt&#225;n en el tratamiento de la hiponatremia en la cirrosis</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">El tolvapt&#225;n es un antagonista selectivo de los receptores V2 de la ADH&#44; que se administra por v&#237;a oral una sola vez al d&#237;a&#46; Favorece la eliminaci&#243;n de agua libre de electrolitos&#44; sin aumentar la natriuresis&#46; Por ello&#44; una vez alcanzadas dosis estables de tolvapt&#225;n&#44; puede ser necesario a&#241;adir diur&#233;ticos para el control de la ascitis y los edemas&#46; En general&#44; se recomienda iniciar el tratamiento en r&#233;gimen hospitalario&#44; para as&#237; poder monitorizar estrechamente la natremia en las primeras horas&#46; La dosis de inicio es de 15 mg&#47;d&#237;a&#44; debiendo evaluarse la respuesta a las 8 horas de su inicio y posteriormente cada 24 horas&#44; durante los primeros tres d&#237;as&#46; La dosis se modificar&#225; en funci&#243;n de la respuesta&#58; si en las primeras 24 horas no se logra incrementar la natremia al menos 5 mEq&#47;l o la natremia final est&#225; por debajo de 135 mEq&#47;l&#44; se recomienda aumentar la dosis a 30 mg&#47;d&#237;a&#44; y si no se consigue la respuesta esperada&#44; aumentar a 60 mg&#47;d&#237;a&#46; En caso de correcciones excesivamente r&#225;pidas &#40;m&#225;s de 8 mEq&#47;l en las primeras 8 horas o 12 mEq&#47;l en las primeras 24 horas&#41;&#44; se recomienda disminuir la dosis o aumentar los aportes de agua libre de electrolitos&#46; En el resto de situaciones se aconseja mantener la dosis &#40;figura 4&#41;&#46; La ingesta de agua no debe estar restringida en ning&#250;n caso&#44; para evitar correcciones demasiado r&#225;pidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos f&#225;rmacos est&#225;n contraindicados en las siguientes situaciones&#58; necesidad de elevar la natremia de forma urgente&#44; incapacidad de reaccionar ante la sed &#40;pacientes comatosos o encefalop&#225;ticos&#41;&#44; hipovolemia absoluta&#44; anuria&#44; y uso concomitante de inhibidores del citocromo CYP 3A &#40;antif&#250;ngicos&#44; macr&#243;lidos&#44; antirretrovirales&#44; rifampicina o zumo de pomelo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de tolvapt&#225;n ha sido demostrada en diversos ensayos cl&#237;nicos&#46; Los ensayos SALT1 y SALT2<span class="elsevierStyleSup">29</span> son estudios multic&#233;ntricos cuyo objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de tolvapt&#225;n en la hiponatremia euvol&#233;mica o hipervol&#233;mica&#46; Estos estudios incluyeron a un total de 448 pacientes&#44; de los que 120 eran cirr&#243;ticos&#46; La mejor&#237;a de la hiponatremia fue significativamente mayor en el grupo tratado con tolvapt&#225;n que en el grupo control &#40;tratamiento est&#225;ndar&#41;&#44; tanto a los cuatro como a los 30 d&#237;as de tratamiento&#46; Sin embargo&#44; en el subgrupo de pacientes cirr&#243;ticos&#44; la magnitud de la diferencia encontrada con respecto al grupo control fue menor que en otros grupos etiol&#243;gicos&#44; lo que sugiere una menor respuesta de estos pacientes al f&#225;rmaco&#46; Es importante destacar que no hubo casos de hipernatremia&#44; ni de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#44; y que s&#243;lo en cuatro pacientes se superaron los l&#237;mites de correcci&#243;n de la natremia previstos&#46; Los principales eventos adversos fueron la sed y la sequedad de boca&#46; En el subgrupo de pacientes cirr&#243;ticos&#44; se objetiv&#243; una mayor incidencia de eventos hemorr&#225;gicos en los tratados con tolvapt&#225;n&#44; sin que se haya encontrado una explicaci&#243;n satisfactoria a tal hecho hasta el momento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio SALTWATER<span class="elsevierStyleSup">30</span> fue una extensi&#243;n a largo plazo de los estudios SALT&#46; El estudio se prolong&#243; durante una media de dos a&#241;os&#44; a lo largo de los cuales todos los pacientes fueron tratados con dosis variables de tolvapt&#225;n y mantuvieron natremias dentro del rango normal y sin p&#233;rdida de respuesta en el tiempo&#46; Los eventos adversos graves fueron escasos&#46; Nuevamente se vio que en el subgrupo de pacientes cirr&#243;ticos &#40;n &#61; 20&#41; la respuesta a tolvapt&#225;n tend&#237;a a ser menor que en los otros grupos etiol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto en los estudios SALT como en el SALTWATER&#44; al suspender el tratamiento con tolvapt&#225;n y reinstaurar las medidas habituales para el tratamiento de la hiponatremia&#44; las concentraciones medias de sodio de los pacientes volvieron a situarse por debajo de lo normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La hiponatremia es un factor pron&#243;stico independiente de mortalidad en la cirrosis hep&#225;tica&#44; tanto antes como despu&#233;s del trasplante hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; De cara a su clasificaci&#243;n y tratamiento&#44; lo principal es&#58;</p><p class="elsevierStylePara">a&#41; Considerar el volumen extracelular y la volemia efectiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">b&#41; Considerar la rapidez de instauraci&#243;n y la gravedad de los s&#237;ntomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La hiponatremia aguda requiere un tratamiento agresivo debido al riesgo asociado de edema cerebral y muerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; En