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en la que nos encontramos ahora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRIMERA FASE&#58; EL DESCUBRIMIENTO CL&#205;NICO DE LA ERITROPOYETINA Y SU USO PARA EVITAR LAS TRANSFUSIONES DE SANGRE</span></p><p class="elsevierStylePara">La producci&#243;n de eritropoyetina humana por t&#233;cnicas de ADN recombinante en 1985<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; y con ella la posibilidad de generarla en cantidades importantes&#44; supuso un cambio radical en el tratamiento de la anemia de la insuficiencia renal&#46; Aunque el d&#233;ficit de eritropoyetina es s&#243;lo una de las causas de la anemia de la insuficiencia renal&#44; la reposici&#243;n de la eritropoyetina cambiar&#237;a por completo el panorama del tratamiento de la anemia&#46; Antes&#44; dicho tratamiento se basaba en los andr&#243;genos&#44; de escasa eficacia y con efectos adversos&#44; en el hierro&#44; y en el uso de transfusiones de sangre&#44; con sus riesgos a&#241;adidos&#44; en particular los de infecci&#243;n y de sensibilizaci&#243;n frente a ant&#237;genos de histocompatibilidad&#46; Los dos primeros ensayos cl&#237;nicos de eritropoyetina recombinante en seres humanos<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#44; con 35 pacientes en total&#44; tuvieron un impacto enorme&#46; Demostraron que el tratamiento con eritropoyetina intravenosa en pacientes en hemodi&#225;lisis aumenta la hemoglobina y la eritropoyesis y elimina pr&#225;cticamente las necesidades de transfusi&#243;n sangu&#237;nea&#46; Un ensayo posterior&#44; de fase III&#44; de 333 pacientes pero no controlado&#44; centrado en la reducci&#243;n de las transfusiones&#44; en el aumento del hematocrito y tambi&#233;n en la calidad de vida relacionada con la salud&#44; dio resultados similares<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En 1989&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration </span>&#40;FDA&#41; de EE&#46;UU&#46; aprob&#243; la epoetina alfa para la insuficiencia renal cr&#243;nica y poco despu&#233;s se aprob&#243; en Europa y en otros lugares del mundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios no controlados y sin criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos importantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; estos estudios adolec&#237;an de dos limitaciones metodol&#243;gicas importantes&#46; La primera&#44; que no ten&#237;an grupo de control con qu&#233; comparar&#46; Hay situaciones cl&#237;nicas en las que la aparici&#243;n de un nuevo tratamiento no necesita de un grupo control para su comparaci&#243;n&#44; ya sea porque el efecto terap&#233;utico sea espectacular o porque no haya ninguna alternativa terap&#233;utica&#44; como sucede en las situaciones de &#171;todo o nada&#187;&#46; En estas situaciones&#44; todos los pacientes mor&#237;an antes de la puesta en marcha del nuevo tratamiento mientras que con &#233;ste algunos sobreviven&#44; o bien mor&#237;an bastantes pacientes antes del tratamiento y con &#233;l no muere ninguno&#46; La di&#225;lisis&#44; tanto para el tratamiento del fracaso renal agudo como para el tratamiento de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; es un buen ejemplo de esta situaci&#243;n de &#171;todo o nada&#187; y su incorporaci&#243;n al arsenal terap&#233;utico no fue a trav&#233;s de ning&#250;n ensayo con grupo de control y con distribuci&#243;n aleatoria&#46; La reducci&#243;n de la necesidad de transfusiones de sangre es un objetivo importante&#44; pero su importancia cl&#237;nica no alcanza el significado de las situaciones de &#171;todo o nada&#187;&#46; Que los primeros ensayos cl&#237;nicos publicados con la eritropoyetina<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span> carecieran de grupo de control no tiene mayor transcendencia&#44; pues en muchas ocasiones los ensayos de fase I y de fase II&#44; que eval&#250;an las primeras administraciones de un medicamento a seres humanos o buscan un escalado de dosis para encontrar la dosis efectiva con menor tasa de efectos adversos&#44; se dise&#241;an sin grupo de control&#44; ya que la informaci&#243;n que obtienen es meramente preliminar&#46; Estos ensayos reclutan a pocos sujetos&#44; poseen un tiempo de seguimiento relativamente corto y eval&#250;an criterios de valoraci&#243;n indirectos&#46; Sin embargo&#44; los ensayos posteriores de fase III deber&#237;an haber sido controlados&#44; con criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos&#44; por tanto&#44; con tama&#241;os de muestra mayores&#44; y con tiempos de seguimiento prolongados&#46; Los ensayos no controlados&#44; m&#225;s propiamente llamados incontrolados&#44; como justificaci&#243;n de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; tienen unos efectos completamente desproporcionados para su propio valor intr&#237;nseco&#46; La afirmaci&#243;n de Hugo Muensch de que &#171;&#91;n&#93;ada mejor que la falta de controles para mejorar la eficacia de una intervenci&#243;n&#187;<span class="elsevierStyleSup">5</span> cobra todo su sentido en el caso de la eritropoyetina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La segunda limitaci&#243;n de estos ensayos&#44; m&#225;s importante a&#250;n&#44; fue que los criterios de valoraci&#243;n principales en esos estudios no eran criterios cl&#237;nicos relevantes &#40;morbilidad y mortalidad&#41; sino el aumento de la hemoglobina y la reducci&#243;n de las transfusiones&#46; Part&#237;an de la presunci&#243;n de que la hemoglobina s&#233;rica es una variable sustituta &#40;indirecta o &#171;subrogada&#187;&#41; suficientemente v&#225;lida de una mejor&#237;a cl&#237;nica que se traduce en una menor morbilidad y mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que el ensayo de Eschbach&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> otros tres ensayos publicados poco despu&#233;s tampoco fueron controlados<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; No as&#237; el <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Erythropoietin Study Group</span>&#44; un ensayo controlado con placebo publicado en 1990<span class="elsevierStyleSup">9</span> y varios ensayos posteriores<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Los dos ensayos preliminares<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span> detectaron diversos efectos adversos&#44; como la trombosis del acceso vascular y el agravamiento de la hipertensi&#243;n&#44; con un caso de encefalopat&#237;a hipertensiva&#46; Estos efectos adversos justificaban un enfoque comparativo con un grupo de control que recibiera placebo y con variables cl&#237;nicas importantes como criterio de valoraci&#243;n principal&#46; Pero la autorizaci&#243;n del medicamento se produjo cuando no hab&#237;a una base suficiente para la toma de decisiones cl&#237;nicas informadas&#46; Quedaban aspectos importantes sin estudiar&#44; como cu&#225;ndo comenzar el tratamiento con eritropoyetina&#44; la diana terap&#233;utica de hemoglobina con mayor beneficio y menor riesgo&#44; la mejor v&#237;a de administraci&#243;n &#40;intravenosa o subcut&#225;nea&#41;&#44; y el papel y la v&#237;a de administraci&#243;n del hierro como tratamiento adyuvante&#46; Aunque estas dos &#250;ltimas cuestiones se podr&#237;an resolver despu&#233;s de la comercializaci&#243;n&#44; la indefinici&#243;n inicial acerca de la mejor diana condicionar&#237;a los acontecimientos posteriores&#46; La autorizaci&#243;n y la comercializaci&#243;n de la eritropoyetina que pusieron en el mercado un tratamiento disponible eficaz para la anemia llevaron a un empleo masivo de la eritropoyetina en las unidades de di&#225;lisis y en las consultas externas de nefrolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta primera fase tambi&#233;n se efectuaron varios ensayos para evaluar el efecto del tratamiento con eritropoyetina en la mejor&#237;a de la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica en di&#225;lisis&#46; Pero los primeros ensayos que evaluaron la influencia de la eritropoyetina en la calidad de vida fueron estudios no controlados<span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;13</span>&#44; as&#237; como estudios posteriores<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; con la excepci&#243;n del ensayo del <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Erythropoeitin Study Group</span><span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SEGUNDA FASE&#58; ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA NORMALIZACI&#211;N DE LA HEMOGLOBINA</span></p><p class="elsevierStylePara">En los 10 a&#241;os posteriores a los primeros ensayos publicados&#44; se public&#243; un peque&#241;o ensayo que evaluaba la morbilidad y la mortalidad de los pacientes en hemodi&#225;lisis en tratamiento con eritropoyetina<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero sin potencia estad&#237;stica suficiente para ello&#59; tambi&#233;n se publicaron otros ensayos cl&#237;nicos de peque&#241;o tama&#241;o centrados en el tratamiento de la anemia en los pacientes en di&#225;lisis peritoneal<span class="elsevierStyleSup">11</span> o en pacientes en predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Para entonces&#44; pr&#225;cticamente todos los pacientes en di&#225;lisis con anemia recib&#237;an tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis&#46; Sin ninguna evidencia que lo respaldara&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presentaban hemoglobinas entre 9 y 11 g&#47;dl&#44; y s&#243;lo unos pocos ten&#237;an hemoglobinas superiores<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Fue entonces cuando gan&#243; peso la hip&#243;tesis&#44; formulada ya desde el principio&#44; de que una normalizaci&#243;n completa de la anemia mejorar&#237;a el desenlace cl&#237;nico de los pacientes&#44; en t&#233;rminos de morbilidad y de mortalidad&#46; A su favor&#44; el conocido efecto de la anemia en la g&#233;nesis de la hipertrofia ventricular izquierda&#44; la intolerancia al ejercicio y la insuficiencia card&#237;aca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primer ensayo que se public&#243; para evaluar el efecto de la normalizaci&#243;n del hematocrito fue el <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Study</span>&#44; publicado en 1998 y financiado por Amgen<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Este ensayo&#44; el de mayor tama&#241;o realizado hasta ese momento&#44; incluy&#243; s&#243;lo a pacientes en hemodi&#225;lisis con aumento del riesgo card&#237;aco&#44; como cardiopat&#237;a isqu&#233;mica o insuficiencia card&#237;aca&#46; Este estudio se suspendi&#243; prematuramente al observarse&#44; en contra de lo esperado&#44; un aumento de mortalidad en el grupo asignado a la normalizaci&#243;n del hematocrito&#44; aunque estad&#237;sticamente no significativo&#46; La recepci&#243;n de estos resultados en la comunidad nefrol&#243;gica fue muy esc&#233;ptica y desconfiada<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; Se dijo que los resultados del <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Study</span>&#44; al centrarse en pacientes con enfermedad card&#237;aca&#44; no eran aplicables a pacientes j&#243;venes sin comorbilidad asociada&#44; lo cual era cierto en sentido estricto&#44; pero ignoraba el hecho de que en la poblaci&#243;n joven sin comorbilidad no se dispon&#237;a de ninguna evidencia en favor de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina&#58; la ausencia de evidencia no pod&#237;a llevar a defender su normalizaci&#243;n en esa poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El peso del razonamiento fisiopatol&#243;gico</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta reacci&#243;n tiene que ver con una tendencia&#44; todav&#237;a muy poderosa&#44; a primar las consideraciones fisiopatol&#243;gicas sobre la evidencia cient&#237;fica&#46; El movimiento de la medicina basada en la evidencia se propuso desde sus inicios primar la evidencia cient&#237;fica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; pero lamentablemente este prop&#243;sito est&#225; a&#250;n lejos de hacerse realidad&#46; Si la anemia de la insuficiencia renal tiene mucho que ver con el d&#233;ficit de producci&#243;n de eritropoyetina&#44; es dif&#237;cil sustraerse a la idea de que la reposici&#243;n terap&#233;utica de la eritropoyetina corregir&#225; la anemia&#44; al igual que la di&#225;lisis elimina el exceso de urea y potasio&#44; con lo que el organismo vuelve a una situaci&#243;n m&#225;s pr&#243;xima a su equilibrio fisiol&#243;gico&#46; Esta idea tiene tanta l&#243;gica que lleva a un segundo plano la necesidad de comprobar emp&#237;ricamente en la pr&#225;ctica que eso es as&#237; efectivamente&#46; Y cuando la evidencia emp&#237;rica es contraria a la l&#243;gica fisiopatol&#243;gica&#44; se cuestiona la validez de la evidencia antes de poner en cuesti&#243;n esa l&#243;gica&#46; Esto tiene que ver tambi&#233;n con que los cl&#237;nicos estamos acostumbrados a razonar primordialmente con mecanismos fisiopatol&#243;gicos&#44; sin que las consideraciones epidemiol&#243;gicas o estad&#237;sticas posean demasiada relevancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sesgos de los estudios observacionales</span></p><p class="elsevierStylePara">Otra raz&#243;n muy importante para defender la idea de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina es la pl&#233;yade de estudios observacionales&#44; de cohorte&#44; que sistem&#225;ticamente han demostrado una mayor supervivencia en los pacientes en di&#225;lisis con mayores niveles de hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">22-26</span>&#46; De ellos se podr&#237;a inferir&#44; equivocadamente&#44; que si hay asociaci&#243;n habr&#225; causalidad&#44; cuando los estudios de cohorte nunca permiten establecer dicha causalidad de modo fehaciente&#46; Que los pacientes con menor anemia se mueren menos no ha de deberse necesariamente al hecho de que la anemia constituya un factor de riesgo causal de muerte sino puede deberse tambi&#233;n a que esa asociaci&#243;n est&#225; confundida por un tercer factor&#44; un factor de confusi&#243;n&#44; que se asocia a la anemia y que&#44; a su vez&#44; aumenta la mortalidad&#46; Alternativamente&#44; podr&#237;a ocurrir que la anemia fuera la causa real del incremento de mortalidad&#44; pero de ah&#237; no se desprende la idea de que cualquier procedimiento que corrija la anemia mejora la mortalidad&#46; Obviamente&#44; habr&#225; que demostrar de manera emp&#237;rica que eso es as&#237; con la intervenci&#243;n particular con la que se quiera corregir la anemia&#44; mediante ensayos controlados y con distribuci&#243;n aleatoria&#46; Que la eritropoyetina recombinante sea una hormona que produce el organismo en condiciones normales no significa que no deba estudiarse de forma emp&#237;rica su administraci&#243;n terap&#233;utica&#46; En muchas ocasiones se olvida que a la hora de interpretar la evidencia existe una diferencia crucial entre los estudios de cohorte y los ensayos controlados y con distribuci&#243;n aleatoria&#58; a diferencia de los estudios de cohorte&#44; los ensayos controlados y aleatorizados s&#237; pueden establecer relaciones causales m&#225;s s&#243;lidas&#44; siempre que se descarte el papel del azar en las asociaciones&#44; pues un ensayo controlado y aleatorizado v&#225;lido&#44; por su propio dise&#241;o&#44; apenas tiene sesgo de selecci&#243;n o confusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; se publicaron varios ensayos m&#225;s que comparaban el efecto de dianas altas y dianas bajas de hemoglobina en la morbilidad&#44; todos de escasa potencia para detectar diferencias en la mortalidad&#44; en pacientes en di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">27-29 </span>y en predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28&#44;30-32</span>&#46; Pero en 2006 se public&#243; el ensayo mayor hasta entonces&#44; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency</span>&#44; CHOIR&#44; estadounidense&#44; con epoetina alfa&#44; financiado por Ortho Biotech y Johnson &#38; Johnson<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; junto con otro ensayo de menor tama&#241;o&#44; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin-beta</span>&#44; CREATE&#44; efectuado en Europa&#44; Asia y M&#233;xico&#44; financiado por F&#46; Hoffmann-Roche<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; ambos en pacientes en predi&#225;lisis&#46; Los resultados de estos ensayos&#44; que comparaban la normalizaci&#243;n de la anemia con una correcci&#243;n parcial con respecto a varias criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos&#44; fueron decepcionantes para la hip&#243;tesis en favor de la normalizaci&#243;n de la anemia&#58; hubo m&#225;s sucesos cl&#237;nicos en el grupo de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina que en el de la diana menor en el ensayo CHOIR&#44; motivo por el que se par&#243; prematuramente&#44; y no hubo reducci&#243;n de sucesos cl&#237;nicos con la normalizaci&#243;n de la hemoglobina en el ensayo CREATE&#44; en donde el n&#250;mero de sucesos cardiovasculares y de casos que llegaron a di&#225;lisis fue mayor con la normalizaci&#243;n de la hemoglobina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desvalorizaci&#243;n de los resultados contrarios a lo esperado</span></p><p class="elsevierStylePara">Alguna reacciones de la comunidad nefrol&#243;gica fueron tambi&#233;n de cierta incredulidad&#44; a modo de repetici&#243;n de lo que hab&#237;a sucedido con el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Study</span><span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#46; Un comentario cr&#237;tico de Levin<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; centrado en los aspectos metodol&#243;gicos de los ensayos CREATE y CHOIR&#44; fue contestado correctamente por los autores del ensayo CHOIR<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El propio comentario de Levin muestra incoherencias que traslucen una importante preferencia por la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n&#58; por ejemplo&#44; se&#241;ala que el aumento de casos con indicaci&#243;n de di&#225;lisis en el grupo de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina del ensayo CREATE pudo deberse a un sesgo de informaci&#243;n generado por la ausencia de enmascaramiento &#40;los m&#233;dicos que sab&#237;an que el paciente no ten&#237;a anemia indicar&#237;an la di&#225;lisis antes que en el paciente con anemia&#44; en quien demorar&#237;an la entrada en di&#225;lisis hasta despu&#233;s de corregirla&#41;<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#59; sin embargo&#44; hace caso omiso del sesgo inducido por la falta de enmascaramiento para interpretar los mejores resultados en la calidad de vida relacionada con la salud observados en el grupo de normalizaci&#243;n de la anemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2007 apareci&#243; un metan&#225;lisis para evaluar la asociaci&#243;n entre las dianas de hemoglobina y la mortalidad&#44; con la informaci&#243;n de los ocho ensayos controlados y aleatorizados publicados hasta entonces&#44; con m&#225;s de 5&#46;000 pacientes<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; En este metan&#225;lisis&#44; que inclu&#237;a tanto ensayos en di&#225;lisis como en predi&#225;lisis&#44; la raz&#243;n de riesgos de mortalidad con dianas altas fue de 1&#44;17 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 1&#44;01 a 1&#44;35&#41;&#46; Merece la pena se&#241;alar que no hab&#237;a heterogeneidad en sus resultados&#44; es decir&#44; no hab&#237;a diferencias apreciables entre los resultados de unos ensayos y otros&#46; Un &#171;Editorial&#187; que acompa&#241;aba al metan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">40</span> indic&#243; que el aumento de mortalidad se deb&#237;a fundamentalmente al incremento de sucesos cardiovasculares graves&#46; Adem&#225;s&#44; se&#241;al&#243; que&#44; dada la fuerza de la evidencia que aportaba este metan&#225;lisis&#44; dejaba de tener sentido seguir investigando el posible beneficio de intentar conseguir una diana alta&#44; pues estaba demostrado que era perjudicial&#59; en su lugar&#44; habr&#237;a que dise&#241;ar ensayos con otros prop&#243;sitos&#44; como la comparaci&#243;n de distintas dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis&#44; con independencia de la diana de hemoglobina&#44; para evaluar el efecto de la dosis&#46; Este comentario ped&#237;a la suspensi&#243;n del ensayo TREAT&#44; entonces en marcha&#44; o una justificaci&#243;n p&#250;blica de las razones de su continuaci&#243;n&#46; El metan&#225;lisis de Phrommitntikul&#44; et al&#46; no fue bien recibido por muchos nefr&#243;logos&#58; la cr&#237;tica principal que recibi&#243; fue la de mezclar en el mismo metan&#225;lisis a los pacientes en di&#225;lisis con los pacientes en predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">41-43</span>&#59; sin embargo&#44; el metan&#225;lisis careci&#243; de heterogeneidad&#44; de modo que los resultados en contra de la normalizaci&#243;n de la anemia fueron similares en pacientes en di&#225;lisis y en predi&#225;lisis&#46; Y se puede arg&#252;ir que los pacientes en predi&#225;lisis y en di&#225;lisis componen un continuo en lo que respecta a la anemia de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Con respecto a la suspensi&#243;n o continuaci&#243;n del ensayo TREAT en marcha&#44; varios nefr&#243;logos defendieron su continuaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36&#44;41</span>&#46; Los propios investigadores del ensayo TREAT as&#237; lo hicieron p&#250;blicamente<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; con el argumento de que el comit&#233; de vigilancia de datos y seguridad del ensayo no hab&#237;a encontrado evidencia convincente para recomendar la modificaci&#243;n o la finalizaci&#243;n del ensayo y acus&#243; a la petici&#243;n del &#171;Editorial&#187; que ped&#237;a la suspensi&#243;n del ensayo de irresponsable y de querer usurpar el papel del