Nuevos avances en la fisiopatología de las alteraciones del metabolismo mineral
Leído
1559
Vecesse ha leído el artículo
467
Total PDF
1092
Total HTML
Compartir estadísticas
array:19 [ "pii" => "X2013757509001952" "issn" => "20137575" "doi" => "10.3265/NEFROLOGIA.2009.29.S.E.noID.35.free " "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-10-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2009;29:33-40" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2478 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 108 "HTML" => 1920 "PDF" => 450 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "X2013757509001944" "issn" => "20137575" "doi" => "10.3265/NEFROLOGIA.2009.29.S.E.noID.35.free " "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-10-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2009;29:41-50" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 27525 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 141 "HTML" => 25942 "PDF" => 1442 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "El fósforo y sus implicaciones clínicas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "41" "paginaFinal" => "50" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "10073127_figura1.jpg" "Alto" => 324 "Ancho" => 856 "Tamanyo" => 35131 ] ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Isabel Martínez Fernández, R. Saracho" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Isabel" "apellidos" => "Martínez Fernández" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "R." "apellidos" => "Saracho" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757509001944?idApp=UINPBA000064" "url" => "/20137575/0000002900000005/v0_201502101235/X2013757509001944/v0_201502101235/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "X2013757509001901" "issn" => "20137575" "doi" => "10.3265/NEFROLOGIA.2009.29.S.E.noID.35.free " "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-10-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrología Suplemento Extraordinario. 2009;29:27-32" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4937 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 117 "HTML" => 4247 "PDF" => 573 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Complicaciones metabólicas tras el trasplante renal" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "27" "paginaFinal" => "32" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Beatriz Bayés Genís" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Bayés Genís" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757509001901?idApp=UINPBA000064" "url" => "/20137575/0000002900000005/v0_201502101235/X2013757509001901/v0_201502101235/es/main.assets" ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Nuevos avances en la fisiopatología de las alteraciones del metabolismo mineral" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "33" "paginaFinal" => "40" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Yolanda Almadén Peña, M. Rodríguez, A. Canalejo" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Yolanda" "apellidos" => "Almadén Peña" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "M." "apellidos" => "Rodríguez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "A." "apellidos" => "Canalejo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Unidad de Investigación. Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Córdoba, España, " "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Biología Ambiental y Salud Pública, Facultad de Ciencias Experimentales, Córdoba, Córdoba, España, " "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">La homeostasia  ión-mineral  está  estrechamente  controlada por  numerosos  factores  endocrinos  que  coordinadamente ejercen efectos sobre diferentes órganos diana, como el intestino, el riñón, el hueso y las glándulas paratiroides para mantener el balance fisiológico del fósforo (P) y del calcio (Ca). Si bien  la hiperfosfatemia es conocida desde hace décadas como un importante factor etiopatogénico de las alteraciones del metabolismo mineral, en los últimos años ha cobrado un considerable protagonismo. Y ello es debido a que ha dejado de  considerarse  solamente  como  una  toxina  urémica,  con efectos deletéreos sobre numerosas funciones fisiológicas de los enfermos con insuficiencia renal, para convertirse, per se, en un factor de riesgo de morbilidad y mortalidad no sólo de estos enfermos,  sino de  la población general. Todo ello ha propiciado una acelerada actividad experimental y clínica que ha desembocado en un conocimiento más profundo, a nivel celular y molecular, de algunos aspectos relacionados con el metabolismo mineral, como el hiperparatiroidismo (HPT) secundario, el descubrimiento de las fosfatoninas y el papel del eje FGF23-klotho y el desarrollo de las calcificaciones vasculares (CV). A continuación se resumen algunas de las aportaciones más interesantes presentadas en el último año en relación con estos aspectos. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO</span></p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes urémicos existen una serie de factores relacionados con las alteraciones del metabolismo mineral, la retención de fósforo, la deficiencia de calcitriol y la tendencia a  la hipocalcemia, que  son  responsables del desarrollo del HPT secundario. Éste se caracteriza por un aumento de los niveles séricos de PTH e hiperplasia de las glándulas paratiroides (GP), en las que la expresión de los receptores de calcio (RCa) y de la vitamina D (VDR) se encuentra reducida<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje experimental extensivo realizado en los últimos 15 años en este campo ha permitido el desarrollo de estrategias terapéuticas muy efectivas para el control del HPT. No obstante, aún persiste un  interés evidente por descifrar  los mecanismos fisiopatológicos del HPT secundario. Principalmente, los relacionados con la regulación de la secreción de la PTH y de la expresión de los RCa y VDR (dado su papel en la eficiencia de los tratamientos terapéuticos), los que conducen a la inducción y desarrollo de la hiperplasia de las GP (con vistas a su posible prevención y/o regresión), y el papel del eje FGF23-klotho en la regulación de la función paratiroidea, de plena actualidad.</p><p class="elsevierStylePara">En un trabajo presentado en la reunión de la ASN 2008, Nechama et al.