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en meses o incluso muchos a&#241;os&#46; Las GN est&#225;n clasificadas a partir de criterios morfol&#243;gicos de la biopsia renal en asociaci&#243;n con el cuadro cl&#237;nico&#44; cuando quiz&#225;s ser&#237;a mejor clasificarlas a partir de su preciso mecanismo patog&#233;nico&#44; pero incluso el conocimiento de su etiopatogenia es limitado&#46; Cuando la GN obedece a un agente causal &#40;p&#46; ej&#46;&#44; drogas&#44; infecci&#243;n&#44; neoplasia&#41;&#44; el tratamiento ir&#225; encaminado a tratar la causa espec&#237;fica&#46; En esta revisi&#243;n se abordar&#225;n diferentes aspectos de las GN primarias o idiop&#225;ticas&#44; siendo por tanto desconocido el agente causal y el tratamiento&#44; en gran medida emp&#237;rico&#46; Muchos de los tratamientos actuales se basan en f&#225;rmacos de m&#225;s de 30 a&#241;os&#44; como los corticoesteroides o la ciclofosfamida&#46; Curiosamente&#44; las nuevas estrategias terap&#233;uticas han venido de la mano de f&#225;rmacos inmunosupresores desarrollados m&#225;s espec&#237;ficamente en la prevenci&#243;n del rechazo y manejo del trasplante renal que en el campo de las GN&#46; Sin embargo&#44;&#160; la&#160; investigaci&#243;n contin&#250;a&#44;&#160; y&#160; por&#160; ejemplo&#44;&#160; un&#160; nuevo campo emergente como el tratamiento con agentes biol&#243;gicos ofrecer&#225; nuevas perspectivas y ampliar&#225; los conocimientos sobre estas fascinantes entidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NEFROPAT&#205;A IgA</span></p><p class="elsevierStylePara">La patog&#233;nesis de la nefropat&#237;a IgA &#40;NIgA&#41; es a&#250;n desconocida&#46; Actualmente hay&#160; suficientes&#160; l&#237;neas de&#160; evidencia que muestran que los dep&#243;sitos mesangiales en la NIgA son originados&#160; por&#160; inmunocomplejos&#160; circulantes&#160; que&#160; contienen IgA1&#46; La IgA1 en estos inmunocomplejos&#44; as&#237; como la de los dep&#243;sitos mesangiales&#44; est&#225; aberrantemente O-glucosilada&#44; siendo deficitaria en residuos de galactosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Suzuki et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> estudian las bases moleculares de la alteraci&#243;n de la O-glucosilaci&#243;n de la IgA1&#46; Para ello&#44; seleccionaron a 57 pacientes con NIgA&#44; usando como grupo control a 10 pacientes con nefropat&#237;a l&#250;pica y a 63 controles sanos&#46; Aislando linfocitos B perif&#233;ricos capaces de sintetizar IgA1 y posteriormente inmortalizados con el virus de Epstein-Barr&#44; observaron una anormal O-glucosilaci&#243;n en los pacientes con NIgA frente al grupo control que era normal&#46; Estos pacientes presentaban un d&#233;ficit de uni&#243;n de galactosa unida a los O-glucanos con una sializaci&#243;n precoz de la N-acetilgalactosamina&#46; Esta sializaci&#243;n precoz impedir&#237;a la posterior uni&#243;n de la galactosa&#44; resultando as&#237; unas cadenas truncadas&#46; Estos autores confirman que la prematura sializaci&#243;n es debida a un aumento de la actividad de la enzima ST6GalNAcII &#40;sializaci&#243;n&#41;&#44; y a un descenso de la actividad de la C1GalT1 y su chaperona Cosmc &#40;encargada de insertar la galactosa&#41;&#46; Estas anormalidades tienen implicaciones considerables en la generaci&#243;n de nefropat&#237;a&#44; ya que la O-glucosilaci&#243;n en la IgA1 est&#225; situada cerca de la porci&#243;n que act&#250;a como ligando para los receptores&#160; Fc&#160; &#40;fracci&#243;n&#160; cristalizable&#160; de&#160; la&#160; inmunoglobulina&#41;&#46;&#160; Los cambios en esta zona afectar&#237;an a las interacciones con sus receptores conduciendo a alteraciones en los mecanismos de aclaramiento de los inmunocomplejos y&#44; por tanto&#44; contribuyendo al dep&#243;sito mesangial&#46; Adem&#225;s&#44; la ausencia de galactosa favorecer&#237;a la exposici&#243;n de ep&#237;topos que normalmente no son expresados en la IgA1&#44; provocando la formaci&#243;n de autoanticuerpos con especificidad &#171;antiglucanos&#187;&#44; formando inmunocomplejos&#46; Los autores sostienen que una inhibici&#243;n de la actividad de la enzima ST6GalNAcII ser&#237;a una poten- cial diana terap&#233;utica para el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos en el tratamiento de la nefropat&#237;a IgA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La larga evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; y el no tener predictores en estadios tempranos que permitan discernir qu&#233; pacientes se van a beneficiar de tratamientos m&#225;s agresivos&#44; ha hecho que los investigadores est&#233;n en permanente b&#250;squeda de marcadores predictivos&#46; Estos estudios son&#160; importantes&#44; ya que permitir&#237;an diferenciar entre los pacientes en estadios iniciales &#40;funci&#243;n renal normal&#41; que progresar&#225;n a insuficiencia renal&#44;&#160; facilitando una&#160; intervenci&#243;n&#160; terap&#233;utica temprana&#44; y aquellos en los que la funci&#243;n renal permanecer&#225; estable&#44; evitando tratamientos inmunosupresores innecesarios&#46; Este problema se ha abordado desde varias vertientes&#46; As&#237;&#44; Van Es et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; en un estudio retrospectivo y con seguimiento de 18 a&#241;os de 50 pacientes diagnosticados de NIgA&#44; analizan la histolog&#237;a renal y realizan un an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico frente a un panel de marcadores de superficie leucocitarios&#46; Encuentran el infiltrado intersticial de CD20&#43; &#40;linf B&#41; y la presencia tubular del GMP-17&#43;&#47;CD8&#43; &#40;linf T&#41; como predictores precoces de progresi&#243;n en pacientes con funci&#243;n renal normal inicial&#46; Estos marcadores presentaron un valor predictivo positivo&#160; y&#160; negativo&#160; superior&#160; a&#160; los&#160; convencionales&#44;&#160; como&#160; la proteinuria&#44; la fibrosis intersticial&#44; la atrofia tubular y el infiltrado&#160; intersticial&#46;&#160; As&#237;&#44;&#160; la&#160; presencia&#160; del&#160; marcador&#160; GMP-17&#47;CD8&#43; en los t&#250;bulos renales intactos predice la progresi&#243;n en el 86&#37; de los pacientes&#44; mientras que su ausencia predice una funci&#243;n renal estable en el 94&#37; de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte y mediante el estudio de citocinas en orina&#44; Torres et&#160; al&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> demuestran&#160; que&#160; el&#160; cociente&#160; EGF&#160; &#40;epidermal growth&#160; factor&#41; y MCP-1&#160; &#40;monocyte chemotactic peptide-1&#41; puede ser usado como marcador pron&#243;stico de enfermedad renal&#46; Cuantificando sus valores en orina y dividi&#233;ndolos en terciles&#44; observan c&#243;mo el tercil m&#225;s bajo tiene una significativa peor supervivencia renal&#44; mientras que los pacientes en el tercer tercil mantienen una supervivencia renal del 100&#37; a los 48 y 84 meses de&#160; seguimiento&#46; El&#160; cociente EFG&#47;MCP-1&#160; se mostr&#243; como factor pron&#243;stico independiente y su valor predictivo fue significativamente mayor que el grado de afectaci&#243;n histol&#243;gica&#44; el aclaramiento de creatinina o la proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; bien establecido&#44; en la actualidad&#44; y a falta de otros marcadores&#44; que&#160; la proteinuria es un&#160; factor de&#160; riesgo&#160; independiente de progresi&#243;n en la NIgA&#46; Unos valores de proteinuria superiores a 1 g&#47;d&#237;a aumentar&#237;an el riesgo de progresi&#243;n a enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; un 20-30&#37; a los 20 a&#241;os&#46; Por ello&#44; uno de los pilares m&#225;s importantes del tratamiento de la NIgA se sustenta en la disminuci&#243;n de la proteinuria&#44; siendo el bloqueo del sistema renina-angiotensina la opci&#243;n de elecci&#243;n&#46; Catapano et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> analizan este aspecto y mediante un metaan&#225;lisis&#44; que incluye 13 trabajos y 425 pacientes&#44; concluyen que el bloqueo dual &#40;inhibidor de la enzima de conversi&#243;n de angiotensina &#91;IECA&#93; y bloqueador del receptor de la angiotensina &#91;ARB&#93;&#41; provoca un descenso significativo de la proteinuria superior a los IECAo ARB en monoterapia en los pacientes&#160; con&#160; glomerulopat&#237;as&#160; primarias&#44;&#160; incluida&#160; la&#160; NIgA&#46; Adem&#225;s&#44; observan que la eficacia de esta combinaci&#243;n se relaciona con los valores iniciales de proteinuria&#44; siendo m&#225;s eficaz cuanto m&#225;s altos son aqu&#233;llos&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n observaron un ligero incremento de las cifras s&#233;ricas de potasio&#44; 0&#44;1 mEq&#47;l frente a IECA y 0&#44;9 mEq&#47;l frente a ARB&#44; no apreci&#225;ndose&#160; alteraciones&#160; en&#160; el&#160; filtrado&#160; glomerular&#160; renal &#40;GFR&#41;&#46; Queda por investigar su uso y riesgo&#47;beneficio en poblaciones ancianas con ERC avanzada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; no siempre el bloqueo del sistema&#160; renina-angiotensina consigue una adecuada disminuci&#243;n de la proteinuria&#46; Por ello se ha investigado la posibilidad