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recidiva de la enfermedad primaria o aparici&#243;n de rechazo humoral cr&#243;nico mediado por anticuerpos donante-espec&#237;ficos&#46; En cambio&#44; se ha observado una mejor&#237;a significativa de la supervivencia del paciente&#44;<span class="elsevierStyleSup">4</span> en parte relacionada con una prevenci&#243;n m&#225;s eficiente de la enfermedad cardiovascular&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span><br></br><span class="elsevierStyleBold">EVALUACI&#211;N PRECOZ DE LA DISFUNCI&#211;N RENAL Y DE LAS LESIONES HISTOL&#211;GICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Una vez superado un cierto umbral de lesi&#243;n&#44; el da&#241;o del aloinjerto ya no es reversible&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> De ah&#237; la necesidad de detectar la aparici&#243;n de cualquier patolog&#237;a precozmente&#46; Por tanto&#44; uno de los aspectos que han despertado m&#225;s inter&#233;s en los &#250;ltimos a&#241;os ha sido la evaluaci&#243;n de distintas medidas subordinadas de da&#241;o precoz del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la b&#250;squeda de marcadores que permitan una detecci&#243;n precoz del da&#241;o renal y&#44; como consecuencia&#44; de la p&#233;rdida del injerto&#44; se ha valorado el valor predictivo de la funci&#243;n renal evaluada mediante la creatinina s&#233;rica&#44; aclaramiento de creatinina&#44; filtrado glomerular o estimaci&#243;n del filtrado glomerular a partir de los datos anal&#237;ticos y antropom&#233;tricos&#44; la proteinuria y&#44; m&#225;s recientemente&#44; los cambios histol&#243;gicos a partir de biopsias de protocolo&#44; es decir&#44; biopsias realizadas en pacientes con funci&#243;n renal estable en momentos preestablecidos del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FUNCI&#211;N RENAL Y SUPERVIVENCIA DEL INJERTO</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado repetidamente que la funci&#243;n renal es un factor de predicci&#243;n independiente de la supervivencia tanto del injerto como del paciente&#46; As&#237;&#44; Hariharan&#44;<span class="elsevierStyleSup">2</span> que estudi&#243; de forma retrospectiva 105&#46;742 pacientes que recibieron un trasplante renal en los Estados Unidos entre 1988 y 1998&#44; observ&#243; que los valores de creatinina al a&#241;o y el incremento de creatinina entre los 6 y 12 meses predicen la supervivencia a largo plazo del injerto renal de forma independiente&#46; Los autores observaron una disminuci&#243;n progresiva de la creatinina entre 1988 y 1998&#44; sugiriendo que la mejor preservaci&#243;n de la funci&#243;n renal al a&#241;o de seguimiento pudiera explicar en parte la tendencia observada a un alargamiento de la vida media del injerto&#46; Del mismo modo&#44; Kasiske<span class="elsevierStyleSup">7</span> estudi&#243; un grupo de pacientes que recibieron un trasplante renal y sobrevivieron al menos tres meses con un injerto funcional&#46; En su trabajo observaron que un descenso del 30&#37; en el inverso de creatinina&#44; independientemente del efecto de la creatinina s&#233;rica basal&#44; era un potente predictor de fallo del injerto y de mortalidad del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La experiencia espa&#241;ola&#44; en la que se revis&#243; la evoluci&#243;n de los trasplantes realizados en Espa&#241;a en los a&#241;os 1990&#44; 1994 y 1998&#44;<span class="elsevierStyleSup">8</span> mostr&#243; que los marcadores de funci&#243;n renal&#44; tales como la creatinina s&#233;rica a los tres meses&#44; el incremento de creatinina s&#233;rica entre los tres y doce meses&#44; la proteinuria a los tres meses y el incremento de proteinuria entre los tres y doce meses&#44; fueron factores de predicci&#243;n independientes de la supervivencia del injerto&#46; Sin embargo&#44; al final del seguimiento&#44; a pesar de que se observ&#243; una mejor&#237;a de la supervivencia del injerto en 1998&#44; no se encontraron diferencias en los niveles de creatinina s&#233;rica al a&#241;o del trasplante entre 1990 y 1998&#46; Esto sugiere que preservar la funci&#243;n renal no es la &#250;nica condici&#243;n para mejorar la vida media del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOPSIAS DE PROTOCOLO Y SUPERVIVENCIA DEL INJERTO</span></p><p class="elsevierStylePara">De forma similar&#44; se han realizado estudios valorando la utilidad de las biopsias de protocolo para definir patrones histol&#243;gicos que podr&#237;an utilizarse como marcadores precoces de da&#241;o renal&#46; En estos estudios&#44; se ha demostrado que la presencia de lesiones agudas y cr&#243;nicas se asocia a una peor evoluci&#243;n del injerto&#46; Gran parte de estos estudios ha centrado su inter&#233;s en la evaluaci&#243;n de la lesi&#243;n cr&#243;nica&#44; ya que se ha visto que la presencia de NCT predice la supervivencia del injerto&#44; independientemente de la funci&#243;n renal&#46; Esto implica la