array:18 [
  "pii" => "X201375751100016X"
  "issn" => "20137575"
  "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.11046"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2011-08-01"
  "documento" => "article"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2011;2:34-6"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 3492
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 437
      "HTML" => 2520
      "PDF" => 535
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "X2013757511000178"
    "issn" => "20137575"
    "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.11045"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-08-01"
    "documento" => "article"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2011;2:37-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 5758
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 439
        "HTML" => 4784
        "PDF" => 535
      ]
    ]
    "es" => array:6 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "¿Es eficaz el tratamiento con losartán para reducir la proteinuria en niños con enfermedad renal crónica?"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "37"
          "paginaFinal" => "39"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M. Espino"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M."
              "apellidos" => "Espino"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511000178?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/20137575/0000000200000004/v0_201502101230/X2013757511000178/v0_201502101230/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "X2013757511000151"
    "issn" => "20137575"
    "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.11044"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-08-01"
    "documento" => "article"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2011;2:29-33"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4606
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 455
        "HTML" => 3619
        "PDF" => 532
      ]
    ]
    "es" => array:6 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "¿Se puede predecir la progresión de la enfermedad renal crónica con unos datos básicos demográficos y de laboratorio?"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "29"
          "paginaFinal" => "33"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Y. Hernández Hernández, V. Barrio Lucia"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "Y."
              "apellidos" => "Hernández Hernández"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "V."
              "apellidos" => "Barrio Lucia"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511000151?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/20137575/0000000200000004/v0_201502101230/X2013757511000151/v0_201502101230/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:8 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "¿Es inferior un régimen basado en rituximab junto a glucocorticoides frente a la ciclofosfamida oral diaria en el tratamiento de inducción en los brotes de vasculitis asociada a ANCA?"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "34"
        "paginaFinal" => "36"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "S. Jiménez Álvaro, C. Quereda"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "S."
            "apellidos" => "Jiménez Álvaro"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "C."
            "apellidos" => "Quereda"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; Hospital Universitario Ram&#243;n y Cajal&#44; Madrid&#44;  &#44;  &#44; "
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Stone JH&#44; Merkel PA&#44; Spiera R&#44; et al&#46; Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis&#46; <br></br>N Engl J Med 2010&#59;363&#58;221-32&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis cr&#237;tico&#58; <span class="elsevierStyleBold">Silvia Jim&#233;nez &#193;lvaro&#44; Carlos Quereda Rodr&#237;guez-Navarro</span></p><p class="elsevierStylePara">&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de dise&#241;o y seguimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudio multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; enmascarado&#44; de no inferioridad utilizando como control la terapia est&#225;ndar con ciclofosfamida oral y glucocorticoides para la inducci&#243;n de remisi&#243;n&#46; Seguimiento de seis meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#201;tica y registro</span></p><p class="elsevierStylePara">El protocolo de estudio fue aprobado por los comit&#233;s de &#233;tica e investigaci&#243;n cl&#237;nica de cada centro participante y todos los participantes firmaron el consentimiento informado&#46; Registrado en ClinicalTrials&#46;gov con el n&#250;mero NCT00104299&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asignaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Aleatorizada 1&#58;1 y estratificada por centro y tipo de ANCA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Enmascaramiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Enmascarado para pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#193;mbito</span></p><p class="elsevierStylePara">Nueve centros en EE&#46;UU&#46;&#44; con poblaci&#243;n multirracial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 197 pacientes con granulomatosis de Wegener o poliange&#237;tis