la hiponatremia cr&#243;nica el principal riesgo asociado al tratamiento es la desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#44; por lo que su correcci&#243;n debe ser lenta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Los vaptanes son una nueva familia de f&#225;rmacos &#250;tiles en el tratamiento de la hiponatremia cr&#243;nica&#58;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">a&#41; Son antagonistas selectivos de los receptores V2 de ADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">b&#41; Son f&#225;rmacos seguros y eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">c&#41; No producen hipernatremia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">d&#41; No hay p&#233;rdida de respuesta en el tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">e&#41; Su suspensi&#243;n condiciona reaparici&#243;n de la hiponatremia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21005&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21005&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21005&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21005&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Divisi&#243;n cl&#225;sica de la hiponatremia atendiendo al estado del volumen extracelular y de la volemia efectiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21006&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21006&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21006&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21006&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Clasificaci&#243;n de la hiponatremia seg&#250;n la rapidez de su instauraci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21007&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21007&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21007&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21007&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Fisiopatolog&#237;a de la hiponatremia cr&#243;nica dilucional en la cirrosis avanzada&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21008&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21008&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21008&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21008&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Algoritmo de utilizaci&#243;n de tolvapt&#225;n en funci&#243;n de la respuesta de la natremia&#46;</p>"
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Hiponatremia en la cirrosis hepática
M.. Tejedor Bravoa, P.. Rodríguez Benítezb, R.. Bañaresc, A.. Albillosd
a Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Madrid, , ,
b Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, , ,
c Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, , ,
d Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá, Madrid, , ,
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con antecedente de trasplante hep&#225;tico en diciembre de 2008 por cirrosis secundaria a virus de la hepatitis C y hepatocarcinoma&#46; Tras el trasplante present&#243; recidiva de la hepatitis C que no respondi&#243; al tratamiento con interfer&#243;n y ribavirina&#44; con desarrollo de hipertensi&#243;n portal precoz&#44; ascitis de dif&#237;cil control y tendencia a la hiponatremia &#40;valores habituales de sodio s&#233;rico 126-130 mEq&#47;l&#41;&#46;&#160;La paciente recib&#237;a tratamiento habitual con dieta hipos&#243;dica&#44; espironolactona a dosis de 100 mg&#47;d&#237;a&#44; furosemida a dosis de 40 mg&#47;d&#237;a&#44; pantoprazol a dosis de 40 mg&#47;d&#237;a&#44; metilprednisolona a dosis de 4 mg&#47;d&#237;a&#44; tacrolimus a dosis de 1&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis de 100 mg&#47;d&#237;a&#44; trimetroprima-sulfametoxazol a dosis de 800&#47;160 mg cada 12 horas a d&#237;as alternos y complejos vitam&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos a&#241;os despu&#233;s del trasplante&#44; ingresa por un cuadro de ictericia obstructiva secundaria a una estenosis completa de la anastomosis biliar&#44; procedi&#233;ndose a drenaje transparietohep&#225;tico a la espera del tratamiento quir&#250;rgico definitivo&#46; Presentaba un elevado d&#233;bito a trav&#233;s del drenaje biliar&#44; superior a los tres litros diarios&#46; En este contexto&#44; desarroll&#243;&#44; en alrededor de 48 horas&#44; una hiponatremia aguda grave&#44; con un descenso de las cifras de sodio plasm&#225;tico desde 130 mEq&#47;l basales hasta 120 mEq&#47;l&#44; deterioro importante del nivel de conciencia&#44; con disminuci&#243;n de la respuesta a est&#237;mulos&#44; estupor y coma&#46; Simult&#225;neamente&#44; se evidenci&#243; un deterioro de la funci&#243;n renal&#44; con aumento de las cifras de creatinina plasm&#225;tica hasta 2 mg&#47;dl &#40;funci&#243;n renal basal&#58; creatinina plasm&#225;tica de alrededor de 1 mg&#47;dl&#41;&#46; Ante la rapidez de la instauraci&#243;n de la hiponatremia y la gravedad de los s&#237;ntomas&#44; se inici&#243; tratamiento con suero salino hipert&#243;nico&#44; furosemida y restricci&#243;n h&#237;drica&#46; La correcci&#243;n se realiz&#243; de forma muy cuidadosa &#40;en torno a 5 mEq&#47;l&#47;d&#237;a&#41; dado que se trataba de una hiponatremia cr&#243;nica reagudizada&#46; Tres d&#237;as m&#225;s tarde&#44; la natremia se hab&#237;a corregido hasta alcanzar sus cifras basales de 130 mEq&#47;l&#46; Alcanzado este punto&#44; se mantuvo