de asociar otros tratamientos que lograran dicho objetivo&#46; Si bien el papel de los &#225;cidos grasos poliinsaturados &#40;AGP&#41; en la NIgA es algo controvertido&#44; no es menos cierto que su seguridad y tolerancia contrarrestar&#237;an su limitada eficacia&#46; Ferraro et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; bas&#225;ndose en los potenciales efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores de los AGP&#44; demuestran que su uso en dosis de 3 g&#47;d&#237;a &#40;eicosapentaenoico 85&#37; y docosahexaenoico&#41; en asociaci&#243;n con bloqueo dual &#40;ramipril e ibersart&#225;n&#41; provoca una reducci&#243;n importante y significativa de la proteinuria frente al grupo control tratado &#250;nicamente con bloqueo dual&#46; El estudio fue realizado en 30 pacientes y a 6 meses&#46; El porcentaje de reducci&#243;n de la proteinuria fue del 73&#37; en el grupo&#160; tratado con AGP frente al 11&#44;3&#37; en el grupo control&#160; &#40;p &#62;0&#44;001&#41;&#46; No se observaron cambios en los valores de la funci&#243;n renal&#44; la presi&#243;n arterial&#44; los triglic&#233;ridos ni en la hiperpotasemia &#40;K &#62;5&#44;5 mEq&#47;l&#41;&#46; Szeto et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; por otra parte&#44; ensayan una v&#237;a totalmente diferente&#46; En 10 pacientes tratados con IECA o ARB con proteinuria persistente &#62;1 g&#44; normotensos y con Crp de 1&#44;7 &#177; 1&#44;32 mg&#47;dl&#44; prueban la asociaci&#243;n de calcitriol 0&#44;5 &#181;g dos veces por semana&#46; Se basan en el potencial efecto inhibidor del calcitriol sobre el factor transformador del crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41; y la angiotensina II&#46; A las 12 semanas comprobaron un descenso modesto pero significativo&#160; de&#160; la&#160; proteinuria &#40;1&#44;98 &#177; 0&#44;74&#160; a&#160; 1&#44;48&#160; &#177; 0&#44;81&#160; g&#47;d&#237;a&#44;&#160; p &#60;0&#44;001&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; observaron que los niveles de TGF-&#946; disminuyen&#44; no as&#237; los de angiotensina II&#46; La funci&#243;n renal no se modific&#243; y hubo un caso de ligera hipercalcemia que se corrigi&#243; reduciendo la dosis de calcitriol&#46; Seg&#250;n los autores&#44; un estudio a 12 meses y con una muestra de 156 pacientes permitir&#237;a clarificar el potencial beneficio de este tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento &#243;ptimo de la NIgA de alto riesgo &#40;deterioro ligero y progresivo de la funci&#243;n renal&#44; proteinuria &#62;1 g&#47;24 h&#41; a&#250;n no est&#225; del todo establecido&#46; Si bien los trabajos de Pozzi&#160; demuestran&#160; que&#160; el&#160; tratamiento&#160; con&#160; corticoesteroides disminuye la proteinuria y retrasa la progresi&#243;n del deterioro renal&#44; el uso combinado de corticoesteroides e IECA no ha sido valorado&#46; Lv et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; en un estudio aleatorizado&#44; controlado y prospectivo&#44; con un seguimiento a 48 meses&#44; analizaron en 63 pacientes la eficacia de un tratamiento combinado de corticoesteroides junto con cilazapril &#40;n &#61; 33&#41; frente a tratamiento concilazapril solo &#40;n &#61; 30&#41;&#46; La Crp inicial fue similar en ambos grupos &#40;1&#44;1 &#177; 0&#44;3 mg&#47;dl&#41;&#44; mientras que la proteinuria fue de 2 &#177; 0&#44;8 g&#47;d&#237;a en el grupo con IECA y de 2&#44;5 &#177; 0&#44;9 g&#47;d&#237;a en el grupo de IECA y corticoesteroides&#46; El riesgo de progresi&#243;n&#44; estimado sobre la base de un 50&#37; de aumento en la concentraci&#243;n de creatinina s&#233;rica basal&#44; fue significativamente menor con la terapia de combinaci&#243;n que con la inhibici&#243;n de la ECA sola&#46; A los 24 meses&#44; la supervivencia renal&#160; fue&#160; del&#160; 96&#44;6&#37;&#160; en&#160; el grupo de&#160; tratamiento&#160; combinado frente al 75&#44;7&#37; en el grupo con IECA sola&#44; siendo a los 36 meses del 96 frente al 66&#44;2&#37;&#44; respectivamente &#40;log-rank p &#61; 0&#44;006&#41;&#46;&#160; La proteinuria&#160; disminuy&#243;&#160; significativamente&#160; en&#160; el grupo de tratamiento combinado en comparaci&#243;n con el grupo tratado &#250;nicamente con IECA&#44; apreci&#225;ndose una reducci&#243;n superior al 50&#37; en el 81&#37; de&#160; los pacientes en&#160; tratamiento combinado&#44; frente al 58&#37; de los que recibieron solo IECA&#46; Sin embargo&#44; este art&#237;culo ha sido criticado por Strippoli et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; quienes&#44; entre otras consideraciones&#44; razonan que el tama&#241;o muestral deber&#237;a haber sido notoriamente mayor&#44; as&#237; como el periodo de seguimiento&#44; y concluyen que deber&#237;an realizarse estudios confirmatorios antes de sacar conclusiones&#44; exponiendo c&#243;mo deber&#237;an realizarse y los patrones de calidad que tendr&#237;an que cumplir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tonsilectom&#237;a ha sido propuesta por varios autores&#44; fundamentalmente japoneses&#44; como opci&#243;n terap&#233;utica en los pacientes con NIgA&#46; El hecho de que sea un proceso quir&#250;rgico&#44; que no exista un trabajo controlado y que la aleatorizaci&#243;n ser&#237;a muy dif&#237;cil ha hecho que no sea un tratamiento generalizado&#46; Komatsu et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">9 </span>estudiaron la eficacia terap&#233;utica de la tonsilectom&#237;a junto con tratamiento con corticoesteroides y la compararon&#160; frente a pacientes que solo&#160; recibieron&#160; tratamiento con corticoesteroides&#46; La efectividad del tratamiento se valora a partir de la remisi&#243;n de las alteraciones en el sedimento urinario y de los hallazgos histol&#243;gicos&#46; El estudio prospectivo&#44; controlado y con seguimiento de 54 meses&#44; incluy&#243; a 55 pacientes&#46; A 35 se les realiz&#243; amigdalectom&#237;a tras la cual recibieron 3 bolos de 0&#44;5 g de metilprednisolona consecutivos y&#44; posteriormente&#44; prednisona oral 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en pauta descendente hasta completar 18 meses&#46; El grupo control&#160; no&#160; amigdalectomizado&#160; sigui&#243;&#160; tratamiento&#160; &#250;nicamente con corticoesteroides seg&#250;n la pauta descrita&#59; los IECA fueron&#160; administrados&#160; cuando&#160; las cifras de&#160; presi&#243;n&#160; arterial &#8805;130&#47;80 mmHg&#46; Dieciocho pacientes &#40;11 del grupo amigdalectomizado&#41;&#160; fueron&#160; rebiopsiados 23 meses m&#225;s&#160; tarde&#46; Los pacientes amigdalectomizados&#160; presentaron&#160; a&#160; los&#160; 24 meses una tasa de desaparici&#243;n de proteinuria y microhematuria significativamente mayor&#44; que se mantuvo hasta el final de seguimiento&#46; La posterior biopsia mostr&#243; una reducci&#243;n de la proliferaci&#243;n mesangial y menor dep&#243;sito de IgA en el grupo amigdalectomizado en comparaci&#243;n con el grupo control&#46; El an&#225;lisis de regresi&#243;n de Cox revel&#243; que el tratamiento combinado &#40;amigdalectom&#237;a y corticoesteroides&#41; fue seis veces m&#225;s efectivo en provocar la desaparici&#243;n de la proteinuria que el tratamiento esteroideo &#40;hazard ratio &#91;HR&#93; 6&#44;20&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;98-19&#44;5&#59; p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; Los autores describen que la tonsilectom&#237;a&#44; eliminando el est&#237;mulo antig&#233;nico&#44; junto con los corticoesteroides modulando la respuesta inflamatoria&#44; ser&#237;an las razones que explicar&#237;an la efectividad de este tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta la fecha&#44; cuatro trabajos<span class="elsevierStyleSup">10-13</span> han valorado el uso del micofenolato en el tratamiento de la NIgA&#46; Curiosamente dos de ellos&#44; realizados en pacientes chinos&#44; parecen ser efectivos<span class="elsevierStyleSup">10&#44;13</span>&#44; mientras que otros dos&#44; uno realizado en EE&#46;UU&#46; y otro en Europa&#44; no mostraron efectividad<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; Tres metaan&#225;lisis analizaron esta cuesti&#243;n y&#160; todos ellos concluyen que&#160; la evidencia actual no sostiene el uso sistem&#225;tico del micofenolato en el tratamiento de la NIgA<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro tema de debate es el manejo de los pacientes con enfermedad renal progresiva y aclaramiento de creatinina &#40;ClCr&#41; bajo&#46;&#160; Parece&#160; existir&#160; acuerdo&#160; en&#160; que un ClCr&#160; inferior&#160; a&#160; 30 l&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y con cambios cr&#243;nicos en&#160; la biopsia renal ser&#237;a un punto de no retorno o irreversible&#44; y estar&#237;a indicada &#250;nicamente la adopci&#243;n de medidas de contenci&#243;n&#46; Existen algunas opiniones enfrentadas&#44; que van desde el nihilismo terap&#233;utico al tratamiento inmunosupresor agresivo en el abordaje del paciente con deterioro importante y progresivo de la funci&#243;n renal&#46; En este sentido&#44; son escasos los trabajos&#44; alguno con resultados prometedores<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; si bien tambi&#233;n hay detractores&#44; siendo