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Los f&#225;rmacos antagonistas de los receptores de vasopresina &#40;vaptanes&#41; son &#250;tiles y seguros a corto y largo plazo para el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El SIADH es una de las causas m&#225;s frecuentes de hiponatremia tanto en el medio hospitalario como extrahospitalario&#46; Es una hiponatremia hipoosmolar sin descenso del volumen circulante eficaz&#44; &#160;en la que el ri&#241;&#243;n no puede desembarazarse del exceso de agua libre plasm&#225;tica por la presencia de vasopresina &#40;hormona antidiur&#233;tica&#44; ADH&#41; circulante que deber&#237;a estar suprimida dada la hipoosmolaridad plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La hiponatremia es habitualmente cr&#243;nica&#44; si bien puede precipitar una hiponatremia aguda en aquellas circunstancias en las que se produce un aumento en el aporte de l&#237;quidos hipot&#243;nicos&#44; habitualmente intravenosos&#44; en el medio hospitalario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El SIADH es el responsable del 22-34&#37; de las hiponatremias hospitalarias&#46; La mayor&#237;a de ellas se desencadenan o se agravan durante el ingreso<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; confirmando el hecho ya comentado de que el ingreso hospitalario es un factor de riesgo para el desarrollo de hiponatremia grave&#46; La trascendencia en t&#233;rminos de morbimortalidad ya se ha comentado en otros art&#237;culos de esta monograf&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Valoramos a una mujer de 80 a&#241;os con hiponatremia de 115 mmol&#47;l que hab&#237;a ingresado 10 d&#237;as antes por un hematoma subdural no susceptible de tratamiento quir&#250;rgico&#46; Como antecedentes personales relevantes destacan diabetes mellitus tipo 2 y broncopat&#237;a obstructiva cr&#243;nica en tratamiento ocasional con broncodilatadores&#46; Adem&#225;s&#44; durante el ingreso fue diagnosticada de neoplasia pulmonar no subsidiaria de tratamiento y se objetiv&#243; una infecci&#243;n respiratoria&#46; Se inici&#243; tratamiento broncodilatador y antibi&#243;tico&#46; Refer&#237;a disnea de m&#237;nimos esfuerzos&#46; La exploraci&#243;n f&#237;sica fue normal&#46;&#160;La paciente no pudo recoger la orina&#46; Las pruebas complementarias se detallan en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se inici&#243; restricci&#243;n h&#237;drica el d&#237;a 0&#44; y en cuatro d&#237;as se consigui&#243; mejorar la natremia hasta 130 mEq&#47;l&#46; No obstante&#44; en los siguientes 10 d&#237;as&#44; a pesar de la restricci&#243;n h&#237;drica &#40;&#60;500 ml&#47;24 h&#41; y de aumentar el aporte de sal y de solutos de la dieta no se consigui&#243; mejorar m&#225;s la natremia&#44; y &#233;sta incluso empeor&#243;&#44; lo que imped&#237;a que la paciente fuera dada de alta hospitalaria&#46; Se descartaron el hipotiroidismo y el hipocortisolismo&#46; La elevada osmolalidad urinaria y la alta eliminaci&#243;n de electrolitos indicaban que la hiponatremia podr&#237;a agravarse si no se manten&#237;a una restricci&#243;n h&#237;drica estricta&#44; motivo por el que se inici&#243; tratamiento con tolvapt&#225;n a dosis de 15 mg&#47;d&#237;a a partir del d&#237;a 14&#46; La natremia se normaliz&#243; a partir del cuarto d&#237;a de tratamiento y la paciente pudo ser dada de alta&#46; Falleci&#243; dos meses m&#225;s tarde de su proceso pulmonar&#46; No present&#243; nuevos episodios de hiponatremia con una dosis de mantenimiento de 7&#44;5 mg&#47;d&#237;a de tolvapt&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO DE </span><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE SECRECI&#211;N INADECUADA DE HORMONA ANTIDIUR&#201;TICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Los dos principales est&#237;mulos para la liberaci&#243;n de ADH son el aumento en la osmolalidad plasm&#225;tica y el descenso del volumen circulante eficaz&#46; Hay otros potentes est&#237;mulos que inducen la liberaci&#243;n no osm&#243;tica de ADH y que deben tenerse en cuenta a la hora del diagn&#243;stico diferencial de las hiponatremias&#44; como son las n&#225;useas&#44; los v&#243;mitos&#44; el dolor&#44; la ansiedad&#44; el d&#233;ficit de cortisol y el hipotiroidismo<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; el primer paso en el diagn&#243;stico de las hiponatremias y del SIADH es determinar el volumen extracelular&#46; No puede establecerse un diagn&#243;stico de SIADH en situaciones de hipovolemia real por p&#233;rdidas de agua y sodio&#44; ya sean renales o extrarrenales&#44; o en situaciones de hipovolemia efectiva en las que&#44; aunque haya un aumento del l&#237;quido extracelular&#44; est&#233; comprometido el aporte de l&#237;quido a los segmentos distales del t&#250;bulo renal&#44; como ocurre en la insuficiencia card&#237;aca congestiva&#44; en la hepatopat&#237;a cr&#243;nica avanzada o en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La insuficiencia renal avanzada tambi&#233;n afecta al aporte de fluidos en segmentos tubulares renales distales&#44; si bien de forma aislada no suele ser causa de hiponatremia salvo que se acompa&#241;e de aportes elevados de agua libre<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una anamnesis y una exploraci&#243;n f&#237;sica cuidadosas suelen ser suficientes para establecer c&#243;mo est&#225; el volumen extracelular&#46; En casos dudosos&#44; pueden ser &#250;tiles algunas pruebas de laboratorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Electrolitos urinarios</span></p><p class="elsevierStylePara">En situaciones de hipovolemia existen oliguria y un descenso en la excreci&#243;n de Cl y Na &#40;&#60;15 mEq&#47;l o &#60;15 mEq&#47;g de creatinina en orina&#41;&#46;&#160;En su determinaci&#243;n debe excluirse la toma reciente de diur&#233;ticos&#46; El Na en orina puede estar elevado aunque exista depleci&#243;n de volumen si acompa&#241;a a un ani&#243;n &#40;como en el caso de la bicarbonaturia de los v&#243;mitos recientes&#41;&#46; El cloro urinario puede estar elevado si hay un cati&#243;n en exceso que obliga a la excreci&#243;n de cloro como en las acidosis metab&#243;licas de origen extrarrenal &#40;p&#46; ej&#46;&#44; diarrea&#44; en la que el Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> acompa&#241;a a la eliminaci&#243;n de NH4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> renal&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Osmolalidad urinaria</span></p><p class="elsevierStylePara">Si es inferior a 100 mOsm&#47;kg en el seno de hiponatremia hay que descartar una polidipsia primaria&#44; una ingesta escasa de solutos&#44; o un <span class="elsevierStyleItalic">reset osmostat </span>tras una prueba de sobrecarga de agua&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Urea y &#225;cido &#250;rico plasm&#225;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Al contrario de lo que ocurre en situaciones de hipovolemia&#44; en las que aumenta la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de urea y &#225;cido &#250;rico&#44; por una mayor reabsorci&#243;n en el t&#250;bulo proximal renal&#44; en el SIADH las concentraciones suelen estar disminuidas o en el rango inferior de la normalidad&#44; debido a una mayor excreci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vasopresina plasm&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">La demostraci&#243;n de niveles plasm&#225;ticos de vasopresina inadecuadamente elevados a la osmolalidad plasm&#225;tica puede ser de utilidad en casos concretos&#44; si bien no se recomienda de manera sistem&#225;tica&#44; ya que una osmolalidad urinaria por encima de 100 mOsm&#47;kg en el seno de hipoosmolalidad plasm&#225;tica es suficiente para indicar un exceso de ADH circulante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez confirmada la situaci&#243;n de normovolemia&#44; deben excluirse las alteraciones endocrinas &#40;hipotiroidismo&#44; d&#233;ficit de glucocorticoides que incluye el s&#237;ndrome de Addison y el d&#233;ficit de hormona adrenocorticotropa &#91;ACTH&#93; en los pacientes neuroquir&#250;rgicos&#41;&#44; y las causas fisiol&#243;gicas de liberaci&#243;n no osm&#243;tica de ADH ya comentadas y muy importantes en pacientes quir&#250;rgicos &#40;ansiedad&#44; dolor&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios diagn&#243;sticos del SIADH no se han modificado ostensiblemente desde la descripci&#243;n del s&#237;ndrome por Bartter y Schwartz en 1967&#44; y se detallan en la tabla 2<span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span>&#46; Debe rese&#241;arse que la osmolalidad urinaria no tiene por qu&#233; ser superior a la plasm&#225;tica&#44; sino que debe ser superior a la m&#225;xima capacidad de diluci&#243;n urinaria &#40;&#60;100 mOsm&#47;kg&#41;&#46; Habitualmente es inferior a 275 mOsm&#47;kg&#46; Si no se dispone de osmolalidad urinaria&#44; la comparaci&#243;n entre los cationes en sangre y en orina es una buena estimaci&#243;n del aclaramiento de agua libre de electrolitos&#46; En el SIADH habitualmente la suma del Na y K urinarios superar&#225; al Nap&#46; Su determinaci&#243;n seriada es sencilla&#44; econ&#243;mica y de gran inter&#233;s pr&#225;ctico no s&#243;lo para el diagn&#243;stico&#44; sino tambi&#233;n para evaluar la respuesta al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En funci&#243;n del patr&#243;n de secreci&#243;n de vasopresina se han descrito varios subtipos de SIADH<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Liberaci&#243;n aut&#243;noma de ADH&#46; La ADH plasm&#225;tica est&#225; siempre elevada&#46; Representa aproximadamente un tercio de los pacientes con SIADH y suele asociarse con neoplasias en las que existe una producci&#243;n continua de ADH por las c&#233;lulas tumorales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Reset Osmostat</span>&#46; La regulaci&#243;n de la liberaci&#243;n de ADH es normal&#44; pero con osmolalidades m&#225;s bajas&#46; Ante una sobrecarga de agua producir&#225;n una orina hipot&#243;nica que dejar&#225; de estarlo antes de que se normalice la osmolalidad plasm&#225;tica&#46; Son pacientes que no tienen riesgo de que se agrave su hiponatremia aunque aumenten el aporte de agua libre&#46; Suponen otro tercio de casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Est&#237;mulos aferentes no osm&#243;ticos&#46; Los osmorreceptores del hipot&#225;lamo se estimulan por v&#237;as distintas a la hiperosmolalidad y liberan ADH a pesar de que exista hiponatremia&#46; Se asocian con &#160;lesiones pulmonares y&#47;o del sistema nervioso central&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Miscel&#225;nea&#46; Incluye el s&#237;ndrome de antidiuresis inadecuada en la que hay una disminuci&#243;n en el aclaramiento renal de agua libre a pesar de que no se detecte ADH circulante&#46; Son pacientes con mutaciones del gen del receptor V2 en quienes dicho receptor se activa con concentraciones de ADH muy bajas&#44; indetectables con los m&#233;todos anal&#237;ticos convencionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ETIOLOG&#205;A </span></p><p class="elsevierStylePara">El SIADH es un s&#237;ndrome producido por m&#250;ltiples trastornos cl&#237;nicos que se resumen en la tabla 