existencia de una informaci&#243;n relevante en la biopsia de protocolo para predecir la supervivencia que no est&#225; contenida en los datos cl&#237;nicos ni anal&#237;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el trabajo pionero publicado por Isoniemi et al&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">9</span> los hallazgos histol&#243;gicos m&#225;s frecuentemente encontrados en 128 biopsias de protocolo realizadas a los dos a&#241;os del trasplante fueron atrofia tubular &#40;64&#37;&#41;&#44; fibrosis difusa &#40;62&#37;&#41;&#44; glomeruloesclerosis &#40;43&#37;&#41;&#44; proliferaci&#243;n de la &#237;ntima vascular &#40;36&#37;&#41; e inflamaci&#243;n difusa &#40;30&#37;&#41;&#46; En contraposici&#243;n con estos hallazgos&#44; el 77&#37; de los pacientes presentaba una creatinina normal o ligeramente aumentada&#46; Estos datos sugieren que la aparici&#243;n de lesiones histol&#243;gicas precede a la aparici&#243;n de un deterioro de la funci&#243;n renal&#46; Sin embargo&#44; estas lesiones son poco espec&#237;ficas y dependen de m&#250;ltiples insultos como el da&#241;o preexistente en la biopsia del donante&#44; la lesi&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; toxicidad por anticalcineur&#237;nicos&#44; diabetes&#44; hipertensi&#243;n&#44; rechazo agudo o da&#241;o mediado por anticuerpos&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre las lesiones cr&#243;nicas del injerto&#44; el engrosamiento de la &#237;ntima a nivel arterial tiene especial relevancia&#44; ya que se asocia a un peor pron&#243;stico&#46;<span class="elsevierStyleSup">10-12</span> De ah&#237; que en la clasificaci&#243;n de Banff la aparici&#243;n de engrosamiento de la &#237;ntima se considere una forma m&#225;s grave de NCT&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span></p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea&#44; en un estudio realizado por Dim&#233;ny et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span> se realizaron biopsias en 99 pacientes a los seis meses del trasplante y se evalu&#243; el da&#241;o cr&#243;nico en los distintos compartimentos renales&#46; En este trabajo se describi&#243; por primera vez una asociaci&#243;n entre el da&#241;o cr&#243;nico en pacientes con funci&#243;n renal estable y la supervivencia del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro hospital realizamos un trabajo para evaluar si las biopsias realizadas entre el segundo y quinto mes postrasplante en injertos estables &#40;creatinina s&#233;rica menor de 200 &#956;mol&#47;l&#44; variabilidad de la creatinina s&#233;rica menor del 15&#37; dos semanas antes y dos despu&#233;s de la biopsia y proteinuria inferior a 1 g&#47;24 h&#41; pod&#237;an predecir el fracaso del injerto debido a NCT&#46; Los principales hallazgos de nuestro estudio fueron que alrededor de un 42&#37; de las biopsias mostr&#243; cambios de NCT de acuerdo con los criterios de Banff&#44; que el rechazo agudo antes de la biopsia de protocolo y la exposici&#243;n a ciclosporina se asociaban a la NCT&#44; y que la NCT era un factor independiente de predicci&#243;n de la supervivencia del injerto&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOPSIAS DE PROTOCOLO SERIADAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Para entender mejor los cambios histol&#243;gicos producidos a lo largo del tiempo transcurrido desde el trasplante y su repercusi&#243;n cl&#237;nica&#44; se han realizado estudios prospectivos con biopsias seriadas&#46; Nankivell et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> llevaron a cabo un trabajo en el que realizaron biopsias regularmente durante 10 a&#241;os tras el trasplante&#44; con el fin de evaluar de forma prospectiva la historia natural de las lesiones histol&#243;gicas del injerto&#46; Definieron el rechazo subcl&#237;nico como la presencia de hallazgos de rechazo agudo desde el punto de vista histol&#243;gico en pacientes con funci&#243;n estable y la NCT como fibrosis intersticial cr&#243;nica y atrofia tubular &#40;con o sin engrosamiento de la &#237;ntima vascular&#41;&#46; Observaron que la NCT evolucionaba en dos fases&#58; una precoz&#44; durante el primer a&#241;o&#44; en la que progresaba fundamentalmente el da&#241;o t&#250;bulo-intersticial cr&#243;nico&#59; y otra tard&#237;a&#44; despu&#233;s del primer a&#241;o&#44; caracterizada por la progresi&#243;n de la hialinosis vascular y glomeruloesclerosis&#46; A los 10 a&#241;os del trasplante observaron que un 37&#44;3&#37; de los glom&#233;rulos estaba esclerosado&#44; que un 100&#37; de los pacientes presentaba NCT y que en un 58&#44;4&#37; era una NCT grado III o grave&#46; Estos datos ponen de manifiesto que la NCT es una condici&#243;n que acabar&#225; afectando a todos los trasplantes&#46; La incidencia de rechazo subcl&#237;nico era m&#225;xima tras el trasplante y disminu&#237;a siguiendo una curva exponencial sin llegar a desaparecer nunca en una proporci&#243;n