Inhibición de mTOR, proteínas AKT y enfermedad renal crónica
mTOR inhibition, AKT proteins and chronic kidney disease
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Los podocitos, células glomerulares epiteliales altamente especializadas, tienen un papel fundamental en el mantenimiento de la barrera de filtración glomerular. Para este mantenimiento es necesaria una regulación precisa de su citoesqueleto de actina; su reorganización produce alteraciones morfológicas y funcionales que causan la aparición de proteinuria. La familia de proteínas Akt son serina/treonina kinasas que regulan funciones metabólicas, de crecimiento y de supervivencia celular<span class="elsevierStyleSup">2</span> (figura 1<span class="elsevierStyleItalic">)</span>. En podocitos está descrito su papel protector frente a la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>. La nefrina y la CD2AP, imprescindibles para el mantenimiento de la estructura y funcionalidad celular, tienen un papel en la regulación de la apoptosis celular<span class="elsevierStyleSup">7</span> y una posible función en la regulación del citoesqueleto<span class="elsevierStyleSup">8</span>, ambos efectos vía Akt.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente Canaud et al. han publicado los resultados de un estudio en el que, utilizando modelos experimentales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, <span class="elsevierStyleItalic">in vitro </span>y biopsias humanas, demuestran la activación de Akt2 como mecanismo protector en el podocito frente a una reducción de la masa renal<span class="elsevierStyleSup">9</span>. La pérdida de Akt2 o la disminución en una de las fosforilaciones necesarias para su actividad [pAkt (Ser473)] agrava la lesión podocitaria, propiciando la aparición de proteinuria. El fallo en su fosforilación bloqueando el complejo mTOR2 mediante el uso de sirolimus podría explicar, al menos en parte, los efectos indeseados de este grupo de fármacos observados en algunos pacientes trasplantados.</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio destaca metodológicamente por el uso de animales modificados genéticamente. Sus autores generan animales <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> (KO) totales para Akt2 y KO-específico de podocitos, pudiendo valorarse así la trascendencia de estas células en la evolución de las lesiones renales. Estos animales, junto con sus respectivos y adecuados controles, son sometidos a una reducción de la masa renal mediante una nefrectomía subtotal o evaluados a los 13 meses de edad como modelo de envejecimiento. Del mismo modo, desarrollan un ratón KO-específico para Rictor, componente esencial del complejo mTOR2.</p><p class="elsevierStylePara">En situación de reducción de la masa renal se observa un incremento a nivel proteico de Akt2, que está presente fundamentalmente a nivel podocitario. Su aumento parece ser un mecanismo protector ante el daño, ya que, en relación con sus respectivos controles, los animales KO para Akt2 muestran lesión podocitaria con borramiento pedicelar asociada a un incremento en Rac1, incremento en la apoptosis a nivel glomerular, mayor grado de lesión glomerular, y en consecuencia mayor nivel de albuminuria. Alteraciones similares se encuentran en los ratones KO para Akt2 específicamente en los podocitos, confirmando la trascendencia de Akt2 podocitario en el mantenimiento de la función renal. Pero no solo la ausencia de Akt2 causa alteraciones renales: un déficit su fosforilación, como el observado en los ratones KO para Rictor, causa alteraciones equivalentes. Los resultados<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> refuerzan los hallazgos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Los podocitos KO para Akt2 o tratados con sirolimus muestran alteración de su citoesqueleto con redistribución de las fibras de actina y aparición de focos de adhesión.