microsc&#243;picas ANCA positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de inclusi&#243;n&#58;</span> vasculitis severa asociada a ANCA con <span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#62;3 en BVAS&#47;WG&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de exclusi&#243;n&#58;</span> hemorragia alveolar subsidiaria de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; deterioro de funci&#243;n renal con creatinina &#62;4 mg&#47;dl o ANCA negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Intervenci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Grupo 1 &#40;99 pacientes&#41;&#58;</span> rituximab &#40;375 mg&#47;m&#178; superficie corporal&#47;semana x 4&#41; m&#225;s placebo oral de ciclofosfamida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Grupo 2 &#40;98 pacientes&#41;&#58;</span> ciclofosfamida &#40;2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; ajustada a funci&#243;n renal m&#225;s pulsos de placebo semanales de rituximab&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes recibieron la misma dosis de glucocorticoides&#58; tres pulsos de 1 g de metilprednisolona seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en r&#233;gimen descendente durante cinco meses hasta suspensi&#243;n&#46; No se especifica si los tratamientos concomitantes fueron similares en los dos grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Principal&#58;</span> remisi&#243;n de la enfermedad &#40;BVAS de 0&#41; y suspensi&#243;n completa de prednisona a los seis meses&#46;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Secundarias&#58;</span> tasa de recidivas&#44; BVAS de 0 durante el tratamiento con prednisona a dosis &#60;10 mg por d&#237;a&#44; dosis acumulada de glucocorticoides&#44; tasa de eventos adversos&#44; y SF-36 <span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#40;cuestionario de calidad de vida&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o muestral</span></p><p class="elsevierStylePara">Se asumi&#243; que el 70&#37; de los pacientes en ambos grupos de tratamiento presentar&#237;an remisi&#243;n de la enfermedad despu&#233;s de la interrupci&#243;n de la prednisona a los seis meses&#46; Se especific&#243; un margen de no inferioridad del 20&#37; como diferencia en las tasas de remisi&#243;n con un valor alfa unilateral de 0&#44;025&#46; Asumiendo una tasa de abandono del 10&#37;&#44; se calcul&#243; que ser&#237;an necesarios 100 pacientes en cada grupo para obtener una potencia estad&#237;stica del 83&#37; en demostrar la no inferioridad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estad&#237;stica</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#58;</span> se consideraron como fallo de tratamiento los abandonos del estudio antes de los seis meses&#46; Se evalu&#243; la no inferioridad comparando el l&#237;mite inferior de intervalo de confianza &#40;IC&#41; al 95&#37; para la media de diferencia de tratamientos&#46; Se valor&#243; la consistencia de los resultados repitiendo el an&#225;lisis para los subgrupos predefinidos por las siguientes variables&#58; tipo de vasculitis asociada a ANCA&#44; tipo de ANCA&#44; paciente incidente&#44; paciente con recidiva&#44; paciente con hemorragia alveolar y paciente con afectaci&#243;n renal grave&#46; Para el an&#225;lisis multivariante se utiliz&#243; el an&#225;lisis de covarianza o la regresi&#243;n log&#237;stica y las tasas de efectos adversos se analizaron con la regresi&#243;n de Poisson&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoci&#243;n </span></p><p class="elsevierStylePara">Financiado por el Instituto Nacionales de Alergia y Enfermedades Infecciosas y por los Laboratorios farmac&#233;uticos Genentech y Biogen&#46; Los autores no declaran conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis basal de los grupos</span></p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos en las caracter&#237;sticas de la enfermedad de base&#44; n&#250;mero de pacientes incidentes&#44; actividad de la enfermedad&#44; participaci&#243;n de diferentes &#243;rganos&#44; terapia recibida preinclusi&#243;n&#44; exposici&#243;n pasada a ciclofosfamida y dosis total de glucocorticoides administrados en los 14 d&#237;as previos&#46; &#218;nicamente el Ccr result&#243; ser de 54 &#177; 3 en el grupo 1 y de 69 &#177; 4 ml&#47;min en el grupo 2 &#40;p &#61; 0&#44;04&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variable principal</span></p><p class="elsevierStylePara">La proporci&#243;n de pacientes que alcanz&#243; el objetivo primario fue mayor en el grupo de rituximab &#40;64 frente al 53&#37;&#41;&#44; pero la diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;IC 95&#37; -3&#44;2 a 24&#44;3&#59; p &#61; 0&#44;09&#41;&#46; El tipo de ANCA&#44; enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; funci&#243;n renal&#44; BVAS y edad no afectaron el resultado de no inferioridad &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables secundarias </span></p><p class="elsevierStylePara">El 71&#37; de los pacientes tratados con rituximab presentaron remisi&#243;n junto con descenso de prednisona por debajo de 10 mg&#47;d&#237;a&#44; en comparaci&#243;n con el 62&#37; del grupo de pacientes en tratamiento con ciclofosfamida&#44; sin que esta diferencia resultase estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;1&#41;&#46; Las