<span class="elsevierStyleSup">2</span> abordaron diversos experimentos para caracterizar el efecto de la prolil-isomerasa Pin1, que se une a AUF1 disminuyendo su capacidad de estabilizar el ARNmPTH y, por  tanto, determina una  reducción en  los niveles de PTH. Así, se muestra que ratones Pin1¿/¿ presentan niveles elevados de PTH sin cambios en el Ca y el P, y que el silenciamiento de Pin1 mediante siRNA aumenta la expresión génica de la PTH. Además, en extractos de GP de ratas con HPT secundario experimental, los niveles de Pin1 están reducidos, lo que sugiere que Pin1 determina los niveles basales de expresión génica y secreción de la PTH y su regulación en el HPT secundario. Asimismo, en otro estudio<span class="elsevierStyleSup">3</span> el mismo grupo evaluó el efecto del silenciamiento específico de los VDR en las glándulas paratiroides sobre la regulación de la PTH. Para ello, generaron ratones KO GP-VDR¿/¿ en los que se observó una reducción de la expresión de los VDR de las GP, un aumento en los niveles de PTH (sin cambios en el Ca o el P), un incremento de la resorción ósea y un aumento de la PTH basal y desplazamiento hacia la izquierda del set point.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, Arcidiacono et al.<span class="elsevierStyleSup">4</span> profundizaron en el estudio del papel del sistema autocrino del factor de crecimiento tumoral y su receptor (TGF-α/EGFR) en las células paratiroides  descrito  previamente. La  expresión  elevada  del  factor transformador de crecimiento alfa (TGF-α) reguló al alza su expresión y la de su receptor, siendo un paso clave en la inducción de la hiperplasia paratiroidea y la reducción de los niveles de VDR en un modelo de ratas urémicas. En un estudio posterior<span class="elsevierStyleSup">5</span>, analizaron el papel de la proteína activadora 2 α (AP2), un inductor de la transcripción de TGF-α, y que, a su vez, resultó ser regulada al alza de forma TGF-α/EGFR- dependiente,  ampliando un ciclo de  retroalimentación que determina la severidad de la hiperplasia en el HPT secundario. Este mismo grupo<span class="elsevierStyleSup">6</span> evaluó la implicación de las alteraciones epigenéticas asociadas a la uremia en la resistencia a la vitamina D en las GP: reducción de la expresión del VDR y, por tanto, de otros genes regulados por CTR/VDR. Para ello, analizaron la desacetilación de las histonas utilizando un inhibidor de  la enzima histona-desacetilasa (Tricchostatin A: TSA). En cultivos primarios de células paratiroides hiperplásicas humanas (pacientes con HPT secundario), el tratamiento combinado con TSA + CTR resultó en un aumento de la expresión de VDR, CaSR, p21 y p27 (a nivel de proteína). In vivo, en ratas urémicas (5/6Nx), la combinación de TSA + CTR durante 2 semanas fue capaz de reducir el peso de las GP (en un 50%), la PTH (en un 60%) y el contenido del calcio aórtico (en un 90%), en comparación con el vehículo o por separado. La eficacia en la reversión de la resistencia a la vitamina D obtenida con TSA lleva a los autores a considerar su potencial terapéutico en el tratamiento del HPT secundario.</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los aspectos más controvertidos en relación a la hiperplasia paratiroidea es su posible control, preventivo y/o terapéutico, mediante el uso de activadores del VDR (vitamina D y derivados). En un estudio publicado este año, Taniguchi et al.<span class="elsevierStyleSup">7</span> abordan la prevención de la hiperplasia paratiroidea en estadios tempranos de la insuficiencia renal (IR) mediante el tratamiento con calcitriol (CTR). Para ello, se administraron a pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo moderado dosis diarias de CTR iv. u oral durante 12 meses. En ambos grupos se obtuvieron valores semejantes de reducción de la PTH y de hipercalcemia, sin cambios en el P, pero solamente el CTR iv. previno el incremento en el volumen glandular (ultrasonografía) y mantuvo estables los marcadores del metabolismo óseo. La reducción del tamaño de las GP hiperplásicas debe ocurrir mediante la inducción de la apoptosis. Algunos estudios previos describieron la inducción de apoptosis mediante la inyección directa de vitamina D o sus derivados<span class="elsevierStyleSup">8</span>, pero otros ofrecieron resultados contrarios<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Shiizaki et al.<span class="elsevierStyleSup">10</span> abordaron la posible regresión de la hiperplasia paratiroidea una vez establecida en un modelo de ratas urémicas (5/6 Nx + HPD, 12 semanas) mediante dos inyecciones consecutivas directas en las GP con CTR o sus análogos maxacalcitol, paracalcitol y doxecalciferol. Todos los tratamientos indujeron apoptosis, por lo que podrían ser efectivos en el tratamiento del HPT secundario.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de los mecanismos de acción de los agentes terapéuticos del HPT secundario constituye otra fuente de conocimiento básico acerca de la función paratiroidea. Estudios previos han mostrado que los CM presentan un efecto inhibidor del desarrollo de la hiperplasia de las GP<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Además, son capaces de regular al alza la expresión de los RCa y VDR<span class="elsevierStyleSup">12</span>; sin embargo, aún no está claro si este efecto es directo o una consecuencia del control de la proliferación celular. En un estudio de nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">13</span>, se observó que el tratamiento de ratas urémicas con el CM AMG641 a corto plazo estimuló directamente la expresión de los RCa y VDR antes de controlar la proliferación celular de las GP.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL EJE FGF23-KLOTHO</span></p><p class="elsevierStylePara">Históricamente la homeostasia sistémica del P y del Ca se ha considerado desde la perspectiva del eje PTH/Vit D. Sin embargo, en los últimos años se ha identificado un grupo de hormonas denominadas fosfatoninas, involucradas en la regulación del balance de P<span class="elsevierStyleSup">14</span>. La más estudiada es el FGF23, que se produce en el hueso y que tiene al riñón como su principal diana<span class="elsevierStyleSup">15</span>. En respuesta a niveles elevados de P, el FGF23 reduce la reabsorción renal del P (disminuyendo la expresión del transportador NPT2-a a nivel del túbulo contorneado proximal, TCP), favoreciendo su excreción<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Además, la vitamina D estimula la producción de FGF23, el cual, mediante un mecanismo de retroalimentación negativa, inhibe la síntesis de vitamina D a nivel renal<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Asimismo, actúa sobre las glándulas paratiroides inhibiendo la secreción de PTH<span class="elsevierStyleSup">18</span>. El efecto del FGF23 sobre las células diana tiene lugar a través de su unión específica con un receptor (FGFR) y de klotho, un cofactor esencial para la unión del FGF23 al receptor<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Los órganos diana del FGF23 están, por tanto, teóricamente definidos por la coexpresión de la forma de membrana klotho y del FGFR (1, 3 y 4).