Ciclofosfamida como tratamiento de inducción en la vasculitis ANCA+ con afectación renal: ¿en «pulsos» (intravenosos u orales) o vía oral diaria?
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Ann Intern Med 2009;150:670-80.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de diseño y seguimiento</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Ensayo  controlado,  multicéntrico,  aleatorizado. Seguimiento de 18 meses.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asignación</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Aleatoria, generada por ordenador y realizada de forma centralizada, estratificada por país y enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ética y registro</span></p><p class="elsevierStylePara">El ensayo se realiza de acuerdo con la Declaración de Helsinki y es aprobado por  los comités de ética  locales. Se obtiene consentimiento  informado por escrito de los pacientes. Estudio registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00430105.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Enmascaramiento</span></p><p class="elsevierStylePara">No enmascarado.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ámbito</span></p><p class="elsevierStylePara">42 hospitales en 12 países de Europa (entre ellos tres españoles) y uno de México.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Criterios de inclusión:</p><p class="elsevierStylePara">1. Pacientes con un primer episodio de granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica o vasculitis limitada al riñón (adaptados según la clasificación de Chapel Hill de 1992  y modificada por  los autores).</p><p class="elsevierStylePara">2.  Afectación  renal  con  al menos  una  de  las  siguientes características: a) creatinina >1,7 mg/dl e <5,7 mg/dl; b) glomerulonefritis necrotizante en la biopsia renal; c) hematuria o cilindros hemáticos en el sedimento, y d) proteinuria >1 g/día.</p><p class="elsevierStylePara">3. Presencia de histología de confirmación o ANCAS+. Criterios de exclusión:</p><p class="elsevierStylePara">Infección por virus B, C o VIH, otras enfermedades autoinmunitarias,  cáncer, gestación  y  edad <18 o >80 años.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Intervenciones</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Grupo ciclofosfamida en «pulsos» (CFp)</span>: 3 dosis de 15 mg/kg  intravenosa  (dosis máxima 1,2 g) espaciadas cada 2 semanas; después, dos esquemas según criterio de los participantes: a) pulsos intravenosos a la misma dosis cada 3 semana o b) pulsos 5 mg/kg/día orales, 3 días consecutivos. Ambas pautas hasta alcanzar  la  remisión,  y después 3 meses más como tratamiento de consolidación.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Grupo ciclofosfamida oral diaria (CFo)</span>: 2 mg/kg/día oral (dosis máxima 200 mg) hasta remisión, seguida de 1,5 mg/kg/día durante 3 meses más como tratamiento de consolidación.</p><p class="elsevierStylePara">En ambos grupos se ajusta la dosis de CF según edad, niveles de creatinina sérica y perfil de leucocitos.</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente, ambos grupos reciben azatioprina 2 mg/kg/día oral  (dosis máxima 200 mg) hasta  completar  18  meses,  periodo  total  del estudio.</p><p class="elsevierStylePara">También reciben prednisolona oral durante todo tiempo, pero en dosis decrecientes  (12,5 mg al final del tercer mes y 5 mg al final del estudio). Se recomienda tratamiento con MESNA y profilaxis de  Pneumocystis  carinii,  a  criterio  de  los médicos participantes. Ningún paciente recibe pulsos  iv. de corticoesteroides o plasmaféresis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado</span></p><p class="elsevierStylePara">Principal: tiempo para alcanzar la remisión, definida según ausencia de nuevos signos de actividad según Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) y ≤1 punto de actividad persistente.</p><p class="elsevierStylePara">Secundarias: proporción de pacientes que alcanzan remisión a los 6 o 9 meses y la proporción de pacientes que tienen recaídas. Además: muerte, cambio de función renal, efectos secundarios (incluyendo leucopenia  e  infección)  y  dosis  acumulada  de  CF  o prednisolona.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tamaño muestral</span></p><p class="elsevierStylePara">No se determinó por razones estadísticas, dada la rareza de la enfermedad. Se intentó reclutar 160 casos, pero 11 no pudieron empezar el estudio.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoción</span></p><p class="elsevierStylePara">Fondos de la Unión Europea. Los autores declararon ausencia de conflicto de intereses.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANÁLISIS BASAL DE LOS GRUPOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las características iniciales estuvieron equilibradas en los dos grupos. (ver tablas 1,2)</p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias entre los dos grupos en la tasa de infección, efectos adversos globales, en la mejoría del filtrado glomerular renal, o en la disminución del índice BVAS o en el índice de daño vascular. La dosis acumulada de CF fue inferior en el grupo CFp (8,2 g frente a CFo 15,9 g; p <0,001).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>La  ciclofosfamida  administrada  en  forma  de  pulsos  induce  remisión  en  las  vasculitis  ANCA+  de  forma  similar  a  la ciclofosfamida en pauta diaria por vía oral, con menos casos de leucopenia y de dosis acumulada.