3<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46; Los m&#225;s frecuentes son los f&#225;rmacos y las neoplasias&#46; Entre los primeros&#44; los implicados con m&#225;s frecuencia son los inhibidores de la recaptaci&#243;n de la serotonina&#44; en los que la incidencia comunicada de SIADH es de 3&#44;5-6&#44;3&#47;1&#46;000 pacientes&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Las neoplasias que con m&#225;s frecuencia se asocian con el SIADH son las pulmonares&#46; Tambi&#233;n hay que considerar algunas drogas de dise&#241;o como el &#233;xtasis&#44; que aumentan la liberaci&#243;n de ADH&#46; Dado que su ingesta se acompa&#241;a habitualmente de grandes cantidades de agua se han descrito varios casos de encefalopat&#237;a hiponatr&#233;mica por el consumo de esta droga<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO </span></p><p class="elsevierStylePara">Las l&#237;neas generales del tratamiento de la hiponatremia ya se han comentado en otros art&#237;culos de esta monograf&#237;a&#46; En resumen&#44; la hiponatremia grave sintom&#225;tica precisa de un tratamiento precoz y en&#233;rgico&#44; habitualmente con suero salino hipert&#243;nico&#44; y de forma controlada para evitar correcciones excesivamente r&#225;pidas de la cifra de Na plasm&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La hiponatremia cr&#243;nica es mucho menos sintom&#225;tica por el proceso de adaptaci&#243;n cerebral mediante el cual el cerebro se deshace de osmoles activos y de agua intracelular&#46; Por ello&#44; tradicionalmente se considera que s&#243;lo deben tratarse de forma activa las hiponatremias graves &#40;Nap &#60;125 mEq&#47;l&#41;&#46; Sin embargo&#44; cualquier grado de hiponatremia puede acompa&#241;arse de alteraciones neurol&#243;gicas sutiles&#44; que incluyen cefalea&#44; dificultad de concentraci&#243;n&#44; inestabilidad&#44; aumento en las ca&#237;das&#44; confusi&#243;n y desorientaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En un estudio de casos y controles con 122 pacientes con hiponatremia por SIADH el riesgo de ca&#237;das fue cuatro veces superior que en la poblaci&#243;n normonatr&#233;mica control&#46; No hubo diferencias en el riesgo de ca&#237;das en aquellos pacientes con hiponatremia moderada &#40;130-132 mEq&#47;l&#41; frente a los que presentaban hiponatremia grave &#40;115-117 mEq&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Por otra parte&#44; la hiponatremia aumenta claramente el riesgo de morbimortalidad&#44; prolonga los tiempos de hospitalizaci&#243;n y en un estudio reciente se muestra c&#243;mo los pacientes hospitalizados con hiponatremia que no fueron tratados espec&#237;ficamente de la hiponatremia durante su ingreso hospitalario tuvieron mayores tasas de mortalidad que los que s&#237; fueron tratados<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Por lo tanto en todo paciente con SIADH e hiponatremia deben establecerse estrategias terap&#233;uticas para intentar corregir la natremia en la medida de lo posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si existe una causa subyacente de SIADH debe tratarse&#44; lo que resulta sencillo en el caso de que sea secundario a f&#225;rmacos&#44; retir&#225;ndolos&#46; Sin embargo&#44; en muchas ocasiones la enfermedad subyacente es cr&#243;nica o de dif&#237;cil tratamiento&#46; En estos casos&#44; hay que afrontar un tratamiento cr&#243;nico&#44; dado que la alteraci&#243;n en la vasopresina va a limitar permanentemente la eliminaci&#243;n renal de agua&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia del SIADH es un trastorno del agua en la que no hay d&#233;ficit de ClNa&#44; por lo que la administraci&#243;n de suero salino isot&#243;nico no ser&#225; eficaz&#46; El ri&#241;&#243;n se desembarazar&#225; del aporte extra de Na y retendr&#225; el agua administrada con el salino&#46; El suero salino hipert&#243;nico&#44; como se ha comentado&#44; se reservar&#225; para la hiponatremia grave sintom&#225;tica&#46; Bajo estas premisas las opciones terap&#233;uticas para el tratamiento del SIADH son las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Restricci&#243;n h&#237;drica</span></p><p class="elsevierStylePara">Es la primera medida terap&#233;utica&#160;eficaz y segura&#46; Se recomiendan entre 500 y 1&#46;000 ml&#47;d&#237;a&#46; La determinaci&#243;n de los iones en la orina puede orientar sobre la intensidad de la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; como se recoge en la tabla 4<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El problema es que es muy dif&#237;cil mantener la restricci&#243;n h&#237;drica durante un tiempo prolongado&#44; ya que los pacientes con SIADH tienen sed como consecuencia de una disminuci&#243;n del dintel osm&#243;tico para aqu&#233;lla<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El impacto de la restricci&#243;n h&#237;drica sobre la concentraci&#243;n de sodio es modesto&#44; con incrementos en torno a 1-2 mEq&#47;l&#46; Algunos pacientes responden mejor a esta estrategia&#44; que en todos los casos es muy &#250;til y necesaria para evitar que la hiponatremia se agrave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aumento de la carga de solutos</span></p><p class="elsevierStylePara">Si no hay contraindicaci&#243;n es aconsejable aumentar el aporte de prote&#237;nas y de sal&#44; ya que aumentar&#225; la carga diaria de solutos a excretar y&#44; por tanto&#44; la eliminaci&#243;n renal de agua que acompa&#241;a inevitablemente a esta excreci&#243;n de solutos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Su principal problema es que es muy dif&#237;cil que los pacientes cumplan la restricci&#243;n h&#237;drica si se les aumenta el aporte de sal de la dieta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro soluto que puede utilizarse es la urea&#44; por su capacidad de inducir diuresis osm&#243;tica aumentando la eliminaci&#243;n de agua&#46; La dosis que debe administrarse es de 30-60 g&#47;d&#237;a en varias dosis&#46; El problema de este tratamiento es que la urea no est&#225; comercializada para su administraci&#243;n oral&#44; su olor y su sabor son desagradables y los pacientes no la toleran bien&#46; No existe experiencia sobre su tolerancia y utilidad en la administraci&#243;n cr&#243;nica&#46; Puede ser una alternativa en pacientes con alimentaci&#243;n enteral por sonda<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Demeclociclina</span></p><p class="elsevierStylePara">Derivado de la tetraciclina&#44; es un antibi&#243;tico que induce diabetes ins&#237;pida en el 60&#37; de los pacientes&#46; La dosis empleada es 600-1&#46;200 mg&#47;d&#237;a&#46; La respuesta&#44; en forma de poliuria&#44; suele demorarse dos-cinco d&#237;as tras el inicio del tratamiento y puede ser muy llamativa&#46; Es un f&#225;rmaco nefrot&#243;xico&#44; en especial si existe una hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#44; por lo que debe monitorizarse de forma estrecha la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; No est&#225; comercializado en Espa&#241;a y no est&#225; autorizado ni por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; ni por la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMEA&#41; para el tratamiento de la hiponatremia por SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Litio</span></p><p class="elsevierStylePara">Antipsic&#243;tico que tambi&#233;n produce diabetes ins&#237;pida nefrog&#233;nica en el 30&#37; de los pacientes por la disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de acuaporinas&#46; No se utiliza para el SIADH por el elevado perfil t&#243;xico del f&#225;rmaco y por la impredecibilidad de sus acciones renales<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vaptanes</span></p><p class="elsevierStylePara">Son de uso creciente&#46; Su mecanismo de acci&#243;n y utilidad en el SIADH se detallan a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">VAPTANES EN EL TRATAMIENTO DEL </span><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE SECRECI&#211;N INADECUADA DE HORMONA ANTIDIUR&#201;TICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La acci&#243;n de la vasopresina est&#225; mediada por su interacci&#243;n con diversos receptores transmembrana&#46; Se distinguen tres subtipos de receptores acoplados a prote&#237;nas G&#160; &#40;V1a&#44; V1b y V2&#41; que est&#225;n ampliamente distribuidos en distintos tipos celulares y con respuestas fisiol&#243;gicas muy diversas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La acci&#243;n antidiur&#233;tica de la vasopresina est&#225; mediada por los receptores V2 localizados en la porci&#243;n basolateral de las c&#233;lulas del t&#250;bulo colector renal&#46; Su activaci&#243;n favorece la expresi&#243;n de acuaporina 2 en la membrana luminal de estas c&#233;lulas y&#44; por tanto&#44; la reabsorci&#243;n renal de agua gracias a la hiperosmolaridad de la m&#233;dula renal generada por el mecanismo contracorriente renal<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los vaptanes son f&#225;rmacos no pept&#237;dicos antagonistas competitivos de los receptores de la vasopresina que&#44; por su actuaci&#243;n sobre los receptores V2&#44; inducen eliminaci&#243;n de agua libre sin afectar a la eliminaci&#243;n de electrolitos&#46; Por tanto&#44; son f&#225;rmacos acuar&#233;ticos&#44; a diferencia de los diur&#233;ticos&#44; que ejercen su acci&#243;n diur&#233;tica en otros segmentos tubulares renales y mediante el aumento en la excreci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dispone de varios vaptanes&#44; con algunas diferencias en su farmacocin&#233;tica y en la clase de receptor que antagonizan&#44; como se recoge en la tabla 5<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; En Europa s&#243;lo est&#225; autorizado el tolvapt&#225;n para el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH&#46; En Estados Unidos&#44; la FDA ha aprobado tanto el tolvapt&#225;n &#40;v&#237;a oral&#41;&#44; como el conivapt&#225;n &#40;v&#237;a parenteral&#41;&#44; para el tratamiento de la hiponatremia normovol&#233;mica o euvol&#233;mica&#44; y que incluye a pacientes con SIADH&#44; insuficiencia card&#237;aca o cirrosis&#46; El tolvapt&#225;n act&#250;a sobre el receptor V2 y el conivapt&#225;n sobre los receptores V2 y V1a&#46; Este &#250;ltimo receptor media respuestas vasoconstrictoras y su bloqueo puede tener relevancia cl&#237;nica en los pacientes con insuficiencia card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos ellos son inhibidores del citocromo P450&#44; por lo que pueden interaccionar con f&#225;rmacos que act&#250;en sobre esta enzima &#40;ketoconazol&#44; diltiazem&#44; rifampicina&#44; barbit&#250;ricos&#44; etc&#46;&#41;&#46; Dado que el inhibidor m&#225;s potente es el conivapt&#225;n y para disminuir el riesgo de interacciones medicamentosas&#44; la FDA s&#243;lo ha aprobado este f&#225;rmaco por v&#237;a parenteral&#46; La vida media de los vaptanes es de cinco-14 horas&#44; por lo que deben administrarse diariamente<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados cl&#237;nicos de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia asociada al </span><span class="elsevierStyleBold">s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica<span class="elsevierStyleBold"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Existe