</p><p class="elsevierStylePara">Además de su papel como mediador del efecto del FGF23, klotho tiene otras funciones específicas e independientes de FGF23. A nivel del túbulo contorneado proximal, la producción de klotho es inducida en respuesta a un descenso en los niveles de calcio para mediar un  rápido  reclutamiento a  la membrana celular de la bomba Na+, K+ -ATPasa<span class="elsevierStyleSup">20</span>. El gradiente de Na+ creado permite un cotransporte de Ca mediante un antiporte Na+/Ca2+. A nivel del túbulo contorneado distal, regula la absorción de calcio aumentando la expresión de los canales TRPV5. Además, en las GP regula la secreción de PTH mediante el mantenimiento de un gradiente electroquímico análogo al descrito anteriormente<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Klotho facilita el  reclutamiento de  la bomba Na+,K+ -ATPasa en  la membrana de la célula paratiroidea, favoreciendo la liberación de la PTH.</p><p class="elsevierStylePara">Si bien  es  conocido que  el FGF23  regula  la  expresión del NPT-2a en el TCP, el segmento tubular que responde específicamente al FGF23 y el  receptor o receptores  fisiológicamente relevantes aún están por aclarar. En un estudio presentado  en  la ASN, Gattineni  et  al.<span class="elsevierStyleSup">22</span> detectaron  en  el TCP la expresión del FGF 1, 3 y 4. Además, estudiaron la homeostasia del P en varias líneas de ratones KO de los FGFR (R1¿/¿, R3¿/¿ y R4¿/¿). En condiciones basales, los niveles de P y de expresión renal del NPT-2a fueron normales, lo que sugiere la existencia de algún tipo de mecanismo compensador. Sin embargo, el tratamiento de estos ratones con FGF23 determinó que sólo en los ratones R3¿/¿ se observara una reducción del P sérico y del NPT-2a, pero no en los R1¿/¿ y R4¿/¿, lo que sugiere que FGFR 1 y 4 estarían implicados en la regulación por FGF23 de la reabsorción de P en el TCP.</p><p class="elsevierStylePara">En otro interesante estudio, Liu et al.<span class="elsevierStyleSup">23</span> localizaron el FGFR3 y el NPT-2a, pero no klotho, en el TCP, mientras que en el túbulo contorneado distal (TCD) localizaron los FGFR 1, 3 y 4, así como klotho y TRPV5. La inyección con FGF23 indujo una respuesta de translocación nuclear de Egr1 (un ensayo de respuesta funcional del FGFR) en el TCD, pero no en el TCP. Asimismo, la deficiencia de FGFR3 y FGFR4 en ratones Hyp no los rescató de la hipofosfatemia dependiente de FGF23. Esto demuestra que éstos no son los receptores funcionales de FGF23, por lo que su efecto tendría lugar a través del FGFR1:klotho en el TCD. Puesto que el NPT-2a se encuentra en el TCP, estos autores proponen la existencia de un nuevo mecanismo de retroalimentación (feedback) TCD-TCP que incluiría un factor paracrino dependiente de FGF23.Por otro lado, Tatsumi et al.<span class="elsevierStyleSup">24</span>, mediante el estudio de la actividad transcripcional de un gen reportero conjugado con la región promotora del NaPi-2c en una  línea celular de TCP, hallaron que la expresión de este transportador es regulada al alza por la vitamina D en humanos (presentan VDRE en la región promotora del gen), pero no en ratones.</p><p class="elsevierStylePara">Es conocido que la reabsorción renal de P tiene lugar en el TCP vía NPT-2α y NPT-2c, cuya abundancia es regulada por factores circulantes y por el P de la dieta. No obstante, en ratones KO de éstos, se observó que aún se mantiene cierta capacidad de reabsorción, lo que sugiere la participación de otro tipo de transportador. Posibles candidatos son el PiT-1 y PiT-2, de expresión ubicua, incluido el riñón. Ravera et al.<span class="elsevierStyleSup">25</span> han evaluado la expresión de éstos ante diferentes condiciones de P en la dieta. El cambio de una dieta de alto P a otra de bajo P produjo un aumento (a las 8 h) de la expresión de NPT-2a y PiT-2, mientras que el cambio de dieta de bajo P a la de alto P indujo un rápido descenso (a las 2 h) de NPT-2a, pero más lento (a las 8 h) del PiT-2. En ambos casos, PiT-1 no se modificó. Por tanto, la expresión de PiT-2, que es regulada por el P de  la dieta, aparece como un candidato potencial para mediar  la  reabsorción  de  P bajo condiciones  de  privación aguda de P.</p><p class="elsevierStylePara">Durante el último año, algunos estudios también han abordado el análisis funcional de la propia molécula de FGF23. Yamazi et al.<span class="elsevierStyleSup">26</span> analizaron  el  mecanismo de  acción  de FGF23 mediante el uso de anticuerpos monoclonales anti-FGF23 capaces de neutralizar su efecto, in vivo e in vitro, uniéndose  diferencialmente  a  la región N-terminal  (anticuerpo FN1) o C-terminal (anticuerpo FC1). Los resultados demostraron que  estas  regiones  son  responsables de  la unión de FGF23 al FGFR y klotho, respectivamente y, por tanto, de su actividad. Por su parte, Hu et al.<span class="elsevierStyleSup">27</span> evaluaron la actividad de diferentes péptidos recombinantes derivados del FGF23. La región C-t de unión al complejo klotho/FGFR (aa 179-251, si bien se pudo refinar hasta aa180-200), funcionó como un antagonista de FGF23. Así, en experimentos  in vivo en los  que  se  inyectaban  diferentes  fragmentos  de  FGF23, FGF23 28-251 funcionó como agonista e indujo hipofosfatemia y  redujo  la expresión de NPT2a y NPT2c, mientras que FGF23 179-251 provocó hiperfosfatemia y un aumento de la expresión de estos transportadores. Para demostrar que se trataba de efectos directos sobre el epitelio, se analizó in vitro la  captación  de P por  una  línea  celular  derivada  del TCP; sólo los péptidos C-t, que por sí mismos no alteraban la captación de P, impedían el efecto inhibidor del FGF23 sobre la captación de P. Esta capacidad de los fragmentos C-t de actuar como antagonistas de FGF23, y producir retención de P, ofrece un potencial terapéutico.</p><p class="elsevierStylePara">Se conoce que niveles elevados de FGF23 dan  lugar al desarrollo  de  raquitismo  y  osteomalacia.  