una restricci&#243;n h&#237;drica de 750 ml&#47;d&#237;a con aportes de cloruro s&#243;dico en la dieta&#46; La funci&#243;n renal y la situaci&#243;n neurol&#243;gica de la paciente se recuperaron r&#225;pidamente con dicho tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez resuelta la hiponatremia aguda&#44; la paciente fue intervenida quir&#250;rgicamente&#44; realiz&#225;ndosele una coledocoyeyunostom&#237;a&#46; A los cinco d&#237;as de la cirug&#237;a&#44; la paciente comenz&#243; a estar somnolienta&#44; objetiv&#225;ndose una natremia de 123 mEq&#47;l&#44; con un sodio urinario de 40 mEq&#47;l y una osmolaridad urinaria de 380 mOsm&#47;l&#46; Este nuevo episodio de hiponatremia fue atribuido a un est&#237;mulo no osm&#243;tico de la hormona antidiur&#233;tica &#40;ADH&#41; de origen multifactorial&#58; dolor&#44; empleo de opi&#225;ceos y aporte de soluciones hipot&#243;nicas&#46; De nuevo&#44; se instaur&#243; tratamiento con suero salino hipert&#243;nico y furosemida a dosis bajas&#46; Se suspendi&#243; el tratamiento con opi&#225;ceos y se limit&#243; la ingesta h&#237;drica a 750 ml&#47;d&#237;a&#46; La evoluci&#243;n posterior de la paciente fue buena&#44; siendo dada de alta con un sodio s&#233;rico de 136 mEq&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un mes m&#225;s tarde&#44; acudi&#243; a revisi&#243;n&#46; Presentaba una natremia de 128 mEq&#47;l y una osmolaridad plasm&#225;tica de 275 mOsm&#47;l&#46; En este momento&#44; se decidi&#243; su ingreso para iniciar tratamiento con tolvapt&#225;n a una dosis de 15 mg&#47;d&#237;a&#46;&#160; A las ocho horas de la administraci&#243;n&#44; el sodio s&#233;rico hab&#237;a pasado de 128 a 130 mEq&#47;l y a las 24 horas&#44; a 134 mEq&#47;l&#46; La osmolaridad plasm&#225;tica pas&#243; de 275 a 285 mOsm&#47;l&#44; en tanto la urinaria descendi&#243; de 491 a 66 mOsm&#47;l&#46; La diuresis en las primeras 24 horas fue de 3&#46;000 ml&#44; con una ingesta libre de l&#237;quidos de 2&#46;500 ml&#46; Dada la excelente respuesta al tolvapt&#225;n&#44; se continu&#243; dicho tratamiento de forma cr&#243;nica&#46; Un mes m&#225;s tarde&#44; la natremia se manten&#237;a en 140 mEq&#47;l&#46; La paciente refer&#237;a una diuresis de 2 litros&#47;d&#237;a y a la exploraci&#243;n f&#237;sica mostraba ausencia de edemas y ascitis&#46; La dosis de diur&#233;ticos se hab&#237;a disminuido a 50 mg de espironolactona y 20 mg de furosemida&#47;48 horas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DEFINICI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En la cirrosis&#44; se define hiponatremia como la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica de sodio por debajo de 130 mEq&#47;l&#46; De acuerdo con esta definici&#243;n&#44; la prevalencia de hiponatremia es del 21&#44;6&#37;&#44; pero ascender&#237;a al 49&#37; si se definiera por el punto de corte utilizado en la poblaci&#243;n general &#40;135 mEq&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia es la alteraci&#243;n hidroelectrol&#237;tica m&#225;s frecuente de la cirrosis y su aparici&#243;n es consecuencia&#44; en la mayor parte de los casos&#44; de la incapacidad renal para excretar agua libre de solutos&#44; asociada con un aumento en la secreci&#243;n no osm&#243;tica de ADH&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIFESTACIONES CL&#205;NICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia del paciente cirr&#243;tico se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones que abarcan desde s&#237;ntomas leves &#40;n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; anorexia&#44; adinamia&#44; alteraciones en la memoria&#44; discalculia&#44; cefalea y defectos de atenci&#243;n&#41; a m&#225;s graves &#40;calambres&#44; inestabilidad&#44; ca&#237;das&#44; fracturas&#44; letargia&#44; confusi&#243;n&#44; inquietud y agitaci&#243;n&#41; o&#160;muy graves &#40;estupor&#44; coma&#44; convulsiones y muerte s&#250;bita&#41;&#46; Esta sintomatolog&#237;a depende de la intensidad de la hiponatremia y&#44; especialmente&#44; de la rapidez de su instauraci&#243;n&#46; As&#237;&#44; podemos encontrar s&#237;ntomas m&#225;s graves con hiponatremias menos acusadas&#44; pero de instauraci&#243;n m&#225;s r&#225;pida y viceversa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; la gravedad de la sintomatolog&#237;a es un indicador de la duraci&#243;n de la hiponatremia&#46; De esta manera&#44; en la mayor&#237;a de los casos de pacientes cirr&#243;ticos en quienes la hiponatremia se instaura gradualmente los s&#237;ntomas suelen ser leves y bien tolerados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RELEVANCIA Y VALOR PRON&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia aumenta la morbilidad &#40;riesgo de ca&#237;das&#44; fracturas y osteoporosis&#41; y la mortalidad tanto en la poblaci&#243;n general como en la poblaci&#243;n cirr&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">5-10</span>&#46; Por otra parte&#44; el sodio s&#233;rico es un factor pron&#243;stico bien conocido y con valor predictivo independiente en la cirrosis avanzada&#44; y resulta &#250;til como complemento de la puntuaci&#243;n MELD &#40;empleada en la actualidad para establecer el pron&#243;stico a corto plazo del paciente con cirrosis y establecer su priorizaci&#243;n en la lista de espera de trasplante&#41;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; Se ha observado