Guía para la lectura crítica de un artículo sobre efectos nocivos

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Se trata de una preocupación justificada, pues se calcula que la incidencia de efectos adversos en España relacionados con la asistencia hospitalaria afecta al 8,4% de los pacientes, 1,2 efectos adversos por cada 100 días-paciente. Pero la determinación de si un paciente puede sufrir un acontecimiento adverso como consecuencia de un tratamiento no es nada fácil, pues la aparición de la reacción adversa durante el tratamiento no es prueba suficiente de que esa reacción sea consecuencia directa de dicho tratamiento. Ante este problema, el clínico debe enfrentarse a dos preguntas: 1. ¿Causa ese tratamiento (medicamento, intervención quirúrgica u otro tratamiento) ese efecto adverso en algunos pacientes? 2. ¿Puede causar ese tratamiento (medicamento, intervención quirúrgica u otro tratamiento) el efecto adverso en su paciente? Para evaluar un artículo que aborde un problema de acontecimientos adversos, se recomendarán una serie de pasos para ayudar a responder a esas dos preguntas. No se entrará en cómo se ha seleccionado el artículo, que es materia que requiere una atención especial y que no es objeto de esta guía. Estas recomendaciones se basan en las guías para la lectura crítica de la bibliografía médica del grupo de Medicina Basada en la Evidencia de la Universidad de McMaster y en sus desarrollos posteriores. ¿SON VÁLIDOS LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO? Criterios primarios Antes que nada, se trata de formular las preguntas fundamentales que permitirán eliminar aquellos artículos sin validez suficiente, y por tanto, incapaces de ayudar a la contestación de las preguntas. ¿Estuvo la pregunta de investigación claramente definida? Al igual que en otras guías previas1,2, una pregunta bien definida significa que, al menos, están claramente señalados tres aspectos importantes: la justificación, los componentes básicos del estudio (pacientes, intervención, comparación y resultado) y los objetivos e hipótesis. 1. En primer lugar, la justificación del estudio. Se deben explicar los antecedentes y la necesidad del estudio, qué motivos justifican su diseño y ejecución. 2. En segundo lugar, los cuatro componentes básicos del estudio, según las siglas PICO, de Pacientes, Intervención, Comparación y Outcome (desenlace o resultado): - Pacientes: criterios de elegibilidad, por ejemplo, de inclusión (que se relacionan con la edad, el sexo, el diagnóstico clínico y las comorbilidades asociadas) y de exclusión (que se suelen establecer para preservar la seguridad de los participantes), y el ámbito y lugar en donde se recogen los datos (país, ciudad, ámbito hospitalario, de atención primaria o de la población general) y si fue un estudio monocéntrico o multicéntrico. - Intervención: la intervención de la que se quiere conocer sus efectos nocivos hipotéticos, que puede ser una intervención farmacológica o de otro tipo; se debería definir el momento y modo de administración, su duración, así como factores asociados pertinentes, como cointervenciones. - Comparación: igual que en intervención, pero referido al grupo control. En particular, tipo de comparación (placebo, tratamiento activo). - Desenlace o resultado: el suceso o acontecimiento adverso que se pretende estudiar.  Se deben indicar las variables de resultado primarias y secundarias. La variable de resultado primaria es la variable prefijada de mayor importancia para el estudio y suele ser la que determina el tamaño de la muestra. Todos los estudios con relevancia clínica deben tener una variable de resultado primaria preestablecida. Se debe explicar con claridad la definición de las variables de resultado, sus instrumentos de medida y sus criterios de validación, el momento y periodicidad de las mediciones, y, en caso de ser importante (por ejemplo, en aspectos que dependen del juicio del observador, como la interpretación de una prueba de imagen o de una biopsia), quiénes y cuántos practican la evaluación, cómo se compara la información aportada por los evaluadores y si están enmascarados con respecto a la asignación de los participantes en el ensayo. 3. En tercer lugar, los objetivos específicos y la hipótesis del ensayo: Los objetivos son las preguntas que el ensayo pretende contestar, que, por lo general, se centran en la incidencia de efectos adversos de una intervención en comparación con otras intervenciones distintas. Las hipótesis son preguntas establecidas de antemano, más específicas y sujetas a evaluación estadística, que se contrastan para poder cumplir los objetivos. ¿Se utilizaron grupos de comparación claramente definidos que fueron similares en todos los aspectos importantes salvo en la exposición al tratamiento? Ésta es la pregunta más importante, pues de la semejanza entre el grupo de intervención y el grupo de comparación en todas las variables distintas a la exposición en estudio depende la validez del estudio. La respuesta a esta pregunta depende fundamentalmente del tipo de diseño del estudio. Cuatro tipos de diseño pueden abordar el estudio de los acontecimientos adversos. 1. El primer diseño es el más válido, el ensayo controlado con distribución aleatoria. Por definición, si la distribución de los pacientes entre los grupos se efectúa al azar, y esa distribución se ha efectuado verdaderamente al azar, se igualan todas las posibles variables pronósticas que pueden influir en la aparición de las reacciones adversas. Cualquier aumento no explicado por el azar en la incidencia de los efectos nocivos en el grupo de tratamiento con respecto al grupo de control, a igualdad del resto de variables, podrá achacarse razonablemente al efecto del tratamiento. Por ejemplo, el ensayo TREAT, en pacientes con diabetes de tipo 2 con enfermedad renal crónica sin diálisis y con anemia moderada, estudió el efecto del tratamiento con darbepoetina para obtener una hemoglobina de 13 g/dl en comparación con un grupo control que sólo recibían darbepoetina de rescate cuando la hemoglobina bajaba de 9,0 g/dl; la incidencia de ictus letal y no letal en el grupo con dianas altas de hemoglobina fue del 16% frente al 9% en el grupo con diana baja, casi el doble (razón de riesgos instantáneos, hazard ratio, 1,92, con un intervalo de confianza del 95% de 1,38 a 2,68)3. Es poco probable atribuir al azar estos resultados, que sugieren un efecto nocivo importante. El problema con los ensayos controlados y aleatorizados es que sólo permiten detectar efectos adversos relativamente frecuentes; o los infrecuentes si el tamaño de la muestra es muy alto. Si un medicamento ocasiona una reacción adversa en un 2% de los casos, y en los pacientes del grupo control esa reacción adversa se observa en un 1% de casos, se necesitaría un ensayo con 5.030 sujetos, 2.515 asignados al medicamento y otros tantos al grupo control para poder detectar esa diferencia. La mayor parte de los ensayos clínicos se diseñan con hipótesis de eficacia, que suelen formularse con diferencias mayores en los porcentajes de éxito entre los grupos de tratamiento y control, por lo que no poseen potencia estadística suficiente para detectar reacciones adversas infrecuentes. Y si el efecto adverso es más frecuente, pero de aparición tardía, tras muchos años después del inicio de la administración del tratamiento, un ensayo clínico tampoco lo detectaría. Por otra parte, el diseño de un ensayo con objeto de detectar acontecimientos adversos como objetivo principal suele ser inaceptable desde el punto de vista ético. Una alternativa puede provenir de las revisiones sistemáticas de ensayos clínicos, que pueden reunir un número alto de sujetos participantes en los ensayos individuales. Pero la suma de muchos ensayos pequeños no es igual que un ensayo grande y puede seguir ocultando la aparición de reacciones adversas. Además, la vigilancia y notificación de los efectos adversos en los ensayos clínicos no siempre se hace con el mismo rigor que la detección de los sucesos que componen las variables de resultado de eficacia. En conclusión, los ensayos clínicos son el diseño óptimo para la detección de acontecimientos adversos pero en muchas ocasiones son impracticables, de modo que los efectos nocivos deben estudiarse con otros diseños. 