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u otros g&#233;rmenes productores de verotoxina &#40;VTEC&#41;&#44; dando lugar a lo que se conoce como SHU t&#237;pico o STEC &#40;VTEC&#41;-SHU&#46; As&#237; mismo&#44; la lesi&#243;n de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes&#44; f&#225;rmacos&#44; ciertos tipos de trasplantes o al embarazo&#46; Raramente&#44; el SHU se produce como consecuencia de una desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones gen&#233;ticas&#44; lo que conduce al desarrollo de da&#241;o endotelial y fen&#243;menos de MAT sist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Este tipo de SHU se denomina SHU at&#237;pico &#40;SHUa&#41; y constituye una enfermedad grave&#44; de mal pron&#243;stico y elevada morbimortalidad&#46; El pron&#243;stico del SHUa es sombr&#237;o pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasm&#225;tica &#40;TP&#41; y medidas de soporte vital&#46; M&#225;s del 50 &#37; de los pacientes con SHUa fallecen&#44; requieren di&#225;lisis o presentan da&#241;o renal permanente durante el a&#241;o siguiente al diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los recientes avances en la caracterizaci&#243;n del componente gen&#233;tico del SHUa &#40;incluyendo la identificaci&#243;n de m&#250;ltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas prote&#237;nas del complemento&#41; han permitido establecer que el da&#241;o endotelial producido por el complemento es un factor cr&#237;tico de la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad y postular que la inhibici&#243;n del complemento es una opci&#243;n terap&#233;utica en estos pacientes&#46; En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicaci&#243;n de eculizumab &#40;Soliris<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#59; Alexion Pharmaceuticals&#44; Connecticut&#44; Estados Unidos&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; un anticuerpo monoclonal humanizado que act&#250;a inhibiendo la activaci&#243;n del C5 y bloqueando la generaci&#243;n de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la v&#237;a l&#237;tica del complemento &#40;causante de la lisis celular&#41;&#44; para el tratamiento del SHUa<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En estudios prospectivos en pacientes con SHUa&#44; eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias&#44; asoci&#225;ndose a largo plazo con mejor&#237;as hematol&#243;gicas y de la funci&#243;n renal significativas<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objetivo de elaborar pautas actualizadas para el diagn&#243;stico y el tratamiento del SHUa&#44; los d&#237;as 2 y 3 de febrero de 2012 se realiz&#243; una conferencia de consenso en Barcelona&#44; que reuni&#243; a expertos cl&#237;nicos e investigadores en el campo de las MAT&#46; Tomando como base las evidencias cient&#237;ficas publicadas y la experiencia cl&#237;nica&#44; se abordaron diversos aspectos de inter&#233;s de la enfermedad&#44; como la clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las MAT&#44; la fisiopatolog&#237;a del SHUa y el diagn&#243;stico diferencial&#44; y se realizaron recomendaciones para el tratamiento del paciente con SHUa&#46; En el presente documento se recogen las principales conclusiones de dicha reuni&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N ETIOL&#211;GICA DE LAS MICROANGIOPAT&#205;AS TROMB&#211;TICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino MAT define una lesi&#243;n histol&#243;gica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamaci&#243;n de la pared vascular&#44; desprendimiento de c&#233;lulas endoteliales&#44; ensanchamiento subendotelial por ac&#250;mulos de prote&#237;nas y material de lisis celular&#44; y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares<span class="elsevierStyleSup">1</span> &#40;figura 1&#41;&#46; Existen dos entidades cl&#237;nicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria&#44; de causa y base fisiopatol&#243;gica diferente&#58; la p&#250;rpura tromb&#243;tica trombocitop&#233;nica &#40;PTT&#41; y el SHU&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif&#44; member 13</span>&#41;&#44; una enzima plasm&#225;tica encargada de fragmentar los mult&#237;meros ultralargos del factor de von Willebrand<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Dicha deficiencia puede ser de causa gen&#233;tica o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 &#40;especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El 90 &#37; de los casos de SHU son causados por una infecci&#243;n ent&#233;rica por STEC a partir de alimentos contaminados &#40;SHU t&#237;pico&#47;STEC &#91;VTEC&#93;-SHU&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Cl&#237;nicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea&#44; desarroll&#225;ndose a los 4-10 d&#237;as un fracaso renal agudo&#46; El pron&#243;stico suele ser bueno&#58; la mortalidad es &#60; 5 &#37; y se obtiene la recuperaci&#243;n cl&#237;nica completa en el 80 &#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">12&#44; 13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el SHUa es una enfermedad en la que los fen&#243;menos de MAT son consecuencia de la desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento sobre las superficies celulares&#46; Esta alteraci&#243;n puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de prote&#237;nas reguladoras del complemento o que aumenten la funci&#243;n de prote&#237;nas activadoras&#46; En ambos casos&#44; la activaci&#243;n del sistema del complemento &#40;inducida por diversos factores desencadenantes&#41; no se controla adecuadamente y provoca da&#241;o endotelial y trombog&#233;nesis&#46; De los m&#225;s de 1&#46;000 pacientes con SHUa publicados en la literatura&#44; se han detectado mutaciones en una o m&#225;s prote&#237;nas del complemento en un 50 &#37; de ellos<span class="elsevierStyleSup">14-21</span>&#44; aunque no se descarta que en el resto exista tambi&#233;n un componente gen&#233;tico o ambiental que determine la alteraci&#243;n del sistema del complemento&#46; De hecho&#44; es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento &#40;FH&#41; en el 5-10 &#37; de los pacientes con SHUa<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; A diferencia del STEC-SHU&#44; que suele ser un evento &#250;nico&#44; el SHUa es una entidad cr&#243;nica debido al origen gen&#233;tico de la enfermedad&#44; con mal pron&#243;stico&#46; Tras un primer episodio de SHUa&#44; la mortalidad es del 10-15 &#37; y hasta un 50 &#37; de los pacientes no recuperan la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la infecci&#243;n por STEC o de la desregulaci&#243;n gen&#233;tica del complemento&#44; existen otras muchas entidades cl&#237;nicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT &#40;MAT secundarias&#41;&#46; En ni&#241;os&#44; algunos casos se asocian con aciduria metilmal&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">23 </span>o&#44; m&#225;s frecuentemente &#40;5 &#37; de los casos de SHU en ni&#241;os&#41;&#44; con infecciones invasivas por serotipos de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae </span>productores de la enzima neurominidasa&#44; que exponen el criptoant&#237;geno T en la superficie celular y originan el fen&#243;meno de MAT<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; o bien por infecci&#243;n por virus H1N1<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana&#44; ciertos procesos neopl&#225;sicos&#44; f&#225;rmacos &#40;quimioter&#225;picos&#44; inhibidores de la calcineurina &#91;ciclosporina y tacrolimus&#93;&#44; inhibidores de la mTOR &#91;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#59; sirolimus&#44; everolimus&#93;&#44; inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial&#44; antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales&#44; entre otros&#41;&#44; la hipertensi&#243;n arterial maligna&#44; el trasplante de m&#233;dula &#243;sea o de &#243;rganos s&#243;lidos&#44; el embarazo o enfermedades sist&#233;micas &#40;lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; esclerodermia y s&#237;ndrome antifosfol&#237;pido&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La tabla 1 presenta una propuesta de clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las MAT&#46; En algunos pacientes puede coexistir m&#225;s de un factor etiol&#243;gico responsable de la lesi&#243;n de MAT&#44; dando lugar a una cl&#237;nica heterog&#233;nea&#46; Recientemente se ha descrito que hasta un 25 &#37; de los pacientes con STEC-SHU y un 86 &#37; de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#44; pudi&#233;ndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa&#46; En este sentido&#44; la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades cl&#237;nicas&#46; Como el motivo de discusi&#243;n principal de este documento es la actualizaci&#243;n del SHUa mediado por alteraciones en la regulaci&#243;n del complemento&#44; en los siguientes apartados &#250;nicamente se hace referencia a esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO&#58; ENTIDAD CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Epidemiolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara&#46; Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia&#44; siendo limitados los conocimientos de la epidemiolog&#237;a real de la enfermedad&#46; En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos&#47;mill&#243;n de habitantes<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En Europa&#44; en un reciente estudio multic&#233;ntrico internacional se ha observado una incidencia de 0&#44;11 casos&#47;mill&#243;n de habitantes de entre 0 y 18 a&#241;os&#46; Con relaci&#243;n a la prevalencia&#44; la EMA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span>&#41; estima que esta puede ser de ~3&#44;3 pacientes por mill&#243;n de habitantes&#47;a&#241;o en menores de 18 a&#241;os&#44; con cifras inferiores en adultos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El SHUa afecta mayoritariamente a ni&#241;os y adultos j&#243;venes&#44; aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; El inicio de la enfermedad es m&#225;s frecuente antes de los 18 a&#241;os &#40;60 vs&#46; 40 &#37;&#41;&#44; siendo la distribuci&#243;n por sexos similar &#40;con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta&#41;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cl&#237;nica</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El inicio de la cl&#237;nica suele ser abrupto&#44; aunque en un 20 &#37; de los pacientes puede ser progresivo &#40;semanas o meses&#41; con anemia subcl&#237;nica&#44; trombocitopenia fluctuante y funci&#243;n renal conservada<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; El cuadro se caracteriza por la tr&#237;ada de anemia hemol&#237;tica microangiop&#225;tica no inmune&#44; trombocitopenia y fracaso renal agudo<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Los niveles altos de lactato deshidrogenasa &#40;LDH&#41;&#44; los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hem&#243;lisis intravascular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Se observa hematuria&#44; proteinuria y&#47;o fracaso renal agudo &#40;con o sin oligoanuria&#41;&#46; La presencia de hipertensi&#243;n arterial&#44; por sobrecarga de volumen o por lesi&#243;n vascular&#44; es frecuente<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales&#44; el car&#225;cter difuso del fen&#243;meno de MAT conduce a la afectaci&#243;n de la microvasculatura de otros &#243;rganos &#40;cerebro&#44; coraz&#243;n&#44; intestinos&#44; p&#225;ncreas y pulmones&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; lo que explica la aparici&#243;n frecuente de s&#237;ntomas extrarrenales<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Los