este tema materia de debate<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Este a&#241;o sale a la luz un ambicioso estudio que ayudar&#225; a aclarar esta cuesti&#243;n&#46; Eitner y Floege<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; en un estudio a 3 a&#241;os&#44; valorar&#225;n la eficacia del tratamiento inmunosupresor &#40;basado en corticoesteroides solo o bien en corticoesteroides&#44; ciclofosfamida y azatioprina&#41;&#160; frente&#160; a medidas de&#160; soporte&#160; en&#160; los pacientes&#160; con NIgA progresiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>El tratamiento inmunosupresor en la glomerulonefritis membranosa &#40;GNM&#41; no est&#225; establecido&#44; siendo diferentes los tratamientos&#160; seg&#250;n&#160; el&#160; estado&#160; de&#160; la funci&#243;n&#160; renal&#160; y&#160; el&#160; tiempo transcurrido desde el diagn&#243;stico&#46; Wetzels et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; usando un tratamiento restrictivo inmunosupresor&#44; lograron disminuir en su zona de influencia un 70&#37; el n&#250;mero de pacientes que iniciaron tratamiento sustitutivo por esta nefropat&#237;a&#46; Los autores inician tratamiento con ciclofosfamida y corticoesteroides s&#243;lo en aquellos pacientes con deterioro progresivo de la funci&#243;n renal Crp 135 &#181;mol &#40;Crp 1&#44;5 mg&#47;dl&#41;&#44; incremento de la creatinina superior a un 50&#37;&#44; o bien ante un s&#237;ndrome nefr&#243;tico que produce importante menoscabo a pesar de tratamiento m&#233;dico&#46; Con esta estrategia logran reducir un 70&#37; el n&#250;mero&#160; de&#160; pacientes&#160; que&#160; inician&#160; tratamiento&#160; sustitutivo&#44; evitando de este modo el uso innecesario de inmunosupresores en pacientes que probablemente no los hubieran necesitado&#44; dada la tasa de remisiones espont&#225;neas de esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso del micofenolato mofetilo &#40;MMF&#41; en la GNM es muy discutido&#44; siendo los resultados de los estudios muy controvertidos&#46; Dussol et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; en un estudio controlado&#44; aleatorizado y prospectivo&#44; de 1 a&#241;o de duraci&#243;n&#44; estudiaron a 36 pacientes diagnosticados de GNM con menos de 6 meses de evoluci&#243;n&#44; funci&#243;n renal normal y proteinuria entre 5 y 10 g&#47;d&#237;a&#46; Diecinueve pacientes fueron tratados con micofenolato en monoterapia en dosis de 2 g&#47;24 h durante 12 meses&#44; y como grupo control 17 pacientes recibieron tratamiento sintom&#225;tico&#46; Se obtuvo remisi&#243;n completa en 3 pacientes &#40;1 en el grupo de MMF&#44; 2 en el grupo control&#59; p &#61; 0&#44;5&#41; y remisi&#243;n parcial en 11 pacientes &#40;6 en el grupo MMF&#44; 5 en el grupo control&#59; p &#61; 0&#44;9&#41;&#46; La probabilidad de respuesta completa o parcial no difiri&#243; entre los dos grupos despu&#233;s de 12 meses &#40;RR 0&#44;92&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;48-1&#44;75&#59; p &#61; 0&#44;7&#41;&#46; As&#237; las cosas&#44; el MMF&#44; al menos en monoterapia&#44; no mostr&#243; ser efectivo&#44; es m&#225;s&#44; dado el dise&#241;o del estudio &#40;inicio precoz del tratamiento&#41;&#44; estos resultados pueden ser reflejo de la evoluci&#243;n natural de la enfermedad&#46; Experimentaron efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">5</span> pacientes en el grupo de MMF &#40;1 paciente carcinoma pulmonar&#44; 1 diarrea que oblig&#243; a suspender dosis&#44; 1 varicela-z&#243;ster costal y otro dermatitis bullosa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#237; parece&#44; sin embargo&#44; que el uso combinado de MMF junto con corticoesteroides pudiera ser eficaz en el tratamiento de la GNM&#46; Nayagam et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; en un estudio piloto aleatorizado&#44; compararon la eficacia del MMF asociado a corticoesteroides&#160; frente a&#160; tratamiento convencional en dos&#160; tipos de nefropat&#237;a&#44;&#160; la&#160; GNM y&#160; la&#160; hialinosis&#160; focal&#160; y&#160; segmentaria &#40;HFyS&#41;&#46; Los autores estudiaron a un total de 54 pacientes&#58; 21 diagnosticados de GNM &#40;11 tratados con MMF&#44; 10 con tratamiento convencional&#41; y 33 diagnosticados de HFyS &#40;17 con MMF&#44; 16&#160; con&#160; tratamiento&#160; convencional&#41;&#46; El MMF&#160; se paut&#243; en dosis de 2 g&#47;d&#237;a durante 6 meses&#44; asoci&#225;ndose esteroides 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 2-3 meses&#44; tanto para la GNM como para la HFyS&#46; El tratamiento convencional de la GNM consisti&#243; en 6 meses con ciclos de tratamiento de ciclofosfamida oral alternando con corticoesteroides&#44; mientras que el de la HFyS fue corticoesteroides en dosis de 1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 6 meses&#46; Los autores no observaron diferencias en&#160; la proporci&#243;n de pacientes que lograron remisi&#243;n en ambos grupos &#40;64&#37; respuesta al MMF y 80&#37; respuesta al tratamiento convencional en la GNM&#44; y 70&#37; de respuesta al tratamiento convencional y 69&#37; al MMF en la HFyS&#41;&#46; La frecuencia de recidivas y la incidencia de infecciones fueron tambi&#233;n similares en ambos grupos&#44; convencional frente a micofenolato&#46; Los autores sugieren que&#160; la eficacia del&#160; tratamiento con el MMF&#44; similar al convencional&#44; pudo residir en el hecho de su asociaci&#243;n con corticoesteroides&#46; Este tratamiento supondr&#237;a una ventaja para poblaciones de riesgo&#44; como ni&#241;os y diab&#233;ticos&#44; ya que la dosis administrada de corticoesteroides ser&#237;a notoriamente menor&#160; comparada&#160; con&#160; la de&#160; los&#160; tratamientos convencionales&#46; Quedar&#237;a&#44; sin embargo&#44; por determinar la duraci&#243;n del&#160; tratamiento y el&#160; impacto que pudiera&#160; tener en&#160; la preservaci&#243;n de la funci&#243;n renal a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los tratamientos que m&#225;s inter&#233;s est&#225; suscitando en la GNM es el uso de agentes biol&#243;gicos&#44; en concreto rituximab&#46; Este anticuerpo monoclonal quim&#233;rico &#40;murino&#47;humano&#41; antiCD20 act&#250;a deplecionando los linfocitos B de sangre perif&#233;rica&#44; respetando las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; ya que &#233;stas no expresan&#160; este marcador&#160; de&#160; superficie&#46;&#160; Se&#160; ha&#160; comprobado&#160; que&#160; las lesiones de la GNM desaparecen en aquellos pacientes tratados con rituximab y que logran alcanzar una respuesta completa<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Fervenza et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span> estudiaron la respuesta al tratamiento con rituximab en 15 pacientes&#44; 7 de los cuales previamente no hab&#237;an res-ondido a tratamientos inmunosupresores convencionales&#46; Administraron una dosis de 1 g iv&#46; los d&#237;as 1 y 15&#44; dosis que fue repetida 6 meses m&#225;s tarde en 10 pacientes ante el incremento de los linfocitos B &#40;CD19&#43; &#62;15&#47;&#181;l&#41; y la persistencia de proteinuria &#62;3 g&#47;d&#237;a&#46; Obtuvieron una tasa de respuesta del 60&#37;&#59; 2 pacientes con remisi&#243;n completa y 6 pacientes con remisi&#243;n parcial &#40;proteinuria &#60;3 g&#47;d&#237;a&#41;&#46; Tambi&#233;n la farmacodin&#225;mica del rituximab fue estudiada&#44; observ&#225;ndose niveles plasm&#225;ticos de f&#225;rmaco inferiores en comparaci&#243;n con los de otros pacientes tratados con rituximab en la misma dosis y similar pauta de administraci&#243;n&#44; pero sin proteinuria asociada &#40;artritis reumatoide&#41;&#44; lo que sugiere que el s&#237;ndrome nefr&#243;tico provocar&#237;a un aumento de la eliminaci&#243;n del rituximab&#44; si bien no se pudo confirmar este aspecto por la imposibilidad de su cuantificaci&#243;n urinaria&#46; Pero quiz&#225;s los resultados m&#225;s alentadores son&#160; los obtenidos por&#160; los grupos de&#160; los Hospitales Vall d&#191;Hebron y 12 de Octubre que&#44; asociando rituximab al tratamiento con anticalcineur&#237;nicos&#44; permiti&#243; la suspensi&#243;n temprana de &#233;stos y obtener una remisi&#243;n estable<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el camino por recorrer a&#250;n es largo y son m&#225;s las dudas que las certezas&#46; Se desconoce el mecanismo de acci&#243;n&#44; estando implicados m&#250;ltiples v&#237;as inmunol&#243;gicas efectoras&#44;&#160; entre&#160; otras&#44;&#160; el&#160; sistema macrof&#225;gico&#44;&#160; la&#160; citotoxicidad mediada por complemento y la mediada por anticuerpos&#44; y la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la capacidad de aclaramiento de las c&#233;lulas B perif&#233;ricas no se realiza con la misma intensidad y velocidad que la de las c&#233;lulas B residentes en tejidos perif&#233;ricos&#44;&#160; siendo&#160; &#233;ste&#160; un&#160; dato&#160; importante&#44;&#160; ya&#160; que&#160; el&#160; grado&#160; y&#160; el fenotipo de infiltraci&#243;n linfocitaria observados en este proceso glomerular y otros &#40;NIgA&#41; parece que cada vez tiene m&#225;s protagonismo en el desarrollo de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la dosis