suficiente experiencia cl&#237;nica en estudios controlados sobre la utilizaci&#243;n de los vaptanes en la hiponatremia normovol&#233;mica e hipervol&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de Rozen-Zvi publicada en el a&#241;o 2010<span class="elsevierStyleSup">21</span> se incluyeron 15 estudios aleatorizados con un total de 1&#46;619 pacientes&#46; De ellos&#44; seis fueron estudios con tolvapt&#225;n&#44; con un total de 938 pacientes&#46; Cinco de los estudios incluyeron s&#243;lo hiponatremia hipervol&#233;mica&#44; dos s&#243;lo SIADH y ocho&#44; todo tipo de hiponatremias normovol&#233;micas o hipervol&#233;micas&#46; La duraci&#243;n media del tratamiento fue de 25 d&#237;as &#40;4 d&#237;as a un a&#241;o&#41; y el seguimiento medio fue de 287 d&#237;as &#40;4 d&#237;as a un a&#241;o&#41;&#46; El tratamiento con vaptanes se asoci&#243; con un incremento en la respuesta precoz &#40;normalizaci&#243;n o incremento superior a 5-6 mEq&#47;l en la natremia en los d&#237;as&#160;3-7 de tratamiento&#41;&#44; riesgo relativo &#40;RR&#41;&#58; 3&#44;15 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; 2&#44;27-4&#44;37&#41;&#44; y en la respuesta tard&#237;a &#40;normalizaci&#243;n o incremento superior a 5-6 mEq&#47;l en la natremia a partir del s&#233;ptimo d&#237;a de tratamiento&#44; RR&#58; 2&#44;27 &#40;IC&#58; 1&#44;79-2&#44;89&#41;&#46; No hubo diferencias en las tasas de respuesta si&#44; adem&#225;s de los vaptanes&#44; se asoci&#243; restricci&#243;n h&#237;drica&#46; El tratamiento con vaptanes se acompa&#241;&#243;&#44; como era de esperar&#44; de un incremento en la osmolalidad s&#233;rica&#44; diuresis y aclaramiento de agua libre&#46; En este metan&#225;lisis no hubo diferencias en la mortalidad entre grupo de intervenci&#243;n y grupo control&#44; y tampoco en la tasa de efectos secundarios graves&#44; abandonos terap&#233;uticos&#44; hipernatremias o hipotensi&#243;n arterial&#46; S&#237; hubo m&#225;s sed en los pacientes tratados con vaptanes&#58; RR 3&#44;22 &#40;1&#44;68-6&#44;15&#41;&#44; al igual que m&#225;s casos de correcci&#243;n r&#225;pida de la natremia&#58; RR&#58; 2&#44;52&#59; 1&#44;26-5&#44;06&#41;&#44; sin que se comunicaran casos de mielin&#243;lisis pontina&#46;&#160;Las tasas de respuesta fueron superiores en los estudios que analizaron fundamentalmente a pacientes con hiponatremia normovol&#233;mica&#46; En la hiponatremia hipervol&#233;mica la respuesta es algo inferior&#44; probablemente porque los pacientes con estados edematosos tienen una gran avidez para reabsorber sodio y agua en el t&#250;bulo proximal&#44; lo que puede limitar el aporte distal de agua libre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al &#250;nico vapt&#225;n autorizado por la EMEA&#44; el tolvapt&#225;n&#44; varios ensayos cl&#237;nicos han confirmado la utilidad de este f&#225;rmaco para corregir la hiponatremia asociada con la cirrosis&#44; la insuficiencia card&#237;aca o el SIADH&#44; en comparaci&#243;n con la restricci&#243;n h&#237;drica o el placebo&#46; Los m&#225;s relevantes por el n&#250;mero de pacientes incluidos son los estudios SALT-1 y SALT-2<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; dos estudios multic&#233;ntricos&#44; controlados con placebo&#44; de id&#233;ntico dise&#241;o&#44; en los que se analiza la utilidad del tolvapt&#225;n en pacientes con hiponatremia normovol&#233;mica o hipervol&#233;mica &#40;Na &#60;135 mEq&#47;l&#41;&#46; La dosis inicial de tolvapt&#225;n fue de 15 mg&#47;d&#237;a y se increment&#243; progresivamente hasta 60 mg&#47;d&#237;a o hasta conseguir normalizar la natremia&#46; El grupo tratado con tolvapt&#225;n &#40;n &#61; 225&#41; aument&#243; de forma significativa la natremia respecto al grupo placebo &#40;n &#61; 223&#41; tanto en el d&#237;a 4 &#40;4&#44;33 &#91;2&#44;87&#93; frente a 0&#44;42 &#91;2&#44;54&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;001&#41;&#44; como en el d&#237;a 30 &#40;6&#44;20 &#91;3&#44;92&#93; frente a 1&#44;84 &#91;3&#44;83&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;001&#41;&#46; Los efectos secundarios m&#225;s relevantes fueron la sequedad de boca y la sed en el grupo tratado con tolvapt&#225;n&#46; Cuatro pacientes &#40;1&#44;8&#37;&#41; corrigieron la hiponatremia de forma r&#225;pida &#40;&#62;12 mmol&#47;d&#237;a&#41;&#44; sin consecuencias&#46; Cabe destacar&#44; al igual que en otros estudios llevados a cabo con vaptanes&#44; la resistencia al f&#225;rmaco que se analiza en el estudio SALT-2 y que fue del 17&#37; en la insuficiencia card&#237;aca&#44; del 37&#37; en la cirrosis y del 11&#37; en el SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se han comunicado los resultados del SALT-1 y SALT-2 espec&#237;ficamente en los pacientes con SIADH &#40;n &#61; 110 del total de 448&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En los grupos tolvapt&#225;n y placebo&#44; el 57&#44;7 y el 50&#44;0&#37;&#44; respectivamente&#44; ten&#237;an Nap &#60;130 mEq&#47;l&#41;&#46; Los incrementos en la natremia en el grupo tratado con tolvapt&#225;n frente a placebo fueron significativos tanto en el d&#237;a 4 &#40;5&#44;28 &#91;3&#44;35&#93; frente a 0&#44;47 &#91;2&#44;81&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#44; como en el d&#237;a 30 &#40;8&#44;07 &#91;4&#44;55&#93; frente a 1&#44;89 &#91;4&#44;13&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#46; La suspensi&#243;n del tolvapt&#225;n se sigui&#243; de un retorno a los valores basales de hiponatremia en los siguientes siete d&#237;as tras la suspensi&#243;n&#44; lo que indica que en el SIADH la acci&#243;n acuar&#233;tica del vapt&#225;n era necesaria para mantener la natremia&#46; S&#243;lo tres de los 51 pacientes tratados con tolvapt&#225;n en esta cohorte tuvieron una r&#225;pida correcci&#243;n de la natremia &#40;&#62;12 mEq&#47;l en 24 h y&#47;o &#62;18 mEq&#47;l en 48 h&#41;&#44; sin consecuencias cl&#237;nicas&#46; La ingesti&#243;n de l&#237;quido durante todo el estudio fue superior en el grupo del tolvapt&#225;n&#44; si bien la p&#233;rdida neta de fluido fue mayor debido al aumento de la diuresis respecto al grupo placebo&#46; A diferencia de lo detectado en toda la cohorte de los estudios SALT-1 y SALT-2&#44; en los pacientes con SIADH se demostr&#243; un efecto positivo y significativo del tolvapt&#225;n en el componente f&#237;sico del cuestionario de salud SF-12 &#40;puntuaci&#243;n&#58; 3&#44;64 &#91;9&#44;55&#93; frente a &#8722;0&#44;16 &#91;8&#44;85&#93;&#59; p &#60;0&#44;019&#41; y casi significativo en el componente mental del mismo cuestionario &#40;puntuaci&#243;n&#58; 5&#44;47 &#91;12&#44;01&#93; frente a &#8722;0&#44;45 &#91;9&#44;66&#93;&#59; p &#61; 0&#44;051&#41;&#46; Tambi&#233;n se constat&#243; un descenso en la estancia hospitalaria de los pacientes con hiponatremia m&#225;s grave que recibieron el f&#225;rmaco acuar&#233;tico&#46; Esta serie de pacientes con SIADH es la mayor publicada hasta la fecha y muestra c&#243;mo el tolvapt&#225;n permite corregir la hiponatremia&#44; es bien tolerado&#44; disminuye la necesidad de restricci&#243;n h&#237;drica y mejora la situaci&#243;n f&#237;sica y mental autopercibida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efectos secundarios y tolerancia a largo plazo </span></p><p class="elsevierStylePara">En los ensayos cl&#237;nicos realizados con tolvapt&#225;n los efectos secundarios m&#225;s prevalentes han sido la sed &#40;7&#44;7-40&#44;3&#37;&#41;&#44; la sequedad de boca &#40;4&#44;2-23&#37;&#41; y la poliuria &#40;0&#44;6-32&#37;&#41;&#46; Otros efectos secundarios en m&#225;s de un 2&#37; respecto a placebo son astenia &#40;9&#37;&#41;&#44; anorexia &#40;4&#37;&#41;&#44; hiperglucemia &#40;6&#37;&#41;&#160;y estre&#241;imiento &#40;7&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La tolerancia al f&#225;rmaco es buena&#44; con suspensiones del f&#225;rmaco similares a las del placebo&#46; No se han descrito casos de mielin&#243;lisis pontina con la utilizaci&#243;n de los vaptanes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una de las inc&#243;gnitas que exist&#237;a hasta hace poco con el uso de los vaptanes en la hiponatremia es su eficacia y seguridad en el tratamiento a largo plazo&#44; ya que la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos mostraban resultados tras pocas semanas de tratamiento&#46; El estudio EVEREST&#44; que analiz&#243; la utilidad del tolvapt&#225;n en una amplia cohorte de pacientes con insuficiencia card&#237;aca&#44; refiri&#243; la seguridad del f&#225;rmaco tras un seguimiento medio de 9&#44;9 meses&#44; si bien menos del 10&#37; de los pacientes ten&#237;an hiponatremia<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En el estudio SALTWATER<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; extensi&#243;n de los estudios SALT-1 y SALT-2&#44; se mantuvo el tratamiento con tolvapt&#225;n oral durante una media de 701 d&#237;as en 111 pacientes con hiponatremia normovol&#233;mica o hipervol&#233;mica&#46; El 52&#44;3&#37; de ellos ten&#237;an SIADH&#46; El Na s&#233;rico medio pas&#243; de 130&#44;8 a &#62;135 mEq&#47;l tras 14 d&#237;as de tratamiento y se mantuvo en el rango de la normalidad durante todo el seguimiento&#44; si bien los cirr&#243;ticos&#44; como se ha comunicado en otros estudios realizados con vaptanes&#44; tuvieron tasas de respuesta inferiores&#46; Los efectos secundarios m&#225;s prevalentes fueron los ya comentados con anterioridad &#40;polaquiuria&#44; sed&#44; sequedad de boca y astenia&#41;&#46; Hubo seis efectos adversos asociados con la medicaci&#243;n que obligaron a la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Hubo 18 casos de hipernatremia &#40;Na &#62;145 mEq&#47;l&#41; que se resolvi&#243; en 17 de ellos&#44; y que obligaron a la suspensi&#243;n del tolvapt&#225;n en un paciente&#46; La conclusi&#243;n es que la administraci&#243;n prolongada de tolvapt&#225;n permite mejorar la natremia y disminuir la restricci&#243;n h&#237;drica con un perfil de seguridad aceptable&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Indicaciones actuales de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia asociada al </span><span class="elsevierStyleBold">s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">En Europa s&#243;lo est&#225; autorizado y comercializado el tolvapt&#225;n oral para el tratamiento de pacientes adultos con hiponatremia secundaria al SIADH&#46; El tratamiento debe iniciarse en el medio hospitalario con el objetivo de monitorizar estrechamente tanto el sodio s&#233;rico como la volemia&#46; La dosis de inicio es de 15 mg&#47;d&#237;a&#46; La forma de titular la dosis y las recomendaciones generales sobre la utilizaci&#243;n de los vaptanes se recogen en la tabla 6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos&#44; la FDA ha autorizado y comercializado dos vaptanes&#44; el tolvapt&#225;n oral y el conivapt&#225;n parenteral&#44; este &#250;ltimo exclusivamente para uso hospitalario&#46; El tolvapt&#225;n est&#225; indicado en el tratamiento de la hiponatremia tanto hipervol&#233;mica como normovol&#233;mica &#40;Na &#60;125 mEq&#47;l&#41; o menos importante si es sintom&#225;tica y es refractaria a la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; e incluye a pacientes con