que la natremia se asocia de forma significativa con la supervivencia antes del trasplante hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; y con el riesgo de presentar complicaciones infecciosas&#44; neurol&#243;gicas y renales tras &#233;ste&#46; Dichas complicaciones son m&#225;s frecuentes en el primer mes despu&#233;s del trasplante en los pacientes que fueron sometidos al trasplante con hiponatremia &#40;&#60;130 mEq&#47;l&#41;&#46; Resulta llamativo que la supervivencia a los tres meses del trasplante es significativamente menor en los pacientes con hiponatremia en el momento de la realizaci&#243;n del mismo<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N DE LA HIPONATREMIA EN LA CIRROSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">Cl&#225;sicamente&#44; la hiponatremia hipoosmolar se divide seg&#250;n el estado del volumen extracelular y de la volemia efectiva &#40;figura 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La hiponatremia se desarrolla generalmente por un mecanismo mixto&#58; excesivo aporte de agua libre de solutos y dificultad para deshacerse de ella&#46; Intentar averiguar qu&#233; mecanismo predomina en la g&#233;nesis de la hiponatremia en la cirrosis es fundamental&#44; ya que va a condicionar el tratamiento m&#225;s adecuado&#46; En los pacientes cirr&#243;ticos&#44; la hiponatremia se presenta b&#225;sicamente en dos contextos&#46; Existen situaciones en las que un tratamiento diur&#233;tico intensivo condiciona una depleci&#243;n de volumen extracelular que&#44; al ser corregida con soluciones hipot&#243;nicas&#44; genera hiponatremia&#46; Por otro lado&#44; en los pacientes con cirrosis avanzada&#44; la hiponatremia puede deberse a la hipersecreci&#243;n no osm&#243;tica de ADH desarrollada como respuesta adaptativa a la hipovolemia efectiva caracter&#237;stica de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; puede ser dif&#237;cil estimar adecuadamente el volumen extracelular o la volemia efectiva&#46; Por ello&#44; se han propuesto clasificaciones m&#225;s funcionales de la hiponatremia que la dividen en aguda y cr&#243;nica en funci&#243;n de la rapidez de su instauraci&#243;n y de sus complicaciones potenciales &#40;figura 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Un aporte excesivo de agua libre de electrolitos es el mecanismo principal de las hiponatremias agudas muy sintom&#225;ticas&#44; que se instauran en menos de 48 horas&#46; La rapidez con la que se producen puede ocasionar edema cerebral&#44; con el consiguiente riesgo de herniaci&#243;n y muerte&#44; y por ello deben ser corregirse r&#225;pidamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia cr&#243;nica es aquella que se instaura paulatinamente&#44; en m&#225;s de 48 horas&#46; Tambi&#233;n debemos considerar como cr&#243;nica&#44; a efectos de tratamiento&#44; aquella cuya duraci&#243;n se desconoce&#46; En este caso&#44; y de manera secundaria a un exceso de ADH&#44; se produce una disminuci&#243;n en la capacidad renal de eliminar agua libre&#46; Por lo tanto&#44; se debe intentar identificar el mecanismo por el que la ADH est&#225; activada&#44; en general por la presencia de un s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de ADH o por hipovolemia efectiva&#46; En estos casos&#44; la correcci&#243;n de la hiponatremia se debe hacer de forma cuidadosa y gradual&#44; evitando incrementos de la natremia mayores de 8-10 mEq&#47;l en 24 horas&#44; con el fin de evitar precipitar una mielinolisis centropontina&#46; Existen&#44; asimismo&#44; situaciones de hiponatremia cr&#243;nica reagudizada&#46; En concreto&#44; pacientes con cirrosis avanzada con natremias habituales en torno a 125-130 mEq&#47;l que presentan circunstancias de depleci&#243;n real de volumen &#40;diarrea&#44; v&#243;mitos&#44; aumento en la dosis de diur&#233;ticos&#41;&#44; pueden alcanzar&#44; en un corto per&#237;odo de tiempo&#44; cifras de natremia inferiores a 120 mEq&#47;l si la volemia es repuesta con soluciones hipot&#243;nicas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; si el paciente bebe agua&#41;&#46; En estos casos&#44; el tratamiento debe ser extremadamente cuidadoso&#44; pues el cerebro ha sufrido una serie de cambios adaptativos en la hiponatremia cr&#243;nica&#46; Por ello&#44; el edema cerebral puede ser inesperadamente grave y sintom&#225;tico&#44; aun cuando el descenso de la natremia sea m&#237;nimo&#46; Por otro lado&#44; la utilizaci&#243;n de soluciones hipert&#243;nicas en estas situaciones se acompa&#241;a de un riesgo mayor de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#46; En la hiponatremia cr&#243;nica agudizada&#44; el objetivo inicial ser&#225; alcanzar la natremia habitual del paciente en relativamente poco tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPONATREMIA AGUDA EN LA CIRROSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia aguda es la que se instaura en menos de 48 horas&#59; su importancia estriba en el riesgo de desarrollar edema cerebral y muerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales&#44; el glom&#233;rulo renal filtra 180 l&#47;d&#237;a&#46; La mayor parte de este volumen se reabsorbe en los segmentos proximales de la nefrona&#44; alcanzando el asa de Henle aproximadamente 20 l&#47;d&#237;a de filtrado&#46; Los segmentos distales al tramo descendente del asa de Henle son impermeables al agua&#44; pero reabsorben