administrada&#44; la pauta habitual en los diferentes estudios es la usada inicialmente por los hemat&#243;logos&#46; En esta entidad&#160; la&#160; situaci&#243;n es radicalmente diferente&#44; puesto que no es necesario aclarar una masa celular tan abundante como en el caso de los procesos linfomatosos&#46; Se han realizado estudios&#160; en&#160; pacientes&#160; con GNM&#160; que&#160; demuestran igual eficacia con menores dosis&#44; lo que permite reducir dr&#225;sticamente el coste de este tratamiento&#44; de 14&#46;000 a 3&#46;800 &#191;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; Por otra parte&#44;&#160; tambi&#233;n se desconoce qu&#233; pacientes podr&#237;an beneficiarse de este tratamiento&#44; no existiendo por el momento un marcador que prediga la ausencia de respuesta&#46; Respecto a la eficacia a largo plazo&#44; es un dato a&#250;n por comprobar&#46; Actualmente est&#225; en desarrollo el ofatumumab&#44; un nuevo monoclonal anti-CD20&#44; humanizado y con una inusual capacidad de activar el complemento&#44; por lo que ser&#237;a m&#225;s efectivo &#40;citotoxicidad dependiente del complemento&#41; con&#160; la potencial ventaja de ser menos inmun&#243;geno<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; No cabe duda de que la eclosi&#243;n de estos nuevos tratamientos y la investigaci&#243;n derivada de ellos aportar&#225; nuevos conocimientos en la compresi&#243;n de la nefropat&#237;a membranosa&#44; hoy todav&#237;a por dilucidar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La clasificaci&#243;n histol&#243;gica de la hialinosis focal y segmentaria &#40;HFyS&#41; en cinco variantes ha permitido observar una sustancial diferencia&#44; tanto en la respuesta al tratamiento como en la evoluci&#243;n a ERC&#46; Sin embargo&#44; es muy limitada la informaci&#243;n de la distribuci&#243;n de las distintas variantes en la poblaci&#243;n europea&#46; El grupo de Wetzels<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; en los Pa&#237;ses Bajos&#44; enfatiza la utilidad cl&#237;nica de esta clasificaci&#243;n&#46; Describen retrospectivamente una serie de 93 pacientes con HFyS&#46; Y observaron que las variantes colapsante y celular&#160; fueron muy&#160; infrecuentes&#44; a diferencia de&#160; las series americanas&#46; La variante tip fue la m&#225;s habitual&#44; la que con m&#225;s frecuencia debut&#243; con s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; la que menos da&#241;o histol&#243;gico present&#243; y la que mejor evolucion&#243;&#44; presentando un alto porcentaje de remisiones espont&#225;neas&#46; La supervivencia renal a 5 a&#241;os fue del 78&#37; en la lesi&#243;n tip&#44; frente al 63 y 55&#37; para las variantes NOS y perihiliar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo referente al tratamiento de la HFyS&#44; parece establecido que la prednisona ser&#237;a la primera l&#237;nea de tratamiento&#46; Braun et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; en un reciente metaan&#225;lisis&#44; analizaron esta cuesti&#243;n&#46; Los autores concluyen que los adultos tratados con una dosis inicial de ciclosporina de 3&#44;5-5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a repartida en dos dosis en combinaci&#243;n con prednisona oral 0&#44;15 mg&#47;kg&#47;d&#237;a presentan&#160; una mayor&#160; probabilidad&#160; de&#160; lograr&#160; una&#160; remisi&#243;n&#160; en comparaci&#243;n con el tratamiento sintom&#225;tico o con la prednisona&#160; sola&#46;&#160; Sin&#160; embargo&#44;&#160; deber&#237;a&#160; tenerse&#160; especial&#160; cuidado ante la posibilidad de deterioro de la funci&#243;n renal relacionada con la ciclosporina A &#40;CsA&#41;&#44; siendo recomendable un ensayo controlado m&#225;s amplio y a largo plazo para comprobar la preservaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel del micofenolato ya se ha descrito con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Su uso con corticoesteroides parece ser efectivo&#44; si bien son precisos m&#225;s estudios&#46; Un interesante trabajo realizado en pacientes con HFyS describe&#160; el&#160; papel&#160; que&#160; desempe&#241;a&#160; la&#160; osteopontina&#160; &#40;Opn&#41;&#160; en&#160; el desarrollo de la proteinuria&#46; La Opn es una citocina ampliamente expresada en procesos como la inflamaci&#243;n y el c&#225;ncer entre otras&#46; Mediante la activaci&#243;n del factor nuclear NF-&#954;B&#160; contribuye&#160; a&#160; aumentar&#160; la movilidad&#160; de&#160; las&#160; c&#233;lulas cancerosas&#44; el crecimiento tumoral y&#44; por tanto&#44; al desarrollo de las met&#225;stasis&#46; Recientes investigaciones han comprobado que un aumento de la expresi&#243;n de Opn a nivel glomerular&#44; en especial en los podocitos&#44; se relaciona estrechamente con el desarrollo de proteinuria&#46; De hecho&#44; en modelos de ratas knoc-kout Opn &#40;Spp1&#191;&#47;&#191;&#41;&#44; la ausencia de Opn protege frente al desarrollo experimental de proteinuria&#46; Al parecer&#44; un aumento de la expresi&#243;n de Opn alterar&#237;a las se&#241;ales y la motilidad podocitarias&#44; propiciando el desarrollo de la proteinuria&#46; Lorenzen et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> han demostrado que unos niveles altos de Opn en la orina de los pacientes con HFyS predice una respuesta favorable al tratamiento con corticoesteroides&#46; Argumentan que esto es debido a que&#160; los corticoesteroides actuar&#237;an&#160; interfiriendo la v&#237;a NF-&#954;B altamente expresada por la osteopontina&#46; Adem&#225;s&#44; proponen a la Opn como nueva diana terap&#233;utica frente a la proteinuria&#44; y de hecho ya se est&#225;n desarrollando f&#225;rmacos frente a esta prote&#237;na en otros campos&#44; como el de la oncolog&#237;a&#44; en el que se est&#225; estudiando su potencial uso frente al c&#225;ncer y el desarrollo de las met&#225;stasis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros dos hallazgos sorprendentes&#44; publicados este a&#241;o&#44; demuestran&#160; la&#160; intensa&#160; investigaci&#243;n b&#225;sica y el alto grado de desarrollo en el campo de la biolog&#237;a podocitaria&#46; Letavernier et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span> describen el mecanismo implicado por el que el sirolimus puede afectar a la organizaci&#243;n del citoesqueleto podocitario y las consecuencias delet&#233;reas en la funci&#243;n renal y la proteinuria&#46; Un segundo estudio&#44; a&#250;n m&#225;s sorprendente&#44; clarifica el mecanismo de acci&#243;n de los anticalcineur&#237;nicos en el tratamiento de la proteinuria&#46; La justificaci&#243;n del uso de la CsA se basa en sus potenciales efectos inmunorreguladores sobre los linfocitos T&#46; Sin embargo&#44; Faul et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span> demuestran que&#44;&#160; lejos de actuar por una v&#237;a&#160; inmuno-reguladora&#44;&#160; su&#160; efecto&#160; antiprotein&#250;rico&#160; ser&#237;a&#160; debido&#160; a&#160; una estabilizaci&#243;n y un correcto mantenimiento del citoesqueleto podocitario&#46; Esta estabilizaci&#243;n depender&#237;a de la de las microfibras&#160; de&#160; actina&#160; intracelulares&#44;&#160; logr&#225;ndose mediante la uni&#243;n de dos prote&#237;nas intracitoplasm&#225;ticas&#44; la synaptopodina y la 14-3-3&#46; &#201;stas&#44; unidas con un enlace de f&#243;sforo engarzando las microfibras de actina&#44; dar&#237;an estabilidad a esta estructura&#46;&#160; La&#160; activaci&#243;n&#160; de&#160; la&#160; calcineurina&#160; ser&#237;a&#160; capaz&#160; de desfosforilar la synaptopodina y&#44; por tanto&#44; alterar&#237;a el citoesqueleto podocitario provocando proteinuria&#46; La CsA ser&#237;a capaz de bloquear esta acci&#243;n de la calcineurina&#44; impidiendo la alteraci&#243;n de la citoestructura podocitaria&#46; El descubrimiento de esta se&#241;al&#44; en la que est&#225; implicada la calcineurina&#44;&#160; es&#160; de&#160; gran&#160; inter&#233;s&#44;&#160; ya&#160; que&#160; permitir&#225;&#160; desarrollar&#160; en&#160; un futuro nuevos f&#225;rmacos frente a la proteinuria m&#225;s espec&#237;ficos y probablemente con menos efectos secundarios&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10078127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10078127_tabla1.gif" alt="Esquema de los trabajos que se describen en el presente art&#237;culo y publicados en 2008"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Esquema de los trabajos que se describen en el presente art&#237;culo y publicados en 2008</p>"
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Tratamiento de las glomerulonefritis primarias y controversias en el tratamiento de la glomerulonefritis membranosa
Miguel de la Torre Fernándeza, H.. Santanab, R.. Alcázarc
a Sección de Nefrología, Hospital San Agustín, Avilés, Asturias, España,
b Servicio de Nefrología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Valladolid, España,