encuestas de calidad de vida no difirieron de manera significativa entre los grupos &#40;p &#61; 0&#44;62&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Acontecimientos adversos</span></p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias significativas en el n&#250;mero de acontecimientos adversos serios o&#160;no relacionados con la enfermedad&#46; Hubo m&#225;s eventos que provocaron la interrupci&#243;n del tratamiento en el grupo de intervenci&#243;n que en el grupo control &#40;14 frente al 17&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; m&#225;s pacientes del grupo control &#40;33 frente al 22&#37;&#59; p &#61; 0&#44;01&#41; presentaron efectos secundarios predefinidos &#40;mortalidad&#44; desarrollo de malignidad&#44; leucopenia o trombocitopenia&#44; infecciones&#44; cistitis farmacol&#243;gica&#44; eventos troboemb&#243;licos venosos&#44; ictus&#44; hospitalizaciones y reacciones secundarias a la infusi&#243;n del tratamiento que contraindicara dicha administraci&#243;n&#41; a expensas fundamentalmente del mayor n&#250;mero de leucopenias mayor o igual a grado 2 &#40;leucocitos &#60;3 x 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES</span></p><p class="elsevierStylePara">La terapia con rituximab y glucocorticoides no es inferior al r&#233;gimen est&#225;ndar con ciclofosfamida oral diaria para la inducci&#243;n de la remisi&#243;n en la vasculitis grave asociada a ANCA&#46; Incluso podr&#237;a ser superior para inducir la remisi&#243;n de las vasculitis asociadas a ANCA con brotes recidivantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo muestra los resultados del ensayo RAVE que analizar la no inferioridad del tratamiento de inducci&#243;n de los brotes de vasculitis asociada a ANCA mediante rituximab frente al tratamiento convencional con ciclofosfamida&#46; El criterio de no inferioridad fue una diferencia en la remisi&#243;n de un 20&#37;&#44; lo que si bien vino determinado por la dificultad para obtener una mayor n al tratarse de una patolog&#237;a de escasa prevalencia como lo es la vasculitis de peque&#241;o vaso&#44; podr&#237;a considerarse una diferencia muy generosa a la hora de determinar la superioridad de un tratamiento frente a otro&#46; Los resultados demuestran que el tratamiento mediante rituximab y glucocorticoides en r&#233;gimen descendente durante seis meses produce una tasa de remisi&#243;n en la enfermedad no inferior al tratamiento est&#225;ndar mediante ciclofosfamida&#44; encontr&#225;ndose en los casos de enfermedad que cursa con brotes recidivantes una mayor tasa de remisi&#243;n&#46; No se ha demostrado la superioridad en el grupo de rituximab&#44; por lo tanto ambos tratamientos ser&#237;an igual de efectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo tiene importantes limitaciones&#44; como la no obligatoriedad de confirmaci&#243;n histol&#243;gica&#44; con la consiguiente exclusi&#243;n de los casos ANCA negativos&#46; Adem&#225;s&#44; las formas con mayor afectaci&#243;n renal &#40;creatinina al comienzo &#62;4 mg&#47;dl&#41; o con hemorragia alveolar que precisara soporte ventilatorio mec&#225;nico fueron excluidas&#44; es decir&#44; las entidades m&#225;s graves&#44; que son&#44; precisamente&#44; aquellas en las que tiene m&#225;s sentido encontrar un tratamiento alternativo al tradicional con ciclofosfamida y esteroides&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; el estudio se centra en la remisi&#243;n de la enfermedad inducida por rituximab&#44; pero la reconstituci&#243;n de CD20 en sangre perif&#233;rica se produce en un intervalo de tiempo mayor al seguimiento de este estudio&#44; por lo que no se despeja la inc&#243;gnita de una posible necesidad de volver a tener que tratar a los pacientes con rituximab a m&#225;s largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; los resultados deben ser aceptados con prudencia&#44; y el r&#233;gimen propuesto de rituximab s&#243;lo puede ser aplicado para pacientes con vasculitis de peque&#241;o vaso generalizada que curse con enfermedad renal r&#225;pidamente progresiva pero en cuyo comienzo no precise terapia renal sustitutiva&#44; as&#237; como que no curse con afectaci&#243;n vital de otros &#243;rganos diana&#46; Quedar&#237;a&#44; por tanto&#44; reservado como indicaci&#243;n en los casos que cursen con numerosos brotes pese a un tratamiento de inducci&#243;n est&#225;ndar con ciclofosfamida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">Coincidente con la de los autores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema&#58; </span>Nefrolog&#237;a cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subtema&#58; </span>Vasculitis asociada a ANCA&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de art&#237;culo&#58; </span>Tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave&#58; </span>Vasculitis sist&#233;mica&#46; Poliange&#237;tis microsc&#243;pica&#46; Granulomatosis de Wegener&#46; ANCA&#46; Rituximab&#46; Ciclofosfamida&#46; Terapia de inducci&#243;n&#46; Ensayo clinico controlado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA&#58; </span>Alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACI&#211;N&#58; </span>Fuerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema GRADE </span>&#40;<a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#47;" class="elsevierStyleCrossRefs">www&#46;gradeworkinggroup&#46;org</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11046&#95;18107&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;18911&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;t1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11046&#95;18107&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;18911&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;t1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Variable principal</p>"