de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La progresi&#243;n del da&#241;o histol&#243;gico&#44; al menos durante el primer a&#241;o&#44; es silente desde el punto de vista cl&#237;nico y anal&#237;tico&#46; En un estudio en que se evalu&#243; la evoluci&#243;n del da&#241;o histol&#243;gico en biopsias de protocolo seriadas realizadas a los tres y catorce meses&#44; se observ&#243; que las lesiones cr&#243;nicas progresaban en los cuatro compartimentos renales&#58; glomerular&#44; intersticial&#44; tubular y vascular&#44; sin que esto se reflejase en un deterioro de la funci&#243;n renal&#44;<span class="elsevierStyleSup">17</span> sugiriendo una vez m&#225;s que la lesi&#243;n histol&#243;gica precede al deterioro de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio<span class="elsevierStyleSup">18</span> en el que se midi&#243; el filtrado glomerular mediante el aclaramiento de inulina&#44; el flujo plasm&#225;tico renal por el m&#233;todo del para-aminohipurato y la reserva funcional renal tras la infusi&#243;n de amino&#225;cidos y&#47;o dopamina&#44; en pacientes a los que se hab&#237;a realizado una biopsia de protocolo a los tres meses&#44; no se observaron diferencias significativas entre pacientes con y sin NCT&#46; Esta observaci&#243;n refuerza la noci&#243;n de que la correlaci&#243;n entre da&#241;o estructural y funci&#243;n renal es muy d&#233;bil en los estadios iniciales de la NCT evaluada mediante biopsias de protocolo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una relaci&#243;n temporal&#44; demostrada en los estudios realizados mediante biopsias seriadas&#44; entre la aparici&#243;n precoz del rechazo subcl&#237;nico y la posterior aparici&#243;n o progresi&#243;n del da&#241;o t&#250;bulo-intersticial cr&#243;nico&#46; Nankivell et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span> confirmaron en un estudio prospectivo&#44; en el que realizaron biopsias seriadas hasta diez a&#241;os despu&#233;s del trasplante&#44; una alta prevalencia de rechazo subcl&#237;nico&#44; y encontraron una asociaci&#243;n entre la presencia de rechazo subcl&#237;nico en una biopsia precoz y una mayor probabilidad de progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico en una biopsia tard&#237;a&#46; Este estudio demostr&#243; que el rechazo subcl&#237;nico precede el da&#241;o cr&#243;nico&#44; que progresa de forma silente&#44; sin aumento de la creatinina s&#233;rica&#46; A partir de estos datos&#44; se da la posibilidad de individualizar los protocolos de inmunosupresi&#243;n con el fin de prevenir o tratar el rechazo subcl&#237;nico&#46; Asimismo&#44; en un estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">20</span> se ha podido establecer&#44; por primera vez&#44; una relaci&#243;n directa entre la presencia de rechazo subcl&#237;nico y una peor supervivencia del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En su conjunto&#44; estos datos sugieren el efecto pernicioso del rechazo subcl&#237;nico sobre la evoluci&#243;n posterior del injerto&#46; M&#225;s recientemente&#44; se han podido reconocer distintos patrones histol&#243;gicos de NCT que se asocian a un pron&#243;stico especialmente ominoso&#44; como son la asociaci&#243;n entre NCT y vasculopat&#237;a del trasplante o la existencia de NCT asociada al rechazo subcl&#237;nico&#46; En relaci&#243;n con la asociaci&#243;n entre NCT y vasculopat&#237;a del trasplante&#44;<span class="elsevierStyleSup">21</span> se ha observado que la supervivencia del injerto a los diez a&#241;os disminu&#237;a considerablemente &#40;95&#44; 82 y 41&#37;&#41;&#44; dependiendo de si en la biopsia de protocolo no se objetivaba NCT&#44; hab&#237;a NCT sin vasculopat&#237;a o hab&#237;a NCT con vasculopat&#237;a&#44; respectivamente&#46; El rechazo subcl&#237;nico no s&#243;lo precede a la NCT&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> La coincidencia en una misma biopsia de protocolo de NCT y de rechazo subcl&#237;nico implica peor pron&#243;stico que la presencia de nefropat&#237;a cr&#243;nica sin rechazo subcl&#237;nico o de rechazo subcl&#237;nico sin nefropat&#237;a cr&#243;nica&#46;<span class="elsevierStyleSup">23-25</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Y LESIONES HISTOL&#211;GICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de rechazo subcl&#237;nico y de NCT est&#225; relacionada con el tipo de tratamiento inmunosupresor&#46; En los pacientes tratados con tacrolimus&#44; la incidencia de rechazo subcl&#237;nico es menor que en los pacientes tratados con ciclosporina&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> Esta disminuci&#243;n de la lesi&#243;n inflamatoria aguda asociada al uso de tacrolimus no se produce de forma proporcional en todas las subpoblaciones linfocitarias&#46; En un estudio en el que se compar&#243; el fenotipo del infiltrado intersticial en pacientes tratados con ciclosporina y tacrolimus asociados a micofenolato mofetil y prednisona&#44; se observ&#243; que el n&#250;mero de