Sin  embargo, aún no está claro si el FGF23 podría tener un papel local y directo en  la  formación del hueso, donde  se produce. En este sentido, Sitara et al.<span class="elsevierStyleSup">28</span> han estudiado ratones KO dobles mutantes FGF23¿/¿NPT-2a¿/¿, encontrando que en éstos  la hiperfosfatemia propia de  los animales FGF23¿/¿ fue  revertida a hipofosfatemia;  sin embargo,  las alteraciones esqueléticas aún se mantenían, lo que implica que la  diferenciación  condrocítica  y  la mineralización  ósea aparecen reguladas directamente por FGF23 de forma independiente  de  la  homeostasia  del  P.  En  otro  estudio, Wang et al.<span class="elsevierStyleSup">29</span> sobreexpresaron FGF23 humano durante el desarrollo osteoblástico en cultivos de células calvarias de ratas fetales y durante la formación de hueso en cultivos de hueso parietal. Los resultados sugieren que la sobreexpresión de FGF23 es capaz de inhibir tanto la diferenciación  osteoblástica  como  la  mineralización  de  la matriz, independientemente de sus efectos sistémicos sobre la homeostasia del P.</p><p class="elsevierStylePara">Como ya  se  indicó  anteriormente,  el posible papel del  eje FGF23-klotho en la función paratiroidea es uno de los aspectos más novedosos y que abre nuevas expectativas relacionadas con las fosfatoninas. Dado que ya se ha descrito la participación de klotho y la bomba Na+, K+ -ATPasa en la secreción de PTH regulada por calcio<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Hofman-Bang et al.<span class="elsevierStyleSup">30</span> han estudiado su expresión en condiciones urémicas en un modelo de insuficiencia renal en ratas (5/6Nx + dieta de alto P). A las 8 semanas,  estos  animales  (con hipocalcemia  e hiperfosfatemia) tenían niveles elevados de expresión de PTH, klotho y Na+, K+ -ATPasa, y niveles reducidos de VDR y RCa. Ello sugiere que el aumento de la actividad de klotho y Na+, K+ -AT- Pasa podría constituir un mecanismo inductor del aumento de la PTH en  la uremia. Por otro  lado, Brownstein et al.<span class="elsevierStyleSup">31</span> han descrito en un paciente un síndrome que incluía, de forma simultánea, raquitismo hipofosfatémico, hiperaparatiroidismo (hiperplasia GP) y otras anormalidades óseas. El análisis molecular determinó que la causa era una mutación (translocación) que implica un aumento importante de los niveles plasmáticos de α-klotho que, inesperadamente, se acompañó de niveles de FGF23 circulante también elevados. Ello sugiere que los niveles elevados de α-klotho mimetizan la respuesta normal a la hiperfosfatemia, así como una implicación de α- klotho en la regulación de la función y masa paratiroidea.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LAS CALCIFICACIONES VASCULARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Numerosas alteraciones del metabolismo mineral en los pacientes urémicos  favorecen el desarrollo de calcificaciones vasculares (CV). Entre ellas cabe destacar la hiperfosfatemia, aumento del producto calcio x  fósforo, uso de captores de fósforo que contienen calcio y el tratamiento del hiperparatiroidismo con dosis excesivas de vitamina D. Por ello, el control del hiperparatiroidismo sin producir calcificaciones vasculares ha sido y sigue siendo un reto para los nefrólogos.</p><p class="elsevierStylePara">Durante muchos años se consideró que las calcificaciones vasculares eran el resultado de un proceso pasivo de la deposición de sales, consecuencia de la sobresaturación por aumento de las concentraciones de calcio y fósforo. Sin embargo, en la actualidad se sabe que la calcificación vascular es un proceso activo regulado a nivel celular y por ciertos componentes del plasma<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Existen proteínas que inhiben la calcificación vascular,  como  osteopontina  (OPN),  matrix Gla-protein (MGP), fetuina, osteoprotegerina (OPG), etc.;, y otras que favorecen las calcificaciones, como la fosfatasa alcalina (PA), osteocalcina (OC), osteonectina (ON), bone matrix protein 2a (BMP 2a), etc. Es evidente que en enfermos renales los mecanismos de inhibición de la calcificación son superados por aquellos que promueven la calcificación. El proceso de calcificación organizada de la pared vascular («osificación») requiere: 1) pérdida de inhibidores de la CV; 2) «diferenciación osteoblástica» de las células de músculo liso de la pared vascular (VSMC); 3) liberación de núcleos de mineralización derivados fundamentalmente del remodelado óseo, y 4) la producción  de  debris y  cuerpos  apoptóticos  derivados  del proceso de muerte de células de la pared vascular<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda, éste es el campo relacionado con el metabolismo mineral  que más  atención  ha  concentrado  en  los  últimos años, generando una ingente cantidad de información, desde el nivel molecular al clínico que, como las piezas de un complejo  rompecabezas habrá que  ir encajando y que desembocará en el establecimiento de nuevas dianas y armas terapéuticas.</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los aspectos que más atención recibe es el estudio de los procesos que determinan la transformación osteoblástica de las VSMC, especialmente los mecanismos moleculares involucrados en el papel del P como desencadenante de este proceso. En las VSMC, los niveles elevados de P favorecen la entrada de P activando el transportador Pit-1<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Los niveles elevados de Ca extracelular también estimulan la síntesis de ARNmPit-1<span class="elsevierStyleSup">35</span>. El incremento en el P intracelular da lugar, por un lado, a la activación de factores propios de diferenciación osteoblástica y, por otro, a un incremento en la carga de P en las vesículas de la matriz. Ambas situaciones favorecen la mineralización ósea en la matriz extracelular. Además, los niveles  elevados  de P y Ca  extracelulares,  vía  termodinámica, contribuyen al desarrollo de las CV.</p><p class="elsevierStylePara">En el último año diversos estudios han abordado este tema. Así,  en  cultivos primarios de VSMC derivadas de  aortas humanas ateroscleróticas, Mathews et al.