comit&#233; nombrado de vigilancia de datos y seguridad&#59; acusaci&#243;n sorprendente&#44; pues es contraria al ambiente de cr&#237;tica abierta que debe prevalecer en el mundo cient&#237;fico&#46; Por un lado&#44; la evidencia parec&#237;a lo suficientemente poderosa como para desaconsejar la continuaci&#243;n del ensayo TREAT&#44; a la luz de los ensayos efectuados hasta ese momento y del metan&#225;lisis resumen de ellos &#40;junto con la evidencia complementaria de los efectos nocivos de la correcci&#243;n de la anemia con agentes estimulantes de la eritropoyetina en pacientes con c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#41;&#59; sin embargo&#44; en la comunidad nefrol&#243;gica no hab&#237;a un suficiente acuerdo en favor de ello&#44; todav&#237;a se confiaba en que surgieran pruebas en favor de la normalizaci&#243;n de la anemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de los conflictos de intereses con la industria farmac&#233;utica</span></p><p class="elsevierStylePara">Otro factor a&#241;adido que intervino en la interpretaci&#243;n de los ensayos efectuados para evaluar los agentes estimulantes de la eritropoyesis fue la influencia de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica en el mantenimiento de la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina&#46; Las gu&#237;as K&#47;DOQI&#44; tras recomendar en 1997 una diana de hemoglobina entre 11 y 12 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">47</span> &#40;enmendando la ficha t&#233;cnica de la FDA&#44; que recomendaba entre 10 y 12 g&#47;dl&#41;&#44; actualizaron en 2006 su recomendaci&#243;n para establecer una diana m&#237;nima en 11 g&#47;dl mientras se&#241;alaban que no hab&#237;a evidencia en favor de una diana superior a 13 g&#47;dl&#44; lo que supon&#237;a en la pr&#225;ctica elevar la diana al rango 11-13 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Ya se hab&#237;an publicado varias revisiones sistem&#225;ticas que no encontraban ninguna evidencia en favor de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">49-51</span>&#44; y aunque todav&#237;a no se hab&#237;an publicado los ensayos CHOIR y CREATE&#44; sus resultados ya eran conocidos para los redactores de las gu&#237;as K&#47;DOQI de anemia&#46; Lo grave de la modificaci&#243;n fue que se produjo sin ninguna evidencia que la sustentara&#44; m&#225;s bien al contrario&#44; la evidencia se inclinaba en contra de dianas altas&#44; aunque de modo impreciso&#44; pues unos ensayos hab&#237;an empleado 12 g&#47;dl y otros 13 g&#47;dl&#46; Esta modificaci&#243;n en ausencia de evidencia produjo un gran esc&#225;ndalo y se atribuy&#243; en parte a la existencia de conflictos de intereses&#58; la <span class="elsevierStyleItalic">National Kidney Foundation</span>&#44; promotora de la gu&#237;a K&#47;DOQI&#44; recibi&#243; m&#225;s de la mitad de sus ingresos de compa&#241;&#237;as privadas y la mayor&#237;a de los autores de las gu&#237;as tuvieron v&#237;nculos financieros con compa&#241;&#237;as fabricantes o vendedoras de agentes estimulantes de la eritropoyesis<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; En marzo de 2007 la FDA cambi&#243; el etiquetado de los agentes estimulantes de la eritropoyetina y a&#241;adi&#243; una advertencia de que se deber&#237;a evitar que la hemoglobina superara los 12 g&#47;dl debido al aumento en el riesgo de muerte y sucesos card&#237;acos graves&#44; mientras que recordaba que s&#243;lo deber&#237;an emplearse para elevar la hemoglobina por encima del nivel m&#237;nimo para evitar transfusiones de sangre&#46; En septiembre de 2007&#44; la K&#47;DOQI modific&#243; la gu&#237;a y recomend&#243; una diana entre 11 y 12 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; La posici&#243;n de la gu&#237;a europea fue algo distinta&#44; pues ya desde 2004 recomendaban que la hemoglobina m&#237;nima estuviera en 11 g&#47;dl con el l&#237;mite superior establecido en 14 g&#47;dl&#44; excepto en pacientes con enfermedad cardiovascular&#44; en quienes el l&#237;mite se fij&#243; en 12 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#59; aunque fuera mediante una subvenci&#243;n sin restricci&#243;n&#44; lo cierto es que las principales compa&#241;&#237;as vendedoras de agentes estimulantes de eritropoyesis hab&#237;an financiado la elaboraci&#243;n y redacci&#243;n de la gu&#237;a<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; En 2009 se public&#243; una actualizaci&#243;n en la que se fijaba la diana en un rango comprendido entre 11 y 12 g&#47;dl&#44; sin que la diana sobrepasase de 13 g&#47;dl intencionadamente&#44; y esta recomendaci&#243;n se aplicaba a todo tipo de pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; La sombra de la influencia de los conflictos de intereses en la elaboraci&#243;n de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica gener&#243; sospechas que nunca deber&#237;an haberse producido<span class="elsevierStyleSup">56-58</span>&#46; Tambi&#233;n parece que los conflictos de intereses tuvieron un papel en el rechazo de <span class="elsevierStyleItalic">The New England Journal of Medicine </span>a la publicaci&#243;n de un art&#237;culo &#171;Editorial&#187; de Robert Steinbrook acerca de la publicaci&#243;n de los ensayos CREATE y CHOIR&#44; que era muy cr&#237;tico con la financiaci&#243;n de las gu&#237;as K&#47;DOQI por la industria farmac&#233;utica&#59; el &#171;Editorial&#187; fue publicado poco despu&#233;s en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span><span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TERCERA FASE&#58; RECAPITULACI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La publicaci&#243;n del ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy</span>&#44; TREAT&#44; ha abierto una nueva fase&#46; La pol&#233;mica no ha concluido&#44; pero es muy improbable que se recojan m&#225;s datos sobre la cuesti&#243;n de la diana alta de hemoglobina y el peso de la evidencia es ahora muy superior y pr&#225;cticamente incuestionable&#46; TREAT fue el ensayo m&#225;s grande hecho nunca&#44; multinacional&#44; financiado por Amgen&#44; con 4&#46;038 sujetos con diabetes&#44; enfermedad renal cr&#243;nica sin di&#225;lisis y anemia&#44; que fueron aleatorizados a recibir en un r&#233;gimen doble ciego darbepoetina alfa para alcanzar una hemoglobina de 13 g&#47;dl o placebo&#44; con rescate de darbepoetina si la hemoglobina bajaba de 9 g&#47;dl&#59; quiz&#225;s el dise&#241;o que deber&#237;a haberse planteado desde la irrupci&#243;n de la eritropoyetina recombinante&#44; m&#225;s de 20 a&#241;os antes&#46; De haberse hecho entonces&#44; con bastante probabilidad se habr&#237;a evitado bastante morbilidad y los costes sanitarios se habr&#237;an reducido en gran medida<span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span>&#46; Hubo dos criterios de valoraci&#243;n principales&#44; ambos compuestos&#44; muerte por cualquier causa o un suceso cardiovascular &#40;infarto de miocardio&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; ictus u hospitalizaci&#243;n por isquemia mioc&#225;rdica&#41; y muerte o insuficiencia renal terminal&#46; El tiempo mediano de seguimiento fue de casi 2&#44;5 a&#241;os&#46; Ninguno de los dos grupos alcanz&#243; las dianas previstas &#40;mediana de 12&#44;5 g&#47;dl en el grupo de 13 g&#47;dl y mediana de 10&#44;6 g&#47;dl en el grupo placebo&#41;&#46; Hubo un n&#250;mero mayor de muertes por cualquier causa en el grupo de darbepoetina y de los criterios de valoraci&#243;n principales &#40;raz&#243;n de riesgos instant&#225;neos 1&#44;05 en ambos casos&#41;&#44; sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; S&#237; se observ&#243; un aumento significativo del n&#250;mero de ictus en el grupo de la darbepoetina &#40;raz&#243;n de riesgos instant&#225;neos 1&#44;92&#44; IC 95&#37;&#44; 1&#44;38 a 2&#44;68&#41;&#46; El grupo de la darbepoetina tuvo menos episodios de revascularizaci&#243;n card&#237;aca y m&#225;s de muertes por c&#225;ncer y de episodios de tromboembolismo<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como en ocasiones anteriores&#44; el ensayo desencaden&#243; la pol&#233;mica&#46; Por una parte&#44; quienes aceptaban la evidencia y reflexionaban acerca de las causas del fracaso de la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n de la anemia&#58; velocidad demasiado r&#225;pida en el aumento de la hemoglobina&#44; oscilaciones en sus niveles o concentraciones que sobrepasan los niveles diana<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; aumento de la viscosidad o un incremento de la hipertensi&#243;n&#44; inducidos por los agentes estimulantes de la eritropoyesis&#44; toxicidad generada por el hierro o toxicidad directa producida por los propios agentes estimulantes de la eritropoyesis<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; El papel nocivo de dosis aumentadas de los agentes estimulantes de la eritropoyesis&#44; por mecanismos escasamente comprendidos todav&#237;a&#44; se sugiere como hip&#243;tesis en un an&#225;lisis secundario y&#44; por tanto&#44; observacional y sujeto a confusi&#243;n&#44; del ensayo CHOIR<span class="elsevierStyleSup">65</span> y en otros trabajos<span class="elsevierStyleSup">66-68</span>&#44; aunque es una cuesti&#243;n abierta&#44; pues pueden intervenir los fen&#243;menos de la confusi&#243;n por indicaci&#243;n &#40;que aquellos pacientes que reciben dosis m&#225;s altas son los que tienen mayor comorbilidad&#41; y la confusi&#243;n por los cambios temporales<span class="elsevierStyleSup">69-73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Nueva desvalorizaci&#243;n de los resultados contrarios a lo esperado</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; hubo autores que interpretaron que los resultados perjudiciales del ensayo TREAT para el grupo de la normalizaci&#243;n de la anemia &#40;aumento del ictus y de las muertes por c&#225;ncer&#41; pudieron ser fen&#243;menos debidos meramente al azar&#44; pues no eran criterios de valoraci&#243;n principales del ensayo<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Aunque es cierto que esos resultados pueden deberse al azar&#44; su interpretaci&#243;n no puede ignorar el resto de la evidencia disponible &#40;el aumento de las muertes por c&#225;ncer cuando se administran agentes estimulantes de la eritropoyesis<span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span> y el metan&#225;lisis de todos los ensayos con respecto a la incidencia de ictus&#44; con una raz&#243;n de riesgos de 1&#44;51 en el grupo de la diana alta con respecto a la diana baja &#40;IC 95&#37;&#44; 1&#44;03 a 2&#44;21&#41;<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Otro argumento en favor de la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n de la anemia tras el ensayo TREAT fue que sus resultados s&#243;lo se deber&#237;an aplicar a la poblaci&#243;n de pacientes diab&#233;ticos en predi&#225;lisis&#44; que fue la poblaci&#243;n de estudio<span class="elsevierStyleSup">74&#44;78&#44;79</span>&#46; Este argumento&#44; semejante al esgrimido cuando se