insuficiencia card&#237;aca&#44; cirrosis o SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No deben utilizarse en la hiponatremia hipovol&#233;mica&#44; dado el riesgo de agravar la depleci&#243;n de volumen por&#160;el efecto acuar&#233;tico de estos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la hora de plantearse el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH con un vapt&#225;n existen&#44; sin embargo&#44; algunas consideraciones e inc&#243;gnitas que deben tenerse en cuenta y que se ir&#225;n aclarando a medida que se disponga de m&#225;s experiencia y de m&#225;s ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Efectos sobre morbimortalidad a largo plazo&#46; Se sabe que la<span class="elsevierStyleBold"> </span>hiponatremia es un factor de riesgo de mortalidad y de morbilidad hospitalaria&#46; Adem&#225;s&#44; se asocia con osteoporosis e inestabilidad&#44; lo que aumenta el riesgo de fracturas&#44; incluso con hiponatremias leves&#46; Sin embargo&#44; est&#225; por establecer en ensayos cl&#237;nicos controlados si&#44; en el SIADH&#44; la normalizaci&#243;n de la natremia con vaptanes permitir&#225; disminuir el riesgo de morbimortalidad&#44; el de ca&#237;das o el de fracturas&#44; ya que la evidencia de la que se dispone es escasa&#46; En el estudio EVEREST<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; el tratamiento con tolvapt&#225;n permiti&#243; acortar la estancia hospitalaria en dos d&#237;as&#44; si bien la mayor&#237;a de los pacientes no ten&#237;an hiponatremia&#46; Los estudios SALT-1 y SALT-2 restringidos al SIADH mostraron mejor&#237;as subjetivas en los cuestionarios de salud f&#237;sicos&#46; En un an&#225;lisis prospectivo de los ingresos hospitalarios en dos hospitales de Boston en los a&#241;os 2000-2003<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; los pacientes con hiponatremia ten&#237;an m&#225;s comorbilidad que los normonatr&#233;micos y mayor riesgo de mortalidad al a&#241;o de ser dados de alta&#46; Adem&#225;s&#44; la resoluci&#243;n de la hiponatremia durante el ingreso disminuy&#243; el riesgo de mortalidad al a&#241;o&#44; respecto a los que no corrigieron el trastorno electrol&#237;tico&#46; Hasta que no se disponga de estudios controlados que analicen si el tratamiento con vaptanes y la normalizaci&#243;n de la natremia disminuye la morbimortalidad&#44; seguir&#225; la controversia sobre si los pacientes fallecen de&#160; hiponatremia o con hiponatremia<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Coste-efectividad&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Los vaptanes son f&#225;rmacos caros&#46; De acuerdo con el precio del tolvapt&#225;n autorizado en Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; el tratamiento cr&#243;nico del SIADH a la dosis inicial recomendada por el laboratorio &#40;15 mg&#47;d&#237;a&#41; es de 2&#46;240 euros al mes&#44; si bien es cierto que cada vez hay m&#225;s comunicaciones sobre la eficacia de dosis inferiores &#40;7&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; en concreto en el SIADH&#44; que tiene respuestas a los vaptanes m&#225;s r&#225;pidas y sostenidas&#46; No hay&#44; hasta la fecha&#44; estudios con vaptanes que justifiquen los costes de estos f&#225;rmacos en beneficios claros para el paciente y para los sistemas de salud<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Hiponatremia grave sintom&#225;tica&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Si bien conceptualmente es muy atractivo el uso de f&#225;rmacos acuar&#233;ticos para aumentar la excreci&#243;n de agua libre en el tratamiento de la hiponatremia aguda o grave sintom&#225;tica&#44; no existen estudios cl&#237;nicos al respecto y tampoco hay estudios comparativos con el suero salino hipert&#243;nico&#44; que de acuerdo a las gu&#237;as cl&#237;nicas&#44; constituyen el tratamiento de elecci&#243;n de estos casos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otra parte&#44; las formulaciones orales de vaptanes tardan dos-cuatro horas en iniciar su acci&#243;n&#44; por lo que probablemente no ser&#225;n &#250;tiles en la hiponatremia grave sintom&#225;tica&#44; al menos en monoterapia&#46; La asociaci&#243;n de suero salino hipert&#243;nico con vaptanes permitir&#237;a&#44; al menos conceptualmente&#44; corregir de forma r&#225;pida unos pocos mEq&#47;l la natremia y evitar la sobrecarga de volumen extracelular precipitada por el salino hipert&#243;nico&#46; Exigir&#237;a un control muy frecuente del sodio s&#233;rico y de la volemia&#46; En el momento actual no existe informaci&#243;n cl&#237;nica sobre la utilidad de este abordaje terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Hiponatremia cr&#243;nica leve o moderada del SIADH&#46; &#201;sta es la principal indicaci&#243;n de los vaptanes en el SIADH&#44; en especial si el paciente no responde a la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; o si tiene una hiponatremia importante &#40;Na &#60;125 mEq&#47;l&#41;&#44; aunque no presente sintomatolog&#237;a aparente&#46; Debe iniciarse en el medio hospitalario &#40;tabla 6&#41;&#46; Posteriormente&#44; la decisi&#243;n de continuar el tratamiento de forma ambulatoria depender&#225; de varias circunstancias&#58;</p><p class="elsevierStylePara">a&#41; Incapacidad para tolerar la restricci&#243;n h&#237;drica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">b&#41; Etiolog&#237;a del SIADH&#46; Si es por f&#225;rmacos que pueden suspenderse&#44; o si el desencadenante es una infecci&#243;n respiratoria o una insuficiencia respiratoria es de esperar que en unos d&#237;as se normalice la situaci&#243;n&#44; por lo que no habr&#237;a necesidad de continuar con el vapt&#225;n&#46; Si&#44; por el contrario&#44; la causa del SIADH es una neoplasia&#44; o una insuficiencia respiratoria cr&#243;nica con reagudizaciones muy frecuentes&#44; o idiop&#225;tica &#40;en el anciano&#41;&#44; es de esperar que se precise de un tratamiento cr&#243;nico ambulatorio con estos f&#225;rmacos&#44; teniendo en cuenta las consideraciones anteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">c&#41; Persistencia de inestabilidad en la marcha o riesgo alto de fractura&#46;</p><p class="elsevierStylePara">d&#41; Aparici&#243;n de nuevos episodios de hiponatremia que precisen ingreso hospitalario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; por definir si debe haber una cifra de Na s&#233;rico por debajo de la cual debe considerarse el tratamiento con los vaptanes &#40;como el referido en la ficha t&#233;cnica de la autorizaci&#243;n del tolvapt&#225;n por la FDA&#44; en la que se establece indicaci&#243;n de tratamiento la hiponatremia con Na plasm&#225;tico inferior a 125 mEq&#47;l o cifras superiores si hay sintomatolog&#237;a&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con SIADH e hiponatremia cr&#243;nica tienen el Na s&#233;rico en torno a 125-135 mEq&#47;l&#44; y parece razonable que puedan beneficiarse de f&#225;rmacos eficaces y seguros que les permita normalizar la natremia&#44; relajar la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; en especial si se demuestra en estudios cl&#237;nicos controlados la eficacia de los vaptanes en t&#233;rminos de morbimortalidad y de coste-efectividad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La hiponatremia se asocia con mayor comorbilidad y mortalidad&#46; Se desconoce si el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH permitir&#225; disminuir esta mayor morbimortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Existe cada vez m&#225;s experiencia con el uso de los vaptanes para el tratamiento de la hiponatremia cr&#243;nica del SIADH que confirma la utilidad&#44; eficacia y seguridad de estos f&#225;rmacos tanto a corto como a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; El tratamiento con vaptanes de la hiponatremia asociada al SIADH precisa de una monitorizaci&#243;n frecuente para individualizar las dosis&#46; Aproximadamente un 10&#37; de pacientes con SIADH no responder&#225;n a estos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Son necesarios estudios cl&#237;nicos controlados que demuestren la eficacia de los vaptanes en t&#233;rminos de coste-efectividad y de morbimortalidad&#44; dado el elevado coste de estos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21036&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21036&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21036&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21036&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21038&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21038&#95;es&#95;06&#95;&#95;hiponatremia&#95;y&#95;snc&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21038&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21038&#95;es&#95;06&#95;&#95;hiponatremia&#95;y&#95;snc&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Criterios diagn&#243;sticos de s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21039&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21039&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t3&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21039&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21039&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t3&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Causas de s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21040&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21040&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21040&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21040&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Iones en sangre y en orina e intensidad de la restricci&#243;n h&#237;drica en el s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21041&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21041&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t5&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21041&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21041&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t5&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Antagonistas de los receptores de vasopresina</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21042&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21042&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t6&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21042&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21042&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t6&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 6&#46; Administraci&#243;n de vaptanes en la hiponatremia normovol&#233;mica o hipervol&#233;mica&#58; recomendaciones</p>"
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Aspectos actuales en el tratamiento del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Los antagonistas de los receptores de la vasopresina en el tratamiento de los trastornos del agua
R.. Alcázara, M.. Albalatea, P.. de Sequeraa