sodio de forma activa&#44; creando un gradiente osm&#243;tico en la m&#233;dula renal que permite&#44; en presencia de ADH&#44; la reabsorci&#243;n pasiva de agua desde el t&#250;bulo colector&#46; Los principales est&#237;mulos para la secreci&#243;n de ADH son la hipertonicidad y la hipovolemia&#44; siendo este &#250;ltimo mucho m&#225;s potente y predominando sobre el de la tonicidad&#46; Ello explica que en determinadas situaciones con baja tonicidad pero que cursan con hipovolemia siga existiendo hipersecreci&#243;n de ADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el paciente con cirrosis es frecuente el empleo de diur&#233;ticos para el control de la ascitis y de los edemas&#46; Cuando el empleo de diur&#233;ticos condiciona una situaci&#243;n de depleci&#243;n de volumen&#44; con el consiguiente est&#237;mulo de la secreci&#243;n de ADH y reabsorci&#243;n de agua libre de electrolitos&#44; puede aparecer hiponatremia&#46; Sin embargo&#44; el empleo de furosemida o torasemida tiene una particularidad&#58; bloquea el transportador de sodio responsable de crear el gradiente osm&#243;tico en la m&#233;dula&#46; Esto impide la reabsorci&#243;n de agua en el t&#250;bulo colector&#44; incluso en presencia de ADH&#46; Por lo tanto&#44; la hiponatremia en el contexto del tratamiento con furosemida s&#243;lo va a aparecer si se aportan fluidos hipot&#243;nicos o si la administraci&#243;n de furosemida es intermitente&#46; Cuando desaparece el efecto de furosemida&#44; se restablece la hipertonicidad medular y el t&#250;bulo colector vuelve a reabsorber agua y a causar hiponatremia&#46; Te&#243;ricamente&#44; el empleo de furosemida en perfusi&#243;n continua podr&#237;a limitar este efecto&#44; pero obligar&#237;a a su administraci&#243;n intravenosa&#46; Una alternativa ser&#237;a la utilizaci&#243;n oral de torasemida&#44; de vida media m&#225;s larga&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de esta forma de hiponatremia en el paciente cirr&#243;tico no difiere del empleado en cualquier otro enfermo&#46; Es importante resaltar que en la cirrosis la correcci&#243;n debe ser especialmente paulatina y cuidadosa&#44; ya que la cirrosis merma la capacidad de adaptaci&#243;n cerebral a los cambios de la natremia y el riesgo de mielinolisis es mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La correcci&#243;n de la hiponatremia aguda requiere obtener un balance negativo de agua libre de electrolitos y&#44; en algunos casos&#44; puede tambi&#233;n requerir del aporte de sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo primordial del tratamiento de la hiponatremia aguda es la prevenci&#243;n del edema cerebral&#46; Para ello se emplear&#225; suero salino hipert&#243;nico siempre que existan s&#237;ntomas de encefalopat&#237;a hiponatr&#233;mica hasta su resoluci&#243;n o bien hasta que la natremia aumente en 4 o 5 mEq&#47;l<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; se buscar&#225; conseguir un balance de tonicidad para mantener constante la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de sodio&#46; Dicho balance se logra aportando la misma cantidad de agua y sodio que se pierde por orina&#59; es decir&#44; si la orina es concentrada&#44; deber&#225;n emplearse soluciones hipert&#243;nicas&#46; Para poder usar soluciones isot&#243;nicas en la reposici&#243;n&#44; la orina tambi&#233;n debe serlo&#46; Se puede diluir la orina empleando diur&#233;ticos de asa&#46; Estos f&#225;rmacos fuerzan la eliminaci&#243;n de agua libre gracias a su capacidad para impedir la hipertonicidad de la m&#233;dula&#46; Sin embargo&#44; el uso de furosemida debe restringirse a los pacientes con sodio urinario mayor de 40 mEq&#47;l &#40;par&#225;metro indicativo de ausencia de hipovolemia&#41;&#46; La restricci&#243;n h&#237;drica hasta unos 800 ml&#47;d&#237;a es una medida complementaria eficaz a las anteriores para prevenir la progresi&#243;n de la hiponatremia<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se debe ser cauteloso en la interpretaci&#243;n del sodio urinario en un paciente cirr&#243;tico&#44; ya que el uso reciente o concomitante de diur&#233;ticos&#44; la existencia de alcalosis metab&#243;lica con bicarbonaturia&#44; la administraci&#243;n reciente de radiocontrastes o betalact&#225;micos y la cetoacidosis pueden condicionar p&#233;rdidas forzadas de sodio que oculten una hipovolemia subyacente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los l&#237;mites establecidos como seguros para la correcci&#243;n de la hiponatremia recomiendan evitar ascensos mayores de 8 mEq&#47;l durante las primeras 24 horas&#44; o mayores de 18 mEq&#47;l durante las primeras 48 horas&#46; El m&#225;ximo incremento horario permitido es de 0&#44;5 mEq&#47;l&#47;h&#44; que puede incrementarse hasta 2 mEq&#47;l&#47;h durante varias horas si hay s&#237;ntomas graves&#44; evitando superar los l&#237;mites diarios mencionados&#46; El ritmo de reposici&#243;n debe disminuirse cuando se controlan los s&#237;ntomas o la natremia alcanza los 120 mEq&#47;l&#46; Se debe evitar alcanzar la normonatremia o la hipernatremia durante los primeros cinco d&#237;as de tratamiento&#44; especialmente en pacientes alcoh&#243;licos&#44; malnutridos o cirr&#243;ticos&#46; Si durante las primeras 24 horas se han producido incrementos mayores de los deseados&#44; la reposici&#243;n debe suspenderse y se deben administrar al paciente