m&#225;s frecuentes son los de tipo neurol&#243;gico &#40;48 &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; incluyendo irritabilidad&#44; somnolencia&#44; confusi&#243;n&#44; convulsiones&#44; encefalopat&#237;a&#44; accidente cerebrovascular&#44; hemiparesias&#44; hemiplej&#237;as o coma<span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;30&#44;31</span>&#46; El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 &#37; de los pacientes con SHUa&#44; pudi&#233;ndose relacionar con muerte s&#250;bita<span class="elsevierStyleSup">15&#44;32</span>&#46; La miocardiopat&#237;a&#44; la insuficiencia card&#237;aca y la vasculopat&#237;a isqu&#233;mica perif&#233;rica tambi&#233;n han sido descritas<span class="elsevierStyleSup">22&#44;30&#44;33&#44;34</span>&#44; as&#237; como la diarrea &#40;30 &#37;&#41; y otros s&#237;ntomas gastrointestinales &#40;colitis&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos o dolor abdominal&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;31&#44;35</span>&#46; La variabilidad de la sintomatolog&#237;a dificulta el diagn&#243;stico diferencial con otras causas de MAT&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fisiopatolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El sistema del complemento&#44; formado por numerosas prote&#237;nas plasm&#225;ticas circulantes y asociadas a membranas celulares&#44; es esencial en la defensa contra las infecciones&#44; el procesamiento de complejos inmunes&#44; la respuesta de anticuerpos y la eliminaci&#243;n de restos apopt&#243;ticos&#46; Su activaci&#243;n por cualquiera de las v&#237;as existentes &#40;cl&#225;sica&#44; de las lectinas y alternativa&#41; conlleva la formaci&#243;n de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la prote&#237;na C3&#44; generando C3b &#40;figura 3&#41;&#46; Esta mol&#233;cula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activaci&#243;n del complemento&#44; facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macr&#243;fagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular&#46; Adem&#225;s&#44; el C3b amplifica exponencialmente la activaci&#243;n del complemento promoviendo la formaci&#243;n de m&#225;s C3-convertasas<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Para evitar que la activaci&#243;n del complemento lo consuma totalmente e impedir da&#241;ar los tejidos propios &#40;el C3b se une indiscriminadamente tanto a pat&#243;genos como a c&#233;lulas propias&#41;&#44; existen numerosas prote&#237;nas reguladoras del proceso&#44; como el FH&#44; la prote&#237;na cofactor de membrana &#40;MCP&#41; y el factor I del complemento &#40;FI&#41;&#44; que disocian las C3-convertasas e inducen la degradaci&#243;n de C3b&#46; En consecuencia&#44; en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su dep&#243;sito se limita a las estructuras responsables de esa activaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios diversos han establecido que un 40-60 &#37; de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento &#40;gen del factor H del complemento &#91;<span class="elsevierStyleItalic">CFH</span>&#93;&#44; gen de la prote&#237;na cofactor de membrana &#91;<span class="elsevierStyleItalic">MCP</span>&#93;&#44; gen del factor I del complemento &#91;<span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>&#93;&#44; gen de la trombomodulina &#91;<span class="elsevierStyleItalic">THBD</span>&#93;&#44; gen del factor B del complemento &#91;<span class="elsevierStyleItalic">CFB</span>&#93; y gen del C3 &#91;<span class="elsevierStyleItalic">C3</span>&#93;&#41;<span class="elsevierStyleSup">37-46 </span>que se relacionan con la desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa &#40;tabla 2&#41;&#46; El FH act&#250;a en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el da&#241;o a componentes propios&#46; Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la regi&#243;n C-terminal&#44; disminuyendo la protecci&#243;n de las superficies celulares al da&#241;o accidental producido por la activaci&#243;n del complemento&#44; pero no afectan la regulaci&#243;n del complemento en plasma<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; La conclusi&#243;n de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesi&#243;n causada por el complemento debido a una p&#233;rdida de regulaci&#243;n de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias&#46; El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">MCP</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CFB </span>o <span class="elsevierStyleItalic">C3</span>&#44; han confirmado las hip&#243;tesis anticipadas en los estudios con FH&#44; demostrando adem&#225;s que la desregulaci&#243;n de la activaci&#243;n del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminuci&#243;n en la actividad de las prote&#237;nas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas&#46; As&#237;&#44; mientras que las mutaciones en FH&#44; MCP&#44; FI y en la trombomodulina &#40;THBD&#41; incapacitan a estas prote&#237;nas para realizar su funci&#243;n reguladora&#44; las mutaciones en el factor B del complemento &#40;FB&#41; o C3 resultan en una C3-convertasa m&#225;s activa&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Un 5-10 &#37; de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la regi&#243;n C-terminal&#44; con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; Su papel en la patog&#233;nesis del SHUa no est&#225; completamente establecido&#44; pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad&#46; El t&#237;tulo de anticuerpos puede disminuir con el tiempo&#44; debi&#233;ndose realizar su b&#250;squeda al inicio del SHUa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 &#37; aproximadamente&#44; siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentaci&#243;n cl&#237;nica sea variable&#46; Existe tambi&#233;n una gran heterogeneidad cl&#237;nica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutaci&#243;n&#46; Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales &#40;gen&#233;ticos y ambientales&#41; que modulan el desarrollo y evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; La b&#250;squeda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realizaci&#243;n de estudios de asociaci&#243;n casos-controles utilizando polimorfismos gen&#233;ticos en genes candidatos o marcadores gen&#233;ticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes &#40;polimorfismos&#41; de los genes <span class="elsevierStyleItalic">CFH</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MCP</span> modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">41&#44;50&#44;51</span>&#46; Estas observaciones&#44; junto con el hecho de que hasta un 10 &#37; de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en m&#225;s de un gen del complemento&#44; indican que la coincidencia de diferentes factores gen&#233;ticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa &#40;teor&#237;a de los <span class="elsevierStyleItalic">multiple hits</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De forma adicional a las mencionadas alteraciones gen&#233;ticas&#44; en el inicio del SHUa participan tambi&#233;n factores ambientales desencadenantes&#46; Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulaci&#243;n adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situaci&#243;n que dispare la activaci&#243;n del sistema en la microvasculatura&#46; Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 &#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;33</span>&#44; especialmente los del tracto respiratorio superior &#40;virus de la influenza H1N1&#41;&#46; La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 &#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">15</span> &#40;incluyendo diarrea por STEC<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;22</span>&#41;&#46; En mujeres&#44; el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa<span class="elsevierStyleSup">15&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pron&#243;stico</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La tabla 3 muestra la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con SHUa seg&#250;n el tipo de mutaci&#243;n que presenten&#46; En general&#44; los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pron&#243;stico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes&#44; con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41; y de recurrencia del 50-70 &#37; y del 50 &#37; respectivamente&#46; Por el contrario&#44; solo el 0-6 &#37; de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT&#44; aunque el riesgo de reca&#237;da es mayor&#46; A medio plazo&#44; 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH&#44; C3 o FB fallecen o presentan IRCT<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recurrencia del </span><span class="elsevierStyleBold">s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</span><span class="elsevierStyleBold"> tras el trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados del trasplante renal &#40;TR&#41; en los pacientes con IRCT por SHUa se han visto limitados hist&#243;ricamente por el elevado porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante &#40;~50 &#37;&#59; tasa de p&#233;rdida del injerto&#58; 80-90 &#37;<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#41;&#44; aunque los resultados var&#237;an en funci&#243;n de la mutaci&#243;n existente&#46; Las mutaciones en FH se asocian con un mayor riesgo de recurrencia o p&#233;rdida del injerto tras el TR &#40;75-90 &#37;&#41;&#44; siendo el riesgo elevado tambi&#233;n con las mutaciones en C3 y FI &#40;40-80 &#37;&#59; tabla 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;35&#44;40&#44;54</span>&#46; Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes con mutaciones en FB&#44; pero en todos los casos publicados se observ&#243; recurrencia del SHUa y p&#233;rdida del injerto<span class="elsevierStyleSup">41&#44;55</span>&#46; En general&#44; los factores plasm&#225;ticos del complemento involucrados en el SHUa son de s&#237;ntesis principalmente hep&#225;tica&#44; por lo que los pacientes con mutaciones en los genes del complemento que codifican estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el TR&#44; porque contin&#250;an produciendo factores disfuncionales&#46; El MCP&#44; por su parte&#44; es una prote&#237;na transmembrana altamente expresada en el ri&#241;&#243;n y&#44; consecuentemente&#44; el TR puede corregir el defecto aportando MCP no alterado en el injerto&#46; M&#225;s del 80 &#37; de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia del SHUa tras el TR&#44; siendo la tasa de supervivencia a largo plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas<span class="elsevierStyleSup">33&#44;52&#44;53</span>&#46; El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con mutaciones en THBD<span class="elsevierStyleSup">56</span> o con anticuerpos anti-FH no est&#225; bien establecido&#44; aunque en estos &#250;ltimos parece que la recurrencia se relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">22&#44;57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO DEL S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La figura 4 y la tabla 4 muestran&#44; respectivamente&#44; un algoritmo para el diagn&#243;stico diferencial de MAT y las pruebas biol&#243;gicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagn&#243;stica de SHUa<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Debido a la r&#225;pida evoluci&#243;n y gravedad de la MAT&#44; es necesario diferenciar en el proceso diagn&#243;stico un primer nivel inmediato &#40;primeras 24 h&#41;&#44; que tiene como objetivo la identificaci&#243;n sindr&#243;mica e instauraci&#243;n precoz de medidas de soporte&#44; de un segundo nivel dirigido al diagn&#243;stico