public&#243; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Trial </span>acerca de los pacientes con riesgo cardiovascular&#44; no tiene en cuenta que la elecci&#243;n de los pacientes con m&#225;s riesgo para su inclusi&#243;n en los ensayos se hace por razones operativas &#40;al tener m&#225;s riesgo de muerte&#44; aumenta la potencia del estudio para detectar diferencias&#41;&#44; y que en los ensayos cl&#237;nicos es muy raro que haya diferencias apreciables en los riesgos relativos entre los distintos subgrupos &#40;diab&#233;ticos y no diab&#233;ticos&#44; predi&#225;lisis y di&#225;lisis&#44; por ejemplo&#41;&#44; a diferencia de sus riesgos absolutos&#44; de modo que quien plantea el argumento ha de demostrar emp&#237;ricamente que existen esas diferencias<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; La ausencia reiterada de heterogeneidad entre las distintas poblaciones de los distintos metan&#225;lisis hace muy improbable que existan diferencias entre esos subgrupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo m&#225;s relevante publicado recientemente ha sido el metan&#225;lisis actualizado que engloba todos los ensayos efectuados para comparar dianas altas con dianas bajas de hemoglobina&#44; que ampl&#237;a los metan&#225;lisis previos para incorporar los del ensayo TREAT<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Sus resultados son concluyentes en contra del beneficio de la diana alta&#58; en comparaci&#243;n con la diana baja&#44; la raz&#243;n de riesgos de mortalidad es de 1&#44;09 &#40;IC 95&#37;&#44; 0&#44;99 a 1&#44;20&#41;&#44; la raz&#243;n de riesgos de sucesos cardiovasculares importantes es de 1&#44;15 &#40;IC 95&#37;&#44; 0&#44;98 a 1&#44;33&#41;&#44; la de ictus ya se ha mencionado&#44; la de hipertensi&#243;n 1&#44;67 &#40;IC 95&#37;&#44; 1&#44;31 a 2&#44;12&#41;&#44; la de trombosis del acceso vascular 1&#44;33 &#40;IC 95&#37; 1&#44;16 a 1&#44;53&#41; y la de insuficiencia renal terminal que requiere tratamiento renal sustitutivo 1&#44;08 &#40;IC 95&#37;&#44; 0&#44;97 a 1&#44;20&#41;&#46; Estos resultados muestran que el prop&#243;sito de conseguir dianas altas conduce a algunos sucesos nocivos y no se reducen otros sucesos cl&#237;nicos importantes&#46; El mismo trabajo hace un metan&#225;lisis acumulado&#44; en el que se se&#241;ala que tras el ensayo del <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Trial</span>&#44; con 1&#46;718 pacientes&#44; ya se obtuvo pr&#225;cticamente la misma informaci&#243;n acerca de la mortalidad que tras el ensayo TREAT&#44; pero despu&#233;s participaron 8&#46;233 pacientes m&#225;s en 12 ensayos durante 11 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; El metan&#225;lisis aborda expresamente las posibles diferencias entre los subgrupos y no encuentra ninguna diferencia apreciable en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica en predi&#225;lisis o los pacientes en di&#225;lisis&#44; ni entre los diab&#233;ticos y los no diab&#233;ticos&#46; El &#250;nico beneficio que observa con la administraci&#243;n de los agentes estimulantes de la eritropoyesis es la reducci&#243;n de las transfusiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sin apenas evidencia acerca del efecto de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en la mejora de la calidad de vida</span></p><p class="elsevierStylePara">Los defensores de la normalizaci&#243;n de la anemia han afirmado siempre que el tratamiento con agentes estimulantes de eritropoyetina mejoraba la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Lo cierto es que muchos de los estudios efectuados han sido no controlados&#44; con sus sesgos consiguientes&#44; y los pocos ensayos controlados y aleatorizados que han abordado esta cuesti&#243;n han presentado muchos problemas metodol&#243;gicos &#40;ausencia de enmascaramiento&#44; con los consiguientes sesgos de informaci&#243;n&#59; ausencia de hip&#243;tesis previas&#44; con descripci&#243;n selectiva de los resultados&#44; con su efecto sobrestimador&#59; ausencia de un instrumento universal de medida de la calidad de vida&#59; m&#250;ltiples comparaciones con el riesgo del aumento del error estad&#237;stico de tipo I&#41;&#46; Recientemente se han publicado varias revisiones sistem&#225;ticas&#58; dos de ellas&#44; financiadas por Amgen&#44; re&#250;nen tanto ensayos aleatorizados como estudios no controlados&#44; de modo que su validez es cuestionable<span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span>&#59; de los otros dos&#44; una es una revisi&#243;n sistem&#225;tica con metan&#225;lisis83 y encuentra con las dianas altas de hemoglobina una mejor&#237;a escasa en la funci&#243;n f&#237;sica&#44; salud general&#44; vitalidad y salud mental&#44; sin significaci&#243;n cl&#237;nica&#44; mientras que la otra&#44; sin metan&#225;lisis&#44; corrobora esos resultados<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La hemoglobina como variable sustituta equivocada</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los ensayos para normalizar la hemoglobina en la anemia de la insuficiencia renal cr&#243;nica han demostrado que es una equivocaci&#243;n tomar a la hemoglobina como variable sustituta de mortalidad&#44; al menos con los agentes estimulantes de la eritropoyesis&#46; Una variable sustituta debe asociarse con el efecto cl&#237;nico buscado &#40;a mayor hemoglobina&#44; menor morbilidad y mortalidad&#41;&#44; pero tambi&#233;n debe responder a las intervenciones terap&#233;uticas de un modo concordante con el efecto cl&#237;nico buscado &#40;si la b&#250;squeda de una hemoglobina alta supusiera la reducci&#243;n de la morbilidad y la mortalidad&#41;&#44; lo que no s&#243;lo no se cumple en este caso&#44; sino que se da el efecto contrario<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Volvemos al principio&#58; los 25 a&#241;os transcurridos desde la fabricaci&#243;n de la eritropoyetina humana recombinante han descansado en el equ&#237;voco del valor del aumento de la hemoglobina mediante agentes estimulantes de la eritropoyesis como variable sustituta de mortalidad y es hora de reconsiderar todo desde el inicio&#46; La pregunta que se formula ahora es&#58; &#191;son v&#225;lidas las recomendaciones de la FDA&#44; de la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; y de las gu&#237;as K&#47;DOQI y europeas con respecto a situar la diana de la hemoglobina en 10-12 g&#47;dl o en 11-12 g&#47;dl&#44; o tienen que modificarse&#63; Si juzgamos a partir de la fuerza de la evidencia&#44; las dianas recomendadas nunca se han validado con respecto a un grupo placebo y con criterios de valoraci&#243;n cardiovasculares en ning&#250;n ensayo controlado y aleatorizado&#58; la mejor evidencia disponible est&#225; en el grupo control del ensayo TREAT&#44; es decir&#44; el m&#237;nimo para reducir las transfusiones&#44; de modo que las recomendaciones actuales &#40;10-11 a 12 g&#47;dl&#41; deber&#237;an rebajarse a niveles m&#225;s conservadores<span class="elsevierStyleSup">68&#44;84-86</span> mientras no se disponga de mejor evidencia&#46; Pero la pol&#233;mica sobre este asunto no est&#225; cerrada<span class="elsevierStyleSup">74&#44;79</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el auge y el posterior declive parcial del uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis son consecuencia de una acogida entusiasta desde su inicio&#44; bas&#225;ndose en beneficios indirectos&#44; como la reducci&#243;n de la necesidad de transfusiones&#44; pero sin correlato cl&#237;nico suficiente en criterios de morbilidad y mortalidad&#59; de una interpretaci&#243;n sesgada de la evidencia cient&#237;fica con respecto a los beneficios y riesgos de estos agentes&#44; y de la influencia indebida de la industria farmac&#233;utica&#44; sobre todo en la elaboraci&#243;n de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Aunque han permitido reducir en gran medida la necesidad de transfusiones en la enfermedad renal cr&#243;nica&#44; tambi&#233;n han podido inducir un aumento ciertamente importante en la morbilidad y quiz&#225; en la mortalidad y sin duda han generado un coste econ&#243;mico adicional no justificado a los sistemas p&#250;blicos de salud&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROPUESTAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las siguientes medidas que se proponen podr&#237;an contribuir a evitar que en el futuro se repitan situaciones parecidas&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La aceptaci&#243;n de nuevas intervenciones terap&#233;uticas debe hacerse sobre la base de ensayos controlados y aleatorizados suficientemente potentes&#44; que eval&#250;en criterios de valoraci&#243;n con suficiente relevancia cl&#237;nica&#46; Esto significa que las agencias reguladoras &#40;FDA&#44; EMA&#44; la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios&#41; tienen una especial responsabilidad&#44; pues no deben hacer aprobaciones prematuras y&#44; una vez aprobadas las intervenciones&#44; deben exigir a los promotores suficientes estudios de seguimiento para asegurar que la relaci&#243;n beneficio&#47;riesgo sea favorable&#46; Pero tambi&#233;n es responsabilidad de los cl&#237;nicos tomar con cautela todas las innovaciones que aparezcan y exigir la evidencia suficiente para su aplicaci&#243;n masiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Se debe aprender a interpretar mejor la evidencia cient&#237;fica&#58; la evidencia emp&#237;rica debe prevalecer siempre sobre los razonamientos fisiopatol&#243;gicos&#44; la evidencia de los ensayos cl&#237;nicos debe prevalecer sobre la aportada por los estudios observacionales&#44; y en la mayor&#237;a de las ocasiones la evidencia de las revisiones sistem&#225;ticas debe prevalecer sobre la aportada por los ensayos individuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Se ha de desconfiar de los criterios de valoraci&#243;n sustitutos de sucesos cl&#237;nicos importantes y relevantes&#44; en particular cuando no se han validado suficientemente&#46; Son pocas las variables sustitutas adecuadas y se han de buscar&#44; en la medida de lo posible&#44; criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos s&#243;lidos e incuestionables&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Se ha de impedir que la industria &#40;farmac&#233;utica o tecnol&#243;gica&#41; influya en la interpretaci&#243;n de la evidencia cient&#237;fica&#46; No tiene sentido que la industria financie la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; pues hay conflictos de intereses evidentes&#46; Tampoco tiene sentido que financie el dise&#241;o y ejecuci&#243;n de revisiones sistem&#225;ticas&#46; Idealmente&#44; la investigaci&#243;n de aspectos cl&#237;nicos relevantes deber&#237;a hacerse con fondos p&#250;blicos y la efectuada con fondos privados debe someterse a un escrutinio p&#250;blico independiente&#46;</p>"
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La eritropoyetina recombinante humana en la enfermedad renal crónica: lecciones que aprender
Fernando J. García Lópeza, Fernando J. García Lópeza