<span class="elsevierStyleSup">36</span> describen una expresión elevada de genes relacionados con la activación osteoblástica, como BMP-2 y RUNX2 (Cbf1a). Sin embargo, en los cultivos solamente se producía calcificación en presencia de niveles elevados de P (y no en su ausencia) mediante  un mecanismo  dependiente  de  la  activación de otro factor transcripcional osteoblástico: osterix. La inhibición de osterix mediante tecnología siRNA, evitaba la mineralización in vitro. In vivo, en un modelo de CV asociadas a CDK (ratones ateroscleróticos LDLR¿/¿ con dietas de alto contenido en grasas), las CV solamente se producían una vez  inducida  la disfunción renal y desarrollada  la hiperfosfatemia,  lo que provocaba  la activación de osterix. Resulta interesante destacar que el tratamiento con un quelante oral de P (sevelamer) revertió la CV, llevando la expresión de RUNX2 y osterix aórticos a niveles inferiores a los  encontrados  en  las  aortas  de  ratones  sham controles. Asimismo, Li et al.<span class="elsevierStyleSup">37</span>, estudiaron a fondo  los mecanismos que median el efecto procalcificante de BMP-2 en cultivos de VSMC humanas. BMP-2 no fue capaz de inducir calcificación en condiciones normales de P, pero sí aumentó la calcificación inducida por alto P, lo que tiene lugar a través de un aumento en la expresión de RUNX2 y Pit-1 (con el consiguiente aumento de la captación de P) y una reducción de la de SM22α.</p><p class="elsevierStylePara">En una serie de interesantes estudios realizados en pacientes pediátricos en prediálisis y diálisis, Shroff et al.<span class="elsevierStyleSup">38</span> hallaron que en prediálisis ya existe una carga elevada de Ca en los vasos, como en el grupo de diálisis, pero solamente en este último se observó afectación vascular y CV, que se acompañaban de la expresión de marcadores de transformación osteoblástica, como elevada actividad fosfatasa alcalina, RUNX2 y osterix, y de la inducción de apoptosis. En otro estudio<span class="elsevierStyleSup">39</span>, este mismo grupo analizó in vitro la mayor susceptibilidad de las arterias de estos pacientes a sufrir CV. En cultivos de anillos vasculares expuestos a condiciones calcificantes por alto P o Ca + P, hallaron que la carga de calcio en los anillos de los enfermos en prediálisis y hemodiálisis está aumentada respecto a la de los controles, y que ello se acompañó de una inducción de apoptosis (más acusada en el grupo de diálisis). Asimismo, la incubación con ZVAD, un inhibidor de las caspasas, redujo la apoptosis e inhibió la CV, lo que refuerza la idea de que la inducción de la apoptosis de las VSMC y la generación asociada de vesículas de membrana es un paso clave en el inicio de las CV asociadas a la diálisis.</p><p class="elsevierStylePara">La TNAP (fosfatasa alcalina no específica de tejido) es una enzima procalcificante que hidroliza (elimina) el pirofosfato, un potente inhibidor de las CV. En aortas de ratas urémicas Lomashvili KA et al.<span class="elsevierStyleSup">40</span> observaron niveles incrementados de la actividad TNAP. Asimismo, en cultivos de anillos de aorta, el tratamiento con levamisol, inhibidor no específico de  la actividad  fosfatasa alcalina,  redujo  la hidrólisis del pirofosfato, como también ocurría en ratones TNAP¿/¿. Por el contrario, la actividad TNAP y la hidrólisis de pirofosfato se encontró estimulada en anillos de aorta de animales urémicos, así como en anillos de animales normales incubados  con  plasma  de  ratas  urémicas.  Estos  resultados sugieren la existencia de un factor circulante asociado a la uremia capaz de regular el desarrollo de las CV a través de la modulación de la actividad TNAP, la cual aparece como potencial diana terapéutica.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios experimentales sobre el tratamiento de las CV (que se tratan de forma más explícita en otro capítulo de este suplemento) también proporcionan una valiosa información sobre los mecanismos involucrados en este proceso. Resulta  especialmente  interesante  apuntar que,  si bien precisamente algunos agentes utilizados en el tratamiento del HPT secundario como el calcitriol aparecen como factores promotores de las CV (algunos análogos como el paricalcitol y oxacalcitol parecen menos dañinos), otros como los calcimiméticos (CM) y algunos captores de Pofrecen protección frente a las CV.</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido, nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">41</span> ha encontrado que en un modelo de CV inducidas en ratas urémicas tratadas con CTR, el tratamiento con captores de P como sevelamer (Renagel<span class="elsevierStyleSup">®</span>) o carbonato  de  lantano  (Fosrenol<span class="elsevierStyleSup">®</span>)  redujo  significativamente  el desarrollo de las CV y la mortalidad (con igual eficacia). Asimismo, numerosos  trabajos  presentados  en  este  último  año muestran alentadores resultados obtenidos con los calcimiméticos. A este respecto, Mendoza et al.<span class="elsevierStyleSup">42</span> observaron que la activación del RCa de las VSMC en cultivo con el CM 641 aumentó los niveles de MGP (proteína inhibidora de la calcificación) y redujo los niveles de calcificación. En este mismo sentido, Kawata et al.<span class="elsevierStyleSup">43</span> estudiaron el efecto del tratamiento con el CM en un modelo de ratas urémicas alimentadas con lactosa (para acelerar el proceso de la CV). Estas ratas desarrollaron calcificación de los arcos aórticos, lo que se acompañaba de un aumento en la expresión de marcadores de diferenciación osteoblástica como OC, OPN y RUNX2. El tratamiento con el CM inhibió la CV y sus marcadores, mediante la reducción de los niveles de PTH, Ca, P y CaxP, asignando un papel preponderante en este efecto a la reducción de la PTH.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro  lado, Koleganova et al.<span class="elsevierStyleSup">44</span> compararon el efecto del CM y CTR en las CV en un modelo de ratas urémicas. El tratamiento con CTR estimuló la proliferación celular en la íntima y media y produjo un engrosamiento de la pared aórtica y el desarrollo de CV, así como un aumento en la expresión de marcadores de la CV como cbaf1, osteonectina, BMP-2, Pit1 y una reducción en la de los marcadores preventivos de CV como MGP, OPN y OPG. El  tratamiento con CM  tuvo un efecto contrario, reduciendo las CV. Además, los niveles de RCa resultaron estimulados por el CM, pero no por el CTR, mientras que la expresión del VDR sí resultó estimulada tanto por el CM como por el CTR. En definitiva, el CTR estimuló la CV mientras que el CM indujo mecanismos de defensa frente a las CV.</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de resultados como los descritos anteriormente, algunos  trabajos  apuntan  la posibilidad de  considerar  el uso combinado de CM y derivados de la vitamina D. Así, López et al.