¿Es el mofetil micofenolato tan eficaz como la ciclofosfamida y más seguro en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa?
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Mycophenolate mofetil is as efficacious as, but safer than,<br></br>cyclophosphamide in the treatment of proliferative lupus nephritis: a meta-analysis and meta-regression.<br></br>Rheumatology (Oxford) 2009;48(8):944-52.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Delimitación del tema en estudio </span></p><p class="elsevierStylePara">La cuestión planteada por el estudio está definida por su diseño en cuanto a población en estudio, la intervención, los términos de la comparación y las variables resultado analizadas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de selección de estudios </span></p><p class="elsevierStylePara">Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparaba micofenolato de mofetil (MMF) y ciclosporina (CF) como tratamiento, tanto de inducción como de mantenimiento, de la nefropatía lúpica (NL) proliferativa. En ambos grupos, además, los pacientes debían recibían la misma dosis de esteroides y los trabajos debían recoger al menos una de las siguientes variables: mortalidad, insuficiencia renal crónica terminal, remisión parcial o completa a los 6 meses y efectos adversos. Se excluyeron aquellos trabajos cuyos resúmenes no estaban escritos en inglés y los que recogían casos de pacientes con NL membranosa pura.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fuentes de datos </span></p><p class="elsevierStylePara">Se realizó la búsqueda bibliográfica en las bases de datos informatizadas PubMed, EMBASE y Cochrane. Además, se llevó a cabo una búsqueda manual de resúmenes presentados en conferencias internacionales en los últimos 10 años en el ámbito de la reumatología.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Extracción de datos </span></p><p class="elsevierStylePara">El análisis de los trabajos fue realizado por cuatro revisores de manera independiente. Las discrepancias se resolvieron por consenso y, en caso necesario, era el revisor principal el que tomaba la decisión final. La extracción de datos se realizó también de forma independiente.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluación de la calidad </span></p><p class="elsevierStylePara">La calidad de los trabajos fue evaluada mediante la escala de Jadad (véase «Nota metodológica»). Asimismo, se evaluó si la ocultación de la asignación durante la aleatorizacion fue adecuada. <span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de los resultados </span></p><p class="elsevierStylePara">Las características, los resultados y la puntuación obtenida por cada estudio en la escala de calidad se exponen de forma clara y detallada en diferentes tablas y diagramas, si bien es cierto que no se mencionan las dosis recibidas de los diferentes fármacos. Los autores efectuaron un metanálisis de los 10 trabajos seleccionados, y dado que en relación con la variable de remisión renal hubo heterogeneidad evidente entre los estudios, se efectuó una metarregresión (véase «Nota metodológica»).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoción </span></p><p class="elsevierStylePara">No se trata de un trabajo patrocinado. En relación con el conflicto de intereses, uno de los autores fue miembro del Laboratorio Aspreva entre los años 2004 y 2006, y recibió una subvención sin restricciones por este laboratorio para la investigación. Este laboratorio participó en el patrocinio de un trabajo de investigación con MMF en lupus eritematosa sistémico (LES). Los restantes autores declaran no presentar conflicto de intereses.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara">Se identificaron un total de 438 artículos, de los que se rechazaron inicialmente 419 al tratarse de trabajos experimentales y otros tipos de estudios diferentes a los ensayos clínicos controlados (ECC). Se seleccionaron 10 estudios, tres de los cuales habían sido publicados en forma de resumen. Participaron 847 pacientes: 411 fueron aleatorizados a recibir MMF y 417 a recibir CF. En la fase de mantenimiento, 19 pacientes recibieron AZA, 74 continuaron con MMF y 20 continuaron con CF trimestral, en tres de los trabajos. Se incluyeron 8 ECC para la agregación de los resultados referentes a la remisión en fase de inducción, ya que uno de los trabajos fue un estudio de mantenimiento en el que no se comparaban MMF y CF en la fase de inducción y en otro trabajo no se comunicaron los resultados de remisión.</p><p class="elsevierStylePara">En la siguiente tabla se exponen el riesgo relativo (RR) de alcanzar la variable principal y las variables secundarias en los grupos<br></br>de tratamiento descritos.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de todas las variables analizadas, a excepción del riesgo de leucopenia y de diarrea, continuaron siendo constantes en los análisis de sensibilidad basados en: <span class="elsevierStyleItalic">a) </span>la exclusión de estudios que eran una observación ampliada de una cohorte original; <span class="elsevierStyleItalic">b) </span>la vía de administración de CF, y <span class="elsevierStyleItalic">c) </span>la calidad de los estudios. Cuando solamente se agruparon los ECC de alta calidad, la incidencia de leucopenia resultaba irrelevante y el RR de diarrea empeoró de forma significativa en los pacientes tratados con MMF. Además, el riesgo de muerte en pacientes que tomaban MMF era mucho menor cuando se incluían únicamente en el análisis los ECC de alta calidad y los trabajos con CF