a Unidad de Epidemiología Clínica, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, ,
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en la que nos encontramos ahora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRIMERA FASE&#58; EL DESCUBRIMIENTO CL&#205;NICO DE LA ERITROPOYETINA Y SU USO PARA EVITAR LAS TRANSFUSIONES DE SANGRE</span></p><p class="elsevierStylePara">La producci&#243;n de eritropoyetina humana por t&#233;cnicas de ADN recombinante en 1985<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; y con ella la posibilidad de generarla en cantidades importantes&#44; supuso un cambio radical en el tratamiento de la anemia de la insuficiencia renal&#46; Aunque el d&#233;ficit de eritropoyetina es s&#243;lo una de las causas de la anemia de la insuficiencia renal&#44; la reposici&#243;n de la eritropoyetina cambiar&#237;a por completo el panorama del tratamiento de la anemia&#46; Antes&#44; dicho tratamiento se basaba en los andr&#243;genos&#44; de escasa eficacia y con efectos adversos&#44; en el hierro&#44; y en el uso de transfusiones de sangre&#44; con sus riesgos a&#241;adidos&#44; en particular los de infecci&#243;n y de sensibilizaci&#243;n frente a ant&#237;genos de histocompatibilidad&#46; Los dos primeros ensayos cl&#237;nicos de eritropoyetina recombinante en seres humanos<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#44; con 35 pacientes en total&#44; tuvieron un impacto enorme&#46; Demostraron que el tratamiento con eritropoyetina intravenosa en pacientes en hemodi&#225;lisis aumenta la hemoglobina y la eritropoyesis y elimina pr&#225;cticamente las necesidades de transfusi&#243;n sangu&#237;nea&#46; Un ensayo posterior&#44; de fase III&#44; de 333 pacientes pero no controlado&#44; centrado en la reducci&#243;n de las transfusiones&#44; en el aumento del hematocrito y tambi&#233;n en la calidad de vida relacionada con la salud&#44; dio resultados similares<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En 1989&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration </span>&#40;FDA&#41; de EE&#46;UU&#46; aprob&#243; la epoetina alfa para la insuficiencia renal cr&#243;nica y poco despu&#233;s se aprob&#243; en Europa y en otros lugares del mundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios no controlados y sin criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos importantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; estos estudios adolec&#237;an de dos limitaciones metodol&#243;gicas importantes&#46; La primera&#44; que no ten&#237;an grupo de control con qu&#233; comparar&#46; Hay situaciones cl&#237;nicas en las que la aparici&#243;n de un nuevo tratamiento no necesita de un grupo control para su comparaci&#243;n&#44; ya sea porque el efecto terap&#233;utico sea espectacular o porque no haya ninguna alternativa terap&#233;utica&#44; como sucede en las situaciones de &#171;todo o nada&#187;&#46; En estas situaciones&#44; todos los pacientes mor&#237;an antes de la puesta en marcha del nuevo tratamiento mientras que con &#233;ste algunos sobreviven&#44; o bien mor&#237;an bastantes pacientes antes del tratamiento y con &#233;l no muere ninguno&#46; La di&#225;lisis&#44; tanto para el tratamiento del fracaso renal agudo como para el tratamiento de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; es un buen ejemplo de esta situaci&#243;n de &#171;todo o nada&#187; y su incorporaci&#243;n al arsenal terap&#233;utico no fue a trav&#233;s de ning&#250;n ensayo con grupo de control y con distribuci&#243;n aleatoria&#46; La reducci&#243;n de la necesidad de transfusiones de sangre es un objetivo importante&#44; pero su importancia cl&#237;nica no alcanza el significado de las situaciones de &#171;todo o nada&#187;&#46; Que los primeros ensayos cl&#237;nicos publicados con la eritropoyetina<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span> carecieran de grupo de control no tiene mayor transcendencia&#44; pues en muchas ocasiones los ensayos de fase I y de fase II&#44; que eval&#250;an las primeras administraciones de un medicamento a seres humanos o buscan un escalado de dosis para encontrar la dosis efectiva con menor tasa de efectos adversos&#44; se dise&#241;an sin grupo de control&#44; ya que la informaci&#243;n que obtienen es meramente preliminar&#46; Estos ensayos reclutan a pocos sujetos&#44; poseen un tiempo de seguimiento relativamente corto y eval&#250;an criterios de valoraci&#243;n indirectos&#46; Sin embargo&#44; los ensayos posteriores de fase III deber&#237;an haber sido controlados&#44; con criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos&#44; por tanto&#44; con tama&#241;os de muestra mayores&#44; y con tiempos de seguimiento prolongados&#46; Los ensayos no controlados&#44; m&#225;s propiamente llamados incontrolados&#44; como justificaci&#243;n de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; tienen unos efectos completamente desproporcionados para su propio valor intr&#237;nseco&#46; La afirmaci&#243;n de Hugo Muensch de que &#171;&#91;n&#93;ada mejor que la falta de controles para mejorar la eficacia de una intervenci&#243;n&#187;<span class="elsevierStyleSup">5</span> cobra todo su sentido en el caso de la eritropoyetina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La segunda limitaci&#243;n de estos ensayos&#44; m&#225;s importante a&#250;n&#44; fue que los criterios de valoraci&#243;n principales en esos estudios no eran criterios cl&#237;nicos relevantes &#40;morbilidad y mortalidad&#41; sino el aumento de la hemoglobina y la reducci&#243;n de las transfusiones&#46; Part&#237;an de la presunci&#243;n de que la hemoglobina s&#233;rica es una variable sustituta &#40;indirecta o &#171;subrogada&#187;&#41; suficientemente v&#225;lida de una mejor&#237;a cl&#237;nica que se traduce en una menor morbilidad y mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que el ensayo de Eschbach&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> otros tres ensayos publicados poco despu&#233;s tampoco fueron controlados<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; No as&#237; el <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Erythropoietin Study Group</span>&#44; un ensayo controlado con placebo publicado en 1990<span class="elsevierStyleSup">9</span> y varios ensayos posteriores<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Los dos ensayos preliminares<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span> detectaron diversos efectos adversos&#44; como la trombosis del acceso vascular y el agravamiento de la hipertensi&#243;n&#44; con un caso de encefalopat&#237;a hipertensiva&#46; Estos efectos adversos justificaban un enfoque comparativo con un grupo de control que recibiera placebo y con variables cl&#237;nicas importantes como criterio de valoraci&#243;n principal&#46; Pero la autorizaci&#243;n del medicamento se produjo cuando no hab&#237;a una base suficiente para la toma de decisiones cl&#237;nicas informadas&#46; Quedaban aspectos importantes sin estudiar&#44; como cu&#225;ndo comenzar el tratamiento con eritropoyetina&#44; la diana terap&#233;utica de hemoglobina con mayor beneficio y menor riesgo&#44; la mejor v&#237;a de administraci&#243;n &#40;intravenosa o subcut&#225;nea&#41;&#44; y el papel y la v&#237;a de administraci&#243;n del hierro como tratamiento adyuvante&#46; Aunque estas dos &#250;ltimas cuestiones se podr&#237;an resolver despu&#233;s de la comercializaci&#243;n&#44; la indefinici&#243;n inicial acerca de la mejor diana condicionar&#237;a los acontecimientos posteriores&#46; La autorizaci&#243;n y la comercializaci&#243;n de la eritropoyetina que pusieron en el mercado un tratamiento disponible eficaz para la anemia llevaron a un empleo masivo de la eritropoyetina en las unidades de di&#225;lisis y en las consultas externas de nefrolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta primera fase tambi&#233;n se efectuaron varios ensayos para evaluar el efecto del tratamiento con eritropoyetina en la mejor&#237;a de la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica en di&#225;lisis&#46; Pero los primeros ensayos que evaluaron la influencia de la eritropoyetina en la calidad de vida fueron estudios no controlados<span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;13</span>&#44; as&#237; como estudios posteriores<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; con la excepci&#243;n del ensayo del <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Erythropoeitin Study Group</span><span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SEGUNDA FASE&#58; ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA NORMALIZACI&#211;N DE LA HEMOGLOBINA</span></p><p class="elsevierStylePara">En los 10 a&#241;os posteriores a los primeros ensayos publicados&#44; se public&#243; un peque&#241;o ensayo que evaluaba la morbilidad y la mortalidad de los pacientes en hemodi&#225;lisis en tratamiento con eritropoyetina<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero sin potencia estad&#237;stica suficiente para ello&#59; tambi&#233;n se publicaron otros ensayos cl&#237;nicos de peque&#241;o tama&#241;o centrados en el tratamiento de la anemia en los pacientes en di&#225;lisis peritoneal<span class="elsevierStyleSup">11</span> o en pacientes en predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Para entonces&#44; pr&#225;cticamente todos los pacientes en di&#225;lisis con anemia recib&#237;an tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis&#46; Sin ninguna evidencia que lo respaldara&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presentaban hemoglobinas entre 9 y 11 g&#47;dl&#44; y s&#243;lo unos pocos ten&#237;an hemoglobinas superiores<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Fue entonces cuando gan&#243; peso la hip&#243;tesis&#44; formulada ya desde el principio&#44; de que una normalizaci&#243;n completa de la anemia mejorar&#237;a el desenlace cl&#237;nico de los pacientes&#44; en t&#233;rminos de morbilidad y de mortalidad&#46; A su favor&#44; el conocido efecto de la anemia en la g&#233;nesis de la hipertrofia ventricular izquierda&#44; la intolerancia al ejercicio y la insuficiencia card&#237;aca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primer ensayo que se public&#243; para evaluar el efecto de la normalizaci&#243;n del hematocrito fue el <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Study</span>&#44; publicado en 1998 y financiado por Amgen<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Este ensayo&#44; el de mayor tama&#241;o realizado hasta ese momento&#44; incluy&#243; s&#243;lo a pacientes en hemodi&#225;lisis con aumento del riesgo card&#237;aco&#44; como cardiopat&#237;a isqu&#233;mica o insuficiencia card&#237;aca&#46; Este estudio se suspendi&#243; prematuramente al observarse&#44; en contra de lo esperado&#44; un aumento de mortalidad en el grupo asignado a la normalizaci&#243;n del hematocrito&#44; aunque estad&#237;sticamente no significativo&#46; La recepci&#243;n de estos resultados en la comunidad nefrol&#243;gica fue muy esc&#233;ptica y desconfiada<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; Se