2. El segundo diseño, el estudio de cohortes, se asemeja al ensayo controlado y aleatorizado, pero la asignación de los pacientes a los grupos no se efectúa al azar sino que se hace por decisión de los clínicos o de los sujetos participantes. Esto plantea dudas acerca de que el grupo expuesto a la intervención y el grupo de control sean semejantes en todas las variables ajenas a la exposición; que difieran en sus factores pronósticos iniciales de desarrollar con el tiempo las reacciones adversas que se quiere estudiar. Si se encuentra una asociación entre la exposición y las reacciones adversas, esa asociación puede no ser causal sino producida por terceras variables, «factores de confusión», asociados con la exposición y con las reacciones adversas, que sean las verdaderas variables causales. Un caso particular lo plantea el fenómeno de la «confusión por indicación». Cuando un médico prescribe un tratamiento a un paciente y no lo hace a otro lo suele hacer porque el primero está peor y lo necesita más que el que está más sano. Si luego el paciente que recibe el tratamiento presenta un acontecimiento adverso y el que no lo recibe no, es posible que la causa del acontecimiento adverso no sea el medicamento sino la mayor gravedad del paciente que lo recibe. En ese caso, establecer un vínculo causal entre el medicamento y la reacción adversa sería una equivocación, pues la reacción adversa se habría debido a otra característica del paciente, no al medicamento4. Este problema de la «confusión por indicación» es muy difícil de abordar, pues exige la comparación de pacientes con la misma indicación pero que reciben tratamientos diferentes, en los que se pueden aplicar métodos estadísticos para ajustar las pequeñas disimilitudes que presenten. Este ajuste supone que se conocen todos los factores determinantes de la indicación, que la información sobre las variables potenciales de confusión es de buena calidad y que el número de pacientes es suficientemente alto para poder aplicar los modelos estadísticos multivariantes5. Un estudio reciente puso de manifiesto la existencia de «confusión por indicación» en un estudio de cohortes previo que encontraba una asociación entre dosis altas de epoetina-alfa y mayor mortalidad en pacientes de hemodiálisis prevalentes6, pero que esa asociación se fue atenuando hasta desaparecer a medida que se iban considerando sucesivas variables de confusión en el análisis estadístico. Por último, en ocasiones los estudios de cohortes tampoco pueden analizar complicaciones raras o tardías de los tratamientos, pues exigen mucho tiempo y mucho dinero. 3. Los estudios de casos y controles permiten estudiar complicaciones raras y tardías y no requieren una muestra muy amplia. Se definen porque se toman como casos aquellos pacientes que desarrollan la complicación o la enfermedad que se quiere estudiar y como controles sujetos de un ámbito semejante que no la presentan. A partir de ahí se investiga si los casos y los controles han estado expuestos a diversos factores, entre ellos los tratamientos o las intervenciones médicas que se quieran estudiar. Aunque son estudios más rápidos y baratos que los ensayos controlados y aleatorizados y que los estudios de cohortes, están más sujetos a sesgos y confusión. En particular, dos problemas amenazan su validez: la selección de los controles y los sesgos de información acerca de la exposición y de las variables de confusión. Los controles no sólo deben estar libres de enfermedad sino también deben ser similares a los casos con respecto a sus posibilidades de haber estado expuestos a las variables de exposición estudiadas; tanto los controles como los casos tendrían que haber tenido el mismo riesgo de exposición si no hubiera ninguna asociación entre la exposición y la enfermedad. Por otra parte, la investigación de la exposición se debe hacer minimizando sesgos de recuerdo de exposiciones pasadas que afecten de modo distinto a los casos que a los controles7,8. Perneger et al. publicaron un estudio de casos y controles para evaluar la influencia de la toma de paracetamol, aspirina y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en la etiología de la enfermedad renal crónica avanzada que requiere diálisis9. Tomaron como casos pacientes recién llegados a diálisis y como controles a sujetos escogidos al azar por teléfono en los mismos barrios de residencia de los casos que no estuvieran en diálisis. Al tratarse de medicamentos sin receta, no había ningún registro de prescripción, por lo que en las entrevistas a los casos y a los controles tuvieron que preguntarles acerca del consumo de medicinas que recordaban a lo largo de su vida. Esto pudo introducir cierto sesgo entre los dos grupos, pero los autores preguntaron acerca de tres tipos de medicamentos para intentar medir el sesgo. Encontraron una diferencia importante en la exposición al paracetamol, de modo que en comparación con las personas que no habían tomado 1.000 pastillas de paracetamol en su vida, las que habían tomado entre 1.000 y 4.999 en total tenían el doble de riesgo de padecer enfermedad renal crónica (razón de posibilidades [odds ratio] 2,0), mientras que las que habían tomado 5.000 o más tenían un riesgo mayor (odds ratio 2,4). Sin embargo, no encontraron asociación entre la aspirina y la enfermedad renal, lo que servía para minimizar el posible sesgo. 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Sin embargo, cuando los efectos son infrecuentes, las series de casos, como las descripciones de casos, sólo pueden generar hipótesis que habrán de comprobarse en ulteriores estudios. ¿Se midieron de igual modo las exposiciones al tratamiento y los resultados clínicos en ambos grupos? La información acerca de los distintos tipos de diseño también orientará acerca de este criterio. Mientras que un ensayo controlado y aleatorizado que sea doble ciego la información acerca de la exposición y los resultados será igual en el grupo de tratamiento y en el grupo de control, en el resto de casos puede haber diferencias en la búsqueda de información entre los dos grupos que conduzcan a sesgos. Un estudio basado en un registro hospitalario que incluyó a pacientes con los diagnósticos de hipertensión, edemas o insuficiencia cardíaca, como marcadores del uso de diuréticos, pretendió evaluar la asociación de la toma de diuréticos con el riesgo de cáncer. El riesgo de cáncer aumentó un 22% y el de hipernefroma se duplicó. Los autores reconocen que hubo un sesgo de verificación diagnóstica, es decir, que en los pacientes que tomaban diuréticos hubo una información más exhaustiva y completa que en el grupo de control. El estudio también adolece de otros problemas, como el riesgo de confusión por variables como el tabaco, que no fue abordado en el análisis12. ¿Fue suficientemente exhaustivo y prolongado el seguimiento de los pacientes del estudio? Ésta es una cuestión clave que depende de la naturaleza de la exposición y de la enfermedad. Si se pretende estudiar el efecto de la radiación electromagnética o del uso del teléfono móvil sobre el riesgo de cáncer, los estudios deberán ser suficientemente prolongados para descartar efectos tardíos. Fayad et al. estudiaron la función renal de 100 niños sometidos a litotricia extracorpórea y emplearon un tiempo de seguimiento de 6 meses. Concluyeron que la litotricia extracorpórea es un procedimiento seguro13. Otro estudio, de Ibrahim et al., estudió las consecuencias a largo plazo de la donación de vivo de un riñón para trasplante; el tiempo medio de seguimiento fue de 12,2 años, con una desviación tipo de 9,2 años14. Corresponde al lector juzgar si se trata de períodos de seguimiento suficientemente prolongados en el tiempo, y si el seguimiento fue suficientemente exhaustivo, pues la prolongación del tiempo de seguimiento aumenta el riesgo de los perdidos en el seguimiento y, por tanto, amenaza la validez del estudio. Criterios secundarios ¿Satisficieron los resultados algunas «pruebas diagnósticas de causalidad» razonables? Sir Austin Bradford Hill enumeró una serie de criterios para distinguir asociaciones causales de las no causales en los estudios epidemiológicos observacionales15. Estos criterios se basan en otros previos que se remontan a los criterios de inferencia causal de Hume publicados en 173916. Estas pautas no constituyen una lista de comprobación que permita asegurar la causalidad de una asociación, pues eso depende de cada artículo y de sus características particulares. En el caso de estudios que afronten los posibles efectos nocivos, los criterios anteriormente expuestos son más importantes. No obstante, se enumeran algunos de los criterios de causalidad de Hill más relevantes, por orden de importancia: ¿Se aseguró que la exposición precedió al efecto nocivo? La causa siempre debe preceder al efecto, sin excepciones. En todos los artículos se debe asegurar que la exposición precede en el tiempo al efecto. ¿Hubo un «gradiente dosis-respuesta», es decir, un aumento de la dosis o de la duración de la exposición se asocia con un aumento de la magnitud del efecto nocivo? Este criterio es bastante razonable, pero no siempre es cierto. En algunas ocasiones la asociación entre la exposición y la respuesta tiene forma de «J», como se ha descrito en la relación entre el consumo de sal y la hipertensión arterial17 o entre la presión arterial y la incidencia de ictus en la enfermedad renal crónica18. También puede ocurrir que cuando hay un «gradiente dosis-respuesta» entren en juego factores de confusión paralelos a la exposición que actúen acentuando la asociación cuando es el factor de confusión el que se relaciona con el desenlace. Por ejemplo, si se estudiara la relación entre la edad del padre y la frecuencia de aparición de síndrome de Down, esa asociación estaría confundida por la edad de la madre. Y en otras ocasiones el efecto de la exposición sobre la respuesta es estable y no depende de la cantidad de dosis, con lo que la ausencia