a Servicio de Nefrología, Hospital Infanta Leonor, Madrid, , ,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El SIADH es una de las principales causas de hiponatremia cr&#243;nica&#44; por lo que siempre tiene que estar en el diagn&#243;stico diferencial de la hiponatremia&#44; especialmente si en la exploraci&#243;n f&#237;sica hay datos de normovolemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Las causas m&#225;s frecuentes de SIADH son los f&#225;rmacos&#44; especialmente los que afectan al sistema nervioso central&#44; las neoplasias y la patolog&#237;a intracerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; En el tratamiento del SIADH debe de valorarse cuidadosamente la causa&#44; la gravedad y la sintomatolog&#237;a acompa&#241;ante de la hiponatremia&#46; Durante el tratamiento deben monitorizarse con frecuencia los electrolitos plasm&#225;ticos y urinarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Los f&#225;rmacos antagonistas de los receptores de vasopresina &#40;vaptanes&#41; son &#250;tiles y seguros a corto y largo plazo para el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El SIADH es una de las causas m&#225;s frecuentes de hiponatremia tanto en el medio hospitalario como extrahospitalario&#46; Es una hiponatremia hipoosmolar sin descenso del volumen circulante eficaz&#44; &#160;en la que el ri&#241;&#243;n no puede desembarazarse del exceso de agua libre plasm&#225;tica por la presencia de vasopresina &#40;hormona antidiur&#233;tica&#44; ADH&#41; circulante que deber&#237;a estar suprimida dada la hipoosmolaridad plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La hiponatremia es habitualmente cr&#243;nica&#44; si bien puede precipitar una hiponatremia aguda en aquellas circunstancias en las que se produce un aumento en el aporte de l&#237;quidos hipot&#243;nicos&#44; habitualmente intravenosos&#44; en el medio hospitalario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El SIADH es el responsable del 22-34&#37; de las hiponatremias hospitalarias&#46; La mayor&#237;a de ellas se desencadenan o se agravan durante el ingreso<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; confirmando el hecho ya comentado de que el ingreso hospitalario es un factor de riesgo para el desarrollo de hiponatremia grave&#46; La trascendencia en t&#233;rminos de morbimortalidad ya se ha comentado en otros art&#237;culos de esta monograf&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Valoramos a una mujer de 80 a&#241;os con hiponatremia de 115 mmol&#47;l que hab&#237;a ingresado 10 d&#237;as antes por un hematoma subdural no susceptible de tratamiento quir&#250;rgico&#46; Como antecedentes personales relevantes destacan diabetes mellitus tipo 2 y broncopat&#237;a obstructiva cr&#243;nica en tratamiento ocasional con broncodilatadores&#46; Adem&#225;s&#44; durante el ingreso fue diagnosticada de neoplasia pulmonar no subsidiaria de tratamiento y se objetiv&#243; una infecci&#243;n respiratoria&#46; Se inici&#243; tratamiento broncodilatador y antibi&#243;tico&#46; Refer&#237;a disnea de m&#237;nimos esfuerzos&#46; La exploraci&#243;n f&#237;sica fue normal&#46;&#160;La paciente no pudo recoger la orina&#46; Las pruebas complementarias se detallan en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se inici&#243; restricci&#243;n h&#237;drica el d&#237;a 0&#44; y en cuatro d&#237;as se consigui&#243; mejorar la natremia hasta 130 mEq&#47;l&#46; No obstante&#44; en los siguientes 10 d&#237;as&#44; a pesar de la restricci&#243;n h&#237;drica &#40;&#60;500 ml&#47;24 h&#41; y de aumentar el aporte de sal y de solutos de la dieta no se consigui&#243; mejorar m&#225;s la natremia&#44; y &#233;sta incluso empeor&#243;&#44; lo que imped&#237;a que la paciente fuera dada de alta hospitalaria&#46; Se descartaron el hipotiroidismo y el hipocortisolismo&#46; La elevada osmolalidad urinaria y la alta eliminaci&#243;n de electrolitos indicaban que la hiponatremia podr&#237;a agravarse si no se manten&#237;a una restricci&#243;n h&#237;drica estricta&#44; motivo por el que se inici&#243; tratamiento con tolvapt&#225;n a dosis de 15 mg&#47;d&#237;a a partir del d&#237;a 14&#46; La natremia se normaliz&#243; a partir del cuarto d&#237;a de tratamiento y la paciente pudo ser dada de alta&#46; Falleci&#243; dos meses m&#225;s tarde de su proceso pulmonar&#46; No present&#243; nuevos episodios de hiponatremia con una dosis de mantenimiento de 7&#44;5 mg&#47;d&#237;a de tolvapt&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO DE </span><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE SECRECI&#211;N INADECUADA DE HORMONA ANTIDIUR&#201;TICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Los dos principales est&#237;mulos para la liberaci&#243;n de ADH son el aumento en la osmolalidad plasm&#225;tica y el descenso del volumen circulante eficaz&#46; Hay otros potentes est&#237;mulos que inducen la liberaci&#243;n no osm&#243;tica de ADH y que deben tenerse en cuenta a la hora del diagn&#243;stico diferencial de las hiponatremias&#44; como son las n&#225;useas&#44; los v&#243;mitos&#44; el dolor&#44; la ansiedad&#44; el d&#233;ficit de cortisol y el hipotiroidismo<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; el primer paso en el diagn&#243;stico de las hiponatremias y del SIADH es determinar el volumen extracelular&#46; No puede establecerse un diagn&#243;stico de SIADH en situaciones de hipovolemia real por p&#233;rdidas de agua y sodio&#44; ya sean renales o extrarrenales&#44; o en situaciones de hipovolemia efectiva en las que&#44; aunque haya un aumento del l&#237;quido extracelular&#44; est&#233; comprometido el aporte de l&#237;quido a los segmentos distales del t&#250;bulo renal&#44; como ocurre en la insuficiencia card&#237;aca congestiva&#44; en la hepatopat&#237;a cr&#243;nica avanzada o en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La insuficiencia renal avanzada tambi&#233;n afecta al aporte de fluidos en segmentos tubulares renales distales&#44; si bien de forma aislada no suele ser causa de hiponatremia salvo que se acompa&#241;e de aportes elevados de agua libre<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una anamnesis y una exploraci&#243;n f&#237;sica cuidadosas suelen ser suficientes para establecer c&#243;mo est&#225; el volumen extracelular&#46; En casos dudosos&#44; pueden ser &#250;tiles algunas pruebas de laboratorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Electrolitos urinarios</span></p><p class="elsevierStylePara">En situaciones de hipovolemia existen oliguria y un descenso en la excreci&#243;n de Cl y Na &#40;&#60;15 mEq&#47;l o &#60;15 mEq&#47;g de creatinina en orina&#41;&#46;&#160;En su determinaci&#243;n debe excluirse la toma reciente de diur&#233;ticos&#46; El Na en orina puede estar elevado aunque exista depleci&#243;n de volumen si acompa&#241;a a un ani&#243;n &#40;como en el caso de la bicarbonaturia de los v&#243;mitos recientes&#41;&#46; El cloro urinario puede estar elevado si hay un cati&#243;n en exceso que obliga a la excreci&#243;n de cloro como en las acidosis metab&#243;licas de origen extrarrenal &#40;p&#46; ej&#46;&#44; diarrea&#44; en la que el Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> acompa&#241;a a la eliminaci&#243;n de NH4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> renal&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Osmolalidad urinaria</span></p><p class="elsevierStylePara">Si es inferior a 100 mOsm&#47;kg en el seno de hiponatremia hay que descartar una polidipsia primaria&#44; una ingesta escasa de solutos&#44; o un <span class="elsevierStyleItalic">reset osmostat </span>tras una prueba de sobrecarga de agua&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Urea y &#225;cido &#250;rico plasm&#225;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Al contrario de lo que ocurre en situaciones de hipovolemia&#44; en las que aumenta la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de urea y &#225;cido &#250;rico&#44; por una mayor reabsorci&#243;n en el t&#250;bulo proximal renal&#44; en el SIADH las concentraciones suelen estar disminuidas o en el rango inferior de la normalidad&#44; debido a una mayor excreci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vasopresina plasm&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">La demostraci&#243;n de niveles plasm&#225;ticos de vasopresina inadecuadamente elevados a la osmolalidad plasm&#225;tica puede ser de utilidad en casos concretos&#44; si bien no se recomienda de manera sistem&#225;tica&#44; ya que una osmolalidad urinaria por encima de 100 mOsm&#47;kg en el seno de hipoosmolalidad plasm&#225;tica es suficiente para indicar un exceso de ADH circulante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez confirmada la situaci&#243;n de normovolemia&#44; deben excluirse las alteraciones endocrinas &#40;hipotiroidismo&#44; d&#233;ficit de glucocorticoides que incluye el s&#237;ndrome de Addison y el d&#233;ficit de hormona adrenocorticotropa &#91;ACTH&#93; en los pacientes neuroquir&#250;rgicos&#41;&#44; y las causas fisiol&#243;gicas de liberaci&#243;n no osm&#243;tica de ADH ya comentadas y muy importantes en pacientes quir&#250;rgicos &#40;ansiedad&#44; dolor&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios diagn&#243;sticos del SIADH no se han modificado ostensiblemente desde la descripci&#243;n del s&#237;ndrome por Bartter y Schwartz en 1967&#44; y se detallan en la tabla 2<span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span>&#46; Debe rese&#241;arse que la osmolalidad urinaria no tiene por qu&#233; ser superior a la plasm&#225;tica&#44; sino que debe ser superior a la m&#225;xima capacidad de diluci&#243;n urinaria &#40;&#60;100 mOsm&#47;kg&#41;&#46; Habitualmente es inferior a 275 mOsm&#47;kg&#46; Si no se dispone de osmolalidad urinaria&#44; la comparaci&#243;n entre los cationes en sangre y en orina es una buena estimaci&#243;n del aclaramiento de agua libre de electrolitos&#46; En el SIADH habitualmente la suma del Na y K urinarios superar&#225; al Nap&#46; Su determinaci&#243;n seriada es sencilla&#44; econ&#243;mica y de gran inter&#233;s pr&#225;ctico no s&#243;lo para el diagn&#243;stico&#44; sino tambi&#233;n para evaluar la respuesta al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En funci&#243;n del patr&#243;n de secreci&#243;n de vasopresina se han descrito varios subtipos de SIADH<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Liberaci&#243;n aut&#243;noma de ADH&#46; La ADH plasm&#225;tica est&#225; siempre elevada&#46; Representa aproximadamente un tercio de los pacientes con SIADH y suele asociarse con neoplasias en las que existe una producci&#243;n continua de ADH por las c&#233;lulas tumorales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Reset Osmostat</span>&#46; La regulaci&#243;n de la liberaci&#243;n de ADH es normal&#44; pero con osmolalidades m&#225;s bajas&#46; Ante una sobrecarga de agua producir&#225;n una orina hipot&#243;nica que dejar&#225; de estarlo antes de que se normalice la osmolalidad plasm&#225;tica&#46; Son pacientes que no tienen riesgo de que se agrave su hiponatremia aunque aumenten el aporte de agua libre&#46; Suponen otro tercio de casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Est&#237;mulos aferentes no osm&#243;ticos&#46; Los osmorreceptores del hipot&#225;lamo se estimulan por v&#237;as distintas a la hiperosmolalidad y liberan ADH a pesar de que exista hiponatremia&#46; Se asocian con &#160;lesiones pulmonares y&#47;o del sistema nervioso central&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Miscel&#225;nea&#46; Incluye el s&#237;ndrome de antidiuresis inadecuada en la que hay una disminuci&#243;n