c Servicio de Nefrología, Hospital Infanta Leonor, Madrid, Madrid, España,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En la siguiente revisi&#243;n se describen los art&#237;culos publicados a lo largo del a&#241;o 2008 que a nuestro entender han sido m&#225;s relevantes&#46; Es imposible citarlos todos y por lo tanto s&#243;lo se hace menci&#243;n a los que particularmente nos han llamado la atenci&#243;n &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El modo de presentaci&#243;n de la glomerulonefritis &#40;GN&#41; es muy variado&#46; Algunos pacientes con GN ser&#225;n asintom&#225;ticos y ser&#225;n diagnosticados por alteraciones en la orina&#44; como proteinuria o hematuria en diversos grados&#59; a veces se asociar&#225; hipertensi&#243;n&#59;&#160; algunos&#160; desarrollar&#225;n&#160; s&#237;ndrome&#160; nefr&#243;tico asociado o no a deterioro de la funci&#243;n renal que puede ser r&#225;pidamente progresivo en d&#237;as o semanas o bien ser gradual&#44; en meses o incluso muchos a&#241;os&#46; Las GN est&#225;n clasificadas a partir de criterios morfol&#243;gicos de la biopsia renal en asociaci&#243;n con el cuadro cl&#237;nico&#44; cuando quiz&#225;s ser&#237;a mejor clasificarlas a partir de su preciso mecanismo patog&#233;nico&#44; pero incluso el conocimiento de su etiopatogenia es limitado&#46; Cuando la GN obedece a un agente causal &#40;p&#46; ej&#46;&#44; drogas&#44; infecci&#243;n&#44; neoplasia&#41;&#44; el tratamiento ir&#225; encaminado a tratar la causa espec&#237;fica&#46; En esta revisi&#243;n se abordar&#225;n diferentes aspectos de las GN primarias o idiop&#225;ticas&#44; siendo por tanto desconocido el agente causal y el tratamiento&#44; en gran medida emp&#237;rico&#46; Muchos de los tratamientos actuales se basan en f&#225;rmacos de m&#225;s de 30 a&#241;os&#44; como los corticoesteroides o la ciclofosfamida&#46; Curiosamente&#44; las nuevas estrategias terap&#233;uticas han venido de la mano de f&#225;rmacos inmunosupresores desarrollados m&#225;s espec&#237;ficamente en la prevenci&#243;n del rechazo y manejo del trasplante renal que en el campo de las GN&#46; Sin embargo&#44;&#160; la&#160; investigaci&#243;n contin&#250;a&#44;&#160; y&#160; por&#160; ejemplo&#44;&#160; un&#160; nuevo campo emergente como el tratamiento con agentes biol&#243;gicos ofrecer&#225; nuevas perspectivas y ampliar&#225; los conocimientos sobre estas fascinantes entidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NEFROPAT&#205;A IgA</span></p><p class="elsevierStylePara">La patog&#233;nesis de la nefropat&#237;a IgA &#40;NIgA&#41; es a&#250;n desconocida&#46; Actualmente hay&#160; suficientes&#160; l&#237;neas de&#160; evidencia que muestran que los dep&#243;sitos mesangiales en la NIgA son originados&#160; por&#160; inmunocomplejos&#160; circulantes&#160; que&#160; contienen IgA1&#46; La IgA1 en estos inmunocomplejos&#44; as&#237; como la de los dep&#243;sitos mesangiales&#44; est&#225; aberrantemente O-glucosilada&#44; siendo deficitaria en residuos de galactosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Suzuki et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> estudian las bases moleculares de la alteraci&#243;n de la O-glucosilaci&#243;n de la IgA1&#46; Para ello&#44; seleccionaron a 57 pacientes con NIgA&#44; usando como grupo control a 10 pacientes con nefropat&#237;a l&#250;pica y a 63 controles sanos&#46; Aislando linfocitos B perif&#233;ricos capaces de sintetizar IgA1 y posteriormente inmortalizados con el virus de Epstein-Barr&#44; observaron una anormal O-glucosilaci&#243;n en los pacientes con NIgA frente al grupo control que era normal&#46; Estos pacientes presentaban un d&#233;ficit de uni&#243;n de galactosa unida a los O-glucanos con una sializaci&#243;n precoz de la N-acetilgalactosamina&#46; Esta sializaci&#243;n precoz impedir&#237;a la posterior uni&#243;n de la galactosa&#44; resultando as&#237; unas cadenas truncadas&#46; Estos autores confirman que la prematura sializaci&#243;n es debida a un aumento de la actividad de la enzima ST6GalNAcII &#40;sializaci&#243;n&#41;&#44; y a un descenso de la actividad de la C1GalT1 y su chaperona Cosmc &#40;encargada de insertar la galactosa&#41;&#46; Estas anormalidades tienen implicaciones considerables en la generaci&#243;n de nefropat&#237;a&#44; ya que la O-glucosilaci&#243;n en la IgA1 est&#225; situada cerca de la porci&#243;n que act&#250;a como ligando para los receptores&#160; Fc&#160; &#40;fracci&#243;n&#160; cristalizable&#160; de&#160; la&#160; inmunoglobulina&#41;&#46;&#160; Los cambios en esta zona afectar&#237;an a las interacciones con sus receptores conduciendo a alteraciones en los mecanismos de aclaramiento de los inmunocomplejos y&#44; por tanto&#44; contribuyendo al dep&#243;sito mesangial&#46; Adem&#225;s&#44; la ausencia de galactosa favorecer&#237;a la exposici&#243;n de ep&#237;topos que normalmente no son expresados en la IgA1&#44; provocando la formaci&#243;n de autoanticuerpos con especificidad &#171;antiglucanos&#187;&#44; formando inmunocomplejos&#46; Los autores sostienen que una inhibici&#243;n de la actividad de la enzima ST6GalNAcII ser&#237;a una poten- cial diana terap&#233;utica para el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos en el tratamiento de la nefropat&#237;a IgA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La larga evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; y el no tener predictores en estadios tempranos que permitan discernir qu&#233; pacientes se van a beneficiar de tratamientos m&#225;s agresivos&#44; ha hecho que los investigadores est&#233;n en permanente b&#250;squeda de marcadores predictivos&#46; Estos estudios son&#160; importantes&#44; ya que permitir&#237;an diferenciar entre los pacientes en estadios iniciales &#40;funci&#243;n renal normal&#41; que progresar&#225;n a insuficiencia renal&#44;&#160; facilitando una&#160; intervenci&#243;n&#160; terap&#233;utica temprana&#44; y aquellos en los que la funci&#243;n renal permanecer&#225; estable&#44; evitando tratamientos inmunosupresores innecesarios&#46; Este problema se ha abordado desde varias vertientes&#46; As&#237;&#44; Van Es et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; en un estudio retrospectivo y con seguimiento de 18 a&#241;os de 50 pacientes diagnosticados de NIgA&#44; analizan la histolog&#237;a renal y realizan un an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico frente a un panel de marcadores de superficie leucocitarios&#46; Encuentran el infiltrado intersticial de CD20&#43; &#40;linf B&#41; y la presencia tubular del GMP-17&#43;&#47;CD8&#43; &#40;linf T&#41; como predictores precoces de progresi&#243;n en pacientes con funci&#243;n renal normal inicial&#46; Estos marcadores presentaron un valor predictivo positivo&#160; y&#160; negativo&#160; superior&#160; a&#160; los&#160; convencionales&#44;&#160; como&#160; la proteinuria&#44; la fibrosis intersticial&#44; la atrofia tubular y el infiltrado&#160; intersticial&#46;&#160; As&#237;&#44;&#160; la&#160; presencia&#160; del&#160; marcador&#160; GMP-17&#47;CD8&#43; en los t&#250;bulos renales intactos predice la progresi&#243;n en el 86&#37; de los pacientes&#44; mientras que su ausencia predice una funci&#243;n renal estable en el 94&#37; de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte y mediante el estudio de citocinas en orina&#44; Torres et&#160; al&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> demuestran&#160; que&#160; el&#160; cociente&#160; EGF&#160; &#40;epidermal growth&#160; factor&#41; y MCP-1&#160; &#40;monocyte chemotactic peptide-1&#41; puede ser usado como marcador pron&#243;stico de enfermedad renal&#46; Cuantificando sus valores en orina y dividi&#233;ndolos en terciles&#44; observan c&#243;mo el tercil m&#225;s bajo tiene una significativa peor supervivencia renal&#44; mientras que los pacientes en el tercer tercil mantienen una supervivencia renal del 100&#37; a los 48 y 84 meses de&#160; seguimiento&#46; El&#160; cociente EFG&#47;MCP-1&#160; se mostr&#243; como factor pron&#243;stico independiente y su valor predictivo fue significativamente mayor que el grado de afectaci&#243;n histol&#243;gica&#44; el aclaramiento de creatinina o la proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; bien establecido&#44; en la actualidad&#44; y a falta de otros marcadores&#44; que&#160; la proteinuria es un&#160; factor de&#160; riesgo&#160; independiente de progresi&#243;n en la NIgA&#46; Unos valores de proteinuria superiores a 1 g&#47;d&#237;a aumentar&#237;an el riesgo de progresi&#243;n a enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; un 20-30&#37; a los 20 a&#241;os&#46; Por ello&#44; uno de los pilares m&#225;s importantes del tratamiento de la NIgA se sustenta en la disminuci&#243;n de la proteinuria&#44; siendo el bloqueo del sistema renina-angiotensina la opci&#243;n de elecci&#243;n&#46; Catapano et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> analizan este aspecto y mediante un metaan&#225;lisis&#44; que incluye 13 trabajos y 425 pacientes&#44; concluyen que el bloqueo dual &#40;inhibidor de la enzima de conversi&#243;n de angiotensina &#91;IECA&#93; y bloqueador del receptor de la angiotensina &#91;ARB&#93;&#41; provoca un descenso significativo de la proteinuria superior a los IECAo ARB en monoterapia en los pacientes&#160; con&#160; glomerulopat&#237;as&#160; primarias&#44;&#160; incluida&#160; la&#160; NIgA&#46; Adem&#225;s&#44; observan que la eficacia de esta combinaci&#243;n se relaciona con los valores iniciales de proteinuria&#44; siendo m&#225;s eficaz cuanto m&#225;s altos son aqu&#233;llos&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n