dijo que los resultados del <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Study</span>&#44; al centrarse en pacientes con enfermedad card&#237;aca&#44; no eran aplicables a pacientes j&#243;venes sin comorbilidad asociada&#44; lo cual era cierto en sentido estricto&#44; pero ignoraba el hecho de que en la poblaci&#243;n joven sin comorbilidad no se dispon&#237;a de ninguna evidencia en favor de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina&#58; la ausencia de evidencia no pod&#237;a llevar a defender su normalizaci&#243;n en esa poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El peso del razonamiento fisiopatol&#243;gico</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta reacci&#243;n tiene que ver con una tendencia&#44; todav&#237;a muy poderosa&#44; a primar las consideraciones fisiopatol&#243;gicas sobre la evidencia cient&#237;fica&#46; El movimiento de la medicina basada en la evidencia se propuso desde sus inicios primar la evidencia cient&#237;fica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; pero lamentablemente este prop&#243;sito est&#225; a&#250;n lejos de hacerse realidad&#46; Si la anemia de la insuficiencia renal tiene mucho que ver con el d&#233;ficit de producci&#243;n de eritropoyetina&#44; es dif&#237;cil sustraerse a la idea de que la reposici&#243;n terap&#233;utica de la eritropoyetina corregir&#225; la anemia&#44; al igual que la di&#225;lisis elimina el exceso de urea y potasio&#44; con lo que el organismo vuelve a una situaci&#243;n m&#225;s pr&#243;xima a su equilibrio fisiol&#243;gico&#46; Esta idea tiene tanta l&#243;gica que lleva a un segundo plano la necesidad de comprobar emp&#237;ricamente en la pr&#225;ctica que eso es as&#237; efectivamente&#46; Y cuando la evidencia emp&#237;rica es contraria a la l&#243;gica fisiopatol&#243;gica&#44; se cuestiona la validez de la evidencia antes de poner en cuesti&#243;n esa l&#243;gica&#46; Esto tiene que ver tambi&#233;n con que los cl&#237;nicos estamos acostumbrados a razonar primordialmente con mecanismos fisiopatol&#243;gicos&#44; sin que las consideraciones epidemiol&#243;gicas o estad&#237;sticas posean demasiada relevancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sesgos de los estudios observacionales</span></p><p class="elsevierStylePara">Otra raz&#243;n muy importante para defender la idea de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina es la pl&#233;yade de estudios observacionales&#44; de cohorte&#44; que sistem&#225;ticamente han demostrado una mayor supervivencia en los pacientes en di&#225;lisis con mayores niveles de hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">22-26</span>&#46; De ellos se podr&#237;a inferir&#44; equivocadamente&#44; que si hay asociaci&#243;n habr&#225; causalidad&#44; cuando los estudios de cohorte nunca permiten establecer dicha causalidad de modo fehaciente&#46; Que los pacientes con menor anemia se mueren menos no ha de deberse necesariamente al hecho de que la anemia constituya un factor de riesgo causal de muerte sino puede deberse tambi&#233;n a que esa asociaci&#243;n est&#225; confundida por un tercer factor&#44; un factor de confusi&#243;n&#44; que se asocia a la anemia y que&#44; a su vez&#44; aumenta la mortalidad&#46; Alternativamente&#44; podr&#237;a ocurrir que la anemia fuera la causa real del incremento de mortalidad&#44; pero de ah&#237; no se desprende la idea de que cualquier procedimiento que corrija la anemia mejora la mortalidad&#46; Obviamente&#44; habr&#225; que demostrar de manera emp&#237;rica que eso es as&#237; con la intervenci&#243;n particular con la que se quiera corregir la anemia&#44; mediante ensayos controlados y con distribuci&#243;n aleatoria&#46; Que la eritropoyetina recombinante sea una hormona que produce el organismo en condiciones normales no significa que no deba estudiarse de forma emp&#237;rica su administraci&#243;n terap&#233;utica&#46; En muchas ocasiones se olvida que a la hora de interpretar la evidencia existe una diferencia crucial entre los estudios de cohorte y los ensayos controlados y con distribuci&#243;n aleatoria&#58; a diferencia de los estudios de cohorte&#44; los ensayos controlados y aleatorizados s&#237; pueden establecer relaciones causales m&#225;s s&#243;lidas&#44; siempre que se descarte el papel del azar en las asociaciones&#44; pues un ensayo controlado y aleatorizado v&#225;lido&#44; por su propio dise&#241;o&#44; apenas tiene sesgo de selecci&#243;n o confusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; se publicaron varios ensayos m&#225;s que comparaban el efecto de dianas altas y dianas bajas de hemoglobina en la morbilidad&#44; todos de escasa potencia para detectar diferencias en la mortalidad&#44; en pacientes en di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">27-29 </span>y en predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28&#44;30-32</span>&#46; Pero en 2006 se public&#243; el ensayo mayor hasta entonces&#44; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency</span>&#44; CHOIR&#44; estadounidense&#44; con epoetina alfa&#44; financiado por Ortho Biotech y Johnson &#38; Johnson<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; junto con otro ensayo de menor tama&#241;o&#44; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin-beta</span>&#44; CREATE&#44; efectuado en Europa&#44; Asia y M&#233;xico&#44; financiado por F&#46; Hoffmann-Roche<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; ambos en pacientes en predi&#225;lisis&#46; Los resultados de estos ensayos&#44; que comparaban la normalizaci&#243;n de la anemia con una correcci&#243;n parcial con respecto a varias criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos&#44; fueron decepcionantes para la hip&#243;tesis en favor de la normalizaci&#243;n de la anemia&#58; hubo m&#225;s sucesos cl&#237;nicos en el grupo de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina que en el de la diana menor en el ensayo CHOIR&#44; motivo por el que se par&#243; prematuramente&#44; y no hubo reducci&#243;n de sucesos cl&#237;nicos con la normalizaci&#243;n de la hemoglobina en el ensayo CREATE&#44; en donde el n&#250;mero de sucesos cardiovasculares y de casos que llegaron a di&#225;lisis fue mayor con la normalizaci&#243;n de la hemoglobina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desvalorizaci&#243;n de los resultados contrarios a lo esperado</span></p><p class="elsevierStylePara">Alguna reacciones de la comunidad nefrol&#243;gica fueron tambi&#233;n de cierta incredulidad&#44; a modo de repetici&#243;n de lo que hab&#237;a sucedido con el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Study</span><span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#46; Un comentario cr&#237;tico de Levin<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; centrado en los aspectos metodol&#243;gicos de los ensayos CREATE y CHOIR&#44; fue contestado correctamente por los autores del ensayo CHOIR<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El propio comentario de Levin muestra incoherencias que traslucen una importante preferencia por la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n&#58; por ejemplo&#44; se&#241;ala que el aumento de casos con indicaci&#243;n de di&#225;lisis en el grupo de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina del ensayo CREATE pudo deberse a un sesgo de informaci&#243;n generado por la ausencia de enmascaramiento &#40;los m&#233;dicos que sab&#237;an que el paciente no ten&#237;a anemia indicar&#237;an la di&#225;lisis antes que en el paciente con anemia&#44; en quien demorar&#237;an la entrada en di&#225;lisis hasta despu&#233;s de corregirla&#41;<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#59; sin embargo&#44; hace caso omiso del sesgo inducido por la falta de enmascaramiento para interpretar los mejores resultados en la calidad de vida relacionada con la salud observados en el grupo de normalizaci&#243;n de la anemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2007 apareci&#243; un metan&#225;lisis para evaluar la asociaci&#243;n entre las dianas de hemoglobina y la mortalidad&#44; con la informaci&#243;n de los ocho ensayos controlados y aleatorizados publicados hasta entonces&#44; con m&#225;s de 5&#46;000 pacientes<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; En este metan&#225;lisis&#44; que inclu&#237;a tanto ensayos en di&#225;lisis como en predi&#225;lisis&#44; la raz&#243;n de riesgos de mortalidad con dianas altas fue de 1&#44;17 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 1&#44;01 a 1&#44;35&#41;&#46; Merece la pena se&#241;alar que no hab&#237;a heterogeneidad en sus resultados&#44; es decir&#44; no hab&#237;a diferencias apreciables entre los resultados de unos ensayos y otros&#46; Un &#171;Editorial&#187; que acompa&#241;aba al metan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">40</span> indic&#243; que el aumento de mortalidad se deb&#237;a fundamentalmente al incremento de sucesos cardiovasculares graves&#46; Adem&#225;s&#44; se&#241;al&#243; que&#44; dada la fuerza de la evidencia que aportaba este metan&#225;lisis&#44; dejaba de tener sentido seguir investigando el posible beneficio de intentar conseguir una diana alta&#44; pues estaba demostrado que era perjudicial&#59; en su lugar&#44; habr&#237;a que dise&#241;ar ensayos con otros prop&#243;sitos&#44; como la comparaci&#243;n de distintas dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis&#44; con independencia de la diana de hemoglobina&#44; para evaluar el efecto de la dosis&#46; Este comentario ped&#237;a la suspensi&#243;n del ensayo TREAT&#44; entonces en marcha&#44; o una justificaci&#243;n p&#250;blica de las razones de su continuaci&#243;n&#46; El metan&#225;lisis de Phrommitntikul&#44; et al&#46; no fue bien recibido por muchos nefr&#243;logos&#58; la cr&#237;tica principal que recibi&#243; fue la de mezclar en el mismo metan&#225;lisis a los pacientes en di&#225;lisis con los pacientes en predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">41-43</span>&#59; sin embargo&#44; el metan&#225;lisis careci&#243; de heterogeneidad&#44; de modo que los resultados en contra de la normalizaci&#243;n de la anemia fueron similares en pacientes en di&#225;lisis y en predi&#225;lisis&#46; Y se puede arg&#252;ir que los pacientes en predi&#225;lisis y en di&#225;lisis componen un continuo en lo que respecta a la anemia de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Con respecto a la suspensi&#243;n o continuaci&#243;n del ensayo TREAT en marcha&#44; varios nefr&#243;logos defendieron su continuaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36&#44;41</span>&#46; Los propios investigadores del ensayo TREAT as&#237; lo hicieron p&#250;blicamente<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; con el argumento de que el comit&#233; de vigilancia de datos y seguridad del ensayo no hab&#237;a encontrado evidencia convincente para recomendar la modificaci&#243;n o la finalizaci&#243;n del ensayo y acus&#243; a la petici&#243;n del &#171;Editorial&#187; que ped&#237;a la