c&#233;lulas B en el intersticio renal no era distinto entre los grupos de tratamiento&#44; mientras que el n&#250;mero de leucocitos&#44; linfocitos y&#44; fundamentalmente&#44; el n&#250;mero de macr&#243;fagos estaban significativamente disminuidos en los pacientes tratados con tacrolimus&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span> Como la presencia de rechazo subcl&#237;nico se asocia a una mayor progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico&#44; se ha sugerido que tacrolimus no s&#243;lo prevendr&#237;a la inflamaci&#243;n intersticial sino que&#44; consecuentemente&#44; tambi&#233;n disminuir&#237;a la progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico&#46; Adem&#225;s&#44; en los pacientes con rechazo agudo&#44; la presencia de macr&#243;fagos a nivel glomerular o intersticial se asocia a un peor pron&#243;stico&#44;<span class="elsevierStyleSup">28</span> lo que sugerir&#237;a que la prevenci&#243;n de la infiltraci&#243;n macrof&#225;gica podr&#237;a traducirse a medio plazo en una menor progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico&#46; A pesar de que estos datos sugieren que la prevenci&#243;n del rechazo subcl&#237;nico y la disminuci&#243;n del n&#250;mero de macr&#243;fagos intersticiales podr&#237;a asociarse a un mejor pron&#243;stico&#44; los datos disponibles hasta la actualidad son contradictorios&#46; Mientras que algunos estudios sugieren que la combinaci&#243;n tacrolimus&#44; micofenolato y prednisona no s&#243;lo disminuye el rechazo subcl&#237;nico a los tres meses&#44; sino que se asocia a una progresi&#243;n de la NCT a los doce meses&#44; otros estudios no han podido confirmar estos datos&#46;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;29&#44;30</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la relaci&#243;n entre NCT y tratamiento&#44; la utilizaci&#243;n de una pauta con ciclosporina&#44; sirolimus y prednisona durante tres meses con la retirada de la ciclosporina a partir del tercer mes se asoci&#243; a una menor progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico evaluado a los seis meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span> De forma similar&#44; en un estudio en el que se comparaba ciclosporina con una pauta de sirolimus&#44; asociados a micofenolato y prednisona&#44; tambi&#233;n se observ&#243; que los pacientes sin anticalcineur&#237;nicos presentaban menor prevalencia de NCT a los dos a&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> Sin embargo&#44; la comparaci&#243;n de tacrolimus con sirolimus asociados a micofenolato y prednisona mostr&#243; que la gravedad de las lesiones cr&#243;nicas eran similares al a&#241;o de seguimiento&#46; S&#243;lo se observ&#243; un discreto beneficio a nivel del compartimento vascular en los pacientes que recibieron sirolimus&#46;<span class="elsevierStyleSup">33 </span>Finalmente&#44; en el estudio en el que se compar&#243; belatacept con ciclosporina&#44; asociados a basiliximab&#44; micofenolato mofetil y prednisona&#44; la prevalencia de NCT al a&#241;o fue menor en los pacientes que no recibieron el anticalcineur&#237;nico&#46; En su conjunto&#44; estos datos sugieren que las pautas sin anticalcineur&#237;nicos&#44; siempre y cuando sean suficientemente potentes&#44; contribuyen a la prevenci&#243;n de la NCT&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; a pesar de que los indicadores de funci&#243;n renal&#44; como la creatinina o la estimaci&#243;n del filtrado glomerular&#44; se correlacionan con la supervivencia del injerto&#44; su poder predictivo es insuficiente&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> Los estudios realizados mediante biopsias de protocolo han permitido caracterizar distintas lesiones como el rechazo subcl&#237;nico o la NCT&#44; que se asocian a un peor pron&#243;stico&#46; M&#225;s recientemente&#44; se ha demostrado que existen patrones de lesi&#243;n&#44; como son la asociaci&#243;n del da&#241;o t&#250;bulo-intersticial cr&#243;nico asociado a la vasculopat&#237;a del trasplante o al rechazo subcl&#237;nico&#44; que se asocian a un peor pron&#243;stico&#46; El reconocimiento de estas nuevas entidades sugiere que cada vez podemos afinar m&#225;s el pron&#243;stico de nuestros pacientes mediante el diagn&#243;stico precoz basado en la utilizaci&#243;n de biopsias de protocolo&#46; Asimismo&#44; se ha podido comprobar que la realizaci&#243;n de biopsias de protocolo permite monitorizar el efecto del tratamiento inmunosupresor sobre las lesiones agudas y cr&#243;nicas del aloinjerto renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10057127&#95;tabla&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10057127_tabla.gif" alt="RECOMENDACIONES"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">RECOMENDACIONES</p>"
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Seguimiento postrasplante: ¿monitorizar función renal y/o biopsias de protocolo?
Daniel Serón Micasa, J.M.. Grinyób