    "tienePdf" => false
    "multimedia" => array:1 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "mmc1"
        "etiqueta" => "Tab.  1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "Ecomponente" => array:2 [
          "fichero" => "11046_18107_18934_es_11046_18911_18934_es_11046_t1_copy1.doc"
          "ficheroTamanyo" => 27648
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Variable principal"
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/20137575/0000000200000004/v0_201502101230/X201375751100016X/v0_201502101230/es/main.assets"
  "Apartado" => array:3 [
    "identificador" => "35565"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Resúmenes estructurados: Nefrología clínica"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X201375751100016X?idApp=UINPBA000064"
]
Compartir
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

¿Es inferior un régimen basado en rituximab junto a glucocorticoides frente a la ciclofosfamida oral diaria en el tratamiento de inducción en los brotes de vasculitis asociada a ANCA?
S.. Jiménez Álvaroa, C.. Queredaa
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, , ,
Leído
969
Veces
se ha leído el artículo
88
Total PDF
881
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:18 [
  "pii" => "X201375751100016X"
  "issn" => "20137575"
  "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.11046"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2011-08-01"
  "documento" => "article"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrolog&#237;a Suplemento Extraordinario. 2011;2:34-6"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 3492
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 437
      "HTML" => 2520
      "PDF" => 535
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "X2013757511000178"
    "issn" => "20137575"
    "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.11045"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-08-01"
    "documento" => "article"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrolog&#237;a Suplemento Extraordinario. 2011;2:37-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 5758
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 439
        "HTML" => 4784
        "PDF" => 535
      ]
    ]
    "es" => array:6 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "&#191;Es eficaz el tratamiento con losart&#225;n para reducir la proteinuria en ni&#241;os con enfermedad renal cr&#243;nica&#63;"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "37"
          "paginaFinal" => "39"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M. Espino"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M."
              "apellidos" => "Espino"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511000178?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/20137575/0000000200000004/v0_201502101230/X2013757511000178/v0_201502101230/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "X2013757511000151"
    "issn" => "20137575"
    "doi" => "10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.11044"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-08-01"
    "documento" => "article"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrolog&#237;a Suplemento Extraordinario. 2011;2:29-33"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4606
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 455
        "HTML" => 3619
        "PDF" => 532
      ]
    ]
    "es" => array:6 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "&#191;Se puede predecir la progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica con unos datos b&#225;sicos demogr&#225;ficos y de laboratorio&#63;"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "29"
          "paginaFinal" => "33"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Y. Hern&#225;ndez Hern&#225;ndez, V. Barrio Lucia"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "Y."
              "apellidos" => "Hern&#225;ndez Hern&#225;ndez"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "V."
              "apellidos" => "Barrio Lucia"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511000151?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/20137575/0000000200000004/v0_201502101230/X2013757511000151/v0_201502101230/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:8 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "&#191;Es inferior un r&#233;gimen basado en rituximab junto a glucocorticoides frente a la ciclofosfamida oral diaria en el tratamiento de inducci&#243;n en los brotes de vasculitis asociada a ANCA&#63;"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "34"
        "paginaFinal" => "36"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "S. Jim&#233;nez &#193;lvaro, C. Quereda"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "S."
            "apellidos" => "Jim&#233;nez &#193;lvaro"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "C."