etiol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con MAT la anal&#237;tica mostrar&#225; la presencia de trombopenia &#40;plaquetas &#60; 150&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3 </span>o descenso &#62; 25 &#37; desde el inicio<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; y hem&#243;lisis microangiop&#225;tica &#40;hemoglobina &#60; 10 mg&#47;dl con test de Coombs directo negativo &#91;si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo&#93;<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; LDH elevada&#44; descenso de haptoglobina&#44; reticulocitosis y presencia de esquistocitos<span class="elsevierStyleSup">3&#44;56</span>&#41;&#46; Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad renal&#44; preeclampsia o v&#225;lvulas mec&#225;nicas&#44; un n&#250;mero de esquistocitos &#62; 1 &#37; es diagn&#243;stico de MAT en ausencia de otra causa conocida<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La observaci&#243;n de unos niveles elevados de creatinina s&#233;rica&#44; un filtrado glomerular &#40;FG&#41; bajo o la presencia de proteinuria o hematuria<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;54</span> son indicativos de la disfunci&#243;n renal&#46; En pacientes pedi&#225;tricos no se precisa biopsia renal para el diagn&#243;stico&#46; En adultos&#44; la realizaci&#243;n de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiolog&#237;a&#44; descartar otros procesos y valorar el pron&#243;stico&#44; si bien la indicaci&#243;n de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es necesaria una historia cl&#237;nica completa que incluya la historia familiar y la b&#250;squeda de factores desencadenantes&#44; as&#237; como una exhaustiva exploraci&#243;n f&#237;sica&#46; Contrariamente a lo que se consideraba hace a&#241;os&#44; en la actualidad se admite que los signos y s&#237;ntomas de los diferentes tipos de MAT no son espec&#237;ficos y no permiten realizar el diagn&#243;stico diferencial<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Cl&#225;sicamente&#44; la distinci&#243;n entre SHU y PTT se basaba en criterios cl&#237;nicos&#44; consider&#225;ndose el SHU cuando predominaba la afectaci&#243;n renal y la PTT cuando predominaba la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#46; Sin embargo&#44; se ha descrito que un 50 &#37; de los pacientes con PTT presentan disfunci&#243;n renal y un 50 &#37; de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">30&#44;59</span>&#46; Tampoco la cl&#237;nica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa&#44; ya que hasta un 30 &#37; de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis<span class="elsevierStyleSup">15</span> o presentan diarrea<span class="elsevierStyleSup">35</span> &#40;s&#237;ntoma caracter&#237;stico del STEC-SHU&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagn&#243;stico de STEC-SHU<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; mientras que el diagn&#243;stico de PTT requiere la demostraci&#243;n de que la actividad plasm&#225;tica de ADAMTS13 es &#8804; 5 &#37;<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; En el resto de los casos el diagn&#243;stico deber&#225; orientarse hacia SHUa<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTOS FRENTE AL S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Terapia plasm&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara"><br></br>Las dos modalidades de TP son la infusi&#243;n de plasma &#40;IP&#41; y el recambio plasm&#225;tico &#40;RP&#41;&#46; En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno &#40;FFP&#58; <span class="elsevierStyleItalic">fresh frozen plasma</span>&#41; con reguladores del complemento funcionales<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP&#44; por lo que no solo se administran dosis elevadas de prote&#237;nas reguladoras del complemento funcionales&#44; sino que tambi&#233;n se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales end&#243;genos&#44; con menor riesgo de sobrecarga de volumen&#46; Adem&#225;s en el RP se depuran tambi&#233;n los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios&#47;trombog&#233;nicos que participan en el da&#241;o endotelial y la hiperagregaci&#243;n plaquetaria&#46; Cl&#225;sicamente&#44; el tratamiento de elecci&#243;n recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauraci&#243;n precoz e intensiva de RP a vol&#250;menes elevados en frecuencia variable seg&#250;n la actividad de la enfermedad&#44; mientras que las IP suelen ser ineficaces&#44; excepto en los escasos pacientes con d&#233;ficit completo de FH<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; En general&#44; la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP&#44; ya que esta es una prote&#237;na no circulante anclada a la membrana celular&#44; observ&#225;ndose que pr&#225;cticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se dispone de ensayos cl&#237;nicos prospectivos&#44; la TP ha sido emp&#237;ricamente el tratamiento de elecci&#243;n para el SHUa durante a&#241;os&#44; tras observarse hace m&#225;s de tres d&#233;cadas que disminu&#237;a la mortalidad en pacientes con PTT-SHU&#46; La tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional de TP en pacientes con SHUa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">International Registry of Recurrent and Familial HUS&#47;TTP</span>&#41;&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>que incluye a 273 pacientes diagnosticados entre 1996 y 2007<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En dicho registro se observa que con la TP las tasas de recuperaci&#243;n completa hematol&#243;gica y renal son en general inferiores al 50 &#37; &#40;con la excepci&#243;n de los pacientes con mutaciones en THBD y MCP&#41;&#44; siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes con mutaciones en FH y FI &#40;5 &#37; y 12&#44;5 &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La mortalidad&#47;evoluci&#243;n a IRCT es globalmente elevada&#44; observ&#225;ndose en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI&#46; Ciertas observaciones indican que el RP intensivo precoz es crucial para el rescate del SHUa y que su mantenimiento puede prevenir la recurrencia de la enfermedad y la IRCT<span class="elsevierStyleSup">14&#44;61</span>&#44; pero se desconoce el esquema de manejo m&#225;s eficaz y su impacto a largo plazo sobre la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con anticuerpos anti-FH&#44; se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados<span class="elsevierStyleSup">22&#44;63&#44;64</span>&#46; En estos casos&#44; un t&#237;tulo elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de reca&#237;da y de secuelas renales<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n de reacciones anafil&#225;cticas al FFP&#44; la hipervolemia&#44; la hipertensi&#243;n&#44; la insuficiencia card&#237;aca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP&#46; Las principales complicaciones del RP son la obstrucci&#243;n de la v&#237;a venosa &#40;6 &#37;&#41;&#44; hipotensi&#243;n &#40;5 &#37;&#41; y alergia &#40;4 &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#44; cuya frecuencia es m&#225;s elevada en los pacientes pedi&#225;tricos<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eculizumab</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><br></br></span>Eculizumab es un anticuerpo IgG<span class="elsevierStyleInf">2&#47;4&#954;</span> monoclonal humanizado que se une a la prote&#237;na del complemento C5 con gran afinidad&#44; bloqueando la escisi&#243;n a C5a y C5b e impidiendo la generaci&#243;n del complejo C5b-9 del complemento terminal &#40;complejo de ataque de membrana&#41; &#40;figura<span class="elsevierStyleBold"> </span>3&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En el SHUa la desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento conlleva una activaci&#243;n incontrolada de este que provoca da&#241;o en estructuras propias mediante la formaci&#243;n del complejo de ataque de membrana&#46; En este sentido&#44; el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce r&#225;pida y sostenidamente el proceso&#44; y en m&#250;ltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta cl&#237;nica al f&#225;rmaco &#40;tabla 6&#41;<span class="elsevierStyleSup">31&#44;35&#44;54&#44;66-84</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios cl&#237;nicos de fase II prospectivos&#44; multic&#233;ntricos&#44; controlados&#44; abiertos y de 26 semanas de duraci&#243;n&#44; en pacientes &#8805; 12 a&#241;os con enfermedad primaria o recurrente tras el TR<span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span>&#46; Uno incluy&#243; 17 pacientes resistentes a TP &#40;&#8805; 4 sesiones&#47;semana&#41; &#40;estudio C08-002&#41;<span class="elsevierStyleSup">85</span> y el otro 20 pacientes en tratamiento cr&#243;nico con plasma &#40;&#8805; 8 semanas&#41; &#40;estudio C08-003&#41;<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Las mutaciones m&#225;s frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH &#40;15 pacientes&#41; y FI<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP&#44; tres en C3 y uno en FB&#46; Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identific&#243; ninguna alteraci&#243;n gen&#233;tica&#46; En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y&#47;o anticuerpos anti-FH y en los que no se hall&#243; ninguna alteraci&#243;n gen&#233;tica&#46; La respuesta fue tambi&#233;n similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas&#46; A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalizaci&#243;n hematol&#243;gica &#40;&#8805; 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH&#41; fueron del 76 &#37; en el estudio de resistentes y del 90 &#37; en el de cr&#243;nicos&#46; Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT &#40;no disminuci&#243;n de plaquetas &#62; 25 &#37;&#59; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de di&#225;lisis&#41; fueron del 88 y del 80 &#37;&#44; observ&#225;ndose una reducci&#243;n significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT &#40;sesiones de IP&#47;RP o nuevas sesiones de di&#225;lisis&#41; desde 6 y 1&#44;5 intervenciones en el nivel basal a ninguna &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; Al final del seguimiento el FG hab&#237;a aumentado significativamente en ambas poblaciones &#40;resistentes&#58; &#43;31 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p &#61; 0&#44;0001&#59; cr&#243;nicos&#58; &#43;6&#44;1 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p &#61; 0&#44;0003&#41; y el 80 &#37; de los pacientes resistentes que estaban en di&#225;lisis al inicio del tratamiento &#40;4 de 5&#41; pudieron abandonarla al final de este&#46; Se observ&#243; que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 d&#237;as tras el diagn&#243;stico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses &#40;&#43;59 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> vs&#46; &#43;7 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p &#61; 0&#44;03&#41;&#46; En los estudios de extensi&#243;n &#40;seguimiento medio&#58; 64-62 semanas&#41; la mejor&#237;a de la funci&#243;n renal se mantuvo<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>&#46; En relaci&#243;n con los niveles de proteinuria&#44; tras un a&#241;o de eculizumab estos fueron significativamente menores vs&#46; el nivel basal &#40;p &#61; 0&#44;05&#41;&#46; Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes&#44; incluyendo 4 efectos adversos graves &#40;peritonitis&#44; infecci&#243;n por influenza&#44; trastorno venoso e hipertensi&#243;n severa&#41;&#46; Debido a su mecanismo de acci&#243;n&#44; eculizumab incrementa el riesgo de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span>&#44; por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria </span>&#40;vacuna tetravalente&#41; antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibi&#243;tica&#44; sin observarse ning&#250;n caso de meningitis&#46; La supervivencia fue del 100 &#37; en ambos estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe tambi&#233;n un estudio retrospectivo de 19 pacientes pedi&#225;tricos tratados en condiciones de pr&#225;ctica cl&#237;nica con eculizumab durante 28 semanas de media<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11</span>&#46; En dicho estudio&#44; el 89 &#37; de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 &#37; se mantuvieron libres de eventos de MAT&#46; La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente&#47;semana a 0&#46; El FG aument&#243; &#8805; 15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el 47 &#37; de los pacientes y en el 50 &#37; se elimin&#243; la necesidad de di&#225;lisis&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentes fueron pirexia &#40;47 &#37;&#41;&#44; diarrea &#40;32 &#37;&#41; e infecciones del tracto respiratorio superior &#40;32 &#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bas&#225;ndose en estos resultados&#44; la FDA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>&#41; y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa&#44; respectivamente&#44; la indicaci&#243;n de eculizumab para el tratamiento del SHUa<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La reciente disponibilidad del f&#225;rmaco en nuestro pa&#237;s ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa&#44; ya que la indicaci&#243;n aprobada autoriza su uso en primera l&#237;nea&#46; A continuaci&#243;n&#44; se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia cl&#237;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones de tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"><br></br>Considerando las dificultades t&#233;cnicas de la realizaci&#243;n de TP en pacientes pedi&#225;tricos &#40;por el tama&#241;o corporal&#41;&#44; as&#237; como sus potenciales complicaciones&#44; el uso precoz de eculizumab en esta poblaci&#243;n est&#225; especialmente indicado&#44; evitando la realizaci&#243;n de RP&#46; En consecuencia&#44; ante la sospecha fundada de SHUa en un paciente pedi&#225;trico&#44; se recomienda iniciar precozmente la administraci&#243;n de eculizumab como tratamiento de elecci&#243;n en primera l&#237;nea &#40;figura 5&#41;&#46; En los pacientes adultos con sospecha de SHUa&#44; se recomienda iniciar precozmente eculizumab&#46; En caso de que el inicio del f&#225;rmaco pudiera demorarse&#44; deber&#225;n realizarse RP precoces e intensos hasta su introducci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Previamente&#44; es necesario vacunar a todos los pacientes frente a <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis </span>&#40;preferentemente con vacunas tetravalentes conjugadas frente a los serotipos A&#44; C&#44; Y y W135&#41;&#46; En el supuesto de que la administraci&#243;n de eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respuesta vacunal&#44; podr&#225; iniciarse el tratamiento con eculizumab e instaurar profilaxis antibi&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">4 </span>frente a <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis </span>seg&#250;n el protocolo del hospital&#46; Considerando la frecuencia m&#225;s elevada de infecci&#243;n invasiva por meningococo en pacientes pedi&#225;tricos&#44; y la ausencia de protecci&#243;n contra el serotipo B &#40;que es el m&#225;s prevalente en la actualidad tras la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica de la poblaci&#243;n contra otros serotipos&#41;&#44; se recomienda mantener a este grupo de edad con profilaxis antibi&#243;tica con penicilina o amoxicilina asociada al tratamiento con eculizumab<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En pacientes adultos&#44; se recomienda mantener profilaxis antibi&#243;tica mientras se administre eculizumab seg&#250;n criterio m&#233;dico y valoraci&#243;n individualizada del paciente&#46; En pacientes pedi&#225;tricos la vacunaci&#243;n frente <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae </span>y neumococo es tambi&#233;n necesaria&#44; as&#237; como seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para cada grupo de edad&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En caso de respuesta positiva al eculizumab&#44; se recomienda continuar el tratamiento de forma cr&#243;nica&#44; tal y como aconseja la ficha t&#233;cnica del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Actualmente no es posible realizar recomendaciones sobre la duraci&#243;n m&#225;s adecuada del tratamiento&#44; aunque a medida que aumente la experiencia con el f&#225;rmaco es posible que en el futuro pueda valorarse en alg&#250;n caso su retirada en pacientes de bajo riesgo de forma individualizada&#46; En los pacientes en los que se retire el f&#225;rmaco por indicaci&#243;n cl&#237;nica&#44; deber&#225; realizarse una estrecha monitorizaci&#243;n durante un m&#237;nimo de 12 semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas de MAT<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En estos casos deber&#225; valorarse la reintroducci&#243;n de eculizumab y&#47;o la realizaci&#243;n de RP<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando se considere la realizaci&#243;n de TP en un paciente con SHUa&#44; deber&#225; valorarse preferiblemente el RP con reposici&#243;n de FFP &#40;1&#44;5 por volumen de plasma &#91;60-75 ml&#47;kg&#93; por sesi&#243;n&#41;&#46; Deber&#237;an realizarse sesiones hasta la normalizaci&#243;n de las plaquetas&#44; cese de la hem&#243;lisis y mejor&#237;a sostenida de la funci&#243;n renal durante varios d&#237;as&#46; Posteriormente&#44; se aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las dos semanas siguientes y 3 sesiones semanales durante dos semanas m&#225;s&#44; debi&#233;ndose valorar individualizadamente la continuaci&#243;n del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">2&#44;62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento con TP&#44; se recomienda el uso concomitante de inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22&#44;57&#44;63&#44;64</span>&#46; La respuesta al tratamiento en estos casos deber&#237;a monitorizarse con la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En caso necesario&#44; se instaurar&#225;n medidas de soporte para controlar la hipertensi&#243;n y la volemia del paciente&#46; Para el tratamiento de la anemia se valorar&#225;n transfusiones de concentrados de hemat&#237;es y&#47;o el uso de factores estimulantes de la eritropoyesis&#46; Las transfusiones de plaquetas deber&#225;n limitarse a plaquetopenias severas &#40;&#60; 30&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave o previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado&#44; ya que pueden empeorar el fen&#243;meno de MAT&#46; Se deber&#225; adem&#225;s intentar identificar y tratar los posibles agentes desencadenantes del SHUa&#46; Se recomienda que los pacientes pedi&#225;tricos con SHUa sean transferidos a centros especializados de nefrolog&#237;a pedi&#225;trica&#44; con personal experimentado y Unidad de Cuidados Intensivos pedi&#225;tricos&#44; para garantizar su tratamiento adecuado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones para el trasplante en pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"><br></br></span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Valoraci&#243;n previa<br></br><br></br></span></span></p><p class="elsevierStylePara">En un paciente con IRCT por SHUa candidato a TR&#44; es necesario realizar un exhaustivo estudio para determinar los niveles plasm&#225;ticos de C3&#44; C4&#44; FH&#44; FI y FB&#44; as&#237; como la expresi&#243;n de MCP en leucocitos perif&#233;ricos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Deber&#225; realizarse adem&#225;s un estudio gen&#233;tico completo para detectar mutaciones del complemento conocidas &#40;y polimorfismos de riesgo&#41;&#44; junto con un cribado para anticuerpos anti-FH<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Bas&#225;ndose en todo ello&#44; deber&#225; valorarse individualizadamente la indicaci&#243;n de un TR y el tratamiento concomitante asociado al TR&#44; seg&#250;n el riesgo de recurrencia del SHUa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cl&#225;sicamente&#44; se ha considerado contraindicada la donaci&#243;n de vivo en los pacientes con SHUa &#40;especialmente en pacientes con mutaciones de riesgo&#41; debido a las elevadas tasas de recurrencia de la enfermedad y de p&#233;rdida del injerto&#44; as&#237; como por el riesgo de que el donante tenga mutaciones en el complemento no detectadas que le condicionen el desarrollo de un SHUa<span class="elsevierStyleSup">1&#44;53&#44;87</span>&#46; Actualmente&#44; los avances realizados en el campo del diagn&#243;stico gen&#233;tico y la introducci&#243;n de eculizumab probablemente permitan considerar individualizadamente la donaci&#243;n de vivo en casos seleccionados&#46; En los donantes relacionados deber&#225; realizarse un estudio gen&#233;tico-molecular completo&#46; Como regla general&#44; solo debe considerarse llevar a cabo el trasplante si se han identificado mutaciones en el receptor&#44; documentadas como mutaciones SHUa&#44; y que estas mutaciones no est&#233;n presentes en el potencial donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento y profilaxis de la recurrencia del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico tras el trasplante</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><br></br>El tratamiento de la recurrencia de la enfermedad en un paciente trasplantado renal por SHUa deber&#225; realizarse en los mismos t&#233;rminos que en el SHUa de ri&#241;ones nativos&#44; mediante la instauraci&#243;n precoz de eculizumab<span class="elsevierStyleSup">6-9&#44;35&#44;54&#44;70&#44;71&#44;75&#44;88</span>&#44; valorando siempre la utilidad y conveniencia de los RP&#46; En la figura 6 se presenta un algoritmo de manejo de las principales causas de MAT en el TR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Antes de la existencia de eculizumab&#44; no se pod&#237;a recomendar la realizaci&#243;n de un TR aislado en pacientes con IRCT secundaria a SHUa en di&#225;lisis que presentaban un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante &#40;pacientes con mutaciones de riesgo y&#47;o con episodios recidivantes de SHUa&#41;&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han publicado algunas experiencias iniciales positivas con el uso de eculizumab profil&#225;ctico en pacientes pedi&#225;tricos con mutaci&#243;n en FH previo a un TR de donante cad&#225;ver<span class="elsevierStyleSup">72-74&#44;89</span>&#44; sugiriendo que el TR asociado con el uso preventivo de eculizumab representa una opci&#243;n terap&#233;utica indicada en estos pacientes&#46; Recientemente&#44; se ha publicado una serie de 9 pacientes tratados de forma profil&#225;ctica con eculizumab para prevenir la recurrencia del SHUa en el pos-TR<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; Se trata de 6 casos pedi&#225;tricos y 3 adultos con diferentes mutaciones en la v&#237;a alternativa del complemento &#40;5 en FH&#44; 1 en C3 y 3 pacientes con reorganizaci&#243;n gen&#243;mica no hom&#243;loga entre los genes de <span class="elsevierStyleItalic">CFH</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CFHR1</span>&#41;&#46; Dos pacientes recibieron RP pos-TR y posteriormente se transfirieron a eculizumab&#44; 2 pacientes recibieron eculizumab desde la semana previa al trasplante &#40;donante vivo no relacionado&#44; urgencia en donante cad&#225;ver&#41; y los 5 restantes recibieron eculizumab desde el