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Barcelona, España,
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recidiva de la enfermedad primaria o aparici&#243;n de rechazo humoral cr&#243;nico mediado por anticuerpos donante-espec&#237;ficos&#46; En cambio&#44; se ha observado una mejor&#237;a significativa de la supervivencia del paciente&#44;<span class="elsevierStyleSup">4</span> en parte relacionada con una prevenci&#243;n m&#225;s eficiente de la enfermedad cardiovascular&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span><br></br><span class="elsevierStyleBold">EVALUACI&#211;N PRECOZ DE LA DISFUNCI&#211;N RENAL Y DE LAS LESIONES HISTOL&#211;GICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Una vez superado un cierto umbral de lesi&#243;n&#44; el da&#241;o del aloinjerto ya no es reversible&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> De ah&#237; la necesidad de detectar la aparici&#243;n de cualquier patolog&#237;a precozmente&#46; Por tanto&#44; uno de los aspectos que han despertado m&#225;s inter&#233;s en los &#250;ltimos a&#241;os ha sido la evaluaci&#243;n de distintas medidas subordinadas de da&#241;o precoz del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la b&#250;squeda de marcadores que permitan una detecci&#243;n precoz del da&#241;o renal y&#44; como consecuencia&#44; de la p&#233;rdida del injerto&#44; se ha valorado el valor predictivo de la funci&#243;n renal evaluada mediante la creatinina s&#233;rica&#44; aclaramiento de creatinina&#44; filtrado glomerular o estimaci&#243;n del filtrado glomerular a partir de los datos anal&#237;ticos y antropom&#233;tricos&#44; la proteinuria y&#44; m&#225;s recientemente&#44; los cambios histol&#243;gicos a partir de biopsias de protocolo&#44; es decir&#44; biopsias realizadas en pacientes con funci&#243;n renal estable en momentos preestablecidos del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FUNCI&#211;N RENAL Y SUPERVIVENCIA DEL INJERTO</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado repetidamente que la funci&#243;n renal es un factor de predicci&#243;n independiente de la supervivencia tanto del injerto como del paciente&#46; As&#237;&#44; Hariharan&#44;<span class="elsevierStyleSup">2</span> que estudi&#243; de forma retrospectiva 105&#46;742 pacientes que recibieron un trasplante renal en los Estados Unidos entre 1988 y 1998&#44; observ&#243; que los valores de creatinina al a&#241;o y el incremento de creatinina entre los 6 y 12 meses predicen la supervivencia a largo plazo del injerto renal de forma independiente&#46; Los autores observaron una disminuci&#243;n progresiva de la creatinina entre 1988 y 1998&#44; sugiriendo que la mejor preservaci&#243;n de la funci&#243;n renal al a&#241;o de seguimiento pudiera explicar en parte la tendencia observada a un alargamiento de la vida media del injerto&#46; Del mismo modo&#44; Kasiske<span class="elsevierStyleSup">7</span> estudi&#243; un grupo de pacientes que recibieron un trasplante renal y sobrevivieron al menos tres meses con un injerto funcional&#46; En su trabajo observaron que un descenso del 30&#37; en el inverso de creatinina&#44; independientemente del efecto de la creatinina s&#233;rica basal&#44; era un potente predictor de fallo del injerto y de mortalidad del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La experiencia espa&#241;ola&#44; en la que se revis&#243; la evoluci&#243;n de los trasplantes realizados en Espa&#241;a en los a&#241;os 1990&#44; 1994 y 1998&#44;<span class="elsevierStyleSup">8</span> mostr&#243; que los marcadores de funci&#243;n renal&#44; tales como la creatinina s&#233;rica a los tres meses&#44; el incremento de creatinina s&#233;rica entre los tres y doce meses&#44; la proteinuria a los tres meses y el incremento de proteinuria entre los tres y doce meses&#44; fueron factores de predicci&#243;n independientes de la supervivencia del injerto&#46; Sin embargo&#44; al final del seguimiento&#44; a pesar de que se observ&#243; una mejor&#237;a de la supervivencia del injerto en 1998&#44; no se encontraron diferencias en los niveles de creatinina s&#233;rica al a&#241;o del trasplante entre 1990 y 1998&#46; Esto sugiere que preservar la funci&#243;n renal no es la &#250;nica condici&#243;n para mejorar la vida media del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOPSIAS DE PROTOCOLO Y SUPERVIVENCIA DEL INJERTO</span></p><p class="elsevierStylePara">De forma similar&#44; se han realizado estudios valorando la utilidad de las biopsias de protocolo para definir patrones histol&#243;gicos que podr&#237;an utilizarse como marcadores precoces de da&#241;o renal&#46; En estos estudios&#44; se ha demostrado que la presencia de lesiones agudas y cr&#243;nicas se asocia a una peor evoluci&#243;n del injerto&#46; Gran parte de estos estudios ha centrado su inter&#233;s en la evaluaci&#243;n de la lesi&#243;n cr&#243;nica&#44; ya que se ha visto que la presencia de NCT predice la supervivencia del injerto&#44; independientemente