en el aclaramiento renal de agua libre a pesar de que no se detecte ADH circulante&#46; Son pacientes con mutaciones del gen del receptor V2 en quienes dicho receptor se activa con concentraciones de ADH muy bajas&#44; indetectables con los m&#233;todos anal&#237;ticos convencionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ETIOLOG&#205;A </span></p><p class="elsevierStylePara">El SIADH es un s&#237;ndrome producido por m&#250;ltiples trastornos cl&#237;nicos que se resumen en la tabla 3<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46; Los m&#225;s frecuentes son los f&#225;rmacos y las neoplasias&#46; Entre los primeros&#44; los implicados con m&#225;s frecuencia son los inhibidores de la recaptaci&#243;n de la serotonina&#44; en los que la incidencia comunicada de SIADH es de 3&#44;5-6&#44;3&#47;1&#46;000 pacientes&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Las neoplasias que con m&#225;s frecuencia se asocian con el SIADH son las pulmonares&#46; Tambi&#233;n hay que considerar algunas drogas de dise&#241;o como el &#233;xtasis&#44; que aumentan la liberaci&#243;n de ADH&#46; Dado que su ingesta se acompa&#241;a habitualmente de grandes cantidades de agua se han descrito varios casos de encefalopat&#237;a hiponatr&#233;mica por el consumo de esta droga<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO </span></p><p class="elsevierStylePara">Las l&#237;neas generales del tratamiento de la hiponatremia ya se han comentado en otros art&#237;culos de esta monograf&#237;a&#46; En resumen&#44; la hiponatremia grave sintom&#225;tica precisa de un tratamiento precoz y en&#233;rgico&#44; habitualmente con suero salino hipert&#243;nico&#44; y de forma controlada para evitar correcciones excesivamente r&#225;pidas de la cifra de Na plasm&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La hiponatremia cr&#243;nica es mucho menos sintom&#225;tica por el proceso de adaptaci&#243;n cerebral mediante el cual el cerebro se deshace de osmoles activos y de agua intracelular&#46; Por ello&#44; tradicionalmente se considera que s&#243;lo deben tratarse de forma activa las hiponatremias graves &#40;Nap &#60;125 mEq&#47;l&#41;&#46; Sin embargo&#44; cualquier grado de hiponatremia puede acompa&#241;arse de alteraciones neurol&#243;gicas sutiles&#44; que incluyen cefalea&#44; dificultad de concentraci&#243;n&#44; inestabilidad&#44; aumento en las ca&#237;das&#44; confusi&#243;n y desorientaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En un estudio de casos y controles con 122 pacientes con hiponatremia por SIADH el riesgo de ca&#237;das fue cuatro veces superior que en la poblaci&#243;n normonatr&#233;mica control&#46; No hubo diferencias en el riesgo de ca&#237;das en aquellos pacientes con hiponatremia moderada &#40;130-132 mEq&#47;l&#41; frente a los que presentaban hiponatremia grave &#40;115-117 mEq&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Por otra parte&#44; la hiponatremia aumenta claramente el riesgo de morbimortalidad&#44; prolonga los tiempos de hospitalizaci&#243;n y en un estudio reciente se muestra c&#243;mo los pacientes hospitalizados con hiponatremia que no fueron tratados espec&#237;ficamente de la hiponatremia durante su ingreso hospitalario tuvieron mayores tasas de mortalidad que los que s&#237; fueron tratados<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Por lo tanto en todo paciente con SIADH e hiponatremia deben establecerse estrategias terap&#233;uticas para intentar corregir la natremia en la medida de lo posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si existe una causa subyacente de SIADH debe tratarse&#44; lo que resulta sencillo en el caso de que sea secundario a f&#225;rmacos&#44; retir&#225;ndolos&#46; Sin embargo&#44; en muchas ocasiones la enfermedad subyacente es cr&#243;nica o de dif&#237;cil tratamiento&#46; En estos casos&#44; hay que afrontar un tratamiento cr&#243;nico&#44; dado que la alteraci&#243;n en la vasopresina va a limitar permanentemente la eliminaci&#243;n renal de agua&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiponatremia del SIADH es un trastorno del agua en la que no hay d&#233;ficit de ClNa&#44; por lo que la administraci&#243;n de suero salino isot&#243;nico no ser&#225; eficaz&#46; El ri&#241;&#243;n se desembarazar&#225; del aporte extra de Na y retendr&#225; el agua administrada con el salino&#46; El suero salino hipert&#243;nico&#44; como se ha comentado&#44; se reservar&#225; para la hiponatremia grave sintom&#225;tica&#46; Bajo estas premisas las opciones terap&#233;uticas para el tratamiento del SIADH son las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Restricci&#243;n h&#237;drica</span></p><p class="elsevierStylePara">Es la primera medida terap&#233;utica&#160;eficaz y segura&#46; Se recomiendan entre 500 y 1&#46;000 ml&#47;d&#237;a&#46; La determinaci&#243;n de los iones en la orina puede orientar sobre la intensidad de la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; como se recoge en la tabla 4<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El problema es que es muy dif&#237;cil mantener la restricci&#243;n h&#237;drica durante un tiempo prolongado&#44; ya que los pacientes con SIADH tienen sed como consecuencia de una disminuci&#243;n del dintel osm&#243;tico para aqu&#233;lla<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El impacto de la restricci&#243;n h&#237;drica sobre la concentraci&#243;n de sodio es modesto&#44; con incrementos en torno a 1-2 mEq&#47;l&#46; Algunos pacientes responden mejor a esta estrategia&#44; que en todos los casos es muy &#250;til y necesaria para evitar que la hiponatremia se agrave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aumento de la carga de solutos</span></p><p class="elsevierStylePara">Si no hay contraindicaci&#243;n es aconsejable aumentar el aporte de prote&#237;nas y de sal&#44; ya que aumentar&#225; la carga diaria de solutos a excretar y&#44; por tanto&#44; la eliminaci&#243;n renal de agua que acompa&#241;a inevitablemente a esta excreci&#243;n de solutos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Su principal problema es que es muy dif&#237;cil que los pacientes cumplan la restricci&#243;n h&#237;drica si se les aumenta el aporte de sal de la dieta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro soluto que puede utilizarse es la urea&#44; por su capacidad de inducir diuresis osm&#243;tica aumentando la eliminaci&#243;n de agua&#46; La dosis que debe administrarse es de 30-60 g&#47;d&#237;a en varias dosis&#46; El problema de este tratamiento es que la urea no est&#225; comercializada para su administraci&#243;n oral&#44; su olor y su sabor son desagradables y los pacientes no la toleran bien&#46; No existe experiencia sobre su tolerancia y utilidad en la administraci&#243;n cr&#243;nica&#46; Puede ser una alternativa en pacientes con alimentaci&#243;n enteral por sonda<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Demeclociclina</span></p><p class="elsevierStylePara">Derivado de la tetraciclina&#44; es un antibi&#243;tico que induce diabetes ins&#237;pida en el 60&#37; de los pacientes&#46; La dosis empleada es 600-1&#46;200 mg&#47;d&#237;a&#46; La respuesta&#44; en forma de poliuria&#44; suele demorarse dos-cinco d&#237;as tras el inicio del tratamiento y puede ser muy llamativa&#46; Es un f&#225;rmaco nefrot&#243;xico&#44; en especial si existe una hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#44; por lo que debe monitorizarse de forma estrecha la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; No est&#225; comercializado en Espa&#241;a y no est&#225; autorizado ni por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; ni por la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMEA&#41; para el tratamiento de la hiponatremia por SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Litio</span></p><p class="elsevierStylePara">Antipsic&#243;tico que tambi&#233;n produce diabetes ins&#237;pida nefrog&#233;nica en el 30&#37; de los pacientes por la disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de acuaporinas&#46; No se utiliza para el SIADH por el elevado perfil t&#243;xico del f&#225;rmaco y por la impredecibilidad de sus acciones renales<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vaptanes</span></p><p class="elsevierStylePara">Son de uso creciente&#46; Su mecanismo de acci&#243;n y utilidad en el SIADH se detallan a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">VAPTANES EN EL TRATAMIENTO DEL </span><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE SECRECI&#211;N INADECUADA DE HORMONA ANTIDIUR&#201;TICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La acci&#243;n de la vasopresina est&#225; mediada por su interacci&#243;n con diversos receptores transmembrana&#46; Se distinguen tres subtipos de receptores acoplados a prote&#237;nas G&#160; &#40;V1a&#44; V1b y V2&#41; que est&#225;n ampliamente distribuidos en distintos tipos celulares y con respuestas fisiol&#243;gicas muy diversas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La acci&#243;n antidiur&#233;tica de la vasopresina est&#225; mediada por los receptores V2 localizados en la porci&#243;n basolateral de las c&#233;lulas del t&#250;bulo colector renal&#46; Su activaci&#243;n favorece la expresi&#243;n de acuaporina 2 en la membrana luminal de estas c&#233;lulas y&#44; por tanto&#44; la reabsorci&#243;n renal de agua gracias a la hiperosmolaridad de la m&#233;dula renal generada por el mecanismo contracorriente renal<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los vaptanes son f&#225;rmacos no pept&#237;dicos antagonistas competitivos de los receptores de la vasopresina que&#44; por su actuaci&#243;n sobre los receptores V2&#44; inducen eliminaci&#243;n de agua libre sin afectar a la eliminaci&#243;n de electrolitos&#46; Por tanto&#44; son f&#225;rmacos acuar&#233;ticos&#44; a diferencia de los diur&#233;ticos&#44; que ejercen su acci&#243;n diur&#233;tica en otros segmentos tubulares renales y mediante el aumento en la excreci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dispone de varios vaptanes&#44; con algunas diferencias en su farmacocin&#233;tica y en la clase de receptor que antagonizan&#44; como se recoge en la tabla 5<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; En Europa s&#243;lo est&#225; autorizado el tolvapt&#225;n para el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH&#46; En Estados Unidos&#44; la FDA ha aprobado tanto el tolvapt&#225;n &#40;v&#237;a oral&#41;&#44; como el conivapt&#225;n &#40;v&#237;a parenteral&#41;&#44; para el tratamiento de la hiponatremia normovol&#233;mica o euvol&#233;mica&#44; y que incluye a pacientes con SIADH&#44; insuficiencia card&#237;aca o cirrosis&#46; El tolvapt&#225;n act&#250;a sobre el receptor V2 y el conivapt&#225;n sobre los receptores V2 y V1a&#46; Este &#250;ltimo receptor media respuestas vasoconstrictoras y su bloqueo puede tener relevancia cl&#237;nica en los pacientes con insuficiencia card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos ellos son inhibidores del citocromo P450&#44; por lo que pueden interaccionar con f&#225;rmacos que act&#250;en sobre esta enzima &#40;ketoconazol&#44; diltiazem&#44; rifampicina&#44; barbit&#250;ricos&#44; etc&#46;&#41;&#46; Dado que el inhibidor m&#225;s potente es el conivapt&#225;n