peque&#241;as-moderadas cantidades de agua libre de electrolitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La natremia debe controlarse cada dos horas las primeras ocho horas&#44; y cada seis-ocho horas durante las 48 horas siguientes<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPONATREMIA CR&#211;NICA EN LA CIRROSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">La forma cr&#243;nica es la presentaci&#243;n m&#225;s frecuente de la hiponatremia en la cirrosis&#44; especialmente en estadios avanzados&#46; Su correcci&#243;n demasiado r&#225;pida entra&#241;a riesgo de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#44; por lo que se debe ser muy cauteloso con el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">La cirrosis avanzada se caracteriza por hipotensi&#243;n arterial e hipovolemia efectiva secundaria a vasodilataci&#243;n arteriolar extrema&#46; Esta situaci&#243;n desencadena una respuesta adaptativa de activaci&#243;n de los sistemas vasoactivos end&#243;genos&#58; sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; ADH y sistema nervioso simp&#225;tico&#46; El est&#237;mulo del eje renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simp&#225;tico condiciona un grado variable de retenci&#243;n de sodio&#44; con&#160; la consiguiente aparici&#243;n de ascitis y edemas&#46; Por otro lado&#44; la hipersecreci&#243;n de ADH se asocia con vasoconstricci&#243;n arteriolar &#40;mediada por los receptores V1a&#41;&#44; y con retenci&#243;n de agua libre de electrolitos en el ri&#241;&#243;n &#40;mediada por los receptores V2 del t&#250;bulo colector&#41;&#46;&#160; Si bien las consecuencias homeost&#225;ticas de la secreci&#243;n no osm&#243;tica de la ADH en este contexto son el aumento de la resistencia vascular perif&#233;rica y el aumento de la volemia&#44; un resultado final secundario es el desarrollo de hiponatremia dilucional &#40;figura 3&#41;&#46; En esta situaci&#243;n de disfunci&#243;n circulatoria tan evolucionada caracter&#237;stica de la cirrosis avanzada es frecuente que la presencia de ascitis refractaria se asocie con la presencia de hiponatremia&#46; Adem&#225;s&#44; estos pacientes presentan un riesgo elevado de desarrollar un s&#237;ndrome hepatorrenal tipo II&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Relaci&#243;n entre encefalopat&#237;a hep&#225;tica e hiponatremia</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">La hiperamonemia es uno de los principales factores implicados en el desarrollo de la encefalopat&#237;a hep&#225;tica&#46; En el astrocito&#44; el amonio es metabolizado a glutamina&#44; cuyo poder osm&#243;tico provoca edema y disfunci&#243;n celular&#44; lo que se traduce cl&#237;nicamente en la aparici&#243;n de encefalopat&#237;a<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen otros mecanismos que pueden agravar dicho edema&#44; entre los que destacan las benzodiacepinas&#44; las citoquinas proinflamatorias&#44; la alcalosis metab&#243;lica o la propia hiponatremia&#46; La combinaci&#243;n de varios de los mecanismos implicados puede ser capaz de superar la capacidad de adaptaci&#243;n del astrocito acarreando un mayor grado de disfunci&#243;n cerebral y una mayor gravedad y duraci&#243;n de la encefalopat&#237;a&#46; Existe una clara correlaci&#243;n entre la presencia de hiponatremia y el riesgo de desarrollar encefalopat&#237;a hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la hiponatremia disminuye la tonicidad del medio&#44; por lo que el agua se desplaza del compartimento extracelular al intracelular hasta equilibrar ambos espacios&#44; lo que condiciona edema celular&#46; Esto es especialmente relevante en el caso del cerebro por el riesgo de herniaci&#243;n secundario al aumento del volumen encef&#225;lico&#46; Por este motivo&#44; el cerebro cuenta con una serie de mecanismos de conservaci&#243;n del volumen celular del sistema nervioso central&#44; principalmente regulados por los astrocitos&#46; En las primeras 48 horas&#44; las c&#233;lulas excretan iones al medio extracelular&#44; lo que permite la salida pasiva de agua de su interior y condiciona una disminuci&#243;n del edema&#46; Si la situaci&#243;n de hipotonicidad se prolonga m&#225;s all&#225; de 48 horas&#44; este mecanismo resulta insuficiente&#44; y el astrocito debe deshacerse de mol&#233;culas org&#225;nicas de bajo peso molecular &#40;osmolitos&#41;&#44; que permiten mantener constante el volumen encef&#225;lico al&#160;arrastrar agua al espacio extracelular&#46; Mientras la tonicidad del medio permanece constante&#44; se mantiene el equilibrio&#46; Sin embargo&#44; cuando los mecanismos adaptativos del cerebro han quedado agotados&#44; peque&#241;os descensos de la natremia condicionan un importante edema celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Del mismo modo&#44; una correcci&#243;n excesivamente r&#225;pida de la hiponatremia cr&#243;nica con fluidos hipert&#243;nicos puede provocar una deshidrataci&#243;n celular brusca&#44; que es la causante de los s&#237;ndromes de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">18-21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia cr&#243;nica es generalmente bien tolerada y no est&#225; claramente establecido el valor por debajo del cual debe tratarse&#46; Los tratamientos cl&#225;sicos son escasamente eficaces en el manejo de la hiponatremia cr&#243;nica del paciente