del gradiente no es prueba contraria a la causalidad. Esto sucede, por ejemplo, en la fenilcetonuria, que se manifiesta en lactantes con déficit de la enzima hidrolasa de la fenilalanina, independientemente de la cantidad de fenilalanina ingerida en la dieta cuando ésta sobrepasa una cierta cantidad. Y también puede ocurrir, raramente, que dosis más bajas sean más nocivas que dosis mayores, como sucede con la irradiación tiroidea, que en pequeñas cantidades puede producir bocio nodular y cáncer, pero no a dosis mayores19. El resto de criterios, excepto el de la fortaleza de la asociación, que se verá más adelante, tienen menor importancia. ¿Hubo pruebas de que el efecto adverso se redujo o desapareció al retirar el tratamiento y se recrudeció o reapareció cuando se reinstauró el tratamiento? Ésta es una circunstancia que sólo se prueba en contadas ocasiones, por motivos éticos. Incluso cuando se produce no es prueba inequívoca de causalidad, pues puede acompañarse de factores de confusión asociados no suficientemente controlados. ¿Hubo «consistencia» (concordancia) entre los distintos estudios realizados sobre la asociación entre la exposición y el efecto? Ésta es una prueba positiva cuando los distintos estudios son de naturaleza diversa. Pero su ausencia tampoco descarta causalidad, pues los efectos de una exposición dependen de muchas circunstancias. ¿Hubo especificidad en la asociación entre la asociación y el efecto? Ésta es una prueba bastante endeble, pues la mayoría de las causas producen múltiples efectos patológicos diversos. Tómese el caso del tabaco, que produce cáncer en múltiples órganos, además de patología vascular diversa, una causa nada específica. ¿Hubo coherencia en la asociación, es decir, el grado en que una asociación causal que se postula es compatible con la teoría y el conocimiento preexistente20? ¿Hubo verosimilitud biológica en la hipótesis de la asociación causal? ¿Hubo analogía de la asociación causal postulada con otras asociación semejantes ya probadas entre una exposición de la misma clase y el mismo efecto20? Por ejemplo, como se conocen los efectos de la talidomida y de la rubeola en el embarazo, se podría aceptar una asociación causal si otros medicamentos u otra infección viral produjeran los mismos efectos15. Estas tres preguntas son también relativamente endebles, pues dependen de los conocimientos previos, que pueden ser equivocados. Por ejemplo, durante mucho tiempo se consideraba que había suficientes razones biológicas para pensar que la administración de albúmina como solución intravenosa en el shock hipovolémico era superior a la administración de suero salino; sin embargo, los ensayos clínicos que han comparado esos dos procedimientos de rehidratación intravenosa no han podido observar un beneficio de la albúmina en lo que respecta a la mortalidad, mientras que la administración de albúmina aumenta la mortalidad en el caso de grandes quemados21. Estos resultados obligaron a modificar la verosimilitud biológica previa. A partir de cualquier hecho es posible construir en seguida una nueva hipótesis biológica verosímil19. ¿CUÁLES FUERON LOS RESULTADOS? ¿Cuál fue la fuerza de asociación entre la exposición y el efecto? 1. Esta pregunta también tiene que ver con la validez del estudio, pues la fuerza de la asociación es otro criterio de causalidad incluido en los formulados por Hill15. Una asociación más poderosa, es decir, con una medida de efecto mayor, puede constituir una prueba mayor de la existencia de una asociación causal22. Sin embargo, esa asociación puede estar confundida por factores de confusión suficientemente potentes como para hacer aparecer una asociación muy patente. Por otra parte, una asociación relativamente débil no es prueba de la ausencia de causalidad. El ejemplo más claro es la asociación del tabaco con la cardiopatía isquémica, que tiene una medida de efecto relativamente pequeña. Mientras el riesgo relativo de cáncer de pulmón asociado al tabaco es de casi 8, un riesgo 700% mayor en fumadores que en no fumadores, el riesgo de cardiopatía isquémica es de alrededor de 1,25, un 25% mayor en fumadores que en no fumadores. Pero esa asociación es causal y el tabaco ocasiona una mortalidad y morbilidad bastante mayor en la cardiopatía isquémica que en el cáncer de pulmón. 2. En los ensayos controlados y aleatorizados y en los estudios de cohortes, la medida de riesgo más habitual es el riesgo relativo o razón de riesgos, que es el cociente entre dos incidencias acumuladas, a su vez cocientes entre el número de casos con las reacciones adversas buscadas y el número de sujetos expuestos o no expuestos, según se hable del grupo de intervención o del grupo control; equivalente a la razón de riesgos es la razón de tasas, que es el cociente entre dos tasas de incidencia, a su vez cocientes entre el número de casos con las reacciones adversas buscadas y el tiempo en riesgo de los sujetos expuestos o no expuestos, expresado en años (o meses, semanas o días) en riesgo por paciente (años-paciente, meses-paciente, semanas-paciente o días-paciente). En ocasiones, sobre todo en los estudios de cohortes que aplican análisis multivariantes para ajustar las variables de confusión, se emplean las razones de riesgos instantáneos (hazard ratios) que tienen una interpretación equivalente a las razones de riesgos o las razones de tasas. Una razón de riesgos de 1 indica que no hay una incidencia de reacciones adversas con la exposición estudiada con respecto al grupo no expuesto; mientras que una razón de riesgos superior a 1 indica que la incidencia de acontecimientos adversos en el grupo de exposición es mayor que en el grupo control y cuanto mayor sea la magnitud de la razón de riesgos, mayor es la incidencia relativa de reacciones adversas asociadas a la exposición en comparación con la no exposición. Por el contrario, una razón de riesgos inferior a 1 indica que la incidencia de efectos nocivos de la exposición es inferior a la incidencia sin la exposición y cuando menor de 1 sea la razón de riesgos menor será la incidencia relativa en el grupo expuesto en comparación con el grupo no expuesto. 3. En estudios de casos y controles no se puede conocer el riesgo en los grupos de exposición y no exposición, pues se desconoce el total de la población de donde provienen los casos y los controles. Por tanto, no se puede calcular directamente la razón de riesgos o la razón de tasas. En su lugar, se calcula la razón de posibilidades (odds ratio), que es una medida indirecta del riesgo relativo, al que se aproxima tanto más cuando menor es la incidencia de los efectos adversos estudiados. La razón de posibilidades es el cociente entre dos cocientes, dos posibilidades: el cociente entre los casos expuestos y los casos no expuestos, en el grupo de casos; y el cociente entre los controles expuestos y los controles no expuestos en el grupo de controles. Su interpretación es semejante a la del riesgo relativo. 4. Una medida muy útil para evaluar la magnitud del daño que puede producir una intervención es el número necesario para hacer daño (NND, NNH según las siglas inglesas de number needed to harm). En muchas ocasiones no se describe en los artículos, pero se puede calcular. Para ello es necesario conocer el riesgo absoluto de reacciones adversas con la exposición, Re = casose/Ne, en donde casose es el número de casos con reacciones adversas en el grupo expuesto y Ne es el número total de sujetos expuestos; y sin la exposición, Rne = casosne/Nne, en donde casosne es el número de casos con reacciones adversas en el grupo no expuesto y Nne es el número total de sujetos no expuestos; a partir de ello se calcula la diferencia entre esos dos riesgos, la diferencia de riesgos, ΔR = Re- Rne; por último, se calcula su inverso, de modo que NND = 1/ΔR. El NND indica el número de pacientes que reciben una intervención para producir una reacción adversa determinada; cuanto menor es el NND, más perjudicial es la intervención. El NND tiene una interpretación contraria al NNT, el número necesario para tratar. De hecho, la mayor parte de las intervenciones producen beneficios y perjuicios, de modo que el lector deberá juzgar cuál es el balance entre ellos antes de tomar una decisión acerca de si se administra la intervención a un paciente. En un ensayo que comparaba la profilaxis con valganciclovir 200 días frente a 100 días después del trasplante en pacientes con alto riesgo, en NNT para evitar un episodio de enfermedad por citomegalovirus fue de 5, mientras que el NND para evitar un episodio de leucopenia después del día 100 fue de 723. ¿Qué precisión tuvo la estimación del riesgo? Como en artículos anteriores de esta serie1,2,24,25, la precisión se evalúa con los intervalos de confianza de las medidas de efecto. Un intervalo de confianza estrecho indica una medida precisa, mientras que un intervalo ancho indica una medida imprecisa, en donde queda bastante incertidumbre acerca de la magnitud de la medida. ¿SERÁN ÚTILES LOS RESULTADOS PARA LA ASISTENCIA DE LOS PACIENTES? El clínico se debe plantear la siguiente pregunta: ¿Pueden extrapolarse los resultados