y para disminuir el riesgo de interacciones medicamentosas&#44; la FDA s&#243;lo ha aprobado este f&#225;rmaco por v&#237;a parenteral&#46; La vida media de los vaptanes es de cinco-14 horas&#44; por lo que deben administrarse diariamente<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados cl&#237;nicos de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia asociada al </span><span class="elsevierStyleBold">s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica<span class="elsevierStyleBold"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Existe suficiente experiencia cl&#237;nica en estudios controlados sobre la utilizaci&#243;n de los vaptanes en la hiponatremia normovol&#233;mica e hipervol&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de Rozen-Zvi publicada en el a&#241;o 2010<span class="elsevierStyleSup">21</span> se incluyeron 15 estudios aleatorizados con un total de 1&#46;619 pacientes&#46; De ellos&#44; seis fueron estudios con tolvapt&#225;n&#44; con un total de 938 pacientes&#46; Cinco de los estudios incluyeron s&#243;lo hiponatremia hipervol&#233;mica&#44; dos s&#243;lo SIADH y ocho&#44; todo tipo de hiponatremias normovol&#233;micas o hipervol&#233;micas&#46; La duraci&#243;n media del tratamiento fue de 25 d&#237;as &#40;4 d&#237;as a un a&#241;o&#41; y el seguimiento medio fue de 287 d&#237;as &#40;4 d&#237;as a un a&#241;o&#41;&#46; El tratamiento con vaptanes se asoci&#243; con un incremento en la respuesta precoz &#40;normalizaci&#243;n o incremento superior a 5-6 mEq&#47;l en la natremia en los d&#237;as&#160;3-7 de tratamiento&#41;&#44; riesgo relativo &#40;RR&#41;&#58; 3&#44;15 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; 2&#44;27-4&#44;37&#41;&#44; y en la respuesta tard&#237;a &#40;normalizaci&#243;n o incremento superior a 5-6 mEq&#47;l en la natremia a partir del s&#233;ptimo d&#237;a de tratamiento&#44; RR&#58; 2&#44;27 &#40;IC&#58; 1&#44;79-2&#44;89&#41;&#46; No hubo diferencias en las tasas de respuesta si&#44; adem&#225;s de los vaptanes&#44; se asoci&#243; restricci&#243;n h&#237;drica&#46; El tratamiento con vaptanes se acompa&#241;&#243;&#44; como era de esperar&#44; de un incremento en la osmolalidad s&#233;rica&#44; diuresis y aclaramiento de agua libre&#46; En este metan&#225;lisis no hubo diferencias en la mortalidad entre grupo de intervenci&#243;n y grupo control&#44; y tampoco en la tasa de efectos secundarios graves&#44; abandonos terap&#233;uticos&#44; hipernatremias o hipotensi&#243;n arterial&#46; S&#237; hubo m&#225;s sed en los pacientes tratados con vaptanes&#58; RR 3&#44;22 &#40;1&#44;68-6&#44;15&#41;&#44; al igual que m&#225;s casos de correcci&#243;n r&#225;pida de la natremia&#58; RR&#58; 2&#44;52&#59; 1&#44;26-5&#44;06&#41;&#44; sin que se comunicaran casos de mielin&#243;lisis pontina&#46;&#160;Las tasas de respuesta fueron superiores en los estudios que analizaron fundamentalmente a pacientes con hiponatremia normovol&#233;mica&#46; En la hiponatremia hipervol&#233;mica la respuesta es algo inferior&#44; probablemente porque los pacientes con estados edematosos tienen una gran avidez para reabsorber sodio y agua en el t&#250;bulo proximal&#44; lo que puede limitar el aporte distal de agua libre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al &#250;nico vapt&#225;n autorizado por la EMEA&#44; el tolvapt&#225;n&#44; varios ensayos cl&#237;nicos han confirmado la utilidad de este f&#225;rmaco para corregir la hiponatremia asociada con la cirrosis&#44; la insuficiencia card&#237;aca o el SIADH&#44; en comparaci&#243;n con la restricci&#243;n h&#237;drica o el placebo&#46; Los m&#225;s relevantes por el n&#250;mero de pacientes incluidos son los estudios SALT-1 y SALT-2<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; dos estudios multic&#233;ntricos&#44; controlados con placebo&#44; de id&#233;ntico dise&#241;o&#44; en los que se analiza la utilidad del tolvapt&#225;n en pacientes con hiponatremia normovol&#233;mica o hipervol&#233;mica &#40;Na &#60;135 mEq&#47;l&#41;&#46; La dosis inicial de tolvapt&#225;n fue de 15 mg&#47;d&#237;a y se increment&#243; progresivamente hasta 60 mg&#47;d&#237;a o hasta conseguir normalizar la natremia&#46; El grupo tratado con tolvapt&#225;n &#40;n &#61; 225&#41; aument&#243; de forma significativa la natremia respecto al grupo placebo &#40;n &#61; 223&#41; tanto en el d&#237;a 4 &#40;4&#44;33 &#91;2&#44;87&#93; frente a 0&#44;42 &#91;2&#44;54&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;001&#41;&#44; como en el d&#237;a 30 &#40;6&#44;20 &#91;3&#44;92&#93; frente a 1&#44;84 &#91;3&#44;83&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;001&#41;&#46; Los efectos secundarios m&#225;s relevantes fueron la sequedad de boca y la sed en el grupo tratado con tolvapt&#225;n&#46; Cuatro pacientes &#40;1&#44;8&#37;&#41; corrigieron la hiponatremia de forma r&#225;pida &#40;&#62;12 mmol&#47;d&#237;a&#41;&#44; sin consecuencias&#46; Cabe destacar&#44; al igual que en otros estudios llevados a cabo con vaptanes&#44; la resistencia al f&#225;rmaco que se analiza en el estudio SALT-2 y que fue del 17&#37; en la insuficiencia card&#237;aca&#44; del 37&#37; en la cirrosis y del 11&#37; en el SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se han comunicado los resultados del SALT-1 y SALT-2 espec&#237;ficamente en los pacientes con SIADH &#40;n &#61; 110 del total de 448&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En los grupos tolvapt&#225;n y placebo&#44; el 57&#44;7 y el 50&#44;0&#37;&#44; respectivamente&#44; ten&#237;an Nap &#60;130 mEq&#47;l&#41;&#46; Los incrementos en la natremia en el grupo tratado con tolvapt&#225;n frente a placebo fueron significativos tanto en el d&#237;a 4 &#40;5&#44;28 &#91;3&#44;35&#93; frente a 0&#44;47 &#91;2&#44;81&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#44; como en el d&#237;a 30 &#40;8&#44;07 &#91;4&#44;55&#93; frente a 1&#44;89 &#91;4&#44;13&#93; mEq&#47;l&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#46; La suspensi&#243;n del tolvapt&#225;n se sigui&#243; de un retorno a los valores basales de hiponatremia en los siguientes siete d&#237;as tras la suspensi&#243;n&#44; lo que indica que en el SIADH la acci&#243;n acuar&#233;tica del vapt&#225;n era necesaria para mantener la natremia&#46; S&#243;lo tres de los 51 pacientes tratados con tolvapt&#225;n en esta cohorte tuvieron una r&#225;pida correcci&#243;n de la natremia &#40;&#62;12 mEq&#47;l en 24 h y&#47;o &#62;18 mEq&#47;l en 48 h&#41;&#44; sin consecuencias cl&#237;nicas&#46; La ingesti&#243;n de l&#237;quido durante todo el estudio fue superior en el grupo del tolvapt&#225;n&#44; si bien la p&#233;rdida neta de fluido fue mayor debido al aumento de la diuresis respecto al grupo placebo&#46; A diferencia de lo detectado en toda la cohorte de los estudios SALT-1 y SALT-2&#44; en los pacientes con SIADH se demostr&#243; un efecto positivo y significativo del tolvapt&#225;n en el componente f&#237;sico del cuestionario de salud SF-12 &#40;puntuaci&#243;n&#58; 3&#44;64 &#91;9&#44;55&#93; frente a &#8722;0&#44;16 &#91;8&#44;85&#93;&#59; p &#60;0&#44;019&#41; y casi significativo en el componente mental del mismo cuestionario &#40;puntuaci&#243;n&#58; 5&#44;47 &#91;12&#44;01&#93; frente a &#8722;0&#44;45 &#91;9&#44;66&#93;&#59; p &#61; 0&#44;051&#41;&#46; Tambi&#233;n se constat&#243; un descenso en la estancia hospitalaria de los pacientes con hiponatremia m&#225;s grave que recibieron el f&#225;rmaco acuar&#233;tico&#46; Esta serie de pacientes con SIADH es la mayor publicada hasta la fecha y muestra c&#243;mo el tolvapt&#225;n permite corregir la hiponatremia&#44; es bien tolerado&#44; disminuye la necesidad de restricci&#243;n h&#237;drica y mejora la situaci&#243;n f&#237;sica y mental autopercibida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efectos secundarios y tolerancia a largo plazo </span></p><p class="elsevierStylePara">En los ensayos cl&#237;nicos realizados con tolvapt&#225;n los efectos secundarios m&#225;s prevalentes han sido la sed &#40;7&#44;7-40&#44;3&#37;&#41;&#44; la sequedad de boca &#40;4&#44;2-23&#37;&#41; y la poliuria &#40;0&#44;6-32&#37;&#41;&#46; Otros efectos secundarios en m&#225;s de un 2&#37; respecto a placebo son astenia &#40;9&#37;&#41;&#44; anorexia &#40;4&#37;&#41;&#44; hiperglucemia &#40;6&#37;&#41;&#160;y estre&#241;imiento &#40;7&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La tolerancia al f&#225;rmaco es buena&#44; con suspensiones del f&#225;rmaco similares a las del placebo&#46; No se han descrito casos de mielin&#243;lisis pontina con la utilizaci&#243;n de los vaptanes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una de las inc&#243;gnitas que exist&#237;a hasta hace poco con el uso de los vaptanes en la hiponatremia es su eficacia y seguridad en el tratamiento a largo plazo&#44; ya que la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos mostraban resultados tras pocas semanas de tratamiento&#46; El estudio EVEREST&#44; que analiz&#243; la utilidad del tolvapt&#225;n en una amplia cohorte de pacientes con insuficiencia card&#237;aca&#44; refiri&#243; la seguridad del f&#225;rmaco tras un seguimiento medio de 9&#44;9 meses&#44; si bien menos del 10&#37; de los pacientes ten&#237;an hiponatremia<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En el estudio SALTWATER<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; extensi&#243;n de los estudios SALT-1 y SALT-2&#44; se mantuvo el tratamiento con tolvapt&#225;n oral durante una media de 701 d&#237;as en 111 pacientes con hiponatremia normovol&#233;mica o hipervol&#233;mica&#46; El 52&#44;3&#37; de ellos ten&#237;an SIADH&#46; El Na s&#233;rico medio pas&#243; de 130&#44;8 a &#62;135 mEq&#47;l tras 14 d&#237;as de tratamiento y se mantuvo en el rango de la normalidad durante todo el seguimiento&#44; si bien los cirr&#243;ticos&#44; como se ha comunicado en otros estudios realizados con vaptanes&#44; tuvieron tasas de respuesta inferiores&#46; Los efectos secundarios m&#225;s prevalentes fueron los ya comentados con anterioridad &#40;polaquiuria&#44; sed&#44; sequedad de boca y astenia&#41;&#46; Hubo seis efectos adversos asociados con la medicaci&#243;n que obligaron a la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Hubo 18 casos de hipernatremia &#40;Na &#62;145 mEq&#47;l&#41; que se resolvi&#243; en 17 de ellos&#44; y que obligaron a la suspensi&#243;n del tolvapt&#225;n en un paciente&#46; La conclusi&#243;n es que la administraci&#243;n prolongada de tolvapt&#225;n permite mejorar la natremia y disminuir la restricci&#243;n h&#237;drica con un perfil de seguridad aceptable&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Indicaciones actuales de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia asociada al </span><span class="elsevierStyleBold">s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">En Europa s&#243;lo est&#225; autorizado y comercializado el tolvapt&#225;n oral para el tratamiento de pacientes adultos con hiponatremia secundaria al SIADH&#46; El tratamiento debe iniciarse en el medio hospitalario con el objetivo de monitorizar estrechamente tanto el sodio s&#233;rico como la volemia&#46; La dosis de inicio es de 15 mg&#47;d&#237;a&#46; La forma de titular la dosis y las recomendaciones generales sobre la utilizaci&#243;n de los vaptanes se recogen