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">Según los datos del Registro Español de Glomerulonefritis, las vasculitis son el 10% de las biopsias renales y la primera causa de fracaso renal agudo o subagudo biopsiado en los pacientes mayores de 65 años<span class="elsevierStyleSup">1</span>. El tratamiento de inducción y de mantenimiento son motivo de controversia<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) recomienda ciclofosfamida (CF) con esteroides como tratamiento de inducción y de remisión de las vasculitis de pequeño vaso, con un nivel de evidencia 1A-1B y un grado de recomendación A<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Aun así, las dosis y vías de administración de la ciclofosfamida no se han establecido con claridad, dados sus efectos secundarios y la posibilidad de recaídas. Un metanálisis concluyó que la ciclofosfamida intravenosa es menos tóxica que la ciclofosfamida oral, pero con una mayor tasa de recidivas<span class="elsevierStyleSup">4</span>, aunque estos datos deberían confirmarse en nuevos ensayos clínicos. Después, se comprobó que la sustitución de ciclofosfamida por azatioprina tras alcanzar la remisión no aumentó la tasa de recaídas y redujo la dosis acumulada de ciclofosfamida<span class="elsevierStyleSup">5</span>. El ensayo que describimos se inscribe en esta línea y está realizado por investigadores que forman parte del European Vasculitis Study Group o EUVAS, que estudian los temas más candentes de las vasculitis sistémicas<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El presente ensayo pretende conocer si la ciclofosfamida en «pulsos» (orales o intravenosos) es similar a la CF diaria oral para inducir remisión en los pacientes con un primer brote de vasculitis asociadas a ANCA (granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica). El ensayo no pretende aclarar la vía de administración sino la pauta. Lamentablemente, los autores no discuten este aspecto que puede dar lugar a conclusiones erróneas, puesto que no hay ensayos que comparen la eficacia de estas dos formas de «pulsos». Posiblemente, hubiera sido más conveniente comparar la administración de ciclofosfamida intravenosa frente a ciclofosfamida oral, para evitar sesgos de adherencia y de biodisponibilidad. Con estas salvedades, el ensayo tiene muchos aspectos interesantes y es extrapolable a nuestro medio. Los resultados de la variable principal demuestran que la ausencia de remisión es similar en ambos grupos de tratamiento y que el 12% de los pacientes no responde a ninguna de las pautas descritas. El ensayo no tiene como variable principal el análisis de las recidivas, pero se puede deducir que los pacientes tratados con ciclofosfamida en «pulsos» recaen más que los tratados con la pauta diaria oral, si bien el periodo de seguimiento es relativamente corto para este análisis y no tiene suficiente potencia para asegurar este resultado. Los autores tampoco dan datos acerca del valor de los ANCA como marcador de actividad y su ayuda en el tratamiento. El grupo de la pauta de ciclofosfamida en «pulsos» recibe la mitad de dosis acumulada que el grupo con ciclofosfamida diaria oral. Como consecuencia de ello, hay una reducción del riesgo de leucopenia en el grupo de ciclofosfamida en «pulsos», con un número necesario para tratar con el desenlace de leucopenia relativamente pequeño. Con la pauta de ciclofosfamida en «pulsos» quizá podría haber menos fallecimientos, pero el estudio carece de potencia estadística para comprobarlo. Con todo, los efectos secundarios globales aparecen en las tres cuartas partes de los pacientes de ambos grupos, con una mortalidad no despreciable, del 9%, que ensombrece los resultados y obliga a buscar otros esquemas de tratamiento, entre los que se encuentran micofenolato y rituximab, que se van a ensayar en varios estudios (MYCYC, IMPROVE, RITUXVAS).</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la afectación renal, los autores señalan que el aumento del filtrado glomerular es muy discreto y similar en ambos grupos de tratamiento, alrededor de 13 ml/min. Aunque no hay datos de proteinuria o de otros parámetros de afectación renal, se deduce que el tratamiento con ciclofosfamida no es muy eficaz, al menos cuando se parte de un deterioro importante inicial de la función renal (creatinina basal 2,5 mg/dl).</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, a pesar de la similitud de la ciclofosfamida en «pulsos» a la ciclofosfamida diaria oral para inducir remisión en el primer brote de vasculitis, con menos dosis acumulada y menos  leucopenia, el elevado número de efectos secundarios,  la posibilidad de recidivas y  la discreta mejoría de  la función renal dejan abierto el campo para nuevas investigaciones que encuentren tratamientos con mayor eficacia y seguridad a corto y largo plazo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>El tratamiento de los pacientes con un primer brote de vasculitis ANCA+ con afectación renal mediante pauta de CF en pulsos orales o intravenosos puede ser más adecuado que la pauta de CF oral a diario dado que, con una tasa de remisiones similares, la dosis acumulada es menor y hay menos episodios de leucopenia e infecciones. No obstante, la CF en pulsos parece estar asociada con más recaídas frente a la CF oral. Por tanto, es necesario realizar más estudios para determinar la evolución a largo plazo, con análisis de recidivas y efectos secundarios, que a día de hoy son elevados en cualquiera de las pautas indicadas.<br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10094127_tabla1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10094127_tabla1.gif" alt="Variable principal "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Variable principal </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10094127_tabla2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10094127_tabla2.gif" alt="Variables secundarias"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Variables secundarias</p>" "pdfFichero" => "P4-E37-S1494-A10094.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:5 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444367" "palabras" => array:1 [ 0 => "Ciclofosfamida" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444369" "palabras" => array:1 [ 0 => "ANCA" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444371" "palabras" => array:1 [ 0 => "Panarteritis nudosa" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444373" "palabras" => array:1 [ 0 => "Wegener" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444375" "palabras" => array:1 [ 0 => "Vasculitis" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "10094127_tabla1.jpg" "imagenAlto" => 182 "imagenAncho" => 813 "imagenTamanyo" => 27106 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Variable principal" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "10094127_tabla2.jpg" "imagenAlto" => 581 "imagenAncho" => 655 "imagenTamanyo" => 82571 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Variables secundarias" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Registro de Glomerulonefritis de la SEN. 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