oral, aunque el tamaño del efecto combinado continuaba siendo estadísticamente no significativo. En el segundo análisis de sensibilidad, en el que se comparaba el tamaño del efecto en términos de RR y de incremento del RR, todos los resultados concordaban excepto por la mayor heterogeneidad del tamaño del efecto de diarrea, herpes y neumonía. La diferencia en el tratamiento y en el tiempo de observación entre estos trabajos podría explicar parcialmente este aumento de heterogeneidad, cuando se analizaba el incremento del RR. En la metarregresión efectuada para determinar el tamaño del efecto de la heterogeneidad de la remisión renal se observó que la proporción de pacientes de razas diferentes a la asiática y a la caucásica contribuían significativamente a esta heterogeneidad. <span class="elsevierStyleBold"> </span>MMF posee una eficacia similar a la de CF en términos de remisión renal y supervivencia, aunque con un perfil más seguro en el tratamiento de la NL proliferativa. Existe una respuesta diferente de la NL hacia los tratamientos inmunosupresores condicionada por la raza.  Se trata de un trabajo sobre un tema de gran interés, ya que la NL es el factor pronóstico más importante en los pacientes con LES, con riesgo de insuficiencia renal crónica y de mortalidad. El MMF comenzó a utilizarse a finales de la década de 1990 en el tratamiento de las formas proliferativas de NL, y a pesar de que en algunos ensayos se obtuvieron resultados prometedores1, existe controversia acerca de si este fármaco tiene una superioridad real en el tratamiento de inducción en términos de remisión y disminución de la mortalidad respecto a CF. En cualquier caso, el riesgo de toxicidad en los protocolos terapéuticos basados en CF es importante, y en este sentido MMF se perfila como una alternativa más segura. Los autores describen claramente la estrategia de búsqueda de los estudios, tanto en las bases de datos electrónicas de la bibliografía médica habitual (PubMed, EMBASE y el registro de ensayos clínicos controlados del Registro Central Cochrane), como en los principales congresos internacionales, aunque únicamente en el ámbito de la reumatología. De esta manera se analizaron 438 trabajos, realizándose una selección exhaustiva de los 10 trabajos que cumplían los criterios de inclusión. Pese a que los resultados de los estudios individuales se expusieron en una tabla, no se especificaron algunos datos que pueden ser fundamentales, como la función renal basal de los pacientes o cuántos de ellos presentaban ya insuficiencia renal y la dosis de los fármacos administrada. Tampoco se distingue entre los tipos histológicos, nefropatía proliferativa focal, difusa o formas mixtas de ambas con nefropatía membranosa. Tampoco se señala el grado de actividad ni cronicidad, lo que ya advierten los autores. Se efectuó un análisis adecuado de la calidad de los estudios mediante el empleo de una escala de puntuación propuesta por Jadad. Asimismo, los autores realizaron también una evaluación del ocultamiento de la asignación, ya que esto no está contemplado en dicha escala. No se especifica si se realizó alguna técnica de enmascaramiento en relación con los identificadores del artículo al realizar la selección. Los resultados del metanálisis concuerdan con los resultados publicados previamente en otros trabajos similares en los que se comparaban MMF y CF1, con el resultado de una eficacia similar entre ambos fármacos en relación con la inducción de remisión. Tampoco se demuestra una superioridad de MMF respecto a CF en términos de supervivencia y de evolución hacia la insuficiencia renal terminal. Resulta novedosa la realización de la metarregresión para determinar la heterogeneidad del tamaño de los efectos. De esta forma, se pone de manifiesto que las razas diferentes a la caucásica y asiática contribuyen a la heterogeneidad en la remisión en los distintos trabajos2. En la medida en que la definición biológica de raza está en cuestión y en muchas ocasiones se confunde con la pobreza o la clase social, no queda claro qué factores condicionan la respuesta al tratamiento. Ya el estudio ALMS observó efectos distintos según la raza3. Este estudio fue patrocinado por Aspreva, el laboratorio al que estuvo vinculado profesionalmente uno de los autores del estudio.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">MMF es tan eficaz como CF en el tratamiento de inducción de la NL, con un mejor perfil de seguridad, aunque el nivel de evidencia es limitado. Estas limitaciones vienen dadas por el escaso número de ensayos clínicos, por la importante heterogeneidad de los trabajos y por la consideración de la NL como una entidad única, sin distinción entre los subtipos histológicos y los factores de mal pronóstico renal.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subespecialidad: </span>Nefrología clínica.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema: </span>Nefropatía lúpica.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA</span>: Alto.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACIÓN: </span>Fuerte.