en la tabla 6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos&#44; la FDA ha autorizado y comercializado dos vaptanes&#44; el tolvapt&#225;n oral y el conivapt&#225;n parenteral&#44; este &#250;ltimo exclusivamente para uso hospitalario&#46; El tolvapt&#225;n est&#225; indicado en el tratamiento de la hiponatremia tanto hipervol&#233;mica como normovol&#233;mica &#40;Na &#60;125 mEq&#47;l&#41; o menos importante si es sintom&#225;tica y es refractaria a la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; e incluye a pacientes con insuficiencia card&#237;aca&#44; cirrosis o SIADH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No deben utilizarse en la hiponatremia hipovol&#233;mica&#44; dado el riesgo de agravar la depleci&#243;n de volumen por&#160;el efecto acuar&#233;tico de estos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la hora de plantearse el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH con un vapt&#225;n existen&#44; sin embargo&#44; algunas consideraciones e inc&#243;gnitas que deben tenerse en cuenta y que se ir&#225;n aclarando a medida que se disponga de m&#225;s experiencia y de m&#225;s ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Efectos sobre morbimortalidad a largo plazo&#46; Se sabe que la<span class="elsevierStyleBold"> </span>hiponatremia es un factor de riesgo de mortalidad y de morbilidad hospitalaria&#46; Adem&#225;s&#44; se asocia con osteoporosis e inestabilidad&#44; lo que aumenta el riesgo de fracturas&#44; incluso con hiponatremias leves&#46; Sin embargo&#44; est&#225; por establecer en ensayos cl&#237;nicos controlados si&#44; en el SIADH&#44; la normalizaci&#243;n de la natremia con vaptanes permitir&#225; disminuir el riesgo de morbimortalidad&#44; el de ca&#237;das o el de fracturas&#44; ya que la evidencia de la que se dispone es escasa&#46; En el estudio EVEREST<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; el tratamiento con tolvapt&#225;n permiti&#243; acortar la estancia hospitalaria en dos d&#237;as&#44; si bien la mayor&#237;a de los pacientes no ten&#237;an hiponatremia&#46; Los estudios SALT-1 y SALT-2 restringidos al SIADH mostraron mejor&#237;as subjetivas en los cuestionarios de salud f&#237;sicos&#46; En un an&#225;lisis prospectivo de los ingresos hospitalarios en dos hospitales de Boston en los a&#241;os 2000-2003<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; los pacientes con hiponatremia ten&#237;an m&#225;s comorbilidad que los normonatr&#233;micos y mayor riesgo de mortalidad al a&#241;o de ser dados de alta&#46; Adem&#225;s&#44; la resoluci&#243;n de la hiponatremia durante el ingreso disminuy&#243; el riesgo de mortalidad al a&#241;o&#44; respecto a los que no corrigieron el trastorno electrol&#237;tico&#46; Hasta que no se disponga de estudios controlados que analicen si el tratamiento con vaptanes y la normalizaci&#243;n de la natremia disminuye la morbimortalidad&#44; seguir&#225; la controversia sobre si los pacientes fallecen de&#160; hiponatremia o con hiponatremia<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Coste-efectividad&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Los vaptanes son f&#225;rmacos caros&#46; De acuerdo con el precio del tolvapt&#225;n autorizado en Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; el tratamiento cr&#243;nico del SIADH a la dosis inicial recomendada por el laboratorio &#40;15 mg&#47;d&#237;a&#41; es de 2&#46;240 euros al mes&#44; si bien es cierto que cada vez hay m&#225;s comunicaciones sobre la eficacia de dosis inferiores &#40;7&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; en concreto en el SIADH&#44; que tiene respuestas a los vaptanes m&#225;s r&#225;pidas y sostenidas&#46; No hay&#44; hasta la fecha&#44; estudios con vaptanes que justifiquen los costes de estos f&#225;rmacos en beneficios claros para el paciente y para los sistemas de salud<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Hiponatremia grave sintom&#225;tica&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Si bien conceptualmente es muy atractivo el uso de f&#225;rmacos acuar&#233;ticos para aumentar la excreci&#243;n de agua libre en el tratamiento de la hiponatremia aguda o grave sintom&#225;tica&#44; no existen estudios cl&#237;nicos al respecto y tampoco hay estudios comparativos con el suero salino hipert&#243;nico&#44; que de acuerdo a las gu&#237;as cl&#237;nicas&#44; constituyen el tratamiento de elecci&#243;n de estos casos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otra parte&#44; las formulaciones orales de vaptanes tardan dos-cuatro horas en iniciar su acci&#243;n&#44; por lo que probablemente no ser&#225;n &#250;tiles en la hiponatremia grave sintom&#225;tica&#44; al menos en monoterapia&#46; La asociaci&#243;n de suero salino hipert&#243;nico con vaptanes permitir&#237;a&#44; al menos conceptualmente&#44; corregir de forma r&#225;pida unos pocos mEq&#47;l la natremia y evitar la sobrecarga de volumen extracelular precipitada por el salino hipert&#243;nico&#46; Exigir&#237;a un control muy frecuente del sodio s&#233;rico y de la volemia&#46; En el momento actual no existe informaci&#243;n cl&#237;nica sobre la utilidad de este abordaje terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Hiponatremia cr&#243;nica leve o moderada del SIADH&#46; &#201;sta es la principal indicaci&#243;n de los vaptanes en el SIADH&#44; en especial si el paciente no responde a la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; o si tiene una hiponatremia importante &#40;Na &#60;125 mEq&#47;l&#41;&#44; aunque no presente sintomatolog&#237;a aparente&#46; Debe iniciarse en el medio hospitalario &#40;tabla 6&#41;&#46; Posteriormente&#44; la decisi&#243;n de continuar el tratamiento de forma ambulatoria depender&#225; de varias circunstancias&#58;</p><p class="elsevierStylePara">a&#41; Incapacidad para tolerar la restricci&#243;n h&#237;drica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">b&#41; Etiolog&#237;a del SIADH&#46; Si es por f&#225;rmacos que pueden suspenderse&#44; o si el desencadenante es una infecci&#243;n respiratoria o una insuficiencia respiratoria es de esperar que en unos d&#237;as se normalice la situaci&#243;n&#44; por lo que no habr&#237;a necesidad de continuar con el vapt&#225;n&#46; Si&#44; por el contrario&#44; la causa del SIADH es una neoplasia&#44; o una insuficiencia respiratoria cr&#243;nica con reagudizaciones muy frecuentes&#44; o idiop&#225;tica &#40;en el anciano&#41;&#44; es de esperar que se precise de un tratamiento cr&#243;nico ambulatorio con estos f&#225;rmacos&#44; teniendo en cuenta las consideraciones anteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">c&#41; Persistencia de inestabilidad en la marcha o riesgo alto de fractura&#46;</p><p class="elsevierStylePara">d&#41; Aparici&#243;n de nuevos episodios de hiponatremia que precisen ingreso hospitalario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; por definir si debe haber una cifra de Na s&#233;rico por debajo de la cual debe considerarse el tratamiento con los vaptanes &#40;como el referido en la ficha t&#233;cnica de la autorizaci&#243;n del tolvapt&#225;n por la FDA&#44; en la que se establece indicaci&#243;n de tratamiento la hiponatremia con Na plasm&#225;tico inferior a 125 mEq&#47;l o cifras superiores si hay sintomatolog&#237;a&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con SIADH e hiponatremia cr&#243;nica tienen el Na s&#233;rico en torno a 125-135 mEq&#47;l&#44; y parece razonable que puedan beneficiarse de f&#225;rmacos eficaces y seguros que les permita normalizar la natremia&#44; relajar la restricci&#243;n h&#237;drica&#44; en especial si se demuestra en estudios cl&#237;nicos controlados la eficacia de los vaptanes en t&#233;rminos de morbimortalidad y de coste-efectividad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La hiponatremia se asocia con mayor comorbilidad y mortalidad&#46; Se desconoce si el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH permitir&#225; disminuir esta mayor morbimortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Existe cada vez m&#225;s experiencia con el uso de los vaptanes para el tratamiento de la hiponatremia cr&#243;nica del SIADH que confirma la utilidad&#44; eficacia y seguridad de estos f&#225;rmacos tanto a corto como a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; El tratamiento con vaptanes de la hiponatremia asociada al SIADH precisa de una monitorizaci&#243;n frecuente para individualizar las dosis&#46; Aproximadamente un 10&#37; de pacientes con SIADH no responder&#225;n a estos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Son necesarios estudios cl&#237;nicos controlados que demuestren la eficacia de los vaptanes en t&#233;rminos de coste-efectividad y de morbimortalidad&#44; dado el elevado coste de estos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21036&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21036&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21036&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21036&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21038&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21038&#95;es&#95;06&#95;&#95;hiponatremia&#95;y&#95;snc&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21038&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21038&#95;es&#95;06&#95;&#95;hiponatremia&#95;y&#95;snc&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Criterios diagn&#243;sticos de s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21039&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21039&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t3&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21039&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21039&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t3&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Causas de s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21040&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21040&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21040&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21040&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Iones en sangre y en orina e intensidad de la restricci&#243;n h&#237;drica en el s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21041&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21041&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t5&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21041&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21041&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t5&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Antagonistas de los receptores de vasopresina</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11152&#95;18107&#95;21042&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21042&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t6&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11152&#95;18107&#95;21042&#95;es&#95;11152&#95;19036&#95;21042&#95;es&#95;09&#95;&#95;aspectos&#95;actuales&#95;t6&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 6&#46; Administraci&#243;n de vaptanes en la hiponatremia normovol&#233;mica o hipervol&#233;mica&#58; recomendaciones</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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