del estudio a este paciente? Más que preguntarse si el paciente hubiera reunido los criterios de inclusión del estudio, la pregunta debe formularse buscando si las diferencias con el estudio son tan importantes, en lo que respecta a los tratamientos (dosis, pautas) o las exposiciones, así como los factores asociados que pueden haber influido en sus efectos, como para concluir que sus resultados no tienen nada que ver con él. ¿Cuál es el riesgo de que este paciente sufra el efecto nocivo? Ésta es la segunda pregunta formulada al comienzo, si el paciente puede sufrir el acontecimiento adverso por determinada intervención. Ya antes se habló del contraste entre el NNT y el NND, que expresa de una forma cuantitativa ese balance, cuando se pueda calcular. Algunos autores postulan el uso de una fracción decimal, F, que relaciona el riesgo de un paciente concreto con el riesgo de los pacientes estudiados en el artículo según su comorbilidad (por ejemplo, si el riesgo de su paciente es del doble que el de los del artículo F sería 2; si es igual, 1 y si es la mitad, 0,5). El NND se dividiría por F para calcular el riesgo de que el paciente sufra ese efecto adverso. En cualquier caso, siempre habrá que plantearse la pregunta de cuáles serán las consecuencias adversas de reducir o eliminar la exposición al agente nocivo. ¿Cuáles son las preferencias, preocupaciones y expectativas del paciente con respecto a este tratamiento? La aversión al riesgo o la disposición a asumir efectos secundarios con objeto de conseguir resultados clínicos favorables son factores que el paciente tiene que juzgar. Se pueden introducir modificaciones en la fracción F para ajustar el balance entre NNT y NND para tener una orientación cuantitativa que le ayude al paciente a participar en la decisión. ¿Cuáles son los tratamientos alternativos disponibles? Incluso cuando el NND ajustado sea desfavorable con respecto al NNT, se deben identificar los tratamientos alternativos disponibles, o la alternativa de no aplicar ningún tratamiento, que se debe proponer al paciente. En fin, con esta información evaluada de modo sistematizado el clínico podrá disponer de instrumentos para decidir si el acontecimiento adverso que presenta su paciente se debe al tratamiento recibido, o si lo puede presentar con cierta posibilidad, y decidir si mantener o instaurar el tratamiento potencialmente causante de la reacción adversa. En la tabla 1 se expone un resumen de estos criterios. <a href="10701_18107_10353_es_tabla_1_copy1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10701_18107_10353_es_tabla_1_copy1.doc</a>Tabla 1. 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Estadísticas

Fernando J. García Lópeza, Fernando J. García Lópezb, Vicente Barrio Luciac, Vicente Barrio Luciac

a Unidad de Epidemiología Clínica, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Mahadahonda, Madrid, ,

b Unidad de Epidemiología Clínica, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, ,

c Servicio de Nefrología, Hospital Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, ,

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En muchas ocasiones se le plantea al cl&#237;nico la cuesti&#243;n de si su paciente presenta una reacci&#243;n adversa de alg&#250;n tratamiento recibido o si la puede presentar si empieza a recibirlo&#46; Se trata de una preocupaci&#243;n justificada&#44; pues se calcula que la incidencia de efectos adversos en Espa&#241;a relacionados con la asistencia hospitalaria afecta al 8&#44;4&#37; de los pacientes&#44; 1&#44;2 efectos adversos por cada 100 d&#237;as-paciente&#46; Pero la determinaci&#243;n de si un paciente puede sufrir un acontecimiento adverso como consecuencia de un tratamiento no es nada f&#225;cil&#44; pues la aparici&#243;n de la reacci&#243;n adversa durante el tratamiento no es prueba suficiente de que esa reacci&#243;n sea consecuencia directa de dicho tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Ante este problema&#44; el cl&#237;nico debe enfrentarse a dos preguntas&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; &#191;Causa ese tratamiento &#40;medicamento&#44; intervenci&#243;n quir&#250;rgica u otro tratamiento&#41; ese efecto adverso en algunos pacientes&#63;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160;&#191;Puede causar ese tratamiento &#40;medicamento&#44; intervenci&#243;n quir&#250;rgica u otro tratamiento&#41; el efecto adverso en su paciente&#63;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar un art&#237;culo que aborde un problema de acontecimientos adversos&#44; se recomendar&#225;n una serie de pasos para ayudar a responder a esas dos preguntas&#46; No se entrar&#225; en c&#243;mo se ha seleccionado el art&#237;culo&#44; que es materia que requiere una atenci&#243;n especial y que no es objeto de esta gu&#237;a&#46; Estas recomendaciones se basan en las gu&#237;as para la lectura cr&#237;tica de la bibliograf&#237;a m&#233;dica del grupo de Medicina Basada en la Evidencia de la Universidad de McMaster y en sus desarrollos posteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;SON V&#193;LIDOS LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios primarios</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Antes que nada&#44; se trata de formular las preguntas fundamentales que permitir&#225;n eliminar aquellos art&#237;culos sin validez suficiente&#44; y por tanto&#44; incapaces de ayudar a la contestaci&#243;n de las preguntas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Estuvo la pregunta de investigaci&#243;n claramente definida&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que en otras gu&#237;as previas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#44; una pregunta bien definida significa que&#44; al menos&#44; est&#225;n claramente se&#241;alados tres aspectos importantes&#58; la justificaci&#243;n&#44; los componentes b&#225;sicos del estudio &#40;pacientes&#44; intervenci&#243;n&#44; comparaci&#243;n y resultado&#41; y los objetivos e hip&#243;tesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; En primer lugar&#44; la justificaci&#243;n del estudio&#46; Se deben explicar los antecedentes y la necesidad del estudio&#44; qu&#233; motivos justifican su dise&#241;o y ejecuci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En segundo lugar&#44; los cuatro componentes b&#225;sicos del estudio&#44; seg&#250;n las siglas PICO&#44; de Pacientes&#44; Intervenci&#243;n&#44; Comparaci&#243;n y <span class="elsevierStyleItalic">Outcome</span> &#40;desenlace o resultado&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">- Pacientes&#58; criterios de elegibilidad&#44; por ejemplo&#44; de inclusi&#243;n &#40;que se relacionan con la edad&#44; el sexo&#44; el diagn&#243;stico cl&#237;nico y las comorbilidades asociadas&#41; y de exclusi&#243;n &#40;que se suelen establecer para preservar la seguridad de los participantes&#41;&#44; y el &#225;mbito y lugar en donde se recogen los datos &#40;pa&#237;s&#44; ciudad&#44; &#225;mbito hospitalario&#44; de atenci&#243;n primaria o de la poblaci&#243;n general&#41; y si fue un estudio monoc&#233;ntrico o multic&#233;ntrico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">- Intervenci&#243;n&#58; la intervenci&#243;n de la que se quiere conocer sus efectos nocivos hipot&#233;ticos&#44; que puede ser una intervenci&#243;n farmacol&#243;gica o de otro tipo&#59; se deber&#237;a definir el momento y modo de administraci&#243;n&#44; su duraci&#243;n&#44; as&#237; como factores asociados pertinentes&#44; como cointervenciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">- Comparaci&#243;n&#58; igual que en intervenci&#243;n&#44; pero referido al grupo control&#46; En particular&#44; tipo de comparaci&#243;n &#40;placebo&#44; tratamiento activo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">- Desenlace o resultado&#58; el suceso o acontecimiento adverso que se pretende estudiar&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se deben indicar las variables de resultado primarias y secundarias&#46; La variable de resultado primaria es la variable prefijada de mayor importancia para el estudio y suele ser la que determina el tama&#241;o de la muestra&#46; Todos los estudios con relevancia cl&#237;nica deben tener una variable de resultado primaria preestablecida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se debe explicar con claridad la definici&#243;n de las variables de resultado&#44; sus instrumentos de medida y sus criterios de validaci&#243;n&#44; el momento y periodicidad de las mediciones&#44; y&#44; en caso de ser importante &#40;por ejemplo&#44; en aspectos que dependen del juicio del observador&#44; como la interpretaci&#243;n de una prueba de imagen o de una biopsia&#41;&#44; qui&#233;nes y cu&#225;ntos practican la evaluaci&#243;n&#44; c&#243;mo se compara la informaci&#243;n aportada por los evaluadores y si est&#225;n enmascarados con respecto a la asignaci&#243;n de los participantes en el ensayo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; En tercer lugar&#44; los objetivos espec&#237;ficos y la hip&#243;tesis del