observaron un ligero incremento de las cifras s&#233;ricas de potasio&#44; 0&#44;1 mEq&#47;l frente a IECA y 0&#44;9 mEq&#47;l frente a ARB&#44; no apreci&#225;ndose&#160; alteraciones&#160; en&#160; el&#160; filtrado&#160; glomerular&#160; renal &#40;GFR&#41;&#46; Queda por investigar su uso y riesgo&#47;beneficio en poblaciones ancianas con ERC avanzada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; no siempre el bloqueo del sistema&#160; renina-angiotensina consigue una adecuada disminuci&#243;n de la proteinuria&#46; Por ello se ha investigado la posibilidad de asociar otros tratamientos que lograran dicho objetivo&#46; Si bien el papel de los &#225;cidos grasos poliinsaturados &#40;AGP&#41; en la NIgA es algo controvertido&#44; no es menos cierto que su seguridad y tolerancia contrarrestar&#237;an su limitada eficacia&#46; Ferraro et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; bas&#225;ndose en los potenciales efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores de los AGP&#44; demuestran que su uso en dosis de 3 g&#47;d&#237;a &#40;eicosapentaenoico 85&#37; y docosahexaenoico&#41; en asociaci&#243;n con bloqueo dual &#40;ramipril e ibersart&#225;n&#41; provoca una reducci&#243;n importante y significativa de la proteinuria frente al grupo control tratado &#250;nicamente con bloqueo dual&#46; El estudio fue realizado en 30 pacientes y a 6 meses&#46; El porcentaje de reducci&#243;n de la proteinuria fue del 73&#37; en el grupo&#160; tratado con AGP frente al 11&#44;3&#37; en el grupo control&#160; &#40;p &#62;0&#44;001&#41;&#46; No se observaron cambios en los valores de la funci&#243;n renal&#44; la presi&#243;n arterial&#44; los triglic&#233;ridos ni en la hiperpotasemia &#40;K &#62;5&#44;5 mEq&#47;l&#41;&#46; Szeto et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; por otra parte&#44; ensayan una v&#237;a totalmente diferente&#46; En 10 pacientes tratados con IECA o ARB con proteinuria persistente &#62;1 g&#44; normotensos y con Crp de 1&#44;7 &#177; 1&#44;32 mg&#47;dl&#44; prueban la asociaci&#243;n de calcitriol 0&#44;5 &#181;g dos veces por semana&#46; Se basan en el potencial efecto inhibidor del calcitriol sobre el factor transformador del crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41; y la angiotensina II&#46; A las 12 semanas comprobaron un descenso modesto pero significativo&#160; de&#160; la&#160; proteinuria &#40;1&#44;98 &#177; 0&#44;74&#160; a&#160; 1&#44;48&#160; &#177; 0&#44;81&#160; g&#47;d&#237;a&#44;&#160; p &#60;0&#44;001&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; observaron que los niveles de TGF-&#946; disminuyen&#44; no as&#237; los de angiotensina II&#46; La funci&#243;n renal no se modific&#243; y hubo un caso de ligera hipercalcemia que se corrigi&#243; reduciendo la dosis de calcitriol&#46; Seg&#250;n los autores&#44; un estudio a 12 meses y con una muestra de 156 pacientes permitir&#237;a clarificar el potencial beneficio de este tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento &#243;ptimo de la NIgA de alto riesgo &#40;deterioro ligero y progresivo de la funci&#243;n renal&#44; proteinuria &#62;1 g&#47;24 h&#41; a&#250;n no est&#225; del todo establecido&#46; Si bien los trabajos de Pozzi&#160; demuestran&#160; que&#160; el&#160; tratamiento&#160; con&#160; corticoesteroides disminuye la proteinuria y retrasa la progresi&#243;n del deterioro renal&#44; el uso combinado de corticoesteroides e IECA no ha sido valorado&#46; Lv et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; en un estudio aleatorizado&#44; controlado y prospectivo&#44; con un seguimiento a 48 meses&#44; analizaron en 63 pacientes la eficacia de un tratamiento combinado de corticoesteroides junto con cilazapril &#40;n &#61; 33&#41; frente a tratamiento concilazapril solo &#40;n &#61; 30&#41;&#46; La Crp inicial fue similar en ambos grupos &#40;1&#44;1 &#177; 0&#44;3 mg&#47;dl&#41;&#44; mientras que la proteinuria fue de 2 &#177; 0&#44;8 g&#47;d&#237;a en el grupo con IECA y de 2&#44;5 &#177; 0&#44;9 g&#47;d&#237;a en el grupo de IECA y corticoesteroides&#46; El riesgo de progresi&#243;n&#44; estimado sobre la base de un 50&#37; de aumento en la concentraci&#243;n de creatinina s&#233;rica basal&#44; fue significativamente menor con la terapia de combinaci&#243;n que con la inhibici&#243;n de la ECA sola&#46; A los 24 meses&#44; la supervivencia renal&#160; fue&#160; del&#160; 96&#44;6&#37;&#160; en&#160; el grupo de&#160; tratamiento&#160; combinado frente al 75&#44;7&#37; en el grupo con IECA sola&#44; siendo a los 36 meses del 96 frente al 66&#44;2&#37;&#44; respectivamente &#40;log-rank p &#61; 0&#44;006&#41;&#46;&#160; La proteinuria&#160; disminuy&#243;&#160; significativamente&#160; en&#160; el grupo de tratamiento combinado en comparaci&#243;n con el grupo tratado &#250;nicamente con IECA&#44; apreci&#225;ndose una reducci&#243;n superior al 50&#37; en el 81&#37; de&#160; los pacientes en&#160; tratamiento combinado&#44; frente al 58&#37; de los que recibieron solo IECA&#46; Sin embargo&#44; este art&#237;culo ha sido criticado por Strippoli et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; quienes&#44; entre otras consideraciones&#44; razonan que el tama&#241;o muestral deber&#237;a haber sido notoriamente mayor&#44; as&#237; como el periodo de seguimiento&#44; y concluyen que deber&#237;an realizarse estudios confirmatorios antes de sacar conclusiones&#44; exponiendo c&#243;mo deber&#237;an realizarse y los patrones de calidad que tendr&#237;an que cumplir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tonsilectom&#237;a ha sido propuesta por varios autores&#44; fundamentalmente japoneses&#44; como opci&#243;n terap&#233;utica en los pacientes con NIgA&#46; El hecho de que sea un proceso quir&#250;rgico&#44; que no exista un trabajo controlado y que la aleatorizaci&#243;n ser&#237;a muy dif&#237;cil ha hecho que no sea un tratamiento generalizado&#46; Komatsu et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">9 </span>estudiaron la eficacia terap&#233;utica de la tonsilectom&#237;a junto con tratamiento con corticoesteroides y la compararon&#160; frente a pacientes que solo&#160; recibieron&#160; tratamiento con corticoesteroides&#46; La efectividad del tratamiento se valora a partir de la remisi&#243;n de las alteraciones en el sedimento urinario y de los hallazgos histol&#243;gicos&#46; El estudio prospectivo&#44; controlado y con seguimiento de 54 meses&#44; incluy&#243; a 55 pacientes&#46; A 35 se les realiz&#243; amigdalectom&#237;a tras la cual recibieron 3 bolos de 0&#44;5 g de metilprednisolona consecutivos y&#44; posteriormente&#44; prednisona oral 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en pauta descendente hasta completar 18 meses&#46; El grupo control&#160; no&#160; amigdalectomizado&#160; sigui&#243;&#160; tratamiento&#160; &#250;nicamente con corticoesteroides seg&#250;n la pauta descrita&#59; los IECA fueron&#160; administrados&#160; cuando&#160; las cifras de&#160; presi&#243;n&#160; arterial &#8805;130&#47;80 mmHg&#46; Dieciocho pacientes &#40;11 del grupo amigdalectomizado&#41;&#160; fueron&#160; rebiopsiados 23 meses m&#225;s&#160; tarde&#46; Los pacientes amigdalectomizados&#160; presentaron&#160; a&#160; los&#160; 24 meses una tasa de desaparici&#243;n de proteinuria y microhematuria significativamente mayor&#44; que se mantuvo hasta el final de seguimiento&#46; La posterior biopsia mostr&#243; una reducci&#243;n de la proliferaci&#243;n mesangial y menor dep&#243;sito de IgA en el grupo amigdalectomizado en comparaci&#243;n con el grupo control&#46; El an&#225;lisis de regresi&#243;n de Cox revel&#243; que el tratamiento combinado &#40;amigdalectom&#237;a y corticoesteroides&#41; fue seis veces m&#225;s efectivo en provocar la desaparici&#243;n de la proteinuria que el tratamiento esteroideo &#40;hazard ratio &#91;HR&#93; 6&#44;20&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;98-19&#44;5&#59; p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; Los autores describen que la tonsilectom&#237;a&#44; eliminando el est&#237;mulo antig&#233;nico&#44; junto con los corticoesteroides modulando la respuesta inflamatoria&#44; ser&#237;an las razones que explicar&#237;an la efectividad de este tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta la fecha&#44; cuatro trabajos<span class="elsevierStyleSup">10-13</span> han valorado el uso del micofenolato en el tratamiento de la NIgA&#46; Curiosamente dos de ellos&#44; realizados en pacientes chinos&#44; parecen ser efectivos<span class="elsevierStyleSup">10&#44;13</span>&#44; mientras que otros dos&#44; uno realizado en EE&#46;UU&#46; y otro en Europa&#44; no mostraron efectividad<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; Tres metaan&#225;lisis analizaron esta cuesti&#243;n y&#160; todos ellos concluyen que&#160; la evidencia actual no sostiene el uso sistem&#225;tico del micofenolato en el tratamiento de la NIgA<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro tema de debate es el manejo de los pacientes con enfermedad renal progresiva y aclaramiento de creatinina &#40;ClCr&#41; bajo&#46;&#160; Parece&#160; existir&#160; acuerdo&#160; en&#160; que un ClCr&#160; inferior&#160; a&#160; 30 l&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y con cambios cr&#243;nicos