postrasplante inmediato&#46; Excepto un caso en que una trombosis temprana llev&#243; a la p&#233;rdida del injerto&#44; los 8 casos restantes han presentado una evoluci&#243;n favorable sin recurrencias tras un seguimiento medio de 14&#44;5 meses &#40;creatinina media&#58; 71&#44;6 &#177; 44&#44;8 &#181;mol&#47;l&#41;&#46; En este sentido&#44; las recientes gu&#237;as del grupo de estudio franc&#233;s del SHUa presentan recomendaciones sobre el uso profil&#225;ctico de eculizumab en pacientes con IRCT secundaria a SHUa candidatos a TR<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; en ni&#241;os con SHUa con ciertas mutaciones en factores del complemento de s&#237;ntesis hep&#225;tica &#40;FH&#44; FB o FI&#41; se ha realizado trasplante hepatorrenal o hep&#225;tico aislado&#44; con objeto de corregir las consecuencias del defecto gen&#233;tico y prevenir la recurrencia de la enfermedad&#46; Esta estrategia&#44; combinada con la administraci&#243;n perioperatoria de plasma &#40;para aportar suficiente factor del complemento funcional hasta que el injerto hep&#225;tico recupera su funci&#243;n de s&#237;ntesis&#41; o de eculizumab&#44; ha resultado exitosa en varios casos publicados&#44; observ&#225;ndose una buena funci&#243;n hep&#225;tica y la ausencia de recurrencia del SHUa hasta el seguimiento actual<span class="elsevierStyleSup">91-95</span>&#46; No obstante&#44; es preciso evaluar el riesgo y la potencial morbimortalidad relacionada con estos procedimientos&#44; as&#237; como los posibles efectos secundarios de la inmunosupresi&#243;n a largo plazo en los pacientes trasplantados&#46; Por otra parte&#44; se desconoce a&#250;n si la minoritaria s&#237;ntesis extrahep&#225;tica de FH &#40;en tejido adiposo&#44; renal y en c&#233;lulas monoc&#237;ticas&#41; puede inducir la recurrencia del SHUa en el postrasplante<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la inmunosupresi&#243;n&#44; teniendo en cuenta que los inhibidores de la calcineurina pueden relacionarse con el desarrollo de MAT postrasplante debido a su efecto nefrot&#243;xico&#44; se recomienda hacer un uso cauteloso de estos f&#225;rmacos en los pacientes trasplantados por SHUa&#46; Para ello&#44; puede valorarse la instauraci&#243;n de un pauta libre de inhibidores de la calcineurina basada en belatacept y&#47;o inhibidores de mTOR&#44; seg&#250;n el riesgo inmunol&#243;gico del paciente&#44; aunque no existen datos concluyentes en la literatura sobre la mejor estrategia inmunosupresora en la poblaci&#243;n de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><ul><li>El SHUa est&#225; causado por una desregulaci&#243;n de origen gen&#233;tico de la activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del sistema del complemento sobre superficies celulares&#44; que condiciona el desarrollo de MAT sist&#233;mica&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han caracterizado m&#250;ltiples mutaciones y polimorfismos en los genes de ciertos factores del complemento que se relacionan con dicha desregulaci&#243;n&#46;</li><li>Cl&#237;nicamente se caracteriza por la tr&#237;ada anemia hemol&#237;tica microangiop&#225;tica no inmune&#44; trombocitopenia y disfunci&#243;n renal aguda&#44; asociada con manifestaciones extrarrenales frecuentemente&#46; El pron&#243;stico var&#237;a en funci&#243;n de la mutaci&#243;n presente&#44; aunque en general se suele asociar con una elevada mortalidad o con la evoluci&#243;n a IRCT&#44; pese al tratamiento est&#225;ndar con TP&#46; La recurrencia del SHUa tras el TR es elevada&#46;</li><li>Ante un cuadro cl&#237;nico sugestivo de MAT&#44; el diagn&#243;stico deber&#225; orientarse hacia SHUa si la prueba de toxina Shiga&#47;STEC es negativa&#44; la actividad plasm&#225;tica de ADAMTS13 &#62; 5 &#37; y se descartan formas secundarias de SHU&#46;</li><li>Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la activaci&#243;n del C5 y la formaci&#243;n del complejo de ataque de membrana&#44; responsable del desarrollo de da&#241;o en estructuras propias en el SHUa&#46; En estudios prospectivos en pacientes con SHUa&#44; eculizumab interrumpi&#243; eficazmente el proceso de MAT&#44; asoci&#225;ndose a largo plazo con mejor&#237;as significativas hematol&#243;gicas y de la funci&#243;n renal&#46;</li><li>La FDA&#44; la EMA y la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento han aprobado eculizumab para el tratamiento del SHUa&#44; autoriz&#225;ndose su uso en primera l&#237;nea&#46; Los autores del presente documento recomiendan su uso precoz tanto en pacientes con sospecha cl&#237;nica de SHUa en ri&#241;ones nativos como en pacientes con recurrencia del SHUa tras el TR&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANEXO 1&#46; RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIAS DE S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El manejo de las formas secundarias deber&#225; basarse en el tratamiento de la etiolog&#237;a primaria del SHU y en la realizaci&#243;n de RP&#46; En caso de resistencia al tratamiento&#44; se valorar&#225; la administraci&#243;n de eculizumab &#40;probablemente temporal&#41; como terapia de rescate en pacientes graves seleccionados<span class="elsevierStyleSup">96-98</span>&#44; si bien existen pocos datos disponibles que permitan establecer una recomendaci&#243;n al respecto&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANEXO 2&#46; RECOMENDACIONES DE INTER&#201;S PARA EL DIAGN&#211;STICO DE LA ALTERACI&#211;N GEN&#201;TICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque no es necesario para el diagn&#243;stico cl&#237;nico del SHUa&#44; se recomienda realizar una investigaci&#243;n del complemento que incluya los niveles plasm&#225;ticos de todos los factores y un estudio gen&#233;tico completo de los pacientes afectos&#46; La recogida de muestras debe realizarse previamente al inicio del tratamiento y enviarse a un laboratorio de referencia &#40;tabla 7&#41;&#46; Teniendo en cuenta que se han encontrado mutaciones del complemento en pacientes con STEC-SHU y SHU secundarios&#44; se recomienda tambi&#233;n en estos pacientes la realizaci&#243;n de estudios gen&#233;ticos de forma individualizada para investigar la posible asociaci&#243;n con alteraciones del complemento&#47;SHUa<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico de los genes del complemento permite estimar de forma individualizada el pron&#243;stico y el riesgo de recurrencia de la enfermedad&#44; por lo que se recomienda de modo general&#46; En el caso de que el paciente sea un potencial candidato a TR&#44; el estudio gen&#233;tico es indispensable&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Para la recogida de los datos y la realizaci&#243;n de futuros estudios&#44; est&#225; disponible en nuestro pa&#237;s un registro online de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa en https&#58;&#47;&#47;www&#46;tmaddd&#46;es&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda la recogida de muestras de los injertos de los pacientes trasplantados renales por SHUa para futuros estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fuentes de financiaci&#243;n y agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La actividad investigadora del Dr&#46; Rodr&#237;guez de C&#243;rdoba est&#225; financiada por el Ministerio de Econom&#237;a y Competitividad &#40;SAF2010&#8208;26583&#41;&#44; la Comunidad de Madrid &#40;S2010&#47;BMD&#8208;2316&#41; y la Fundaci&#243;n Renal &#205;&#241;igo &#193;lvarez de Toledo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean agradecer a Alexion Pharmaceuticals el soporte log&#237;stico para la realizaci&#243;n de la reuni&#243;n de consenso&#44; as&#237; como el soporte editorial por parte de Ogilvy Healthworld&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La Dra&#46; Ariceta&#44; el Dr&#46; Blasco&#44; el Dr&#46; Campistol&#44; el Dr&#46; Praga&#44; el Dr&#46; Rodr&#237;guez de C&#243;rdoba y el Dr&#46; Vilalta han desarrollado actividades de consultor&#237;a y docencia para Alexion Pharmaceuticals&#46; La Dra&#46; Torra ha formado parte de comit&#233;s de expertos en SHUa esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals&#46; El Dr&#46; Espinosa ha participado en estudios cl&#237;nicos esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguna de las actividades mencionadas ha influido en la elaboraci&#243;n e interpretaci&#243;n de este manuscrito&#44; siendo sus autores los &#250;nicos responsables de los contenidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aval</span></p><p class="elsevierStylePara">Documento avalado por la Sociedad Espa&#241;ola de Trasplante &#40;S&#46;E&#46;T&#46;&#41;&#44; la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;S&#46;E&#46;N&#46;&#41; y la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;A&#46;E&#46;N&#46;P&#46;&#41;&#46;<br></br><br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37183&#95;es&#95;11781&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37183_es_11781_t1.jpg" alt="Clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las microangiopat&#237;as tromb&#243;ticas"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las microangiopat&#237;as tromb&#243;ticas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37184&#95;es&#95;11781&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37184_es_11781_t2.jpg" alt="Factores de riesgo en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;picoa"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Factores de riesgo en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;picoa</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37185&#95;es&#95;11781&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37185_es_11781_t3.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico seg&#250;n la alteraci&#243;n del complemento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico seg&#250;n la alteraci&#243;n del complemento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37186&#95;es&#95;11781&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37186_es_11781_t4.jpg" alt="Pruebas recomendadas para el diagn&#243;stico del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Pruebas recomendadas para el diagn&#243;stico del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37187&#95;es&#95;11781&#95;t5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37187_es_11781_t5.jpg" alt="Pron&#243;stico de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico tratados con infusi&#243;n de plasma o recambio plasm&#225;tico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Pron&#243;stico de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico tratados con infusi&#243;n de plasma o recambio plasm&#225;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37188&#95;es&#95;11781&#95;t6&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37188_es_11781_t6.jpg" alt="Casos publicados de pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico que recibieron eculizumab"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 6&#46; Casos publicados de pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico que recibieron eculizumab</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37189&#95;es&#95;11781&#95;t7&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37189_es_11781_t7.jpg" alt="Protocolo de recogida de muestras para la realizaci&#243;n de estudios del complemento en pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 7&#46; Protocolo de recogida de muestras para la realizaci&#243;n de estudios del complemento en pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37191&#95;es&#95;11781&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37191_es_11781_f1.jpg" alt="Lesiones histopatol&#243;gicas renales del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Lesiones histopatol&#243;gicas renales