ensayo&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos son las preguntas que el ensayo pretende contestar&#44; que&#44; por lo general&#44; se centran en la incidencia de efectos adversos de una intervenci&#243;n en comparaci&#243;n con otras intervenciones distintas&#46; Las hip&#243;tesis son preguntas establecidas de antemano&#44; m&#225;s espec&#237;ficas y sujetas a evaluaci&#243;n estad&#237;stica&#44; que se contrastan para poder cumplir los objetivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Se utilizaron grupos de comparaci&#243;n claramente definidos que fueron similares en todos los aspectos importantes salvo en la exposici&#243;n al tratamiento&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#201;sta es la pregunta m&#225;s importante&#44; pues de la semejanza entre el grupo de intervenci&#243;n y el grupo de comparaci&#243;n en todas las variables distintas a la exposici&#243;n en estudio depende la validez del estudio&#46; La respuesta a esta pregunta depende fundamentalmente del tipo de dise&#241;o del estudio&#46; Cuatro tipos de dise&#241;o pueden abordar el estudio de los acontecimientos adversos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El primer dise&#241;o es el m&#225;s v&#225;lido&#44; el ensayo controlado con distribuci&#243;n aleatoria&#46; Por definici&#243;n&#44; si la distribuci&#243;n de los pacientes entre los grupos se efect&#250;a al azar&#44; y esa distribuci&#243;n se ha efectuado verdaderamente al azar&#44; se igualan todas las posibles variables pron&#243;sticas que pueden influir en la aparici&#243;n de las reacciones adversas&#46; Cualquier aumento no explicado por el azar en la incidencia de los efectos nocivos en el grupo de tratamiento con respecto al grupo de control&#44; a igualdad del resto de variables&#44; podr&#225; achacarse razonablemente al efecto del tratamiento&#46; Por ejemplo&#44; el ensayo TREAT&#44; en pacientes con diabetes de tipo 2 con enfermedad renal cr&#243;nica sin di&#225;lisis y con anemia moderada&#44; estudi&#243; el efecto del tratamiento con darbepoetina para obtener una hemoglobina de 13 g&#47;dl en comparaci&#243;n con un grupo control que s&#243;lo recib&#237;an darbepoetina de rescate cuando la hemoglobina bajaba de 9&#44;0 g&#47;dl&#59; la incidencia de ictus letal y no letal en el grupo con dianas altas de hemoglobina fue del 16&#37; frente al 9&#37; en el grupo con diana baja&#44; casi el doble &#40;raz&#243;n de riesgos instant&#225;neos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span>&#44; 1&#44;92&#44; con un intervalo de confianza del 95&#37; de 1&#44;38 a 2&#44;68&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Es poco probable atribuir al azar estos resultados&#44; que sugieren un efecto nocivo importante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El problema con los ensayos controlados y aleatorizados es que s&#243;lo permiten detectar efectos adversos relativamente frecuentes&#59; o los infrecuentes si el tama&#241;o de la muestra es muy alto&#46; Si un medicamento ocasiona una reacci&#243;n adversa en un 2&#37; de los casos&#44; y en los pacientes del grupo control esa reacci&#243;n adversa se observa en un 1&#37; de casos&#44; se necesitar&#237;a un ensayo con 5&#46;030 sujetos&#44; 2&#46;515 asignados al medicamento y otros tantos al grupo control para poder detectar esa diferencia&#46; La mayor parte de los ensayos cl&#237;nicos se dise&#241;an con hip&#243;tesis de eficacia&#44; que suelen formularse con diferencias mayores en los porcentajes de &#233;xito entre los grupos de tratamiento y control&#44; por lo que no poseen potencia estad&#237;stica suficiente para detectar reacciones adversas infrecuentes&#46; Y si el efecto adverso es m&#225;s frecuente&#44; pero de aparici&#243;n tard&#237;a&#44; tras muchos a&#241;os despu&#233;s del inicio de la administraci&#243;n del tratamiento&#44; un ensayo cl&#237;nico tampoco lo detectar&#237;a&#46; Por otra parte&#44; el dise&#241;o de un ensayo con objeto de detectar acontecimientos adversos como objetivo principal suele ser inaceptable desde el punto de vista &#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Una alternativa puede provenir de las revisiones sistem&#225;ticas de ensayos cl&#237;nicos&#44; que pueden reunir un n&#250;mero alto de sujetos participantes en los ensayos individuales&#46; Pero la suma de muchos ensayos peque&#241;os no es igual que un ensayo grande y puede seguir ocultando la aparici&#243;n de reacciones adversas&#46; Adem&#225;s&#44; la vigilancia y notificaci&#243;n de los efectos adversos en los ensayos cl&#237;nicos no siempre se hace con el mismo rigor que la detecci&#243;n de los sucesos que componen las variables de resultado de eficacia&#46; En conclusi&#243;n&#44; los ensayos cl&#237;nicos son el dise&#241;o &#243;ptimo para la detecci&#243;n de acontecimientos adversos pero en muchas ocasiones son impracticables&#44; de modo que los efectos nocivos deben estudiarse con otros dise&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El segundo dise&#241;o&#44; el estudio de cohortes&#44; se asemeja al ensayo controlado y aleatorizado&#44; pero la asignaci&#243;n de los pacientes a los grupos no se efect&#250;a al azar sino que se hace por decisi&#243;n de los cl&#237;nicos o de los sujetos participantes&#46; Esto plantea dudas acerca de que el grupo expuesto a la intervenci&#243;n y el grupo de control sean semejantes en todas las variables ajenas a la exposici&#243;n&#59; que difieran en sus factores pron&#243;sticos iniciales de desarrollar con el tiempo las reacciones adversas que se quiere estudiar&#46; Si se encuentra una asociaci&#243;n entre la exposici&#243;n y las reacciones adversas&#44; esa asociaci&#243;n puede no ser causal sino producida por terceras variables&#44; &#171;factores de confusi&#243;n&#187;&#44; asociados con la exposici&#243;n y con las reacciones adversas&#44; que sean las verdaderas variables causales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Un caso particular lo plantea el fen&#243;meno de la &#171;confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#187;&#46; Cuando un m&#233;dico prescribe un tratamiento a un paciente y no lo hace a otro lo suele hacer porque el primero est&#225; peor y lo necesita m&#225;s que el que est&#225; m&#225;s sano&#46; Si luego el paciente que recibe el tratamiento presenta un acontecimiento adverso y el que no lo recibe no&#44; es posible que la causa del acontecimiento adverso no sea el medicamento sino la mayor gravedad del paciente que lo recibe&#46; En ese caso&#44; establecer un v&#237;nculo causal entre el medicamento y la reacci&#243;n adversa ser&#237;a una equivocaci&#243;n&#44; pues la reacci&#243;n adversa se habr&#237;a debido a otra caracter&#237;stica del paciente&#44; no al medicamento<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Este problema de la &#171;confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#187; es muy dif&#237;cil de abordar&#44; pues exige la comparaci&#243;n de pacientes con la misma indicaci&#243;n pero que reciben tratamientos diferentes&#44; en los que se pueden aplicar m&#233;todos estad&#237;sticos para ajustar las peque&#241;as disimilitudes que presenten&#46; Este ajuste supone que se conocen todos los factores determinantes de la indicaci&#243;n&#44; que la informaci&#243;n sobre las variables potenciales de confusi&#243;n es de buena calidad y que el n&#250;mero de pacientes es suficientemente alto para poder aplicar los modelos estad&#237;sticos multivariantes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Un estudio reciente puso de manifiesto la existencia de &#171;confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#187; en un estudio de cohortes previo que encontraba una asociaci&#243;n entre dosis altas de epoetina-alfa y mayor mortalidad en pacientes de hemodi&#225;lisis prevalentes<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; pero que esa asociaci&#243;n se fue atenuando hasta desaparecer a medida que se iban considerando sucesivas variables de confusi&#243;n en el an&#225;lisis estad&#237;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; en ocasiones los estudios de cohortes tampoco pueden analizar complicaciones raras o tard&#237;as de los tratamientos&#44; pues exigen mucho tiempo y mucho dinero&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Los estudios de casos y controles permiten estudiar complicaciones raras y tard&#237;as y no requieren una muestra muy amplia&#46; Se definen porque se toman como casos aquellos pacientes que desarrollan la complicaci&#243;n o la enfermedad que se quiere estudiar y como controles sujetos de un &#225;mbito semejante que no la presentan&#46; A partir de ah&#237; se investiga si los casos y los controles han estado expuestos a diversos factores&#44; entre ellos los tratamientos o las intervenciones m&#233;dicas que se quieran estudiar&#46; Aunque son estudios m&#225;s r&#225;pidos y baratos que los ensayos controlados y aleatorizados y que los estudios de cohortes&#44; est&#225;n m&#225;s sujetos a sesgos y confusi&#243;n&#46; En particular&#44; dos