de la funci&#243;n renal&#46; Esto implica la existencia de una informaci&#243;n relevante en la biopsia de protocolo para predecir la supervivencia que no est&#225; contenida en los datos cl&#237;nicos ni anal&#237;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el trabajo pionero publicado por Isoniemi et al&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">9</span> los hallazgos histol&#243;gicos m&#225;s frecuentemente encontrados en 128 biopsias de protocolo realizadas a los dos a&#241;os del trasplante fueron atrofia tubular &#40;64&#37;&#41;&#44; fibrosis difusa &#40;62&#37;&#41;&#44; glomeruloesclerosis &#40;43&#37;&#41;&#44; proliferaci&#243;n de la &#237;ntima vascular &#40;36&#37;&#41; e inflamaci&#243;n difusa &#40;30&#37;&#41;&#46; En contraposici&#243;n con estos hallazgos&#44; el 77&#37; de los pacientes presentaba una creatinina normal o ligeramente aumentada&#46; Estos datos sugieren que la aparici&#243;n de lesiones histol&#243;gicas precede a la aparici&#243;n de un deterioro de la funci&#243;n renal&#46; Sin embargo&#44; estas lesiones son poco espec&#237;ficas y dependen de m&#250;ltiples insultos como el da&#241;o preexistente en la biopsia del donante&#44; la lesi&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; toxicidad por anticalcineur&#237;nicos&#44; diabetes&#44; hipertensi&#243;n&#44; rechazo agudo o da&#241;o mediado por anticuerpos&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre las lesiones cr&#243;nicas del injerto&#44; el engrosamiento de la &#237;ntima a nivel arterial tiene especial relevancia&#44; ya que se asocia a un peor pron&#243;stico&#46;<span class="elsevierStyleSup">10-12</span> De ah&#237; que en la clasificaci&#243;n de Banff la aparici&#243;n de engrosamiento de la &#237;ntima se considere una forma m&#225;s grave de NCT&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span></p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea&#44; en un estudio realizado por Dim&#233;ny et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span> se realizaron biopsias en 99 pacientes a los seis meses del trasplante y se evalu&#243; el da&#241;o cr&#243;nico en los distintos compartimentos renales&#46; En este trabajo se describi&#243; por primera vez una asociaci&#243;n entre el da&#241;o cr&#243;nico en pacientes con funci&#243;n renal estable y la supervivencia del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro hospital realizamos un trabajo para evaluar si las biopsias realizadas entre el segundo y quinto mes postrasplante en injertos estables &#40;creatinina s&#233;rica menor de 200 &#956;mol&#47;l&#44; variabilidad de la creatinina s&#233;rica menor del 15&#37; dos semanas antes y dos despu&#233;s de la biopsia y proteinuria inferior a 1 g&#47;24 h&#41; pod&#237;an predecir el fracaso del injerto debido a NCT&#46; Los principales hallazgos de nuestro estudio fueron que alrededor de un 42&#37; de las biopsias mostr&#243; cambios de NCT de acuerdo con los criterios de Banff&#44; que el rechazo agudo antes de la biopsia de protocolo y la exposici&#243;n a ciclosporina se asociaban a la NCT&#44; y que la NCT era un factor independiente de predicci&#243;n de la supervivencia del injerto&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOPSIAS DE PROTOCOLO SERIADAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Para entender mejor los cambios histol&#243;gicos producidos a lo largo del tiempo transcurrido desde el trasplante y su repercusi&#243;n cl&#237;nica&#44; se han realizado estudios prospectivos con biopsias seriadas&#46; Nankivell et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> llevaron a cabo un trabajo en el que realizaron biopsias regularmente durante 10 a&#241;os tras el trasplante&#44; con el fin de evaluar de forma prospectiva la historia natural de las lesiones histol&#243;gicas del injerto&#46; Definieron el rechazo subcl&#237;nico como la presencia de hallazgos de rechazo agudo desde el punto de vista histol&#243;gico en pacientes con funci&#243;n estable y la NCT como fibrosis intersticial cr&#243;nica y atrofia tubular &#40;con o sin engrosamiento de la &#237;ntima vascular&#41;&#46; Observaron que la NCT evolucionaba en dos fases&#58; una precoz&#44; durante el primer a&#241;o&#44; en la que progresaba fundamentalmente el da&#241;o t&#250;bulo-intersticial cr&#243;nico&#59; y otra tard&#237;a&#44; despu&#233;s del primer a&#241;o&#44; caracterizada por la progresi&#243;n de la hialinosis vascular y glomeruloesclerosis&#46; A los 10 a&#241;os del trasplante observaron que un 37&#44;3&#37; de los glom&#233;rulos estaba esclerosado&#44; que un 100&#37; de los pacientes presentaba NCT y que en un 58&#44;4&#37; era una NCT grado III o grave&#46; Estos datos ponen de manifiesto que la NCT es una condici&#243;n que acabar&#225; afectando a todos los trasplantes&#46; La incidencia de rechazo subcl&#237;nico era m&#225;xima tras el trasplante y disminu&#237;a siguiendo una curva exponencial sin llegar a