del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37192&#95;es&#95;11781&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37192_es_11781_f2.jpg" alt="Representaci&#243;n del solapamiento cl&#237;nico entre los distintos tipos de s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Representaci&#243;n del solapamiento cl&#237;nico entre los distintos tipos de s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37193&#95;es&#95;11781&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37193_es_11781_f3.jpg" alt="La desregulaci&#243;n del complemento en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; La desregulaci&#243;n del complemento en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37194&#95;es&#95;11781&#95;f4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37194_es_11781_f4.jpg" alt="Algoritmo para el diagn&#243;stico diferencial de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica primaria"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Algoritmo para el diagn&#243;stico diferencial de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica primaria</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37195&#95;es&#95;11781&#95;f5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37195_es_11781_f5.jpg" alt="Tratamiento del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5&#46; Tratamiento del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37196&#95;es&#95;11781&#95;f6&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37196_es_11781_f6.jpg" alt="Diagn&#243;stico y tratamiento de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica en el trasplante renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 6&#46; Diagn&#243;stico y tratamiento de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica en el trasplante renal</p>"
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Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso
An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document
Josep M. Campistola, Manuel Ariasb, Gema Aricetac, Miguel Blascoa, Mario Espinosad, Josep M. Grinyóe, Manuel Pragaf, Roser Torrag, Ramón Vilaltah, Santiago Rodríguez de Córdobai
a Servicio de Nefrología, Hospital Clínic, Barcelona,
b Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander,
c Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Universitari Materno-infantil Vall d'Hebrón, Barcelona,
d Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba,
e Servicio de Nefrología, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona,
f Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid,
g Enfermedades Renales Hereditarias, Fundació Puigvert, Barcelona,
h Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona,
i Departamento de Medicina Celular y Molecular, Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), Madrid,
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u otros g&#233;rmenes productores de verotoxina &#40;VTEC&#41;&#44; dando lugar a lo que se conoce como SHU t&#237;pico o STEC &#40;VTEC&#41;-SHU&#46; As&#237; mismo&#44; la lesi&#243;n de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes&#44; f&#225;rmacos&#44; ciertos tipos de trasplantes o al embarazo&#46; Raramente&#44; el SHU se produce como consecuencia de una desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones gen&#233;ticas&#44; lo que conduce al desarrollo de da&#241;o endotelial y fen&#243;menos de MAT sist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Este tipo de SHU se denomina SHU at&#237;pico &#40;SHUa&#41; y constituye una enfermedad grave&#44; de mal pron&#243;stico y elevada morbimortalidad&#46; El pron&#243;stico del SHUa es sombr&#237;o pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasm&#225;tica &#40;TP&#41; y medidas de soporte vital&#46; M&#225;s del 50 &#37; de los pacientes con SHUa fallecen&#44; requieren di&#225;lisis o presentan da&#241;o renal permanente durante el a&#241;o siguiente al diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los recientes avances en la caracterizaci&#243;n del componente gen&#233;tico del SHUa &#40;incluyendo la identificaci&#243;n de m&#250;ltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas prote&#237;nas del complemento&#41; han permitido establecer que el da&#241;o endotelial producido por el complemento es un factor cr&#237;tico de la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad y postular que la inhibici&#243;n del complemento es una opci&#243;n terap&#233;utica en estos pacientes&#46; En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicaci&#243;n de eculizumab &#40;Soliris<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#59; Alexion Pharmaceuticals&#44; Connecticut&#44; Estados Unidos&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; un anticuerpo monoclonal humanizado que act&#250;a inhibiendo la activaci&#243;n del C5 y bloqueando la generaci&#243;n de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la v&#237;a l&#237;tica del complemento &#40;causante de la lisis celular&#41;&#44; para el tratamiento del SHUa<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En estudios prospectivos en pacientes con SHUa&#44; eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias&#44; asoci&#225;ndose a largo plazo con mejor&#237;as hematol&#243;gicas y de la funci&#243;n renal significativas<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objetivo de elaborar pautas actualizadas para el diagn&#243;stico y el tratamiento del SHUa&#44; los d&#237;as 2 y 3 de febrero de 2012 se realiz&#243; una conferencia de consenso en Barcelona&#44; que reuni&#243; a expertos cl&#237;nicos e investigadores en el campo de las MAT&#46; Tomando como base las evidencias cient&#237;ficas publicadas y la experiencia cl&#237;nica&#44; se abordaron diversos aspectos de inter&#233;s de la enfermedad&#44; como la clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las MAT&#44; la fisiopatolog&#237;a del SHUa y el diagn&#243;stico diferencial&#44; y se realizaron recomendaciones para el tratamiento del paciente con SHUa&#46; En el presente documento se recogen las principales conclusiones de dicha reuni&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N ETIOL&#211;GICA DE LAS MICROANGIOPAT&#205;AS TROMB&#211;TICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino MAT define una lesi&#243;n histol&#243;gica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamaci&#243;n de la pared vascular&#44; desprendimiento de c&#233;lulas endoteliales&#44; ensanchamiento subendotelial por ac&#250;mulos de prote&#237;nas y material de lisis celular&#44; y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares<span class="elsevierStyleSup">1</span> &#40;figura 1&#41;&#46; Existen dos entidades cl&#237;nicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria&#44; de causa y base fisiopatol&#243;gica diferente&#58; la p&#250;rpura tromb&#243;tica trombocitop&#233;nica &#40;PTT&#41; y el SHU&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif&#44; member 13</span>&#41;&#44; una enzima plasm&#225;tica encargada de fragmentar los mult&#237;meros ultralargos del factor de von Willebrand<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Dicha deficiencia puede ser de causa gen&#233;tica o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 &#40;especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El 90 &#37; de los casos de SHU son causados por una infecci&#243;n ent&#233;rica por STEC a partir de alimentos contaminados &#40;SHU t&#237;pico&#47;STEC &#91;VTEC&#93;-SHU&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Cl&#237;nicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea&#44; desarroll&#225;ndose a los 4-10 d&#237;as un fracaso renal agudo&#46; El pron&#243;stico suele ser bueno&#58; la mortalidad es &#60; 5 &#37; y se obtiene la recuperaci&#243;n cl&#237;nica completa en el 80 &#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">12&#44; 13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el SHUa es una enfermedad en la que los fen&#243;menos de MAT son consecuencia de la desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento sobre las superficies celulares&#46; Esta alteraci&#243;n puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de prote&#237;nas reguladoras del complemento o que aumenten la funci&#243;n de prote&#237;nas activadoras&#46; En ambos casos&#44; la activaci&#243;n del sistema del complemento &#40;inducida por diversos factores desencadenantes&#41; no se controla adecuadamente y provoca da&#241;o endotelial y trombog&#233;nesis&#46; De los m&#225;s de 1&#46;000 pacientes con SHUa publicados en la literatura&#44; se han detectado mutaciones en una o m&#225;s prote&#237;nas del complemento en un 50 &#37; de ellos<span class="elsevierStyleSup">14-21</span>&#44; aunque no se descarta que en el resto exista tambi&#233;n un componente gen&#233;tico o ambiental que determine la alteraci&#243;n del sistema del complemento&#46; De hecho&#44; es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento &#40;FH&#41; en el 5-10 &#37; de los pacientes con SHUa<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; A diferencia del STEC-SHU&#44; que suele ser un evento &#250;nico&#44; el SHUa es una entidad cr&#243;nica debido al origen gen&#233;tico de la enfermedad&#44; con mal pron&#243;stico&#46; Tras un primer episodio de SHUa&#44; la mortalidad es del 10-15 &#37; y hasta un 50 &#37; de los pacientes no recuperan la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la infecci&#243;n por STEC o de la desregulaci&#243;n gen&#233;tica del complemento&#44; existen otras muchas entidades cl&#237;nicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT &#40;MAT secundarias&#41;&#46; En ni&#241;os&#44; algunos casos se asocian con aciduria metilmal&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">23 </span>o&#44; m&#225;s frecuentemente &#40;5 &#37; de los casos de SHU en ni&#241;os&#41;&#44; con infecciones invasivas por serotipos de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae </span>productores de la enzima neurominidasa&#44; que exponen el criptoant&#237;geno T en la superficie celular y originan el fen&#243;meno de MAT<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; o bien por infecci&#243;n por virus H1N1<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana&#44; ciertos procesos neopl&#225;sicos&#44; f&#225;rmacos &#40;quimioter&#225;picos&#44; inhibidores de la calcineurina &#91;ciclosporina y tacrolimus&#93;&#44; inhibidores de la mTOR &#91;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#59; sirolimus&#44; everolimus&#93;&#44; inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial&#44; antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales&#44; entre otros&#41;&#44; la hipertensi&#243;n arterial maligna&#44; el trasplante de m&#233;dula &#243;sea o de &#243;rganos s&#243;lidos&#44; el embarazo o enfermedades sist&#233;micas &#40;lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; esclerodermia y s&#237;ndrome antifosfol&#237;pido&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La tabla 1 presenta una propuesta de clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las MAT&#46; En algunos pacientes puede coexistir m&#225;s de un factor etiol&#243;gico responsable de la lesi&#243;n de MAT&#44; dando lugar a una cl&#237;nica heterog&#233;nea&#46; Recientemente se ha descrito que hasta un 25 &#37; de los pacientes con STEC-SHU y un 86 &#37; de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#44; pudi&#233;ndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa&#46; En este sentido&#44; la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades cl&#237;nicas&#46; Como el motivo de discusi&#243;n principal de este documento es la actualizaci&#243;n del SHUa mediado por alteraciones en la regulaci&#243;n del complemento&#44; en los siguientes apartados &#250;nicamente