en&#160; la biopsia renal ser&#237;a un punto de no retorno o irreversible&#44; y estar&#237;a indicada &#250;nicamente la adopci&#243;n de medidas de contenci&#243;n&#46; Existen algunas opiniones enfrentadas&#44; que van desde el nihilismo terap&#233;utico al tratamiento inmunosupresor agresivo en el abordaje del paciente con deterioro importante y progresivo de la funci&#243;n renal&#46; En este sentido&#44; son escasos los trabajos&#44; alguno con resultados prometedores<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; si bien tambi&#233;n hay detractores&#44; siendo este tema materia de debate<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Este a&#241;o sale a la luz un ambicioso estudio que ayudar&#225; a aclarar esta cuesti&#243;n&#46; Eitner y Floege<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; en un estudio a 3 a&#241;os&#44; valorar&#225;n la eficacia del tratamiento inmunosupresor &#40;basado en corticoesteroides solo o bien en corticoesteroides&#44; ciclofosfamida y azatioprina&#41;&#160; frente&#160; a medidas de&#160; soporte&#160; en&#160; los pacientes&#160; con NIgA progresiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>El tratamiento inmunosupresor en la glomerulonefritis membranosa &#40;GNM&#41; no est&#225; establecido&#44; siendo diferentes los tratamientos&#160; seg&#250;n&#160; el&#160; estado&#160; de&#160; la funci&#243;n&#160; renal&#160; y&#160; el&#160; tiempo transcurrido desde el diagn&#243;stico&#46; Wetzels et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; usando un tratamiento restrictivo inmunosupresor&#44; lograron disminuir en su zona de influencia un 70&#37; el n&#250;mero de pacientes que iniciaron tratamiento sustitutivo por esta nefropat&#237;a&#46; Los autores inician tratamiento con ciclofosfamida y corticoesteroides s&#243;lo en aquellos pacientes con deterioro progresivo de la funci&#243;n renal Crp 135 &#181;mol &#40;Crp 1&#44;5 mg&#47;dl&#41;&#44; incremento de la creatinina superior a un 50&#37;&#44; o bien ante un s&#237;ndrome nefr&#243;tico que produce importante menoscabo a pesar de tratamiento m&#233;dico&#46; Con esta estrategia logran reducir un 70&#37; el n&#250;mero&#160; de&#160; pacientes&#160; que&#160; inician&#160; tratamiento&#160; sustitutivo&#44; evitando de este modo el uso innecesario de inmunosupresores en pacientes que probablemente no los hubieran necesitado&#44; dada la tasa de remisiones espont&#225;neas de esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso del micofenolato mofetilo &#40;MMF&#41; en la GNM es muy discutido&#44; siendo los resultados de los estudios muy controvertidos&#46; Dussol et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; en un estudio controlado&#44; aleatorizado y prospectivo&#44; de 1 a&#241;o de duraci&#243;n&#44; estudiaron a 36 pacientes diagnosticados de GNM con menos de 6 meses de evoluci&#243;n&#44; funci&#243;n renal normal y proteinuria entre 5 y 10 g&#47;d&#237;a&#46; Diecinueve pacientes fueron tratados con micofenolato en monoterapia en dosis de 2 g&#47;24 h durante 12 meses&#44; y como grupo control 17 pacientes recibieron tratamiento sintom&#225;tico&#46; Se obtuvo remisi&#243;n completa en 3 pacientes &#40;1 en el grupo de MMF&#44; 2 en el grupo control&#59; p &#61; 0&#44;5&#41; y remisi&#243;n parcial en 11 pacientes &#40;6 en el grupo MMF&#44; 5 en el grupo control&#59; p &#61; 0&#44;9&#41;&#46; La probabilidad de respuesta completa o parcial no difiri&#243; entre los dos grupos despu&#233;s de 12 meses &#40;RR 0&#44;92&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;48-1&#44;75&#59; p &#61; 0&#44;7&#41;&#46; As&#237; las cosas&#44; el MMF&#44; al menos en monoterapia&#44; no mostr&#243; ser efectivo&#44; es m&#225;s&#44; dado el dise&#241;o del estudio &#40;inicio precoz del tratamiento&#41;&#44; estos resultados pueden ser reflejo de la evoluci&#243;n natural de la enfermedad&#46; Experimentaron efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">5</span> pacientes en el grupo de MMF &#40;1 paciente carcinoma pulmonar&#44; 1 diarrea que oblig&#243; a suspender dosis&#44; 1 varicela-z&#243;ster costal y otro dermatitis bullosa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#237; parece&#44; sin embargo&#44; que el uso combinado de MMF junto con corticoesteroides pudiera ser eficaz en el tratamiento de la GNM&#46; Nayagam et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; en un estudio piloto aleatorizado&#44; compararon la eficacia del MMF asociado a corticoesteroides&#160; frente a&#160; tratamiento convencional en dos&#160; tipos de nefropat&#237;a&#44;&#160; la&#160; GNM y&#160; la&#160; hialinosis&#160; focal&#160; y&#160; segmentaria &#40;HFyS&#41;&#46; Los autores estudiaron a un total de 54 pacientes&#58; 21 diagnosticados de GNM &#40;11 tratados con MMF&#44; 10 con tratamiento convencional&#41; y 33 diagnosticados de HFyS &#40;17 con MMF&#44; 16&#160; con&#160; tratamiento&#160; convencional&#41;&#46; El MMF&#160; se paut&#243; en dosis de 2 g&#47;d&#237;a durante 6 meses&#44; asoci&#225;ndose esteroides 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 2-3 meses&#44; tanto para la GNM como para la HFyS&#46; El tratamiento convencional de la GNM consisti&#243; en 6 meses con ciclos de tratamiento de ciclofosfamida oral alternando con corticoesteroides&#44; mientras que el de la HFyS fue corticoesteroides en dosis de 1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 6 meses&#46; Los autores no observaron diferencias en&#160; la proporci&#243;n de pacientes que lograron remisi&#243;n en ambos grupos &#40;64&#37; respuesta al MMF y 80&#37; respuesta al tratamiento convencional en la GNM&#44; y 70&#37; de respuesta al tratamiento convencional y 69&#37; al MMF en la HFyS&#41;&#46; La frecuencia de recidivas y la incidencia de infecciones fueron tambi&#233;n similares en ambos grupos&#44; convencional frente a micofenolato&#46; Los autores sugieren que&#160; la eficacia del&#160; tratamiento con el MMF&#44; similar al convencional&#44; pudo residir en el hecho de su asociaci&#243;n con corticoesteroides&#46; Este tratamiento supondr&#237;a una ventaja para poblaciones de riesgo&#44; como ni&#241;os y diab&#233;ticos&#44; ya que la dosis administrada de corticoesteroides ser&#237;a notoriamente menor&#160; comparada&#160; con&#160; la de&#160; los&#160; tratamientos convencionales&#46; Quedar&#237;a&#44; sin embargo&#44; por determinar la duraci&#243;n del&#160; tratamiento y el&#160; impacto que pudiera&#160; tener en&#160; la preservaci&#243;n de la funci&#243;n renal a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los tratamientos que m&#225;s inter&#233;s est&#225; suscitando en la GNM es el uso de agentes biol&#243;gicos&#44; en concreto rituximab&#46; Este anticuerpo monoclonal quim&#233;rico &#40;murino&#47;humano&#41; antiCD20 act&#250;a deplecionando los linfocitos B de sangre perif&#233;rica&#44; respetando las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; ya que &#233;stas no expresan&#160; este marcador&#160; de&#160; superficie&#46;&#160; Se&#160; ha&#160; comprobado&#160; que&#160; las lesiones de la GNM desaparecen en aquellos pacientes tratados con rituximab y que logran alcanzar una respuesta completa<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Fervenza et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span> estudiaron la respuesta al tratamiento con rituximab en 15 pacientes&#44; 7 de los cuales previamente no hab&#237;an res-ondido a tratamientos inmunosupresores convencionales&#46; Administraron una dosis de 1 g iv&#46; los d&#237;as 1 y 15&#44; dosis que fue repetida 6 meses m&#225;s tarde en 10 pacientes ante el incremento de los linfocitos B &#40;CD19&#43; &#62;15&#47;&#181;l&#41; y la persistencia de proteinuria &#62;3 g&#47;d&#237;a&#46; Obtuvieron una tasa de respuesta del 60&#37;&#59; 2 pacientes con remisi&#243;n completa y 6 pacientes con remisi&#243;n parcial &#40;proteinuria &#60;3 g&#47;d&#237;a&#41;&#46; Tambi&#233;n la farmacodin&#225;mica del rituximab fue estudiada&#44; observ&#225;ndose niveles plasm&#225;ticos de f&#225;rmaco inferiores en comparaci&#243;n con los de otros pacientes tratados con rituximab en la misma dosis y similar pauta de administraci&#243;n&#44; pero sin proteinuria asociada &#40;artritis reumatoide&#41;&#44; lo que sugiere que el s&#237;ndrome nefr&#243;tico provocar&#237;a un aumento de la eliminaci&#243;n del rituximab&#44; si bien no se pudo confirmar este aspecto por la imposibilidad de su cuantificaci&#243;n urinaria&#46; Pero quiz&#225;s los resultados m&#225;s alentadores son&#160; los obtenidos por&#160; los grupos de&#160; los Hospitales Vall d&#191;Hebron y 12 de Octubre que&#44; asociando rituximab al tratamiento con anticalcineur&#237;nicos&#44; permiti&#243; la suspensi&#243;n temprana de &#233;stos y obtener una remisi&#243;n estable<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el camino por recorrer a&#250;n es largo y son m&#225;s las dudas que las certezas&#46; Se desconoce el mecanismo de acci&#243;n&#44; estando implicados m&#250;ltiples v&#237;as inmunol&#243;gicas efectoras&#44;&#160; entre&#160; otras&#44;&#160; el&#160; sistema macrof&#225;gico&#44;&#160; la&#160; citotoxicidad mediada por complemento y la mediada por anticuerpos&#44; y la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la