</p><p class="elsevierStylePara">(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja,</p><p class="elsevierStylePara">y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NOTA METODOLÓGICA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESCALA DE JADAD PARA LA VALORACIÓN DE LA VALIDEZ DE UN ENSAYO CONTROLADO Y ALEATORIZADO</span></p><p class="elsevierStylePara">Jadad AR, Moore RA, Carrol D</p><p class="elsevierStylePara">1. ¿El estudio fue descrito como aleatorizado? Sí/No</p><p class="elsevierStylePara">2. ¿Se describe el método para generar la secuencia de aleatorización y este método es adecuado? Sí/No</p><p class="elsevierStylePara">3. ¿El estudio se describe como doble ciego? Sí/No</p><p class="elsevierStylePara">4. ¿Se describe el método de enmascaramiento y este método es adecuado? Sí/No</p><p class="elsevierStylePara">5. ¿Hubo una descripción de las pérdidas y las retiradas? Sí/No</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA</span></p><p class="elsevierStylePara">- Jadad AR, Moore RA, Carrol D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?</p><p class="elsevierStylePara">Control Clin Trials 1996;17:1-12.</p><p class="elsevierStylePara">La puntuación máxima que puede alcanzar un ensayo es 5 puntos. Un ensayo es de calidad insuficiente si su puntuación es inferior a tres.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metarregresión</span></p><p class="elsevierStylePara">El término <span class="elsevierStyleItalic">metarregresión </span>describe el análisis en el que las características de los estudios o de los sujetos incluidos en cada estudio se usan como variables explicativas en un modelo de regresión multivariante, en el que la variable dependiente es el efecto medido o alguna medida de la desviación del efecto de cada estudio respecto del efecto global. Aquí la unidad de observación es cada estudio o cada subgrupo de estudios, y a la hora de estimar los coeficientes de la ecuación de regresión se emplean métodos que ponderan la intervención de cada estudio en esta estimación, de acuerdo con su precisión (proporcional</p><p class="elsevierStylePara">al tamaño del estudio, inversamente proporcional a la variabilidad del estudio).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA</span></p><p class="elsevierStylePara">- Molinero L. Meta-análisis. http://www.seh-lelha.org/pdf/metaanalisis.pdf</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NOTA CLÍNICA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACIÓN DE LA NL DE LA OMS (modificada en 1995; Churg et al.)</span></p><p class="elsevierStylePara">OMS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clase I: Glomérulos normales</span></p><p class="elsevierStylePara">a. Ningún hallazgo (con todas las técnicas)</p><p class="elsevierStylePara">b. Normal por histología, pero depósitos por IF o ME</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clase II: Alteraciones mesangiales puras (mesangiopatía)</span></p><p class="elsevierStylePara">a. Ensanchamiento mesangial y/o leve hipercelularidad (+)</p><p class="elsevierStylePara">b. Hipercelularidad moderada (++)</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clase III: Glomerulonefritis focal y segmentaria</span></p><p class="elsevierStylePara">a. Lesiones necrosantes activas</p><p class="elsevierStylePara">b. Lesiones activas y esclerosantes</p><p class="elsevierStylePara">c. Lesiones esclerosantes</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clase IV: Glomerulonefritis difusa (proliferación mesangial grave,</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">endocapilar o mesangiocapilar y/o extensos depósitos subendoteliales)</span></p><p class="elsevierStylePara">a. Sin lesiones segmentarias</p><p class="elsevierStylePara">b. Con lesiones necrosantes activas</p><p class="elsevierStylePara">c. Con lesiones activas y esclerosantes</p><p class="elsevierStylePara">d. Con lesiones esclerosantes</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clase V: Glomerulonefritis membranosa difusa</span></p><p class="elsevierStylePara">a. Glomerulonefritis membranosa pura</p><p class="elsevierStylePara">b. Asociada con lesiones de clase II</p><p class="elsevierStylePara">c. Asociada con lesiones de clase III</p><p class="elsevierStylePara">d. Asociada con lesiones de clase IV</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clase VI: Glomerulonefritis esclerosante avanzada</span></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10557_18030_7422_es_tabla.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10557_18030_7422_es_tabla.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla . </p>" "pdfFichero" => "P5-E505-S2472-A10557.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:3 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444049" "palabras" => array:1 [ 0 => "Micofenolato de mofetil" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444051" "palabras" => array:1 [ 0 => "Nefropatía lúpica" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444053" "palabras" => array:1 [ 0 => "Ciclofosfamida" ] ] ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "10557_18030_7422_es_tabla.jpg" "imagenAlto" => 332 "imagenAncho" => 739 "imagenTamanyo" => 91647 ] ] ] ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Wals M, James M, Jayne D, et al. 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| 2024 Noviembre | 9 | 14 | 23 |
| 2024 Octubre | 98 | 56 | 154 |
| 2024 Septiembre | 54 | 36 | 90 |
| 2024 Agosto | 119 | 84 | 203 |
| 2024 Julio | 64 | 34 | 98 |
| 2024 Junio | 76 | 29 | 105 |
| 2024 Mayo | 86 | 41 | 127 |
| 2024 Abril | 79 | 34 | 113 |
| 2024 Marzo | 55 | 28 | 83 |
| 2024 Febrero | 65 | 29 | 94 |
| 2024 Enero | 52 | 18 | 70 |
| 2023 Diciembre | 49 | 24 | 73 |
| 2023 Noviembre | 44 | 30 | 74 |
| 2023 Octubre | 45 | 21 | 66 |
| 2023 Septiembre | 58 | 27 | 85 |
| 2023 Agosto | 48 | 20 | 68 |
| 2023 Julio | 70 | 28 | 98 |
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| 2023 Mayo | 73 | 29 | 102 |
| 2023 Abril | 24 | 9 | 33 |
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