cirr&#243;tico&#44; por lo que se est&#225;n desarrollando nuevos abordajes farmacol&#243;gicos dirigidos a mejorar la eliminaci&#243;n renal de agua libre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento convencionalmente empleado es la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; cuyo objetivo es conseguir un balance negativo de l&#237;quidos&#46; Esta medida es eficaz en disminuir la progresi&#243;n de la hiponatremia&#44; pero no es capaz de aumentar la concentraci&#243;n de sodio plasm&#225;tica&#46; De forma aislada&#44; logra corregir la hiponatremia en aproximadamente un cuarto de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; Generalmente se recomienda evitar la administraci&#243;n de m&#225;s de 2 l de l&#237;quidos al d&#237;a en pacientes con ascitis y natremias entre 130 y 135 mEq&#47;l&#44; y de 1 l al d&#237;a cuando la natremia es inferior a 130 mEq&#47;l&#46; La administraci&#243;n de suero salino por v&#237;a intravenosa no est&#225; indicada&#44; ya que tiene un efecto moderado en la correcci&#243;n de la natremia y empeora la ascitis y los edemas&#46; Algunos estudios sugieren la eficacia de la alb&#250;mina intravenosa para corregir la hiponatremia&#44; pero no existe evidencia suficiente para recomendar su uso&#46; Es aconsejable la suspensi&#243;n del tratamiento diur&#233;tico cuando la hiponatremia es grave &#40;por debajo de 120 mEq&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;18&#44;25-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha desarrollado un grupo de f&#225;rmacos&#44; inhibidores de los receptores de ADH&#44; eficaces en mejorar la excreci&#243;n renal de agua libre de electrolitos&#46; Los principales integrantes de esta familia son el tolvapt&#225;n&#44; el lixivapt&#225;n&#44; el satavapt&#225;n y el conivapt&#225;n&#46; Entre ellos&#44; el &#250;nico aprobado actualmente en Europa es el tolvapt&#225;n&#44; cuya &#250;nica indicaci&#243;n establecida es el tratamiento del s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica &#40;SIADH&#41;&#46; Dicho f&#225;rmaco ha demostrado su utilidad para el tratamiento de la hiponatremia cr&#243;nica en pacientes cirr&#243;ticos&#44; pero hasta la fecha s&#243;lo est&#225; aprobado en esta indicaci&#243;n en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tolvapt&#225;n en el tratamiento de la hiponatremia en la cirrosis</span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">El tolvapt&#225;n es un antagonista selectivo de los receptores V2 de la ADH&#44; que se administra por v&#237;a oral una sola vez al d&#237;a&#46; Favorece la eliminaci&#243;n de agua libre de electrolitos&#44; sin aumentar la natriuresis&#46; Por ello&#44; una vez alcanzadas dosis estables de tolvapt&#225;n&#44; puede ser necesario a&#241;adir diur&#233;ticos para el control de la ascitis y los edemas&#46; En general&#44; se recomienda iniciar el tratamiento en r&#233;gimen hospitalario&#44; para as&#237; poder monitorizar estrechamente la natremia en las primeras horas&#46; La dosis de inicio es de 15 mg&#47;d&#237;a&#44; debiendo evaluarse la respuesta a las 8 horas de su inicio y posteriormente cada 24 horas&#44; durante los primeros tres d&#237;as&#46; La dosis se modificar&#225; en funci&#243;n de la respuesta&#58; si en las primeras 24 horas no se logra incrementar la natremia al menos 5 mEq&#47;l o la natremia final est&#225; por debajo de 135 mEq&#47;l&#44; se recomienda aumentar la dosis a 30 mg&#47;d&#237;a&#44; y si no se consigue la respuesta esperada&#44; aumentar a 60 mg&#47;d&#237;a&#46; En caso de correcciones excesivamente r&#225;pidas &#40;m&#225;s de 8 mEq&#47;l en las primeras 8 horas o 12 mEq&#47;l en las primeras 24 horas&#41;&#44; se recomienda disminuir la dosis o aumentar los aportes de agua libre de electrolitos&#46; En el resto de situaciones se aconseja mantener la dosis &#40;figura 4&#41;&#46; La ingesta de agua no debe estar restringida en ning&#250;n caso&#44; para evitar correcciones demasiado r&#225;pidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos f&#225;rmacos est&#225;n contraindicados en las siguientes situaciones&#58; necesidad de elevar la natremia de forma urgente&#44; incapacidad de reaccionar ante la sed &#40;pacientes comatosos o encefalop&#225;ticos&#41;&#44; hipovolemia absoluta&#44; anuria&#44; y uso concomitante de inhibidores del citocromo CYP 3A &#40;antif&#250;ngicos&#44; macr&#243;lidos&#44; antirretrovirales&#44; rifampicina o zumo de pomelo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de tolvapt&#225;n ha sido demostrada en diversos ensayos cl&#237;nicos&#46; Los ensayos SALT1 y SALT2<span class="elsevierStyleSup">29</span> son estudios multic&#233;ntricos cuyo objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de tolvapt&#225;n en la hiponatremia euvol&#233;mica o hipervol&#233;mica&#46; Estos estudios incluyeron a un total de 448 pacientes&#44; de los que 120 eran cirr&#243;ticos&#46; La mejor&#237;a de la hiponatremia fue significativamente mayor en el grupo tratado con tolvapt&#225;n que en el grupo control &#40;tratamiento est&#225;ndar&#41;&#44; tanto a los cuatro como a los 30 d&#237;as de tratamiento&#46; Sin embargo&#44; en el subgrupo de pacientes cirr&#243;ticos&#44; la magnitud de la diferencia encontrada con respecto al grupo control fue menor que en otros grupos etiol&#243;gicos&#44; lo que sugiere una menor respuesta de estos pacientes al