            "apellidos" => "Quereda"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; Hospital Universitario Ram&#243;n y Cajal&#44; Madrid&#44;  &#44;  &#44; "
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Stone JH&#44; Merkel PA&#44; Spiera R&#44; et al&#46; Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis&#46; <br></br>N Engl J Med 2010&#59;363&#58;221-32&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis cr&#237;tico&#58; <span class="elsevierStyleBold">Silvia Jim&#233;nez &#193;lvaro&#44; Carlos Quereda Rodr&#237;guez-Navarro</span></p><p class="elsevierStylePara">&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de dise&#241;o y seguimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudio multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; enmascarado&#44; de no inferioridad utilizando como control la terapia est&#225;ndar con ciclofosfamida oral y glucocorticoides para la inducci&#243;n de remisi&#243;n&#46; Seguimiento de seis meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#201;tica y registro</span></p><p class="elsevierStylePara">El protocolo de estudio fue aprobado por los comit&#233;s de &#233;tica e investigaci&#243;n cl&#237;nica de cada centro participante y todos los participantes firmaron el consentimiento informado&#46; Registrado en ClinicalTrials&#46;gov con el n&#250;mero NCT00104299&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asignaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Aleatorizada 1&#58;1 y estratificada por centro y tipo de ANCA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Enmascaramiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Enmascarado para pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#193;mbito</span></p><p class="elsevierStylePara">Nueve centros en EE&#46;UU&#46;&#44; con poblaci&#243;n multirracial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 197 pacientes con granulomatosis de Wegener o poliange&#237;tis microsc&#243;picas ANCA positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de inclusi&#243;n&#58;</span> vasculitis severa asociada a ANCA con <span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#62;3 en BVAS&#47;WG&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de exclusi&#243;n&#58;</span> hemorragia alveolar subsidiaria de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; deterioro de funci&#243;n renal con creatinina &#62;4 mg&#47;dl o ANCA negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Intervenci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Grupo 1 &#40;99 pacientes&#41;&#58;</span> rituximab &#40;375 mg&#47;m&#178; superficie corporal&#47;semana x 4&#41; m&#225;s placebo oral de ciclofosfamida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Grupo 2 &#40;98 pacientes&#41;&#58;</span> ciclofosfamida &#40;2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; ajustada a funci&#243;n renal m&#225;s pulsos de placebo semanales de rituximab&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes recibieron la misma dosis de glucocorticoides&#58; tres pulsos de 1 g de metilprednisolona seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en r&#233;gimen descendente durante cinco meses hasta suspensi&#243;n&#46; No se especifica si los tratamientos concomitantes fueron similares en los dos grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Principal&#58;</span> remisi&#243;n de la enfermedad &#40;BVAS de 0&#41; y suspensi&#243;n completa de prednisona a los seis meses&#46;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Secundarias&#58;</span> tasa de recidivas&#44; BVAS de 0 durante el tratamiento con prednisona a dosis &#60;10 mg por d&#237;a&#44; dosis acumulada de glucocorticoides&#44; tasa de eventos adversos&#44; y SF-36 <span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#40;cuestionario de calidad de vida&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o muestral</span></p><p class="elsevierStylePara">Se asumi&#243; que el 70&#37; de los pacientes en ambos grupos de tratamiento presentar&#237;an remisi&#243;n de la enfermedad despu&#233;s de la interrupci&#243;n de la prednisona a los seis meses&#46; Se especific&#243; un margen de no inferioridad del 20&#37; como diferencia en las tasas de remisi&#243;n con un valor alfa unilateral de 0&#44;025&#46; Asumiendo una tasa de abandono del 10&#37;&#44; se calcul&#243; que ser&#237;an necesarios 100 pacientes en cada grupo para obtener una potencia estad&#237;stica del 83&#37; en demostrar la no inferioridad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estad&#237;stica</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#58;</span> se consideraron como fallo de tratamiento los abandonos del estudio antes de los seis meses&#46; Se evalu&#243; la no inferioridad comparando el l&#237;mite inferior de intervalo de confianza &#40;IC&#41; al 95&#37; para la media de diferencia de tratamientos&#46; Se valor&#243; la consistencia de los resultados repitiendo el an&#225;lisis para los subgrupos predefinidos por las siguientes variables&#58; tipo de vasculitis asociada a ANCA&#44; tipo de ANCA&#44; paciente incidente&#44; paciente con recidiva&#44; paciente con hemorragia alveolar y paciente con afectaci&#243;n renal grave&#46; Para el an&#225;lisis multivariante se utiliz&#243; el an&#225;lisis de covarianza o la regresi&#243;n log&#237;stica y las tasas de efectos adversos se analizaron con la regresi&#243;n de Poisson&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoci&#243;n </span></p><p class="elsevierStylePara">Financiado por el Instituto Nacionales de Alergia y Enfermedades Infecciosas y por los Laboratorios farmac&#233;uticos Genentech y Biogen&#46; Los autores no declaran conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis basal de los grupos</span></p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos en las caracter&#237;sticas de la enfermedad de base&#44; n&#250;mero de pacientes incidentes&#44; actividad de la enfermedad&#44; participaci&#243;n de diferentes &#243;rganos&#44; terapia recibida preinclusi&#243;n&#44; exposici&#243;n pasada a ciclofosfamida y dosis total de glucocorticoides administrados en los 14 d&#237;as previos&#46; &#218;nicamente el Ccr result&#243; ser de 54 &#177; 3 en el grupo 1 y de 69 &#177; 4 ml&#47;min en el grupo 2 &#40;p &#61; 0&#44;04&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variable principal</span></p><p class="elsevierStylePara">La proporci&#243;n de pacientes que alcanz&#243; el objetivo primario fue mayor en el grupo de rituximab &#40;64 frente al 53&#37;&#41;&#44; pero la diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;IC 95&#37; -3&#44;2 a 24&#44;3&#59; p &#61; 0&#44;09&#41;&#46; El tipo de ANCA&#44; enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; funci&#243;n renal&#44; BVAS y edad no afectaron el resultado de no inferioridad &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables secundarias </span></p><p class="elsevierStylePara">El 71&#37; de los pacientes tratados con rituximab presentaron remisi&#243;n junto con descenso de prednisona por debajo de 10 mg&#47;d&#237;a&#44; en comparaci&#243;n con el 62&#37; del grupo de pacientes en tratamiento con ciclofosfamida&#44; sin que esta diferencia resultase estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;1&#41;&#46; Las encuestas de calidad de vida no difirieron de manera significativa entre los grupos &#40;p &#61; 0&#44;62&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Acontecimientos adversos</span></p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias significativas en el n&#250;mero de acontecimientos adversos serios o&#160;no relacionados con la enfermedad&#46; Hubo m&#225;s eventos que provocaron la interrupci&#243;n del tratamiento en el grupo de intervenci&#243;n que en el grupo control &#40;14 frente al 17&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; m&#225;s pacientes del grupo control &#40;33 frente al 22&#37;&#59; p &#61; 0&#44;01&#41; presentaron efectos secundarios predefinidos &#40;mortalidad&#44; desarrollo de malignidad&#44; leucopenia o trombocitopenia&#44; infecciones&#44; cistitis farmacol&#243;gica&#44; eventos troboemb&#243;licos venosos&#44; ictus&#44; hospitalizaciones y reacciones secundarias a la infusi&#243;n del tratamiento que contraindicara dicha administraci&#243;n&#41; a expensas fundamentalmente del mayor n&#250;mero de leucopenias mayor o igual a grado 2 &#40;leucocitos &#60;3 x 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES</span></p><p class="elsevierStylePara">La terapia con rituximab y glucocorticoides no es inferior al r&#233;gimen est&#225;ndar con ciclofosfamida oral diaria para la inducci&#243;n de la remisi&#243;n en la vasculitis grave asociada a ANCA&#46; Incluso podr&#237;a ser superior para inducir la remisi&#243;n de las vasculitis asociadas a ANCA con brotes recidivantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo muestra los resultados del ensayo RAVE que analizar la no inferioridad del tratamiento de inducci&#243;n de los brotes de vasculitis asociada a ANCA mediante rituximab frente al tratamiento convencional con ciclofosfamida&#46; El criterio de no inferioridad fue una diferencia en la remisi&#243;n de un 20&#37;&#44; lo que si bien vino determinado por la dificultad para obtener una mayor n al tratarse de una patolog&#237;a de escasa prevalencia como lo es la vasculitis de peque&#241;o vaso&#44; podr&#237;a considerarse una diferencia muy generosa a la hora de determinar la superioridad de un tratamiento frente a otro&#46; Los resultados demuestran que el tratamiento mediante rituximab y glucocorticoides en r&#233;gimen descendente durante