suspensi&#243;n del ensayo de irresponsable y de querer usurpar el papel del comit&#233; nombrado de vigilancia de datos y seguridad&#59; acusaci&#243;n sorprendente&#44; pues es contraria al ambiente de cr&#237;tica abierta que debe prevalecer en el mundo cient&#237;fico&#46; Por un lado&#44; la evidencia parec&#237;a lo suficientemente poderosa como para desaconsejar la continuaci&#243;n del ensayo TREAT&#44; a la luz de los ensayos efectuados hasta ese momento y del metan&#225;lisis resumen de ellos &#40;junto con la evidencia complementaria de los efectos nocivos de la correcci&#243;n de la anemia con agentes estimulantes de la eritropoyetina en pacientes con c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#41;&#59; sin embargo&#44; en la comunidad nefrol&#243;gica no hab&#237;a un suficiente acuerdo en favor de ello&#44; todav&#237;a se confiaba en que surgieran pruebas en favor de la normalizaci&#243;n de la anemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de los conflictos de intereses con la industria farmac&#233;utica</span></p><p class="elsevierStylePara">Otro factor a&#241;adido que intervino en la interpretaci&#243;n de los ensayos efectuados para evaluar los agentes estimulantes de la eritropoyesis fue la influencia de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica en el mantenimiento de la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina&#46; Las gu&#237;as K&#47;DOQI&#44; tras recomendar en 1997 una diana de hemoglobina entre 11 y 12 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">47</span> &#40;enmendando la ficha t&#233;cnica de la FDA&#44; que recomendaba entre 10 y 12 g&#47;dl&#41;&#44; actualizaron en 2006 su recomendaci&#243;n para establecer una diana m&#237;nima en 11 g&#47;dl mientras se&#241;alaban que no hab&#237;a evidencia en favor de una diana superior a 13 g&#47;dl&#44; lo que supon&#237;a en la pr&#225;ctica elevar la diana al rango 11-13 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Ya se hab&#237;an publicado varias revisiones sistem&#225;ticas que no encontraban ninguna evidencia en favor de la normalizaci&#243;n de la hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">49-51</span>&#44; y aunque todav&#237;a no se hab&#237;an publicado los ensayos CHOIR y CREATE&#44; sus resultados ya eran conocidos para los redactores de las gu&#237;as K&#47;DOQI de anemia&#46; Lo grave de la modificaci&#243;n fue que se produjo sin ninguna evidencia que la sustentara&#44; m&#225;s bien al contrario&#44; la evidencia se inclinaba en contra de dianas altas&#44; aunque de modo impreciso&#44; pues unos ensayos hab&#237;an empleado 12 g&#47;dl y otros 13 g&#47;dl&#46; Esta modificaci&#243;n en ausencia de evidencia produjo un gran esc&#225;ndalo y se atribuy&#243; en parte a la existencia de conflictos de intereses&#58; la <span class="elsevierStyleItalic">National Kidney Foundation</span>&#44; promotora de la gu&#237;a K&#47;DOQI&#44; recibi&#243; m&#225;s de la mitad de sus ingresos de compa&#241;&#237;as privadas y la mayor&#237;a de los autores de las gu&#237;as tuvieron v&#237;nculos financieros con compa&#241;&#237;as fabricantes o vendedoras de agentes estimulantes de la eritropoyesis<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; En marzo de 2007 la FDA cambi&#243; el etiquetado de los agentes estimulantes de la eritropoyetina y a&#241;adi&#243; una advertencia de que se deber&#237;a evitar que la hemoglobina superara los 12 g&#47;dl debido al aumento en el riesgo de muerte y sucesos card&#237;acos graves&#44; mientras que recordaba que s&#243;lo deber&#237;an emplearse para elevar la hemoglobina por encima del nivel m&#237;nimo para evitar transfusiones de sangre&#46; En septiembre de 2007&#44; la K&#47;DOQI modific&#243; la gu&#237;a y recomend&#243; una diana entre 11 y 12 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; La posici&#243;n de la gu&#237;a europea fue algo distinta&#44; pues ya desde 2004 recomendaban que la hemoglobina m&#237;nima estuviera en 11 g&#47;dl con el l&#237;mite superior establecido en 14 g&#47;dl&#44; excepto en pacientes con enfermedad cardiovascular&#44; en quienes el l&#237;mite se fij&#243; en 12 g&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#59; aunque fuera mediante una subvenci&#243;n sin restricci&#243;n&#44; lo cierto es que las principales compa&#241;&#237;as vendedoras de agentes estimulantes de eritropoyesis hab&#237;an financiado la elaboraci&#243;n y redacci&#243;n de la gu&#237;a<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; En 2009 se public&#243; una actualizaci&#243;n en la que se fijaba la diana en un rango comprendido entre 11 y 12 g&#47;dl&#44; sin que la diana sobrepasase de 13 g&#47;dl intencionadamente&#44; y esta recomendaci&#243;n se aplicaba a todo tipo de pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; La sombra de la influencia de los conflictos de intereses en la elaboraci&#243;n de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica gener&#243; sospechas que nunca deber&#237;an haberse producido<span class="elsevierStyleSup">56-58</span>&#46; Tambi&#233;n parece que los conflictos de intereses tuvieron un papel en el rechazo de <span class="elsevierStyleItalic">The New England Journal of Medicine </span>a la publicaci&#243;n de un art&#237;culo &#171;Editorial&#187; de Robert Steinbrook acerca de la publicaci&#243;n de los ensayos CREATE y CHOIR&#44; que era muy cr&#237;tico con la financiaci&#243;n de las gu&#237;as K&#47;DOQI por la industria farmac&#233;utica&#59; el &#171;Editorial&#187; fue publicado poco despu&#233;s en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span><span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TERCERA FASE&#58; RECAPITULACI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La publicaci&#243;n del ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy</span>&#44; TREAT&#44; ha abierto una nueva fase&#46; La pol&#233;mica no ha concluido&#44; pero es muy improbable que se recojan m&#225;s datos sobre la cuesti&#243;n de la diana alta de hemoglobina y el peso de la evidencia es ahora muy superior y pr&#225;cticamente incuestionable&#46; TREAT fue el ensayo m&#225;s grande hecho nunca&#44; multinacional&#44; financiado por Amgen&#44; con 4&#46;038 sujetos con diabetes&#44; enfermedad renal cr&#243;nica sin di&#225;lisis y anemia&#44; que fueron aleatorizados a recibir en un r&#233;gimen doble ciego darbepoetina alfa para alcanzar una hemoglobina de 13 g&#47;dl o placebo&#44; con rescate de darbepoetina si la hemoglobina bajaba de 9 g&#47;dl&#59; quiz&#225;s el dise&#241;o que deber&#237;a haberse planteado desde la irrupci&#243;n de la eritropoyetina recombinante&#44; m&#225;s de 20 a&#241;os antes&#46; De haberse hecho entonces&#44; con bastante probabilidad se habr&#237;a evitado bastante morbilidad y los costes sanitarios se habr&#237;an reducido en gran medida<span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span>&#46; Hubo dos criterios de valoraci&#243;n principales&#44; ambos compuestos&#44; muerte por cualquier causa o un suceso cardiovascular &#40;infarto de miocardio&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; ictus u hospitalizaci&#243;n por isquemia mioc&#225;rdica&#41; y muerte o insuficiencia renal terminal&#46; El tiempo mediano de seguimiento fue de casi 2&#44;5 a&#241;os&#46; Ninguno de los dos grupos alcanz&#243; las dianas previstas &#40;mediana de 12&#44;5 g&#47;dl en el grupo de 13 g&#47;dl y mediana de 10&#44;6 g&#47;dl en el grupo placebo&#41;&#46; Hubo un n&#250;mero mayor de muertes por cualquier causa en el grupo de darbepoetina y de los criterios de valoraci&#243;n principales &#40;raz&#243;n de riesgos instant&#225;neos 1&#44;05 en ambos casos&#41;&#44; sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; S&#237; se observ&#243; un aumento significativo del n&#250;mero de ictus en el grupo de la darbepoetina &#40;raz&#243;n de riesgos instant&#225;neos 1&#44;92&#44; IC 95&#37;&#44; 1&#44;38 a 2&#44;68&#41;&#46; El grupo de la darbepoetina tuvo menos episodios de revascularizaci&#243;n card&#237;aca y m&#225;s de muertes por c&#225;ncer y de episodios de tromboembolismo<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como en ocasiones anteriores&#44; el ensayo desencaden&#243; la pol&#233;mica&#46; Por una parte&#44; quienes aceptaban la evidencia y reflexionaban acerca de las causas del fracaso de la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n de la anemia&#58; velocidad demasiado r&#225;pida en el aumento de la hemoglobina&#44; oscilaciones en sus niveles o concentraciones que sobrepasan los niveles diana<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; aumento de la viscosidad o un incremento de la hipertensi&#243;n&#44; inducidos por los agentes estimulantes de la eritropoyesis&#44; toxicidad generada por el hierro o toxicidad directa producida por los propios agentes estimulantes de la eritropoyesis<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; El papel nocivo de dosis aumentadas de los agentes estimulantes de la eritropoyesis&#44; por mecanismos escasamente comprendidos todav&#237;a&#44; se sugiere como hip&#243;tesis en un an&#225;lisis secundario y&#44; por tanto&#44; observacional y sujeto a confusi&#243;n&#44; del ensayo CHOIR<span class="elsevierStyleSup">65</span> y en otros trabajos<span class="elsevierStyleSup">66-68</span>&#44; aunque es una cuesti&#243;n abierta&#44; pues pueden intervenir los fen&#243;menos de la confusi&#243;n por indicaci&#243;n &#40;que aquellos pacientes que reciben dosis m&#225;s altas son los que tienen mayor comorbilidad&#41; y la confusi&#243;n por los cambios temporales<span class="elsevierStyleSup">69-73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Nueva desvalorizaci&#243;n de los resultados contrarios a lo esperado</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; hubo autores que interpretaron que los resultados perjudiciales del ensayo TREAT para el grupo de la normalizaci&#243;n de la anemia &#40;aumento del ictus y de las muertes por c&#225;ncer&#41; pudieron ser fen&#243;menos debidos meramente al azar&#44; pues no eran criterios de valoraci&#243;n principales del ensayo<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Aunque es cierto que esos resultados pueden deberse al azar&#44; su interpretaci&#243;n no puede ignorar el resto de la evidencia disponible &#40;el aumento de las muertes por c&#225;ncer cuando se administran agentes estimulantes de la eritropoyesis<span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span> y el metan&#225;lisis de todos los ensayos con respecto a la incidencia de ictus&#44; con una raz&#243;n de riesgos de 1&#44;51 en el grupo de la diana alta con respecto a la diana baja &#40;IC 95&#37;&#44; 1&#44;03 a 2&#44;21&#41;<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Otro argumento en favor de la hip&#243;tesis de la normalizaci&#243;n de la anemia tras el ensayo TREAT fue que sus resultados s&#243;lo se deber&#237;an aplicar a la poblaci&#243;n de pacientes diab&#233;ticos en predi&#225;lisis&#44; que fue la poblaci&#243;n de estudio<span