capacidad de aclaramiento de las c&#233;lulas B perif&#233;ricas no se realiza con la misma intensidad y velocidad que la de las c&#233;lulas B residentes en tejidos perif&#233;ricos&#44;&#160; siendo&#160; &#233;ste&#160; un&#160; dato&#160; importante&#44;&#160; ya&#160; que&#160; el&#160; grado&#160; y&#160; el fenotipo de infiltraci&#243;n linfocitaria observados en este proceso glomerular y otros &#40;NIgA&#41; parece que cada vez tiene m&#225;s protagonismo en el desarrollo de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la dosis administrada&#44; la pauta habitual en los diferentes estudios es la usada inicialmente por los hemat&#243;logos&#46; En esta entidad&#160; la&#160; situaci&#243;n es radicalmente diferente&#44; puesto que no es necesario aclarar una masa celular tan abundante como en el caso de los procesos linfomatosos&#46; Se han realizado estudios&#160; en&#160; pacientes&#160; con GNM&#160; que&#160; demuestran igual eficacia con menores dosis&#44; lo que permite reducir dr&#225;sticamente el coste de este tratamiento&#44; de 14&#46;000 a 3&#46;800 &#191;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; Por otra parte&#44;&#160; tambi&#233;n se desconoce qu&#233; pacientes podr&#237;an beneficiarse de este tratamiento&#44; no existiendo por el momento un marcador que prediga la ausencia de respuesta&#46; Respecto a la eficacia a largo plazo&#44; es un dato a&#250;n por comprobar&#46; Actualmente est&#225; en desarrollo el ofatumumab&#44; un nuevo monoclonal anti-CD20&#44; humanizado y con una inusual capacidad de activar el complemento&#44; por lo que ser&#237;a m&#225;s efectivo &#40;citotoxicidad dependiente del complemento&#41; con&#160; la potencial ventaja de ser menos inmun&#243;geno<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; No cabe duda de que la eclosi&#243;n de estos nuevos tratamientos y la investigaci&#243;n derivada de ellos aportar&#225; nuevos conocimientos en la compresi&#243;n de la nefropat&#237;a membranosa&#44; hoy todav&#237;a por dilucidar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La clasificaci&#243;n histol&#243;gica de la hialinosis focal y segmentaria &#40;HFyS&#41; en cinco variantes ha permitido observar una sustancial diferencia&#44; tanto en la respuesta al tratamiento como en la evoluci&#243;n a ERC&#46; Sin embargo&#44; es muy limitada la informaci&#243;n de la distribuci&#243;n de las distintas variantes en la poblaci&#243;n europea&#46; El grupo de Wetzels<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; en los Pa&#237;ses Bajos&#44; enfatiza la utilidad cl&#237;nica de esta clasificaci&#243;n&#46; Describen retrospectivamente una serie de 93 pacientes con HFyS&#46; Y observaron que las variantes colapsante y celular&#160; fueron muy&#160; infrecuentes&#44; a diferencia de&#160; las series americanas&#46; La variante tip fue la m&#225;s habitual&#44; la que con m&#225;s frecuencia debut&#243; con s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; la que menos da&#241;o histol&#243;gico present&#243; y la que mejor evolucion&#243;&#44; presentando un alto porcentaje de remisiones espont&#225;neas&#46; La supervivencia renal a 5 a&#241;os fue del 78&#37; en la lesi&#243;n tip&#44; frente al 63 y 55&#37; para las variantes NOS y perihiliar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo referente al tratamiento de la HFyS&#44; parece establecido que la prednisona ser&#237;a la primera l&#237;nea de tratamiento&#46; Braun et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; en un reciente metaan&#225;lisis&#44; analizaron esta cuesti&#243;n&#46; Los autores concluyen que los adultos tratados con una dosis inicial de ciclosporina de 3&#44;5-5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a repartida en dos dosis en combinaci&#243;n con prednisona oral 0&#44;15 mg&#47;kg&#47;d&#237;a presentan&#160; una mayor&#160; probabilidad&#160; de&#160; lograr&#160; una&#160; remisi&#243;n&#160; en comparaci&#243;n con el tratamiento sintom&#225;tico o con la prednisona&#160; sola&#46;&#160; Sin&#160; embargo&#44;&#160; deber&#237;a&#160; tenerse&#160; especial&#160; cuidado ante la posibilidad de deterioro de la funci&#243;n renal relacionada con la ciclosporina A &#40;CsA&#41;&#44; siendo recomendable un ensayo controlado m&#225;s amplio y a largo plazo para comprobar la preservaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel del micofenolato ya se ha descrito con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Su uso con corticoesteroides parece ser efectivo&#44; si bien son precisos m&#225;s estudios&#46; Un interesante trabajo realizado en pacientes con HFyS describe&#160; el&#160; papel&#160; que&#160; desempe&#241;a&#160; la&#160; osteopontina&#160; &#40;Opn&#41;&#160; en&#160; el desarrollo de la proteinuria&#46; La Opn es una citocina ampliamente expresada en procesos como la inflamaci&#243;n y el c&#225;ncer entre otras&#46; Mediante la activaci&#243;n del factor nuclear NF-&#954;B&#160; contribuye&#160; a&#160; aumentar&#160; la movilidad&#160; de&#160; las&#160; c&#233;lulas cancerosas&#44; el crecimiento tumoral y&#44; por tanto&#44; al desarrollo de las met&#225;stasis&#46; Recientes investigaciones han comprobado que un aumento de la expresi&#243;n de Opn a nivel glomerular&#44; en especial en los podocitos&#44; se relaciona estrechamente con el desarrollo de proteinuria&#46; De hecho&#44; en modelos de ratas knoc-kout Opn &#40;Spp1&#191;&#47;&#191;&#41;&#44; la ausencia de Opn protege frente al desarrollo experimental de proteinuria&#46; Al parecer&#44; un aumento de la expresi&#243;n de Opn alterar&#237;a las se&#241;ales y la motilidad podocitarias&#44; propiciando el desarrollo de la proteinuria&#46; Lorenzen et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> han demostrado que unos niveles altos de Opn en la orina de los pacientes con HFyS predice una respuesta favorable al tratamiento con corticoesteroides&#46; Argumentan que esto es debido a que&#160; los corticoesteroides actuar&#237;an&#160; interfiriendo la v&#237;a NF-&#954;B altamente expresada por la osteopontina&#46; Adem&#225;s&#44; proponen a la Opn como nueva diana terap&#233;utica frente a la proteinuria&#44; y de hecho ya se est&#225;n desarrollando f&#225;rmacos frente a esta prote&#237;na en otros campos&#44; como el de la oncolog&#237;a&#44; en el que se est&#225; estudiando su potencial uso frente al c&#225;ncer y el desarrollo de las met&#225;stasis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros dos hallazgos sorprendentes&#44; publicados este a&#241;o&#44; demuestran&#160; la&#160; intensa&#160; investigaci&#243;n b&#225;sica y el alto grado de desarrollo en el campo de la biolog&#237;a podocitaria&#46; Letavernier et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span> describen el mecanismo implicado por el que el sirolimus puede afectar a la organizaci&#243;n del citoesqueleto podocitario y las consecuencias delet&#233;reas en la funci&#243;n renal y la proteinuria&#46; Un segundo estudio&#44; a&#250;n m&#225;s sorprendente&#44; clarifica el mecanismo de acci&#243;n de los anticalcineur&#237;nicos en el tratamiento de la proteinuria&#46; La justificaci&#243;n del uso de la CsA se basa en sus potenciales efectos inmunorreguladores sobre los linfocitos T&#46; Sin embargo&#44; Faul et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span> demuestran que&#44;&#160; lejos de actuar por una v&#237;a&#160; inmuno-reguladora&#44;&#160; su&#160; efecto&#160; antiprotein&#250;rico&#160; ser&#237;a&#160; debido&#160; a&#160; una estabilizaci&#243;n y un correcto mantenimiento del citoesqueleto podocitario&#46; Esta estabilizaci&#243;n depender&#237;a de la de las microfibras&#160; de&#160; actina&#160; intracelulares&#44;&#160; logr&#225;ndose mediante la uni&#243;n de dos prote&#237;nas intracitoplasm&#225;ticas&#44; la synaptopodina y la 14-3-3&#46; &#201;stas&#44; unidas con un enlace de f&#243;sforo engarzando las microfibras de actina&#44; dar&#237;an estabilidad a esta estructura&#46;&#160; La&#160; activaci&#243;n&#160; de&#160; la&#160; calcineurina&#160; ser&#237;a&#160; capaz&#160; de desfosforilar la synaptopodina y&#44; por tanto&#44; alterar&#237;a el citoesqueleto podocitario provocando proteinuria&#46; La CsA ser&#237;a capaz de bloquear esta acci&#243;n de la calcineurina&#44; impidiendo la alteraci&#243;n de la citoestructura podocitaria&#46; El descubrimiento de esta se&#241;al&#44; en la que est&#225; implicada la calcineurina&#44;&#160; es&#160; de&#160; gran&#160; inter&#233;s&#44;&#160; ya&#160; que&#160; permitir&#225;&#160; desarrollar&#160; en&#160; un futuro nuevos f&#225;rmacos frente a la proteinuria m&#225;s espec&#237;ficos y probablemente con menos efectos secundarios&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10078127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10078127_tabla1.gif" alt="Esquema de los trabajos que se describen en el presente art&#237;culo y publicados en 2008"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Esquema de los trabajos que se describen en el presente art&#237;culo y publicados en 2008</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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2024 Febrero 76 20 96
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