<span class="elsevierStyleSup">45</span> observaron que en ratas urémicas el tratamiento con CM 641 resultó efectivo en la corrección del HPT secundario sin inducir CV, a diferencia de las ratas tratadas con CTR o paricalcitol (PC). Sin embargo, el cotratamiento con CM y CTR o PC redujo los niveles de CV; el tratamiento combinado CM-PC demostró los mejores resultados de reducción de la PTH y mortalidad sin inducción de CV.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Los  resultados  experimentales más  recientes  relacionados con la fisiopatología de las alteraciones del metabolismo mineral proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos involucrados en la regulación de la secreción de PTH y la hiperplasia de las GP (papel del TGF-α, desacetilación de las histonas, Pin 1, etc.), así como del efecto terapéutico de los calcimiméticos y los derivados de la vitamina D (incluida  su  inyección directa  en  las GP hiperplásicas). Por otro lado, el estudio del mecanismo de acción de FGF23-klotho en la función renal conduce al conocimiento básico de la fisiología del transporte renal de P (receptores de los TCP y TCD, así como la posible existencia de factores paracrinos, entre éstos, nuevos transportadores, etc.). Además, su papel se amplía desde un factor fosfatúrico hasta un regulador directo de  la  función paratiroidea y  la  formación del hueso, constituyéndose así en un regulador integral de la homeostasia tanto del P como del Ca; vislumbrándose a la vez como futura diana y agente terapéutico. Asimismo, respecto a las CV asociadas a la insuficiencia renal, se continúa estudiando la implicación directa del P en el proceso de transformación osteoblástica de las VSMC, se describen nuevos factores  de  transcripción maestros,  la implicación  de  factores circulantes asociados a la uremia, la importancia de la apoptosis y  la  implicación del RCa  (especialmente  importante, dado que en el arsenal terapéutico los calcimiméticos ocupan una posición relevante).</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda, los futuros avances experimentales sobre el eje riñón-hueso-glándulas paratiroides permitirán la comprensión de los procesos fisiopatológicos relacionados con las alteraciones del metabolismo mineral y el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces. <br></br></p>" "pdfFichero" => "P5-E36-S1476-A10072.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:5 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444583" "palabras" => array:1 [ 0 => "Calcificaciones vasculares" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444585" "palabras" => array:1 [ 0 => "FGF23" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444587" "palabras" => array:1 [ 0 => "Klotho" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444589" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hiperparatiroidismo secundario" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444591" "palabras" => array:1 [ 0 => "Metabolismo mineral" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">La homeostasia ión-mineral está estrechamente controlada  por  numerosos  factores  endocrinos  que  coordinadamente  ejercen  efectos  sobre  diferentes órganos  diana, como el intestino, el riñón, el hueso y las glándulas paratiroides para mantener el balance fisiológico del fósforo y el calcio. Los estudios experimentales más recientes relacionados con la fisiopatología de las alteraciones del metabolismo mineral se han centrado principalmente en tres líneas: a) el hiperparatiroidismo secundario, proporcionando nuevos datos sobre los mecanismos involucrados en la regulación de la secreción de hormona paratiroidea (PTH) y el desarrollo de la hiperplasia de las glándulas paratiroides; b) el papel del eje FGF23-klotho, tanto en la reabsorción renal de fósforo como en la función paratiroidea y la formación del hueso, lo que lo convierte en un regulador integral de la homeostasia tanto del fósforo como del calcio, y c) las calcificaciones vasculares asociadas a la insuficiencia renal, en las que se evalúa la implicación directa del fósforo en el proceso de transformación osteoblástica de las células vasculares de músculo liso y la importancia de la apoptosis y del receptor de calcio.</p> <p class="elsevierStylePara">En esta  revisión  se  resumen algunas de  las aportaciones más interesantes presentadas en el último año en relación con estos aspectos. </p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:45 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Dusso AS, Sato T, Arcidiacono MV, Álvarez-Hernández D, Yang J, González-Suárez I, et al. Pathogenic mechanisms for parathyroid hyperplasia. Kidney Int Suppl 2006;(102):S8-11." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Nechama M, Akiyama H, Uchida T, Silver J, Naveh-Many T. The Prolyl Isomerase Pin1 Determines PTH Expression In Vitro, in Pin1 Knock out Mice and in Secondary Hyperparathyroidism. ASN 2008;19(11):SA-FC386 (86A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Silver\u{A0} J, Meier T, Levi R, Lieben L, Libutti SK, Carmeliet G, et al. Parathyroid-Specific Knock-Out of the Vitamin D Receptor Leads to a Phenotype Resembling Hyperparathyroidism. ASN 2008;19(11): SA-FC384 (86A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Arcidiacono MV, Sato T, Álvarez-Hernández D, Yang J, Tokumoto M, González-Suárez I, et al. EGFR activation increases parathyroid hyperplasia and calcitriol resistance\u{A0} in kidney disease.\u{A0} J Am Soc Nephrol 2008;19(2):310-20. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18216322" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Arcidiacono MV, Cozzolino M, Spiegel N, Tokumoto M, Yang J, Lu Y, et al. Activator protein 2alpha mediates parathyroid TGF-alpha self-induction in secondary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol 2008;19(10):1919-28. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18579641" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Tokumoto M, Arcidiacono MV, Slatopolsky E, Dusso A. Histone-Deacetylase Inhibition Effectively Reverses the Resistance to 1, 25-Dihydroxyvitamin\u{A0} D Suppression\u{A0} of\u{A0} Parathyroid\u{A0} Hyperplasia\u{A0} in Experimental Kidney Disease. ASN 2008;19(11):SA-FC387 (86A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Taniguchi\u{A0} M,\u{A0} Tokumoto\u{A0} M,\u{A0} Tsuruya\u{A0} K,\u{A0} Hirakata\u{A0} H,\u{A0} Lida\u{A0} M. Intravenous calcitriol therapy in an early stage prevents parathyroid gland growth. Nephrol Dial Transplant2008;23(11):3662-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Fukagawa M, Okazaki R, Takano K, Kaname S, Ogata E, Kitaoka M, et al. Regression of parathyroid hyperplasia by calcitriol-pulse therapy in patients on long-term dialysis. N Engl J Med1990;323:421-2." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Quarles\u{A0} LD,\u{A0} Yohay\u{A0} DA,\u{A0} Carroll\u{A0} BA,\u{A0} Spritzer\u{A0} CE,\u{A0} Minda\u{A0} SA, Bartholomay D, Lobaugh BA. Prospective trial of pulse oral versus intravenous calcitriol treatment of hyperparathyroidism\u{A0} in ESRD. Kidney Int 1994;45:1710-21." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shiizaki K, Hatamura I, Negi S, Sakaguchi T, Saji F, Imazeki I, et al. Highly concentrated calcitriol and its analogues induce apoptosis of parathyroid cells and regression of the hyperplastic gland¿study in rats. Nephrol Dial Transplant 2008;23(5):1529-36. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18156462" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Wada M, Furuya Y, SaKiyama J, Kobayashi N, Miyata S, Ishii H, Nagano N.\u{A0} The\u{A0} calcimimetic\u{A0} compound NPS R-568\u{A0} suppresses parathyroid\u{A0} cell\u{A0} proliferation in\u{A0} rats\u{A0} with\u{A0} renal\u{A0} insufficiency. Control of parathyroid cell growth via a calcium receptor. J Clin Invest1997;12:2977-83." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Rodríguez ME, Almadén Y, Cañadillas S, Canalejo A, Siendones E, López I, et al. The calcimimetic R-568 increases vitamin D receptor expression\u{A0} in\u{A0} rat parathyroid glands. Am\u{A0} J Physiol Renal Physiol 2007;292(5):F1390-5. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17200160" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mendoza FJ, López I, Canalejo R, Almadén Y, Martín D, Aguilera-Tejero E, Rodríguez M. Direct upregulation of parathyroid Calcium-Sensing Receptor and Vitamin D Receptor by calcimimetics in uremic rats. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296(3):F605-F613. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19091789" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shimada T, Mizutani S, Muto T, Yoneya T, Hino R, Takeda S, et al. Cloning\u{A0} and\u{A0} characterization of\u{A0} FGF23\u{A0} as\u{A0} a\u{A0} causative\u{A0} factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad SciUSA 2001;98:6500-5." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y, Hasegawa H, Takeuchi Y, Fujita T,\u{A0} et\u{A0} al. Targeted\u{A0} ablation\u{A0} of\u{A0} FGF23\u{A0} demonstrates\u{A0} an\u{A0} essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J Clin Invest 2004;113:561-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14966565" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shimada T, Urakawa I, Yamazaki Y, Hasegawa H, Hino R, Yoneya T, et\u{A0} al. FGF-23\u{A0} transgenic\u{A0} mice\u{A0} demonstrate\u{A0} hypophosphatemic rickets with reduced expression of sodium phosphate cotransporter type IIa. Biochem Biophys Res Commun 2004;314:409-14. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14733920" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shimada T, Haasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, et al. FGF-23\u{A0} is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004;19(11):429-35. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15040831" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Ben-Dov\u{A0} IZ,\u{A0} Galitzer\u{A0} H,\u{A0} Lavi-Moshayoff\u{A0} V,\u{A0} Goetz\u{A0} R,\u{A0} Kuro-o M, Mohammadi M, et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J Clin Invest 2007;117:400-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Urakawa I, Yamazaki T, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006;444:770-4. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17086194" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Nabeshima Y, Imura H. ¿-Klotho: a regulator that integrates calcium homeostasis. Am J Nephrol 2008;28:455-64. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18160815" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "21.Brown EM, Watson EJ, Thatcher JG, Koletsky R, Dawson-Hughes BF, Posillico JT, Shoback DM. Ouabain and low extracellular potassium inhibit PTH secretion from bovine parathyroid cells by a mechanism that\u{A0} does\u{A0} not\u{A0} involve\u{A0} increases\u{A0} in\u{A0} the\u{A0} cytosolic\u{A0} calcium concentration. Metabolism 1987;36:36-42. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3025550" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Gattineni J, Vangipuram D, Mohammadi M, Robinson M, Bates C, Baum M. Fibroblast Growth Factor-23: A Hormone in Search of Its Proximal Tubule Receptor. ASN 2008;19(11):SA-FC380(85A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Liu S, Tang W, Vierthaler L, Quarles LD. Evidence for a Distal-to-Proximal\u{A0} Tubule\u{A0} Feedback\u{A0} Mechanism\u{A0} Mediating\u{A0} Phosphaturic Effects of FGF23. ASN 2008;19(11):SA-FC381(85A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Tatsumi S, Fukushima Y, Shimamura S, Ito M, Segawa H, Miyamoto K. 1,25 (OH)2 Vitamin D3 Modulates the Expression of the Human Type IIc Sodium-dependent Phosphate Cotransporter (NaPi-IIc) Gene in Renal and Osteoblast Cells. ASN 2008;19(11):F-PO1804(516A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Ravera S, Villa-Bellosta R, Sorribas V, Levi M, Murer H, Forster IC, Biber J. Expression and Dietary Regulation of PiT-1/2 in Rat Kidney. ASN 2008;19(11):SA-FC344(78A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Yamazaki Y, Tamada T, Kasai N, Urakawa\u{A0} I, Aono Y, Hasegawa H,\u{A0} et\u{A0} al. Anti-FGF23\u{A0} neutralizing\u{A0} antibodies\u{A0} show\u{A0} the physiological role and structural features of FGF23. J Bone Miner Res 2008;23(9):1509-18. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18442315" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hu M, Shi M, Goetz R, Moosa M, Kuro-o M, Moe O. C-Terminal Fragment\u{A0} of\u{A0} Fibroblast\u{A0} Growth\u{A0} Factor\u{A0} (FGF)\u{A0} 23\u{A0} Inhibits\u{A0} Renal Phosphate\u{A0} (Pi)\u{A0} Excretion\u{A0} as an\u{A0} FGF23 Antagonist\u{A0} by Displacing FGF23 from Its Receptor. ASN 2008;19(11):SA-FC345(78A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Sitara D, Kim S, Razzaque MS, Bergwitz C, Taguchi T, Schüler C, et al. Genetic evidence of serum phosphate-independent functions of FGF-23 on bone. PLoS Genet 2008;4(8):e1000154. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18688277" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Wang H, Yoshiko Y, Yamamoto R, Minamizaki T, Kozai K, Tanne K, et\u{A0} al. Overexpression of\u{A0} fibroblast growth\u{A0} factor 23\u{A0} suppresses osteoblast differentiation and matrix mineralization in vitro. J Bone Miner Res. 2008;23(6):939-48. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282132" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hofman-Bang J, Olgaard K, Lewin E. Enhanced Expression of Klotho and\u{A0} the\u{A0} Na /K -ATPase\u{A0} in\u{A0} the\u{A0} Parathyroid\u{A0} Glands\u{A0} of\u{A0} Uremic Hyperphosphatemic Rats. ASN 2008;19(11):SA-FC383(86A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Brownstein CA, Adler F, Nelson-Williams C, Iijima J, Li P, Imura A, et al. A translocation causing increased alpha-klotho level results in hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(9):3455-60. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18308935" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Moe SM, Chen NX. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:213-6. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18094365" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Schoppet M, Shroff RC, Hofbauer LC, Shanahan CM. Exploring the biology of vascular calcification in chronic kidney disease: what¿s circulating?. Kidney Int 2008;73:384-90. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18046319" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:1 [ "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1474442207702193" "estado" => "S300" "issn" => "14744422" ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Jono S, McKee MD, Murry CE, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 2000;E10-E17." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Yang H, Curinga G, Giachelli CM. Elevated extracellular calcium levels\u{A0} induce\u{A0} smooth muscle\u{A0} cell matrix mineralization\u{A0} in\u{A0} vitro. Kidney Int. 2004;66(6):2293-9. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15569318" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mathew S, Tustison KS, Sugatani T, Chaudhary LR, Rifas L, Hruska KA. The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD. J Am Soc Nephrol 2008;19(6):1092-105. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18417722" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Li X, Yang HY, Giachelli CM. BMP-2 promotes phosphate uptake, phenotypic modulation, and calcification of human vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 2008; 199(2):271-7. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18179800" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shroff RC, McNair R, Figg N, Skepper JN, Schurgers L, Gupta A, et al. Dialysis accelerates medial vascular calcification in part by triggering smooth muscle cell apoptosis. Circulation 2008;21;118(17):1748-57." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shroff R, McNair R, Figg N, Skepper J, Deanfield J, Rees L, Shanahan C. Arteries\u{A0} from\u{A0} Paediatric Dialysis\u{A0} Patients\u{A0} Show\u{A0} an\u{A0} Increased Susceptibility to Mineral Ion Induced Apoptosis and Oxidative Stress Leading\u{A0} to\u{A0} Accelerated\u{A0} Vesicle-Mediated\u{A0} Calcification.\u{A0} ASN 2008;19(11):F-PO1818 (519A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "40.\u{A0} Lomashvili\u{A0} KA,\u{A0} Garg\u{A0} P,\u{A0} Narisawa\u{A0} S,\u{A0} Millán\u{A0} JL,\u{A0} O'Neill\u{A0} WC. Upregulation of alkaline phosphatase and pyrophosphate hydrolysis: potential mechanism for uremic vascular calcification. Kidney Int 2008;73(9):989-91. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18414436" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Rodríguez M, Guerrero F, López I, Aguilera-Tejero E, Mendoza F. Lanthanum carbonate and sevelamer hydrochloride prevent vascular calcification in uremic rats. ASN 2008;19(11):TH-PO247 (164A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mendoza FJ, López I, Guerrero F, Henley CM, Rodríguez M, Aguilera-Tejero E. Calcium-Sensing Receptor Activation Increases Matrix-Gla (MGP) Expression in the Aortic Wall of Uremic Rats. ASN 2008;19(11):F-PO1814 (518A)." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kawata T, Nagano N, Obi M, Miyata S, Koyama C, Kobayashi N, et al. Cinacalcet\u{A0} suppresses\u{A0} calcification of\u{A0} the aorta and heart\u{A0} in uremic rats. Kidney Int 2008; 74(10):1270-7. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18813289" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Koleganova N, Piecha G, Ritz E, Schmitt CP, Gross ML. A calcimimetic (R-568), but not calcitriol, prevents vascular remodeling in uremia. Kidney Int 2009;75(1):60-71. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19092814" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "López I, Mendoza FJ, Aguilera-Tejero E, Pérez J, Guerrero F, Martin D,\u{A0} Rodríguez\u{A0} M.\u{A0} The\u{A0} effect\u{A0} of\u{A0} calcitriol,\u{A0} paricalcitol,\u{A0} and\u{A0} a calcimimetic on extraosseous calcifications in uremic rats. Kidney Int 2008;73(3):300-7.\u{A0} <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18004298" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/20137575/0000002900000005/v0_201502101235/X2013757509001952/v0_201502101235/es/main.assets" "Apartado" => array:3 [ "identificador" => "35564" "es" => array:2 [ "titulo" => "Metabolismo fosfocálcico" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/20137575/0000002900000005/v0_201502101235/X2013757509001952/v0_201502101235/es/P5-E36-S1476-A10072.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757509001952?idApp=UINPBA000064" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 6 | 3 | 9 |
| 2024 Octubre | 59 | 36 | 95 |
| 2024 Septiembre | 57 | 17 | 74 |
| 2024 Agosto | 84 | 46 | 130 |
| 2024 Julio | 71 | 27 | 98 |
| 2024 Junio | 90 | 37 | 127 |
| 2024 Mayo | 87 | 20 | 107 |
| 2024 Abril | 68 | 38 | 106 |
| 2024 Marzo | 46 | 20 | 66 |
| 2024 Febrero | 38 | 29 | 67 |
| 2024 Enero | 40 | 23 | 63 |
| 2023 Diciembre | 40 | 22 | 62 |
| 2023 Noviembre | 51 | 25 | 76 |
| 2023 Octubre | 53 | 13 | 66 |
| 2023 Septiembre | 45 | 17 | 62 |
| 2023 Agosto | 51 | 16 | 67 |
| 2023 Julio | 56 | 21 | 77 |
| 2023 Junio | 71 | 24 | 95 |
| 2023 Mayo | 58 | 19 | 77 |
| 2023 Abril | 21 | 14 | 35 |
Mostrar todo