desaparecer nunca en una proporci&#243;n de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La progresi&#243;n del da&#241;o histol&#243;gico&#44; al menos durante el primer a&#241;o&#44; es silente desde el punto de vista cl&#237;nico y anal&#237;tico&#46; En un estudio en que se evalu&#243; la evoluci&#243;n del da&#241;o histol&#243;gico en biopsias de protocolo seriadas realizadas a los tres y catorce meses&#44; se observ&#243; que las lesiones cr&#243;nicas progresaban en los cuatro compartimentos renales&#58; glomerular&#44; intersticial&#44; tubular y vascular&#44; sin que esto se reflejase en un deterioro de la funci&#243;n renal&#44;<span class="elsevierStyleSup">17</span> sugiriendo una vez m&#225;s que la lesi&#243;n histol&#243;gica precede al deterioro de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio<span class="elsevierStyleSup">18</span> en el que se midi&#243; el filtrado glomerular mediante el aclaramiento de inulina&#44; el flujo plasm&#225;tico renal por el m&#233;todo del para-aminohipurato y la reserva funcional renal tras la infusi&#243;n de amino&#225;cidos y&#47;o dopamina&#44; en pacientes a los que se hab&#237;a realizado una biopsia de protocolo a los tres meses&#44; no se observaron diferencias significativas entre pacientes con y sin NCT&#46; Esta observaci&#243;n refuerza la noci&#243;n de que la correlaci&#243;n entre da&#241;o estructural y funci&#243;n renal es muy d&#233;bil en los estadios iniciales de la NCT evaluada mediante biopsias de protocolo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una relaci&#243;n temporal&#44; demostrada en los estudios realizados mediante biopsias seriadas&#44; entre la aparici&#243;n precoz del rechazo subcl&#237;nico y la posterior aparici&#243;n o progresi&#243;n del da&#241;o t&#250;bulo-intersticial cr&#243;nico&#46; Nankivell et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span> confirmaron en un estudio prospectivo&#44; en el que realizaron biopsias seriadas hasta diez a&#241;os despu&#233;s del trasplante&#44; una alta prevalencia de rechazo subcl&#237;nico&#44; y encontraron una asociaci&#243;n entre la presencia de rechazo subcl&#237;nico en una biopsia precoz y una mayor probabilidad de progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico en una biopsia tard&#237;a&#46; Este estudio demostr&#243; que el rechazo subcl&#237;nico precede el da&#241;o cr&#243;nico&#44; que progresa de forma silente&#44; sin aumento de la creatinina s&#233;rica&#46; A partir de estos datos&#44; se da la posibilidad de individualizar los protocolos de inmunosupresi&#243;n con el fin de prevenir o tratar el rechazo subcl&#237;nico&#46; Asimismo&#44; en un estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">20</span> se ha podido establecer&#44; por primera vez&#44; una relaci&#243;n directa entre la presencia de rechazo subcl&#237;nico y una peor supervivencia del injerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En su conjunto&#44; estos datos sugieren el efecto pernicioso del rechazo subcl&#237;nico sobre la evoluci&#243;n posterior del injerto&#46; M&#225;s recientemente&#44; se han podido reconocer distintos patrones histol&#243;gicos de NCT que se asocian a un pron&#243;stico especialmente ominoso&#44; como son la asociaci&#243;n entre NCT y vasculopat&#237;a del trasplante o la existencia de NCT asociada al rechazo subcl&#237;nico&#46; En relaci&#243;n con la asociaci&#243;n entre NCT y vasculopat&#237;a del trasplante&#44;<span class="elsevierStyleSup">21</span> se ha observado que la supervivencia del injerto a los diez a&#241;os disminu&#237;a considerablemente &#40;95&#44; 82 y 41&#37;&#41;&#44; dependiendo de si en la biopsia de protocolo no se objetivaba NCT&#44; hab&#237;a NCT sin vasculopat&#237;a o hab&#237;a NCT con vasculopat&#237;a&#44; respectivamente&#46; El rechazo subcl&#237;nico no s&#243;lo precede a la NCT&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> La coincidencia en una misma biopsia de protocolo de NCT y de rechazo subcl&#237;nico implica peor pron&#243;stico que la presencia de nefropat&#237;a cr&#243;nica sin rechazo subcl&#237;nico o de rechazo subcl&#237;nico sin nefropat&#237;a cr&#243;nica&#46;<span class="elsevierStyleSup">23-25</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Y LESIONES HISTOL&#211;GICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de rechazo subcl&#237;nico y de NCT est&#225; relacionada con el tipo de tratamiento inmunosupresor&#46; En los pacientes tratados con tacrolimus&#44; la incidencia de rechazo subcl&#237;nico es menor que en los pacientes tratados con ciclosporina&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> Esta disminuci&#243;n de la lesi&#243;n inflamatoria aguda asociada al uso de tacrolimus no se produce de forma proporcional en todas las subpoblaciones linfocitarias&#46; En un estudio en el que se compar&#243; el fenotipo del infiltrado intersticial en pacientes tratados con ciclosporina y tacrolimus asociados a micofenolato