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en biopsias humanas muestran, al igual que en el modelo animal, que Akt2 se expresa fundamentalmente en podocitos. Además se observa un aumento de pAkt (Ser473) a nivel glomerular en pacientes con diferentes patologías, principalmente de origen vascular.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de pacientes trasplantados con diferentes grados de disfunción renal muestra que solo los pacientes con marcada reducción de la masa renal (<span class="elsevierStyleItalic">severe nephron reduction</span>) presentan proteinuria realizando tratamiento con sirolimus. Los pacientes con peor función renal muestran tinciones intensas para pAkt (Ser473) y Rictor, lo cual no se encuentra en los pacientes con peor función renal y tratados con sirolimus. Este grupo evidencia mayor apoptosis celular a nivel glomerular y clínicamente presencia de proteinuria. Uno de los hallazgos más destacables es la correlación temporal entre la retirada del sirolimus, el aumento de pAkt (Ser473) en la biopsia renal y la disminución de la proteinuria.</p><p class="elsevierStylePara">Con un excelente diseño en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, este trabajo identifica Akt2 como elemento central en la fisiopatología de la lesión podocitaria en la ERC. Los modelos utilizados son de reducción de la masa renal, por lo que los hallazgos pueden ser potencialmente aplicables a la ERC de cualquier etiología. Recientemente se ha demostrado que la activación de Rac1 causa alteraciones del citoesqueleto del podocito, llevando al borramiento de los pedicelos<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Canaud et al. demuestran que la disminución de Akt2 activa Rac1 causando alteraciones del citoesqueleto.</p><p class="elsevierStylePara">De este modo se confirman estudios previos en podocitos y en otros modelos experimentales que demuestran que los fármacos inhibidores de mTOR no actúan únicamente bloqueando mTOR1, sino también mTOR2<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>. Además, del trabajo de Canaud et al. puede concluirse que existe otra kinasa, no solo mTOR2, que fosforila Akt, ya que en modelo KO para Rictor no presenta un ausencia total de pAkt (Ser473). El análisis de Akt se realiza mediante estudios de Akt total, sus isoformas y pAkt (Ser473), pero en ningún modelo estudian el estado de fosforilación de Akt2 específicamente ni pAkt(Thr308), que, aunque no sea dependiente del complejo mTOR2, aportaría información relevante para la evaluación completa de la situación funcional de Akt<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Por otro lado, la valoración de Rictor-mTOR2 en los diferentes modelos animales podría contribuir a aclarar su papel y regulación. Sorprendentemente, en presencia de sirolimus, no detectan modificaciones en las moléculas fosforiladas por el complejo mTOR1, el cual no estudian específicamente.</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los hallazgos más destacables es que el defecto en la fosforilación de Akt parece explicar, al menos en parte, el desarrollo de proteinuria observado en los pacientes trasplantados con mala función renal cuando se introduce un inhibidor de mTOR<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Los pacientes se agrupan en elevado y bajo filtrado glomerular estimado, pero no se explican la función renal y proteinuria previa a la introducción de sirolimus o la duración del tratamiento con sirolimus, datos que ayudarían a establecer el posible papel predictor de Akt sobre la función renal tras la introducción del tratamiento. Los estudios en biopsias renales humanas muestran un incremento en pAkt (Ser473) glomerular en diferentes patologías, pero en ninguno de los grupos estudian específicamente la isoforma Akt2, lo que obviamente resultaría de interés en el contexto del estudio presentado.