problemas amenazan su validez&#58; la selecci&#243;n de los controles y los sesgos de informaci&#243;n acerca de la exposici&#243;n y de las variables de confusi&#243;n&#46; Los controles no s&#243;lo deben estar libres de enfermedad sino tambi&#233;n deben ser similares a los casos con respecto a sus posibilidades de haber estado expuestos a las variables de exposici&#243;n estudiadas&#59; tanto los controles como los casos tendr&#237;an que haber tenido el mismo riesgo de exposici&#243;n si no hubiera ninguna asociaci&#243;n entre la exposici&#243;n y la enfermedad&#46; Por otra parte&#44; la investigaci&#243;n de la exposici&#243;n se debe hacer minimizando sesgos de recuerdo de exposiciones pasadas que afecten de modo distinto a los casos que a los controles<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Perneger et al&#46; publicaron un estudio de casos y controles para evaluar la influencia de la toma de paracetamol&#44; aspirina y antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41; en la etiolog&#237;a de la enfermedad renal cr&#243;nica avanzada que requiere di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Tomaron como casos pacientes reci&#233;n llegados a di&#225;lisis y como controles a sujetos escogidos al azar por tel&#233;fono en los mismos barrios de residencia de los casos que no estuvieran en di&#225;lisis&#46; Al tratarse de medicamentos sin receta&#44; no hab&#237;a ning&#250;n registro de prescripci&#243;n&#44; por lo que en las entrevistas a los casos y a los controles tuvieron que preguntarles acerca del consumo de medicinas que recordaban a lo largo de su vida&#46; Esto pudo introducir cierto sesgo entre los dos grupos&#44; pero los autores preguntaron acerca de tres tipos de medicamentos para intentar medir el sesgo&#46; Encontraron una diferencia importante en la exposici&#243;n al paracetamol&#44; de modo que en comparaci&#243;n con las personas que no hab&#237;an tomado 1&#46;000 pastillas de paracetamol en su vida&#44; las que hab&#237;an tomado entre 1&#46;000 y 4&#46;999 en total ten&#237;an el doble de riesgo de padecer enfermedad renal cr&#243;nica &#40;raz&#243;n de posibilidades &#91;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>&#93; 2&#44;0&#41;&#44; mientras que las que hab&#237;an tomado 5&#46;000 o m&#225;s ten&#237;an un riesgo mayor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> 2&#44;4&#41;&#46; Sin embargo&#44; no encontraron asociaci&#243;n entre la aspirina y la enfermedad renal&#44; lo que serv&#237;a para minimizar el posible sesgo&#46; Tampoco encontraron asociaci&#243;n entre los AINE y la enfermedad renal&#44; salvo en aquellos casos con consumo masivo &#40;m&#225;s de 5&#46;000 pastillas&#41;&#44; que ten&#237;an una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de 8&#44;8 de desarrollar enfermedad cr&#243;nica avanzada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Por &#250;ltimo&#44; las series de casos&#44; sin grupo control&#44; en ocasiones constituyen la &#250;nica fuente de informaci&#243;n v&#225;lida acerca de los efectos adversos de las intervenciones terap&#233;uticas o diagn&#243;sticas&#46; Cuando los efectos son muy frecuentes&#44; las series de casos pueden llegar a ser pruebas suficientemente s&#243;lidas para establecer relaciones presuntamente causales&#46; &#201;ste puede ser el caso de la fibrosis sist&#233;mica nefrog&#233;nica&#44; como complicaci&#243;n de la administraci&#243;n de contraste con gadolinio en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Sin embargo&#44; cuando los efectos son infrecuentes&#44; las series de casos&#44; como las descripciones de casos&#44; s&#243;lo pueden generar hip&#243;tesis que habr&#225;n de comprobarse en ulteriores estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Se midieron de igual modo las exposiciones al tratamiento y los resultados cl&#237;nicos en ambos grupos&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La informaci&#243;n acerca de los distintos tipos de dise&#241;o tambi&#233;n orientar&#225; acerca de este criterio&#46; Mientras que un ensayo controlado y aleatorizado que sea doble ciego la informaci&#243;n acerca de la exposici&#243;n y los resultados ser&#225; igual en el grupo de tratamiento y en el grupo de control&#44; en el resto de casos puede haber diferencias en la b&#250;squeda de informaci&#243;n entre los dos grupos que conduzcan a sesgos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio basado en un registro hospitalario que incluy&#243; a pacientes con los diagn&#243;sticos de hipertensi&#243;n&#44; edemas o insuficiencia card&#237;aca&#44; como marcadores del uso de diur&#233;ticos&#44; pretendi&#243; evaluar la asociaci&#243;n de la toma de diur&#233;ticos con el riesgo de c&#225;ncer&#46; El riesgo de c&#225;ncer aument&#243; un 22&#37; y el de hipernefroma se duplic&#243;&#46; Los autores reconocen que hubo un sesgo de verificaci&#243;n diagn&#243;stica&#44; es decir&#44; que en los pacientes que tomaban diur&#233;ticos hubo una informaci&#243;n m&#225;s exhaustiva y completa que en el grupo de control&#46; El estudio tambi&#233;n adolece de otros problemas&#44; como el riesgo de confusi&#243;n por variables como el tabaco&#44; que no fue abordado en el an&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Fue suficientemente exhaustivo y prolongado el seguimiento de los pacientes del estudio&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#201;sta es una cuesti&#243;n clave que depende de la naturaleza de la exposici&#243;n y de la enfermedad&#46; Si se pretende estudiar el efecto de la radiaci&#243;n electromagn&#233;tica o del uso del tel&#233;fono m&#243;vil sobre el riesgo de c&#225;ncer&#44; los estudios deber&#225;n ser suficientemente prolongados para descartar efectos tard&#237;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Fayad et al&#46; estudiaron la funci&#243;n renal de 100 ni&#241;os sometidos a litotricia extracorp&#243;rea y emplearon un tiempo de seguimiento de 6 meses&#46; Concluyeron que la litotricia extracorp&#243;rea es un procedimiento seguro<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Otro estudio&#44; de Ibrahim et al&#46;&#44; estudi&#243; las consecuencias a largo plazo de la donaci&#243;n de vivo de un ri&#241;&#243;n para trasplante&#59; el tiempo medio de seguimiento fue de 12&#44;2 a&#241;os&#44; con una desviaci&#243;n tipo de 9&#44;2 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Corresponde al lector juzgar si se trata de per&#237;odos de seguimiento suficientemente prolongados en el tiempo&#44; y si el seguimiento fue suficientemente exhaustivo&#44; pues la prolongaci&#243;n del tiempo de seguimiento aumenta el riesgo de los perdidos en el seguimiento y&#44; por tanto&#44; amenaza la validez del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios secundarios</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Satisficieron los resultados algunas </span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">pruebas diagn&#243;sticas de causalidad</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#187;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> razonables&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Sir Austin Bradford Hill enumer&#243; una serie de criterios para distinguir asociaciones causales de las no causales en los estudios epidemiol&#243;gicos observacionales<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Estos criterios se basan en otros previos que se remontan a los criterios de inferencia causal de Hume publicados en 1739<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Estas pautas no constituyen una lista de comprobaci&#243;n que permita asegurar la causalidad de una asociaci&#243;n&#44; pues eso depende de cada art&#237;culo y de sus caracter&#237;sticas particulares&#46; En el caso de estudios que afronten los posibles efectos nocivos&#44; los criterios anteriormente expuestos son m&#225;s importantes&#46; No obstante&#44; se enumeran algunos de los criterios de causalidad de Hill m&#225;s relevantes&#44; por orden de importancia&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Se asegur&#243; que la exposici&#243;n precedi&#243; al efecto nocivo&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La causa siempre debe preceder al efecto&#44; sin excepciones&#46; En todos los art&#237;culos se debe asegurar que la exposici&#243;n precede en el tiempo al efecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Hubo un </span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">gradiente dosis-respuesta</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#187;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#44; es decir&#44;&#160;un aumento de la dosis o de la duraci&#243;n de la exposici&#243;n se asocia con un aumento </span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">de la magnitud del efecto nocivo&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Este criterio es bastante razonable&#44; pero no siempre es cierto&#46; En algunas ocasiones la asociaci&#243;n entre la exposici&#243;n y la respuesta tiene forma de &#171;J&#187;&#44; como se ha descrito en la relaci&#243;n entre el consumo de sal y la hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">17</span> o entre la presi&#243;n arterial y la incidencia de ictus en la enfermedad renal cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Tambi&#233;n puede ocurrir que cuando hay un &#171;gradiente dosis-respuesta&#187; entren en juego factores de confusi&#243;n paralelos a la exposici&#243;n que act&#250;en acentuando la asociaci&#243;n cuando es el factor de confusi&#243;n el que se relaciona con el desenlace&#46; Por ejemplo&#44; si se estudiara la relaci&#243;n entre la edad del padre y la frecuencia de aparici&#243;n de s&#237;ndrome de Down&#44; esa asociaci&#243;n estar&#237;a confundida por la edad de la madre&#46; Y en otras ocasiones el efecto de la exposici&#243;n sobre la respuesta es estable y no depende de la cantidad de dosis&#44; con lo que la ausencia del gradiente no es prueba contraria a la causalidad&#46; Esto sucede&#44; por ejemplo&#44; en la fenilcetonuria&#44; que se manifiesta en lactantes con d&#233;ficit de la enzima hidrolasa de la fenilalanina&#44; independientemente de la cantidad de fenilalanina ingerida en la dieta cuando &#233;sta sobrepasa una cierta cantidad&#46; Y tambi&#233;n puede ocurrir&#44; raramente&#44; que dosis m&#225;s bajas sean m&#225;s nocivas que dosis mayores&#44; como sucede con la irradiaci&#243;n tiroidea&#44; que en peque&#241;as cantidades puede producir bocio nodular y c&#225;ncer&#44; pero no a dosis mayores<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El resto de criterios&#44; excepto el de la fortaleza de la asociaci&#243;n&#44; que se ver&#225; m&#225;s adelante&#44; tienen menor importancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Hubo pruebas de que el efecto adverso se redujo o desapareci&#243; al retirar el tratamiento y se recrudeci&#243; o reapareci&#243; cuando se reinstaur&#243; el tratamiento&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#201;sta es una circunstancia que s&#243;lo se prueba en contadas ocasiones&#44; por motivos &#233;ticos&#46; Incluso cuando se produce no es prueba inequ&#237;voca de causalidad&#44; pues puede acompa&#241;arse de factores de confusi&#243;n asociados no suficientemente controlados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Hubo </span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">consistencia</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#187;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> &#40;concordancia&#41; entre los distintos estudios realizados sobre la asociaci&#243;n entre la exposici&#243;n y el efecto&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#201;sta es una prueba positiva cuando los distintos estudios son de naturaleza diversa&#46; Pero su ausencia tampoco descarta causalidad&#44; pues los efectos de una exposici&#243;n dependen de muchas circunstancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Hubo especificidad en la asociaci&#243;n entre la asociaci&#243;n y el efecto&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#201;sta es una prueba bastante endeble&#44; pues la mayor&#237;a de las causas producen m&#250;ltiples efectos patol&#243;gicos diversos&#46; T&#243;mese el caso del tabaco&#44; que produce c&#225;ncer en m&#250;ltiples &#243;rganos&#44; adem&#225;s de patolog&#237;a vascular diversa&#44; una causa nada espec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Hubo coherencia en la asociaci&#243;n&#44; es decir&#44; el grado en que una asociaci&#243;n causal que se postula es compatible con la teor&#237;a y el conocimiento preexistente</span></span><span class="elsevierStyleSup">20</span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Hubo verosimilitud biol&#243;gica en la hip&#243;tesis de la asociaci&#243;n causal&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Hubo analog&#237;a de la asociaci&#243;n causal postulada con otras asociaci&#243;n semejantes ya probadas entre una exposici&#243;n de la misma clase y el mismo efecto</span></span><span class="elsevierStyleSup">20</span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#63;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por ejemplo&#44; como se conocen los efectos de la talidomida y de la rubeola en el embarazo&#44; se podr&#237;a aceptar una asociaci&#243;n causal si otros medicamentos u otra infecci&#243;n viral produjeran los mismos efectos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Estas tres preguntas son tambi&#233;n relativamente endebles&#44; pues dependen de los conocimientos previos&#44; que pueden ser equivocados&#46; Por ejemplo&#44; durante mucho tiempo se consideraba que hab&#237;a suficientes razones biol&#243;gicas para pensar que la administraci&#243;n de alb&#250;mina como soluci&#243;n intravenosa en el shock hipovol&#233;mico era superior a la administraci&#243;n de suero salino&#59; sin embargo&#44; los ensayos cl&#237;nicos que han comparado esos dos procedimientos de rehidrataci&#243;n intravenosa no han podido observar un beneficio de la alb&#250;mina en lo que respecta a la mortalidad&#44; mientras que la administraci&#243;n de alb&#250;mina aumenta la mortalidad en el caso de grandes quemados<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Estos resultados obligaron a modificar la verosimilitud biol&#243;gica previa&#46; A partir de cualquier hecho es posible construir en seguida una nueva hip&#243;tesis biol&#243;gica veros&#237;mil<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;CU&#193;LES FUERON LOS RESULTADOS&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Cu&#225;l fue la fuerza de asociaci&#243;n entre la exposici&#243;n y el efecto&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Esta pregunta tambi&#233;n tiene que ver con la validez del estudio&#44; pues la fuerza de la asociaci&#243;n es otro criterio de causalidad incluido en los formulados por Hill<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Una asociaci&#243;n m&#225;s poderosa&#44; es decir&#44; con una medida de efecto mayor&#44; puede constituir una prueba mayor de la existencia de una asociaci&#243;n causal<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44; esa asociaci&#243;n puede estar confundida por factores de confusi&#243;n suficientemente potentes como&#160;para hacer aparecer una asociaci&#243;n muy patente&#46; Por otra parte&#44; una asociaci&#243;n relativamente d&#233;bil no es prueba de la ausencia de causalidad&#46; El ejemplo m&#225;s claro es la asociaci&#243;n del tabaco con la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; que tiene una medida de efecto relativamente peque&#241;a&#46; Mientras el riesgo relativo de c&#225;ncer de pulm&#243;n asociado al tabaco es de casi 8&#44; un riesgo 700&#37; mayor en fumadores que en no fumadores&#44; el riesgo de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica es de alrededor de 1&#44;25&#44; un 25&#37; mayor en fumadores que en no fumadores&#46; Pero esa asociaci&#243;n es causal y el tabaco ocasiona una mortalidad y morbilidad bastante mayor en la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica que en el c&#225;ncer de pulm&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En los ensayos controlados y aleatorizados y en los estudios de cohortes&#44; la medida de riesgo m&#225;s habitual es el riesgo relativo o raz&#243;n de riesgos&#44; que es el cociente entre dos incidencias acumuladas&#44; a su vez cocientes entre el n&#250;mero de casos con las reacciones adversas buscadas y el n&#250;mero de sujetos expuestos o no expuestos&#44; seg&#250;n se hable del grupo de intervenci&#243;n o del grupo control&#59; equivalente a la raz&#243;n de riesgos es la raz&#243;n de tasas&#44; que es el cociente entre dos tasas de incidencia&#44; a su vez cocientes entre el n&#250;mero de casos con las reacciones adversas buscadas y el tiempo en riesgo de los sujetos expuestos o no expuestos&#44; expresado en a&#241;os &#40;o meses&#44; semanas o d&#237;as&#41; en riesgo por paciente &#40;a&#241;os-paciente&#44; meses-paciente&#44; semanas-paciente o d&#237;as-paciente&#41;&#46; En ocasiones&#44; sobre todo en los estudios de cohortes que aplican an&#225;lisis multivariantes para ajustar las variables de confusi&#243;n&#44; se emplean las razones de riesgos instant&#225;neos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratios</span>&#41; que tienen una interpretaci&#243;n equivalente a las razones de riesgos o las razones de tasas&#46; Una raz&#243;n de riesgos de 1 indica que no hay una incidencia de reacciones adversas con la exposici&#243;n estudiada con respecto al grupo no expuesto&#59; mientras que una raz&#243;n de riesgos superior a 1 indica que la incidencia de acontecimientos adversos en el grupo de exposici&#243;n es mayor que en el grupo control y cuanto mayor sea la magnitud de la raz&#243;n de riesgos&#44; mayor es la incidencia relativa de reacciones adversas asociadas a la exposici&#243;n en comparaci&#243;n con la no exposici&#243;n&#46; Por el contrario&#44; una raz&#243;n de riesgos inferior a 1 indica que la incidencia