mofetil y prednisona&#44; se observ&#243; que el n&#250;mero de c&#233;lulas B en el intersticio renal no era distinto entre los grupos de tratamiento&#44; mientras que el n&#250;mero de leucocitos&#44; linfocitos y&#44; fundamentalmente&#44; el n&#250;mero de macr&#243;fagos estaban significativamente disminuidos en los pacientes tratados con tacrolimus&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span> Como la presencia de rechazo subcl&#237;nico se asocia a una mayor progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico&#44; se ha sugerido que tacrolimus no s&#243;lo prevendr&#237;a la inflamaci&#243;n intersticial sino que&#44; consecuentemente&#44; tambi&#233;n disminuir&#237;a la progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico&#46; Adem&#225;s&#44; en los pacientes con rechazo agudo&#44; la presencia de macr&#243;fagos a nivel glomerular o intersticial se asocia a un peor pron&#243;stico&#44;<span class="elsevierStyleSup">28</span> lo que sugerir&#237;a que la prevenci&#243;n de la infiltraci&#243;n macrof&#225;gica podr&#237;a traducirse a medio plazo en una menor progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico&#46; A pesar de que estos datos sugieren que la prevenci&#243;n del rechazo subcl&#237;nico y la disminuci&#243;n del n&#250;mero de macr&#243;fagos intersticiales podr&#237;a asociarse a un mejor pron&#243;stico&#44; los datos disponibles hasta la actualidad son contradictorios&#46; Mientras que algunos estudios sugieren que la combinaci&#243;n tacrolimus&#44; micofenolato y prednisona no s&#243;lo disminuye el rechazo subcl&#237;nico a los tres meses&#44; sino que se asocia a una progresi&#243;n de la NCT a los doce meses&#44; otros estudios no han podido confirmar estos datos&#46;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;29&#44;30</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la relaci&#243;n entre NCT y tratamiento&#44; la utilizaci&#243;n de una pauta con ciclosporina&#44; sirolimus y prednisona durante tres meses con la retirada de la ciclosporina a partir del tercer mes se asoci&#243; a una menor progresi&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico evaluado a los seis meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span> De forma similar&#44; en un estudio en el que se comparaba ciclosporina con una pauta de sirolimus&#44; asociados a micofenolato y prednisona&#44; tambi&#233;n se observ&#243; que los pacientes sin anticalcineur&#237;nicos presentaban menor prevalencia de NCT a los dos a&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> Sin embargo&#44; la comparaci&#243;n de tacrolimus con sirolimus asociados a micofenolato y prednisona mostr&#243; que la gravedad de las lesiones cr&#243;nicas eran similares al a&#241;o de seguimiento&#46; S&#243;lo se observ&#243; un discreto beneficio a nivel del compartimento vascular en los pacientes que recibieron sirolimus&#46;<span class="elsevierStyleSup">33 </span>Finalmente&#44; en el estudio en el que se compar&#243; belatacept con ciclosporina&#44; asociados a basiliximab&#44; micofenolato mofetil y prednisona&#44; la prevalencia de NCT al a&#241;o fue menor en los pacientes que no recibieron el anticalcineur&#237;nico&#46; En su conjunto&#44; estos datos sugieren que las pautas sin anticalcineur&#237;nicos&#44; siempre y cuando sean suficientemente potentes&#44; contribuyen a la prevenci&#243;n de la NCT&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; a pesar de que los indicadores de funci&#243;n renal&#44; como la creatinina o la estimaci&#243;n del filtrado glomerular&#44; se correlacionan con la supervivencia del injerto&#44; su poder predictivo es insuficiente&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> Los estudios realizados mediante biopsias de protocolo han permitido caracterizar distintas lesiones como el rechazo subcl&#237;nico o la NCT&#44; que se asocian a un peor pron&#243;stico&#46; M&#225;s recientemente&#44; se ha demostrado que existen patrones de lesi&#243;n&#44; como son la asociaci&#243;n del da&#241;o t&#250;bulo-intersticial cr&#243;nico asociado a la vasculopat&#237;a del trasplante o al rechazo subcl&#237;nico&#44; que se asocian a un peor pron&#243;stico&#46; El reconocimiento de estas nuevas entidades sugiere que cada vez podemos afinar m&#225;s el pron&#243;stico de nuestros pacientes mediante el diagn&#243;stico precoz basado en la utilizaci&#243;n de biopsias de protocolo&#46; Asimismo&#44; se ha podido comprobar que la realizaci&#243;n de biopsias de protocolo permite monitorizar el efecto del tratamiento inmunosupresor sobre las lesiones agudas y cr&#243;nicas del aloinjerto renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10057127&#95;tabla&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10057127_tabla.gif" alt="RECOMENDACIONES"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">RECOMENDACIONES</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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