f&#225;rmaco&#46; Es importante destacar que no hubo casos de hipernatremia&#44; ni de desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#44; y que s&#243;lo en cuatro pacientes se superaron los l&#237;mites de correcci&#243;n de la natremia previstos&#46; Los principales eventos adversos fueron la sed y la sequedad de boca&#46; En el subgrupo de pacientes cirr&#243;ticos&#44; se objetiv&#243; una mayor incidencia de eventos hemorr&#225;gicos en los tratados con tolvapt&#225;n&#44; sin que se haya encontrado una explicaci&#243;n satisfactoria a tal hecho hasta el momento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio SALTWATER<span class="elsevierStyleSup">30</span> fue una extensi&#243;n a largo plazo de los estudios SALT&#46; El estudio se prolong&#243; durante una media de dos a&#241;os&#44; a lo largo de los cuales todos los pacientes fueron tratados con dosis variables de tolvapt&#225;n y mantuvieron natremias dentro del rango normal y sin p&#233;rdida de respuesta en el tiempo&#46; Los eventos adversos graves fueron escasos&#46; Nuevamente se vio que en el subgrupo de pacientes cirr&#243;ticos &#40;n &#61; 20&#41; la respuesta a tolvapt&#225;n tend&#237;a a ser menor que en los otros grupos etiol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto en los estudios SALT como en el SALTWATER&#44; al suspender el tratamiento con tolvapt&#225;n y reinstaurar las medidas habituales para el tratamiento de la hiponatremia&#44; las concentraciones medias de sodio de los pacientes volvieron a situarse por debajo de lo normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La hiponatremia es un factor pron&#243;stico independiente de mortalidad en la cirrosis hep&#225;tica&#44; tanto antes como despu&#233;s del trasplante hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; De cara a su clasificaci&#243;n y tratamiento&#44; lo principal es&#58;</p><p class="elsevierStylePara">a&#41; Considerar el volumen extracelular y la volemia efectiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">b&#41; Considerar la rapidez de instauraci&#243;n y la gravedad de los s&#237;ntomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La hiponatremia aguda requiere un tratamiento agresivo debido al riesgo asociado de edema cerebral y muerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; En la hiponatremia cr&#243;nica el principal riesgo asociado al tratamiento es la desmielinizaci&#243;n osm&#243;tica&#44; por lo que su correcci&#243;n debe ser lenta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Los vaptanes son una nueva familia de f&#225;rmacos &#250;tiles en el tratamiento de la hiponatremia cr&#243;nica&#58;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">a&#41; Son antagonistas selectivos de los receptores V2 de ADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">b&#41; Son f&#225;rmacos seguros y eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">c&#41; No producen hipernatremia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">d&#41; No hay p&#233;rdida de respuesta en el tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">e&#41; Su suspensi&#243;n condiciona reaparici&#243;n de la hiponatremia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21005&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21005&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21005&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21005&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Divisi&#243;n cl&#225;sica de la hiponatremia atendiendo al estado del volumen extracelular y de la volemia efectiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21006&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21006&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21006&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21006&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Clasificaci&#243;n de la hiponatremia seg&#250;n la rapidez de su instauraci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21007&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21007&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21007&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21007&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Fisiopatolog&#237;a de la hiponatremia cr&#243;nica dilucional en la cirrosis avanzada&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11145&#95;18107&#95;21008&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21008&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11145&#95;18107&#95;21008&#95;es&#95;11145&#95;19036&#95;21008&#95;es&#95;03&#95;&#95;hiponatremia&#95;en&#95;la&#95;cirrosis&#95;heptica&#95;f4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Algoritmo de utilizaci&#243;n de tolvapt&#225;n en funci&#243;n de la respuesta de la natremia&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 68 11 79
2024 Octubre 1239 194 1433
2024 Septiembre 1102 168 1270
2024 Agosto 1124 239 1363
2024 Julio 1212 226 1438
2024 Junio 1214 243 1457
2024 Mayo 1315 312 1627
2024 Abril 1436 250 1686
2024 Marzo 1302 214 1516
2024 Febrero 1192 217 1409
2024 Enero 1250 178 1428
2023 Diciembre 1280 175 1455
2023 Noviembre 1654 235 1889
2023 Octubre 1637 207 1844
2023 Septiembre 1493 214 1707
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2023 Junio 1821 216 2037
2023 Mayo 1801 210 2011
2023 Abril 1101 131 1232
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