class="elsevierStyleSup">74&#44;78&#44;79</span>&#46; Este argumento&#44; semejante al esgrimido cuando se public&#243; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Trial </span>acerca de los pacientes con riesgo cardiovascular&#44; no tiene en cuenta que la elecci&#243;n de los pacientes con m&#225;s riesgo para su inclusi&#243;n en los ensayos se hace por razones operativas &#40;al tener m&#225;s riesgo de muerte&#44; aumenta la potencia del estudio para detectar diferencias&#41;&#44; y que en los ensayos cl&#237;nicos es muy raro que haya diferencias apreciables en los riesgos relativos entre los distintos subgrupos &#40;diab&#233;ticos y no diab&#233;ticos&#44; predi&#225;lisis y di&#225;lisis&#44; por ejemplo&#41;&#44; a diferencia de sus riesgos absolutos&#44; de modo que quien plantea el argumento ha de demostrar emp&#237;ricamente que existen esas diferencias<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; La ausencia reiterada de heterogeneidad entre las distintas poblaciones de los distintos metan&#225;lisis hace muy improbable que existan diferencias entre esos subgrupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo m&#225;s relevante publicado recientemente ha sido el metan&#225;lisis actualizado que engloba todos los ensayos efectuados para comparar dianas altas con dianas bajas de hemoglobina&#44; que ampl&#237;a los metan&#225;lisis previos para incorporar los del ensayo TREAT<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Sus resultados son concluyentes en contra del beneficio de la diana alta&#58; en comparaci&#243;n con la diana baja&#44; la raz&#243;n de riesgos de mortalidad es de 1&#44;09 &#40;IC 95&#37;&#44; 0&#44;99 a 1&#44;20&#41;&#44; la raz&#243;n de riesgos de sucesos cardiovasculares importantes es de 1&#44;15 &#40;IC 95&#37;&#44; 0&#44;98 a 1&#44;33&#41;&#44; la de ictus ya se ha mencionado&#44; la de hipertensi&#243;n 1&#44;67 &#40;IC 95&#37;&#44; 1&#44;31 a 2&#44;12&#41;&#44; la de trombosis del acceso vascular 1&#44;33 &#40;IC 95&#37; 1&#44;16 a 1&#44;53&#41; y la de insuficiencia renal terminal que requiere tratamiento renal sustitutivo 1&#44;08 &#40;IC 95&#37;&#44; 0&#44;97 a 1&#44;20&#41;&#46; Estos resultados muestran que el prop&#243;sito de conseguir dianas altas conduce a algunos sucesos nocivos y no se reducen otros sucesos cl&#237;nicos importantes&#46; El mismo trabajo hace un metan&#225;lisis acumulado&#44; en el que se se&#241;ala que tras el ensayo del <span class="elsevierStyleItalic">Normal Hematocrit Trial</span>&#44; con 1&#46;718 pacientes&#44; ya se obtuvo pr&#225;cticamente la misma informaci&#243;n acerca de la mortalidad que tras el ensayo TREAT&#44; pero despu&#233;s participaron 8&#46;233 pacientes m&#225;s en 12 ensayos durante 11 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; El metan&#225;lisis aborda expresamente las posibles diferencias entre los subgrupos y no encuentra ninguna diferencia apreciable en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica en predi&#225;lisis o los pacientes en di&#225;lisis&#44; ni entre los diab&#233;ticos y los no diab&#233;ticos&#46; El &#250;nico beneficio que observa con la administraci&#243;n de los agentes estimulantes de la eritropoyesis es la reducci&#243;n de las transfusiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sin apenas evidencia acerca del efecto de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en la mejora de la calidad de vida</span></p><p class="elsevierStylePara">Los defensores de la normalizaci&#243;n de la anemia han afirmado siempre que el tratamiento con agentes estimulantes de eritropoyetina mejoraba la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Lo cierto es que muchos de los estudios efectuados han sido no controlados&#44; con sus sesgos consiguientes&#44; y los pocos ensayos controlados y aleatorizados que han abordado esta cuesti&#243;n han presentado muchos problemas metodol&#243;gicos &#40;ausencia de enmascaramiento&#44; con los consiguientes sesgos de informaci&#243;n&#59; ausencia de hip&#243;tesis previas&#44; con descripci&#243;n selectiva de los resultados&#44; con su efecto sobrestimador&#59; ausencia de un instrumento universal de medida de la calidad de vida&#59; m&#250;ltiples comparaciones con el riesgo del aumento del error estad&#237;stico de tipo I&#41;&#46; Recientemente se han publicado varias revisiones sistem&#225;ticas&#58; dos de ellas&#44; financiadas por Amgen&#44; re&#250;nen tanto ensayos aleatorizados como estudios no controlados&#44; de modo que su validez es cuestionable<span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span>&#59; de los otros dos&#44; una es una revisi&#243;n sistem&#225;tica con metan&#225;lisis83 y encuentra con las dianas altas de hemoglobina una mejor&#237;a escasa en la funci&#243;n f&#237;sica&#44; salud general&#44; vitalidad y salud mental&#44; sin significaci&#243;n cl&#237;nica&#44; mientras que la otra&#44; sin metan&#225;lisis&#44; corrobora esos resultados<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La hemoglobina como variable sustituta equivocada</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los ensayos para normalizar la hemoglobina en la anemia de la insuficiencia renal cr&#243;nica han demostrado que es una equivocaci&#243;n tomar a la hemoglobina como variable sustituta de mortalidad&#44; al menos con los agentes estimulantes de la eritropoyesis&#46; Una variable sustituta debe asociarse con el efecto cl&#237;nico buscado &#40;a mayor hemoglobina&#44; menor morbilidad y mortalidad&#41;&#44; pero tambi&#233;n debe responder a las intervenciones terap&#233;uticas de un modo concordante con el efecto cl&#237;nico buscado &#40;si la b&#250;squeda de una hemoglobina alta supusiera la reducci&#243;n de la morbilidad y la mortalidad&#41;&#44; lo que no s&#243;lo no se cumple en este caso&#44; sino que se da el efecto contrario<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Volvemos al principio&#58; los 25 a&#241;os transcurridos desde la fabricaci&#243;n de la eritropoyetina humana recombinante han descansado en el equ&#237;voco del valor del aumento de la hemoglobina mediante agentes estimulantes de la eritropoyesis como variable sustituta de mortalidad y es hora de reconsiderar todo desde el inicio&#46; La pregunta que se formula ahora es&#58; &#191;son v&#225;lidas las recomendaciones de la FDA&#44; de la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; y de las gu&#237;as K&#47;DOQI y europeas con respecto a situar la diana de la hemoglobina en 10-12 g&#47;dl o en 11-12 g&#47;dl&#44; o tienen que modificarse&#63; Si juzgamos a partir de la fuerza de la evidencia&#44; las dianas recomendadas nunca se han validado con respecto a un grupo placebo y con criterios de valoraci&#243;n cardiovasculares en ning&#250;n ensayo controlado y aleatorizado&#58; la mejor evidencia disponible est&#225; en el grupo control del ensayo TREAT&#44; es decir&#44; el m&#237;nimo para reducir las transfusiones&#44; de modo que las recomendaciones actuales &#40;10-11 a 12 g&#47;dl&#41; deber&#237;an rebajarse a niveles m&#225;s conservadores<span class="elsevierStyleSup">68&#44;84-86</span> mientras no se disponga de mejor evidencia&#46; Pero la pol&#233;mica sobre este asunto no est&#225; cerrada<span class="elsevierStyleSup">74&#44;79</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el auge y el posterior declive parcial del uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis son consecuencia de una acogida entusiasta desde su inicio&#44; bas&#225;ndose en beneficios indirectos&#44; como la reducci&#243;n de la necesidad de transfusiones&#44; pero sin correlato cl&#237;nico suficiente en criterios de morbilidad y mortalidad&#59; de una interpretaci&#243;n sesgada de la evidencia cient&#237;fica con respecto a los beneficios y riesgos de estos agentes&#44; y de la influencia indebida de la industria farmac&#233;utica&#44; sobre todo en la elaboraci&#243;n de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Aunque han permitido reducir en gran medida la necesidad de transfusiones en la enfermedad renal cr&#243;nica&#44; tambi&#233;n han podido inducir un aumento ciertamente importante en la morbilidad y quiz&#225; en la mortalidad y sin duda han generado un coste econ&#243;mico adicional no justificado a los sistemas p&#250;blicos de salud&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROPUESTAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las siguientes medidas que se proponen podr&#237;an contribuir a evitar que en el futuro se repitan situaciones parecidas&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La aceptaci&#243;n de nuevas intervenciones terap&#233;uticas debe hacerse sobre la base de ensayos controlados y aleatorizados suficientemente potentes&#44; que eval&#250;en criterios de valoraci&#243;n con suficiente relevancia cl&#237;nica&#46; Esto significa que las agencias reguladoras &#40;FDA&#44; EMA&#44; la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios&#41; tienen una especial responsabilidad&#44; pues no deben hacer aprobaciones prematuras y&#44; una vez aprobadas las intervenciones&#44; deben exigir a los promotores suficientes estudios de seguimiento para asegurar que la relaci&#243;n beneficio&#47;riesgo sea favorable&#46; Pero tambi&#233;n es responsabilidad de los cl&#237;nicos tomar con cautela todas las innovaciones que aparezcan y exigir la evidencia suficiente para su aplicaci&#243;n masiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Se debe aprender a interpretar mejor la evidencia cient&#237;fica&#58; la evidencia emp&#237;rica debe prevalecer siempre sobre los razonamientos fisiopatol&#243;gicos&#44; la evidencia de los ensayos cl&#237;nicos debe prevalecer sobre la aportada por los estudios observacionales&#44; y en la mayor&#237;a de las ocasiones la evidencia de las revisiones sistem&#225;ticas debe prevalecer sobre la aportada por los ensayos individuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Se ha de desconfiar de los criterios de valoraci&#243;n sustitutos de sucesos cl&#237;nicos importantes y relevantes&#44; en particular cuando no se han validado suficientemente&#46; Son pocas las variables sustitutas adecuadas y se han de buscar&#44; en la medida de lo posible&#44; criterios de valoraci&#243;n cl&#237;nicos s&#243;lidos e incuestionables&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Se ha de impedir que la industria &#40;farmac&#233;utica o tecnol&#243;gica&#41; influya en la interpretaci&#243;n de la evidencia cient&#237;fica&#46; No tiene sentido que la industria financie la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; pues hay conflictos de intereses evidentes&#46; Tampoco tiene sentido que financie el dise&#241;o y ejecuci&#243;n de revisiones sistem&#225;ticas&#46; Idealmente&#44; la investigaci&#243;n de aspectos cl&#237;nicos relevantes deber&#237;a hacerse con fondos p&#250;blicos y la efectuada con fondos privados debe someterse a un escrutinio p&#250;blico independiente&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2024 Febrero 632 11 643
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