</p><p class="elsevierStylePara">Futuras investigaciones, en modelos tanto animales como celulares, deberían dirigirse a aclarar cuáles son los estímulos que causan la elevación de Akt2, los cuales podrían ser específicos de diferentes patologías. Este estudio referido se centra en modelos de daño renal establecido, pero el estudio de esta vía en modelos con daño precoz resultaría trascendente. La prevalencia de la nefropatía diabética y el papel de la vía PI3K/Akt en su fisiopatología, incluida la lesión podocitaria<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>, la convierten en un evidente objetivo para profundizar en el análisis del papel de Akt2. Asimismo, las investigaciones en profundidad de mecanismos de apoptosis, regulación del ciclo celular (especialmente en el podocito, célula terminalmente diferenciada) y modificaciones del citoesqueleto, todo ello regulado por Akt, son necesarias para comprender las consecuencias fisiopatológicas de los cambios en esta molécula.</p><p class="elsevierStylePara">La profundización en estos diferentes campos facilitaría poder definir posibles dianas terapéuticas que llevasen al diseño de nuevos fármacos o a la utilización de los actuales para conseguir frenar o incluso prevenir el desarrollo de un daño renal establecido.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, los hallazgos en las biopsias humanas abren la puerta a nuevas herramientas de decisión clínica en el manejo de la inmunosupresión. Con estudios diseñados específicamente se podría confirmar el probable valor pronóstico de Akt total, sus fosforilaciones o sus isoformas a la hora de valorar biopsias postrasplante como paso previo a una conversión a inhibidores de mTOR. El estudio de posibles marcadores no invasivos relacionados con los resultados de este estudio supondría una mejora en la práctica clínica habitual.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12381_19904_53630_es_12381_f1_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12381_19904_53630_es_12381_f1_copy1.jpg" alt="Visión esquemática y simplificada de las vías de acción de Akt"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Visión esquemática y simplificada de las vías de acción de Akt</p>" "pdfFichero" => "P1-E572-S4643-A12381.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "12381_19904_53630_es_12381_f1_copy1.jpg" "Alto" => 554 "Ancho" => 700 "Tamanyo" => 261034 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Visión esquemática y simplificada de las vías de acción de Akt" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Otero A, de Francisco A, Gayoso P, Garcia F, Group ES. Prevalence of chronic renal disease in Spain: results of the EPIRCE study. 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Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science 2012;335(6076):1638-43. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22461615" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Song G, Ouyang G, Bao S. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival. J Cell Mol Med 2005;9(1):59-71. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15784165" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Diekmann F, Budde K, Oppenheimer F, Fritsche L, Neumayer HH, Campistol JM. Predictors of success in conversion from calcineurin inhibitor to sirolimus in chronic allograft dysfunction. Am J Transplant 2004;4(11):1869-75. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15476488" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02116995/0000003400000004/v0_201502091342/X0211699514054408/v0_201502091342/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "35355" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Comentarios Editoriales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000003400000004/v0_201502091342/X0211699514054408/v0_201502091342/es/P1-E572-S4643-A12381.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699514054408?idApp=UINPBA000064" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 8 | 3 | 11 |