de efectos nocivos de la exposici&#243;n es inferior a la incidencia sin la exposici&#243;n y cuando menor de 1 sea la raz&#243;n de riesgos menor ser&#225; la incidencia relativa en el grupo expuesto en comparaci&#243;n con el grupo no expuesto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; En estudios de casos y controles no se puede conocer el riesgo en los grupos de exposici&#243;n y no exposici&#243;n&#44; pues se desconoce el total de la poblaci&#243;n de donde provienen los casos y los controles&#46; Por tanto&#44; no se puede calcular directamente la raz&#243;n de riesgos o la raz&#243;n de tasas&#46; En su lugar&#44; se calcula la raz&#243;n de posibilidades &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>&#41;&#44; que es una medida indirecta del riesgo relativo&#44; al que se aproxima tanto m&#225;s cuando menor es la incidencia de los efectos adversos estudiados&#46; La raz&#243;n de posibilidades es el cociente entre dos cocientes&#44; dos posibilidades&#58; el cociente entre los casos expuestos y los casos no expuestos&#44; en el grupo de casos&#59; y el cociente entre los controles expuestos y los controles no expuestos en el grupo de controles&#46; Su interpretaci&#243;n es semejante a la del riesgo relativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Una medida muy &#250;til para evaluar la magnitud del da&#241;o que puede producir una intervenci&#243;n es el n&#250;mero necesario para hacer da&#241;o &#40;NND&#44; NNH seg&#250;n las siglas inglesas de <span class="elsevierStyleItalic">number needed to harm</span>&#41;&#46; En muchas ocasiones no se describe en los art&#237;culos&#44; pero se puede calcular&#46; Para ello es necesario conocer el riesgo absoluto de reacciones adversas con la exposici&#243;n&#44; R<span class="elsevierStyleInf">e </span>&#61; casos<span class="elsevierStyleInf">e</span>&#47;N<span class="elsevierStyleInf">e</span>&#44; en donde casos<span class="elsevierStyleInf">e</span> es el n&#250;mero de casos con reacciones adversas en el grupo expuesto y N<span class="elsevierStyleInf">e</span> es el n&#250;mero total de sujetos expuestos&#59; y sin la exposici&#243;n&#44; R<span class="elsevierStyleInf">ne </span>&#61; casos<span class="elsevierStyleInf">ne</span>&#47;N<span class="elsevierStyleInf">ne</span>&#44; en donde casos<span class="elsevierStyleInf">ne</span> es el n&#250;mero de casos con reacciones adversas en el grupo no expuesto y N<span class="elsevierStyleInf">ne</span> es el n&#250;mero total de sujetos no expuestos&#59; a partir de ello se calcula la diferencia entre esos dos riesgos&#44; la diferencia de riesgos&#44; &#916;<span class="elsevierStyleInf">R </span>&#61; R<span class="elsevierStyleInf">e</span>- R<span class="elsevierStyleInf">ne</span>&#59; por &#250;ltimo&#44; se calcula su inverso&#44; de modo que NND &#61; 1&#47;&#916;<span class="elsevierStyleInf">R</span>&#46; El NND indica el n&#250;mero de pacientes que reciben una intervenci&#243;n para producir una reacci&#243;n adversa determinada&#59; cuanto menor es el NND&#44; m&#225;s perjudicial es la intervenci&#243;n&#46; El NND tiene una interpretaci&#243;n contraria al NNT&#44; el n&#250;mero necesario para tratar&#46; De hecho&#44; la mayor parte de las intervenciones producen beneficios y perjuicios&#44; de modo que el lector deber&#225; juzgar cu&#225;l es el balance entre ellos antes de tomar una decisi&#243;n acerca de si se administra la intervenci&#243;n a un paciente&#46; En un ensayo que comparaba la profilaxis con valganciclovir 200 d&#237;as frente a 100 d&#237;as despu&#233;s del trasplante en pacientes con alto riesgo&#44; en NNT para evitar un episodio de enfermedad por citomegalovirus fue de 5&#44; mientras que el NND para evitar un episodio de leucopenia despu&#233;s del d&#237;a 100 fue de 7<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;</span><span class="elsevierStyleBold">Qu&#233; precisi&#243;n tuvo la estimaci&#243;n del riesgo&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Como en art&#237;culos anteriores de esta serie<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;24&#44;25</span>&#44; la precisi&#243;n se eval&#250;a con los intervalos de confianza de las medidas de efecto&#46; Un intervalo de confianza estrecho indica una medida precisa&#44; mientras que un intervalo ancho indica una medida imprecisa&#44; en donde queda bastante incertidumbre acerca de la magnitud de la medida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;SER&#193;N &#218;TILES LOS RESULTADOS PARA LA ASISTENCIA DE LOS PACIENTES&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El cl&#237;nico se debe plantear la siguiente pregunta&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;</span><span class="elsevierStyleBold">Pueden extrapolarse los resultados del estudio a este paciente&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s que preguntarse si el paciente hubiera reunido los criterios de inclusi&#243;n del estudio&#44; la pregunta debe formularse buscando si las diferencias con el estudio son tan importantes&#44; en lo que respecta a los tratamientos &#40;dosis&#44; pautas&#41; o las exposiciones&#44; as&#237; como los factores asociados que pueden haber influido en sus efectos&#44; como para concluir que sus resultados no tienen nada que ver con &#233;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;</span><span class="elsevierStyleBold">Cu&#225;l es el riesgo de que este paciente sufra el efecto nocivo&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#201;sta es la segunda pregunta formulada al comienzo&#44; si el paciente puede sufrir el acontecimiento adverso por determinada intervenci&#243;n&#46; Ya antes se habl&#243; del contraste entre el NNT y el NND&#44; que expresa de una forma cuantitativa ese balance&#44; cuando se pueda calcular&#46; Algunos autores postulan el uso de una fracci&#243;n decimal&#44; F&#44; que relaciona el riesgo de un paciente concreto con el riesgo de los pacientes estudiados en el art&#237;culo seg&#250;n su comorbilidad &#40;por ejemplo&#44; si el riesgo de su paciente es del doble que el de los del art&#237;culo F ser&#237;a 2&#59; si es igual&#44; 1 y si es la mitad&#44; 0&#44;5&#41;&#46; El NND se dividir&#237;a por F para calcular el riesgo de que el paciente sufra ese efecto adverso&#46; En cualquier caso&#44; siempre habr&#225; que plantearse la pregunta de cu&#225;les ser&#225;n las consecuencias adversas de reducir o eliminar la exposici&#243;n al agente nocivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;</span><span class="elsevierStyleBold">Cu&#225;les son las preferencias&#44; preocupaciones y expectativas del paciente con respecto a este tratamiento&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La aversi&#243;n al riesgo o la disposici&#243;n a asumir efectos secundarios con objeto de conseguir resultados cl&#237;nicos favorables son factores que el paciente tiene que juzgar&#46; Se pueden introducir modificaciones en la fracci&#243;n F para ajustar el balance entre NNT y NND para tener una orientaci&#243;n cuantitativa que le ayude al paciente a participar en la decisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;</span><span class="elsevierStyleBold">Cu&#225;les son los tratamientos alternativos disponibles&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Incluso cuando el NND ajustado sea desfavorable con respecto al NNT&#44; se deben identificar los tratamientos alternativos disponibles&#44; o la alternativa de no aplicar ning&#250;n tratamiento&#44; que se debe proponer al paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En fin&#44; con esta informaci&#243;n evaluada de modo sistematizado el cl&#237;nico podr&#225; disponer de instrumentos para decidir si el acontecimiento adverso que presenta su paciente se debe al tratamiento recibido&#44; o si lo puede presentar con cierta posibilidad&#44; y decidir si mantener o instaurar el tratamiento potencialmente causante de la reacci&#243;n adversa&#46; En la tabla 1 se expone un resumen de estos criterios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10701&#95;18107&#95;10353&#95;es&#95;tabla&#95;1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10701&#95;18107&#95;10353&#95;es&#95;tabla&#95;1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Gu&#237;a para la lectura cr&#237;tica de un art&#237;culo sobre efectos nocivos</p>"
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Información del artículo

ISSN: 20137575
Idioma original: Español

DOI:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2010.Nov.10701

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	42	17	59
2024 Octubre	900	68	968
2024 Septiembre	637	45	682
2024 Agosto	221	66	287
2024 Julio	92	54	146
2024 Junio	92	47	139
2024 Mayo	101	48	149
2024 Abril	81	38	119
2024 Marzo	77	33	110
2024 Febrero	85	40	125
2024 Enero	66	30	96
2023 Diciembre	74	39	113
2023 Noviembre	89	63	152
2023 Octubre	106	59	165
2023 Septiembre	137	43	180
2023 Agosto	84	30	114
2023 Julio	88	56	144
2023 Junio	98	45	143
2023 Mayo	83	53	136
2023 Abril	34	21	55

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