seis meses produce una tasa de remisi&#243;n en la enfermedad no inferior al tratamiento est&#225;ndar mediante ciclofosfamida&#44; encontr&#225;ndose en los casos de enfermedad que cursa con brotes recidivantes una mayor tasa de remisi&#243;n&#46; No se ha demostrado la superioridad en el grupo de rituximab&#44; por lo tanto ambos tratamientos ser&#237;an igual de efectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo tiene importantes limitaciones&#44; como la no obligatoriedad de confirmaci&#243;n histol&#243;gica&#44; con la consiguiente exclusi&#243;n de los casos ANCA negativos&#46; Adem&#225;s&#44; las formas con mayor afectaci&#243;n renal &#40;creatinina al comienzo &#62;4 mg&#47;dl&#41; o con hemorragia alveolar que precisara soporte ventilatorio mec&#225;nico fueron excluidas&#44; es decir&#44; las entidades m&#225;s graves&#44; que son&#44; precisamente&#44; aquellas en las que tiene m&#225;s sentido encontrar un tratamiento alternativo al tradicional con ciclofosfamida y esteroides&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; el estudio se centra en la remisi&#243;n de la enfermedad inducida por rituximab&#44; pero la reconstituci&#243;n de CD20 en sangre perif&#233;rica se produce en un intervalo de tiempo mayor al seguimiento de este estudio&#44; por lo que no se despeja la inc&#243;gnita de una posible necesidad de volver a tener que tratar a los pacientes con rituximab a m&#225;s largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; los resultados deben ser aceptados con prudencia&#44; y el r&#233;gimen propuesto de rituximab s&#243;lo puede ser aplicado para pacientes con vasculitis de peque&#241;o vaso generalizada que curse con enfermedad renal r&#225;pidamente progresiva pero en cuyo comienzo no precise terapia renal sustitutiva&#44; as&#237; como que no curse con afectaci&#243;n vital de otros &#243;rganos diana&#46; Quedar&#237;a&#44; por tanto&#44; reservado como indicaci&#243;n en los casos que cursen con numerosos brotes pese a un tratamiento de inducci&#243;n est&#225;ndar con ciclofosfamida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">Coincidente con la de los autores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema&#58; </span>Nefrolog&#237;a cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subtema&#58; </span>Vasculitis asociada a ANCA&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de art&#237;culo&#58; </span>Tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave&#58; </span>Vasculitis sist&#233;mica&#46; Poliange&#237;tis microsc&#243;pica&#46; Granulomatosis de Wegener&#46; ANCA&#46; Rituximab&#46; Ciclofosfamida&#46; Terapia de inducci&#243;n&#46; Ensayo clinico controlado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA&#58; </span>Alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACI&#211;N&#58; </span>Fuerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema GRADE </span>&#40;<a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#47;" class="elsevierStyleCrossRefs">www&#46;gradeworkinggroup&#46;org</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11046&#95;18107&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;18911&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;t1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11046&#95;18107&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;18911&#95;18934&#95;es&#95;11046&#95;t1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Variable principal</p>"
    "tienePdf" => false
    "multimedia" => array:1 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "mmc1"
        "etiqueta" => "Tab.  1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "Ecomponente" => array:2 [
          "fichero" => "11046_18107_18934_es_11046_18911_18934_es_11046_t1_copy1.doc"
          "ficheroTamanyo" => 27648
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Variable principal"
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/20137575/0000000200000004/v0_201502101230/X201375751100016X/v0_201502101230/es/main.assets"
  "Apartado" => array:3 [
    "identificador" => "35565"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Resúmenes estructurados: Nefrología clínica"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X201375751100016X?idApp=UINPBA000064"
]
Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 4 0 4
2024 Octubre 63 0 63
2024 Septiembre 43 0 43
2024 Agosto 66 0 66
2024 Julio 50 0 50
2024 Junio 70 0 70
2024 Mayo 63 0 63
2024 Abril 36 0 36
2024 Marzo 62 4 66
2024 Febrero 35 10 45
2024 Enero 38 7 45
2023 Diciembre 38 5 43
2023 Noviembre 39 11 50
2023 Octubre 46 10 56
2023 Septiembre 31 9 40
2023 Agosto 29 5 34
2023 Julio 52 5 57
2023 Junio 43 12 55
2023 Mayo 41 9 50
2023 Abril 32 1 33
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Idiomas
Nefrología
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?