| 2024 Octubre | 129 | 33 | 162 |
| 2024 Septiembre | 144 | 27 | 171 |
| 2024 Agosto | 99 | 65 | 164 |
| 2024 Julio | 112 | 30 | 142 |
| 2024 Junio | 129 | 49 | 178 |
| 2024 Mayo | 131 | 47 | 178 |
| 2024 Abril | 183 | 43 | 226 |
| 2024 Marzo | 109 | 28 | 137 |
| 2024 Febrero | 84 | 31 | 115 |
| 2024 Enero | 73 | 27 | 100 |
| 2023 Diciembre | 70 | 31 | 101 |
| 2023 Noviembre | 96 | 45 | 141 |
| 2023 Octubre | 116 | 37 | 153 |
| 2023 Septiembre | 80 | 29 | 109 |
| 2023 Agosto | 70 | 27 | 97 |
| 2023 Julio | 86 | 32 | 118 |
| 2023 Junio | 101 | 20 | 121 |
| 2023 Mayo | 102 | 36 | 138 |
| 2023 Abril | 68 | 17 | 85 |
| 2023 Marzo | 79 | 25 | 104 |
| 2023 Febrero | 89 | 26 | 115 |
| 2023 Enero | 76 | 28 | 104 |
| 2022 Diciembre | 85 | 29 | 114 |
| 2022 Noviembre | 88 | 50 | 138 |
| 2022 Octubre | 95 | 66 | 161 |
| 2022 Septiembre | 79 | 58 | 137 |
| 2022 Agosto | 62 | 42 | 104 |
| 2022 Julio | 63 | 60 | 123 |
| 2022 Junio | 66 | 49 | 115 |
| 2022 Mayo | 75 | 32 | 107 |
| 2022 Abril | 54 | 49 | 103 |
| 2022 Marzo | 70 | 61 | 131 |
| 2022 Febrero | 63 | 52 | 115 |
| 2022 Enero | 67 | 44 | 111 |
| 2021 Diciembre | 62 | 52 | 114 |
| 2021 Noviembre | 92 | 45 | 137 |
| 2021 Octubre | 138 | 40 | 178 |
| 2021 Septiembre | 89 | 46 | 135 |
| 2021 Agosto | 58 | 37 | 95 |
| 2021 Julio | 51 | 34 | 85 |
| 2021 Junio | 61 | 26 | 87 |
| 2021 Mayo | 90 | 48 | 138 |
| 2021 Abril | 152 | 75 | 227 |
| 2021 Marzo | 105 | 43 | 148 |
| 2021 Febrero | 95 | 27 | 122 |
| 2021 Enero | 65 | 23 | 88 |
| 2020 Diciembre | 80 | 16 | 96 |
| 2020 Noviembre | 73 | 22 | 95 |
| 2020 Octubre | 84 | 20 | 104 |
| 2020 Septiembre | 64 | 13 | 77 |
| 2020 Agosto | 61 | 18 | 79 |
| 2020 Julio | 85 | 11 | 96 |
| 2020 Junio | 66 | 22 | 88 |
| 2020 Mayo | 85 | 15 | 100 |
| 2020 Abril | 87 | 18 | 105 |
| 2020 Marzo | 59 | 14 | 73 |
| 2020 Febrero | 68 | 21 | 89 |
| 2020 Enero | 121 | 15 | 136 |
| 2019 Diciembre | 120 | 24 | 144 |
| 2019 Noviembre | 183 | 15 | 198 |
| 2019 Octubre | 112 | 8 | 120 |
| 2019 Septiembre | 106 | 22 | 128 |
| 2019 Agosto | 73 | 16 | 89 |
| 2019 Julio | 97 | 16 | 113 |
| 2019 Junio | 110 | 15 | 125 |
| 2019 Mayo | 132 | 9 | 141 |
| 2019 Abril | 78 | 25 | 103 |
| 2019 Marzo | 65 | 21 | 86 |
| 2019 Febrero | 52 | 24 | 76 |
| 2019 Enero | 41 | 28 | 69 |
| 2018 Diciembre | 117 | 51 | 168 |
| 2018 Noviembre | 109 | 25 | 134 |
| 2018 Octubre | 112 | 14 | 126 |
| 2018 Septiembre | 113 | 17 | 130 |
| 2018 Agosto | 93 | 19 | 112 |
| 2018 Julio | 66 | 20 | 86 |
| 2018 Junio | 95 | 17 | 112 |
| 2018 Mayo | 106 | 13 | 119 |
| 2018 Abril | 97 | 20 | 117 |
| 2018 Marzo | 77 | 12 | 89 |
| 2018 Febrero | 80 | 8 | 88 |
| 2018 Enero | 84 | 9 | 93 |
| 2017 Diciembre | 85 | 12 | 97 |
| 2017 Noviembre | 74 | 15 | 89 |
| 2017 Octubre | 68 | 8 | 76 |
| 2017 Septiembre | 67 | 15 | 82 |
| 2017 Agosto | 54 | 25 | 79 |
| 2017 Julio | 65 | 24 | 89 |
| 2017 Junio | 69 | 36 | 105 |
| 2017 Mayo | 100 | 31 | 131 |
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| 2017 Marzo | 69 | 11 | 80 |
| 2017 Febrero | 116 | 12 | 128 |
| 2017 Enero | 44 | 16 | 60 |
| 2016 Diciembre | 106 | 14 | 120 |
| 2016 Noviembre | 162 | 20 | 182 |
| 2016 Octubre | 193 | 22 | 215 |
| 2016 Septiembre | 291 | 9 | 300 |
| 2016 Agosto | 347 | 10 | 357 |
| 2016 Julio | 308 | 9 | 317 |
| 2016 Junio | 204 | 0 | 204 |
| 2016 Mayo | 189 | 0 | 189 |
| 2016 Abril | 192 | 0 | 192 |
| 2016 Marzo | 156 | 0 | 156 |
| 2016 Febrero | 189 | 0 | 189 |
| 2016 Enero | 171 | 0 | 171 |
| 2015 Diciembre | 170 | 0 | 170 |
| 2015 Noviembre | 165 | 0 | 165 |
| 2015 Octubre | 199 | 0 | 199 |
| 2015 Septiembre | 140 | 0 | 140 |
| 2015 Agosto | 142 | 0 | 142 |
| 2015 Julio | 134 | 0 | 134 |
| 2015 Junio | 89 | 0 | 89 |
| 2015 Mayo | 183 | 0 | 183 |
| 2015 Abril | 50 | 0 | 50 |
| 2015 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Febrero | 1022 | 0 | 1022 |
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