se hace referencia a esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO&#58; ENTIDAD CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Epidemiolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara&#46; Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia&#44; siendo limitados los conocimientos de la epidemiolog&#237;a real de la enfermedad&#46; En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos&#47;mill&#243;n de habitantes<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En Europa&#44; en un reciente estudio multic&#233;ntrico internacional se ha observado una incidencia de 0&#44;11 casos&#47;mill&#243;n de habitantes de entre 0 y 18 a&#241;os&#46; Con relaci&#243;n a la prevalencia&#44; la EMA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span>&#41; estima que esta puede ser de ~3&#44;3 pacientes por mill&#243;n de habitantes&#47;a&#241;o en menores de 18 a&#241;os&#44; con cifras inferiores en adultos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El SHUa afecta mayoritariamente a ni&#241;os y adultos j&#243;venes&#44; aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; El inicio de la enfermedad es m&#225;s frecuente antes de los 18 a&#241;os &#40;60 vs&#46; 40 &#37;&#41;&#44; siendo la distribuci&#243;n por sexos similar &#40;con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta&#41;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cl&#237;nica</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El inicio de la cl&#237;nica suele ser abrupto&#44; aunque en un 20 &#37; de los pacientes puede ser progresivo &#40;semanas o meses&#41; con anemia subcl&#237;nica&#44; trombocitopenia fluctuante y funci&#243;n renal conservada<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; El cuadro se caracteriza por la tr&#237;ada de anemia hemol&#237;tica microangiop&#225;tica no inmune&#44; trombocitopenia y fracaso renal agudo<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Los niveles altos de lactato deshidrogenasa &#40;LDH&#41;&#44; los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hem&#243;lisis intravascular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Se observa hematuria&#44; proteinuria y&#47;o fracaso renal agudo &#40;con o sin oligoanuria&#41;&#46; La presencia de hipertensi&#243;n arterial&#44; por sobrecarga de volumen o por lesi&#243;n vascular&#44; es frecuente<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales&#44; el car&#225;cter difuso del fen&#243;meno de MAT conduce a la afectaci&#243;n de la microvasculatura de otros &#243;rganos &#40;cerebro&#44; coraz&#243;n&#44; intestinos&#44; p&#225;ncreas y pulmones&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; lo que explica la aparici&#243;n frecuente de s&#237;ntomas extrarrenales<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Los m&#225;s frecuentes son los de tipo neurol&#243;gico &#40;48 &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; incluyendo irritabilidad&#44; somnolencia&#44; confusi&#243;n&#44; convulsiones&#44; encefalopat&#237;a&#44; accidente cerebrovascular&#44; hemiparesias&#44; hemiplej&#237;as o coma<span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;30&#44;31</span>&#46; El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 &#37; de los pacientes con SHUa&#44; pudi&#233;ndose relacionar con muerte s&#250;bita<span class="elsevierStyleSup">15&#44;32</span>&#46; La miocardiopat&#237;a&#44; la insuficiencia card&#237;aca y la vasculopat&#237;a isqu&#233;mica perif&#233;rica tambi&#233;n han sido descritas<span class="elsevierStyleSup">22&#44;30&#44;33&#44;34</span>&#44; as&#237; como la diarrea &#40;30 &#37;&#41; y otros s&#237;ntomas gastrointestinales &#40;colitis&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos o dolor abdominal&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;31&#44;35</span>&#46; La variabilidad de la sintomatolog&#237;a dificulta el diagn&#243;stico diferencial con otras causas de MAT&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fisiopatolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El sistema del complemento&#44; formado por numerosas prote&#237;nas plasm&#225;ticas circulantes y asociadas a membranas celulares&#44; es esencial en la defensa contra las infecciones&#44; el procesamiento de complejos inmunes&#44; la respuesta de anticuerpos y la eliminaci&#243;n de restos apopt&#243;ticos&#46; Su activaci&#243;n por cualquiera de las v&#237;as existentes &#40;cl&#225;sica&#44; de las lectinas y alternativa&#41; conlleva la formaci&#243;n de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la prote&#237;na C3&#44; generando C3b &#40;figura 3&#41;&#46; Esta mol&#233;cula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activaci&#243;n del complemento&#44; facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macr&#243;fagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular&#46; Adem&#225;s&#44; el C3b amplifica exponencialmente la activaci&#243;n del complemento promoviendo la formaci&#243;n de m&#225;s C3-convertasas<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Para evitar que la activaci&#243;n del complemento lo consuma totalmente e impedir da&#241;ar los tejidos propios &#40;el C3b se une indiscriminadamente tanto a pat&#243;genos como a c&#233;lulas propias&#41;&#44; existen numerosas prote&#237;nas reguladoras del proceso&#44; como el FH&#44; la prote&#237;na cofactor de membrana &#40;MCP&#41; y el factor I del complemento &#40;FI&#41;&#44; que disocian las C3-convertasas e inducen la degradaci&#243;n de C3b&#46; En consecuencia&#44; en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su dep&#243;sito se limita a las estructuras responsables de esa activaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios diversos han establecido que un 40-60 &#37; de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento &#40;gen del factor H del complemento &#91;<span class="elsevierStyleItalic">CFH</span>&#93;&#44; gen de la prote&#237;na cofactor de membrana &#91;<span class="elsevierStyleItalic">MCP</span>&#93;&#44; gen del factor I del complemento &#91;<span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>&#93;&#44; gen de la trombomodulina &#91;<span class="elsevierStyleItalic">THBD</span>&#93;&#44; gen del factor B del complemento &#91;<span class="elsevierStyleItalic">CFB</span>&#93; y gen del C3 &#91;<span class="elsevierStyleItalic">C3</span>&#93;&#41;<span class="elsevierStyleSup">37-46 </span>que se relacionan con la desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa &#40;tabla 2&#41;&#46; El FH act&#250;a en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el da&#241;o a componentes propios&#46; Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la regi&#243;n C-terminal&#44; disminuyendo la protecci&#243;n de las superficies celulares al da&#241;o accidental producido por la activaci&#243;n del complemento&#44; pero no afectan la regulaci&#243;n del complemento en plasma<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; La conclusi&#243;n de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesi&#243;n causada por el complemento debido a una p&#233;rdida de regulaci&#243;n de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias&#46; El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">MCP</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CFB </span>o <span class="elsevierStyleItalic">C3</span>&#44; han confirmado las hip&#243;tesis anticipadas en los estudios con FH&#44; demostrando adem&#225;s que la desregulaci&#243;n de la activaci&#243;n del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminuci&#243;n en la actividad de las prote&#237;nas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas&#46; As&#237;&#44; mientras que las mutaciones en FH&#44; MCP&#44; FI y en la trombomodulina &#40;THBD&#41; incapacitan a estas prote&#237;nas para realizar su funci&#243;n reguladora&#44; las mutaciones en el factor B del complemento &#40;FB&#41; o C3 resultan en una C3-convertasa m&#225;s activa&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Un 5-10 &#37; de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la regi&#243;n C-terminal&#44; con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; Su papel en la patog&#233;nesis del SHUa no est&#225; completamente establecido&#44; pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad&#46; El t&#237;tulo de anticuerpos puede disminuir con el tiempo&#44; debi&#233;ndose realizar su b&#250;squeda al inicio del SHUa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 &#37; aproximadamente&#44; siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentaci&#243;n cl&#237;nica sea variable&#46; Existe tambi&#233;n una gran heterogeneidad cl&#237;nica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutaci&#243;n&#46; Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales &#40;gen&#233;ticos y ambientales&#41; que modulan el desarrollo y evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; La b&#250;squeda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realizaci&#243;n de estudios de asociaci&#243;n casos-controles utilizando polimorfismos gen&#233;ticos en genes candidatos o marcadores gen&#233;ticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes &#40;polimorfismos&#41; de los genes <span class="elsevierStyleItalic">CFH</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MCP</span> modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">41&#44;50&#44;51</span>&#46; Estas observaciones&#44; junto con el hecho de que hasta un 10 &#37; de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en m&#225;s de un gen del complemento&#44; indican que la coincidencia de diferentes factores gen&#233;ticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa &#40;teor&#237;a de los <span class="elsevierStyleItalic">multiple hits</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De forma adicional a las mencionadas alteraciones gen&#233;ticas&#44; en el inicio del SHUa participan tambi&#233;n factores ambientales desencadenantes&#46; Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulaci&#243;n adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situaci&#243;n que dispare la activaci&#243;n del sistema en la microvasculatura&#46; Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 &#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;33</span>&#44; especialmente los del tracto respiratorio superior &#40;virus de la influenza H1N1&#41;&#46; La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 &#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">15</span> &#40;incluyendo diarrea por STEC<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;22</span>&#41;&#46; En mujeres&#44; el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa<span class="elsevierStyleSup">15&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pron&#243;stico</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La tabla 3 muestra la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con SHUa seg&#250;n el tipo de mutaci&#243;n que presenten&#46; En general&#44; los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pron&#243;stico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes&#44; con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41; y de recurrencia del 50-70 &#37; y del 50 &#37; respectivamente&#46; Por el contrario&#44; solo el 0-6 &#37; de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT&#44; aunque el riesgo de reca&#237;da es mayor&#46; A medio plazo&#44; 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH&#44; C3 o FB fallecen o presentan IRCT<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recurrencia del </span><span class="elsevierStyleBold">s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</span><span class="elsevierStyleBold"> tras el trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados del trasplante renal &#40;TR&#41; en los pacientes con IRCT por SHUa se han visto limitados hist&#243;ricamente por el elevado porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante &#40;~50 &#37;&#59; tasa de p&#233;rdida del injerto&#58; 80-90 &#37;<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#41;&#44; aunque los resultados var&#237;an en funci&#243;n de la mutaci&#243;n existente&#46; Las mutaciones en FH se asocian con un mayor riesgo de recurrencia o p&#233;rdida del injerto tras el TR &#40;75-90 &#37;&#41;&#44; siendo el riesgo elevado tambi&#233;n con las mutaciones en C3 y FI &#40;40-80 &#37;&#59; tabla 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;35&#44;40&#44;54</span>&#46; Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes con mutaciones en FB&#44; pero en todos los casos publicados se observ&#243; recurrencia del SHUa y p&#233;rdida del injerto<span class="elsevierStyleSup">41&#44;55</span>&#46; En general&#44; los factores plasm&#225;ticos del complemento involucrados en el SHUa son de s&#237;ntesis principalmente hep&#225;tica&#44; por lo que los pacientes con mutaciones en los genes del complemento que codifican estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el TR&#44; porque contin&#250;an produciendo factores disfuncionales&#46; El MCP&#44; por su parte&#44; es una prote&#237;na transmembrana altamente expresada en el ri&#241;&#243;n y&#44; consecuentemente&#44; el TR puede corregir el defecto aportando MCP no alterado en el injerto&#46; M&#225;s del 80 &#37; de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia del SHUa tras el TR&#44; siendo la tasa de supervivencia a largo plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas<span class="elsevierStyleSup">33&#44;52&#44;53</span>&#46; El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con mutaciones en THBD<span class="elsevierStyleSup">56</span> o con anticuerpos anti-FH no est&#225; bien establecido&#44; aunque en estos &#250;ltimos parece que la recurrencia se relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">22&#44;57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO DEL S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La figura 4 y la tabla 4 muestran&#44; respectivamente&#44; un algoritmo para el diagn&#243;stico diferencial de MAT y las pruebas biol&#243;gicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagn&#243;stica de SHUa<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Debido a la r&#225;pida evoluci&#243;n y gravedad de la MAT&#44; es necesario diferenciar en el proceso diagn&#243;stico un primer nivel inmediato &#40;primeras 24 h&#41;&#44; que tiene como objetivo la identificaci&#243;n sindr&#243;mica e instauraci&#243;n precoz de medidas de soporte&#44; de un segundo nivel dirigido al diagn&#243;stico etiol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con MAT la anal&#237;tica mostrar&#225; la presencia de trombopenia &#40;plaquetas &#60; 150&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3 </span>o descenso &#62; 25 &#37; desde el inicio<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; y hem&#243;lisis microangiop&#225;tica &#40;hemoglobina &#60; 10 mg&#47;dl con test de Coombs directo negativo &#91;si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo&#93;<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; LDH elevada&#44; descenso de haptoglobina&#44; reticulocitosis y presencia de esquistocitos<span class="elsevierStyleSup">3&#44;56</span>&#41;&#46; Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad renal&#44; preeclampsia o v&#225;lvulas mec&#225;nicas&#44; un n&#250;mero de esquistocitos &#62; 1 &#37; es diagn&#243;stico de MAT en ausencia de otra causa conocida<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La observaci&#243;n de unos niveles elevados de creatinina s&#233;rica&#44; un filtrado glomerular &#40;FG&#41; bajo o la presencia de proteinuria o hematuria<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;54</span> son indicativos de la disfunci&#243;n renal&#46; En pacientes pedi&#225;tricos no se precisa biopsia renal para el diagn&#243;stico&#46; En adultos&#44; la realizaci&#243;n de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiolog&#237;a&#44; descartar otros procesos y valorar el pron&#243;stico&#44; si bien la indicaci&#243;n de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es necesaria una historia cl&#237;nica completa que incluya la historia familiar y la b&#250;squeda de factores desencadenantes&#44; as&#237; como una exhaustiva exploraci&#243;n f&#237;sica&#46; Contrariamente a lo que se consideraba hace a&#241;os&#44; en la actualidad se admite que los signos y s&#237;ntomas de los diferentes tipos de MAT no son espec&#237;ficos y no permiten realizar el diagn&#243;stico diferencial<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Cl&#225;sicamente&#44; la distinci&#243;n entre SHU y PTT se basaba en criterios cl&#237;nicos&#44; consider&#225;ndose el SHU cuando predominaba la afectaci&#243;n renal y la PTT cuando predominaba la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#46; Sin embargo&#44; se ha descrito que un 50 &#37; de los pacientes con PTT presentan disfunci&#243;n renal y un 50 &#37; de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">30&#44;59</span>&#46; Tampoco la cl&#237;nica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa&#44; ya que hasta un 30 &#37; de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis<span class="elsevierStyleSup">15</span> o presentan diarrea<span class="elsevierStyleSup">35</span> &#40;s&#237;ntoma caracter&#237;stico del STEC-SHU&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagn&#243;stico de STEC-SHU<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; mientras que el diagn&#243;stico de PTT requiere la demostraci&#243;n de que la actividad plasm&#225;tica de ADAMTS13 es &#8804; 5 &#37;<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; En el resto de los casos el diagn&#243;stico deber&#225; orientarse hacia SHUa<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTOS FRENTE AL S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Terapia plasm&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara"><br></br>Las dos modalidades de TP son la infusi&#243;n de plasma &#40;IP&#41; y el recambio plasm&#225;tico &#40;RP&#41;&#46; En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno &#40;FFP&#58; <span class="elsevierStyleItalic">fresh frozen plasma</span>&#41; con reguladores del complemento funcionales<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP&#44; por lo que no solo se administran dosis elevadas de prote&#237;nas reguladoras del complemento funcionales&#44; sino que tambi&#233;n se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales end&#243;genos&#44; con menor riesgo de sobrecarga de volumen&#46; Adem&#225;s en el RP se depuran tambi&#233;n los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios&#47;trombog&#233;nicos que participan en el da&#241;o endotelial y la hiperagregaci&#243;n plaquetaria&#46; Cl&#225;sicamente&#44; el tratamiento de elecci&#243;n recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauraci&#243;n precoz e intensiva de RP a vol&#250;menes elevados en frecuencia variable seg&#250;n la actividad de la enfermedad&#44; mientras que las IP suelen ser ineficaces&#44; excepto en los escasos pacientes con d&#233;ficit completo de FH<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; En general&#44; la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP&#44; ya que esta es una prote&#237;na no circulante anclada a la membrana celular&#44; observ&#225;ndose que pr&#225;cticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se dispone de ensayos cl&#237;nicos prospectivos&#44; la TP ha sido emp&#237;ricamente el tratamiento de elecci&#243;n para el SHUa durante a&#241;os&#44; tras observarse hace m&#225;s de tres d&#233;cadas que disminu&#237;a la mortalidad en pacientes con PTT-SHU&#46; La tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional de TP en pacientes con SHUa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">International Registry of Recurrent and Familial HUS&#47;TTP</span>&#41;&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>que incluye a 273 pacientes diagnosticados entre 1996 y 2007<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En dicho registro se observa que con la TP las tasas de recuperaci&#243;n completa hematol&#243;gica y renal son en general inferiores al 50 &#37; &#40;con la excepci&#243;n de los pacientes con mutaciones en THBD y MCP&#41;&#44; siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes con mutaciones en FH y FI &#40;5 &#37; y 12&#44;5 &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La mortalidad&#47;evoluci&#243;n a IRCT es globalmente elevada&#44; observ&#225;ndose en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI&#46; Ciertas observaciones indican que el RP intensivo precoz es crucial para el rescate del SHUa y que su mantenimiento puede prevenir la recurrencia de la enfermedad y la IRCT<span class="elsevierStyleSup">14&#44;61</span>&#44; pero se desconoce el esquema de manejo m&#225;s eficaz y su impacto a largo plazo sobre la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con anticuerpos anti-FH&#44; se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados<span class="elsevierStyleSup">22&#44;63&#44;64</span>&#46; En estos casos&#44; un t&#237;tulo elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de reca&#237;da y de secuelas renales<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n de reacciones anafil&#225;cticas al FFP&#44; la hipervolemia&#44; la hipertensi&#243;n&#44; la insuficiencia card&#237;aca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP&#46; Las principales complicaciones del RP son la obstrucci&#243;n de la v&#237;a venosa &#40;6 &#37;&#41;&#44; hipotensi&#243;n &#40;5 &#37;&#41; y alergia &#40;4 &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#44; cuya frecuencia es m&#225;s elevada en los pacientes pedi&#225;tricos<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eculizumab</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><br></br></span>Eculizumab es un anticuerpo IgG<span class="elsevierStyleInf">2&#47;4&#954;</span> monoclonal humanizado que se une a la prote&#237;na del complemento C5 con gran afinidad&#44; bloqueando la escisi&#243;n a C5a y C5b e impidiendo la generaci&#243;n del complejo C5b-9 del complemento terminal &#40;complejo de ataque de membrana&#41; &#40;figura<span class="elsevierStyleBold"> </span>3&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En el SHUa la desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento conlleva una activaci&#243;n incontrolada de este que provoca da&#241;o en estructuras propias mediante la formaci&#243;n del complejo de ataque de membrana&#46; En este sentido&#44; el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce r&#225;pida y sostenidamente el proceso&#44; y en m&#250;ltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta cl&#237;nica al f&#225;rmaco &#40;tabla 6&#41;<span class="elsevierStyleSup">31&#44;35&#44;54&#44;66-84</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios cl&#237;nicos de fase II prospectivos&#44; multic&#233;ntricos&#44; controlados&#44; abiertos y de 26 semanas de duraci&#243;n&#44; en pacientes &#8805; 12 a&#241;os con enfermedad primaria o recurrente tras el TR<span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span>&#46; Uno incluy&#243; 17 pacientes resistentes a TP &#40;&#8805; 4 sesiones&#47;semana&#41; &#40;estudio C08-002&#41;<span class="elsevierStyleSup">85</span> y el otro 20 pacientes en tratamiento cr&#243;nico con plasma &#40;&#8805; 8 semanas&#41; &#40;estudio C08-003&#41;<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Las mutaciones m&#225;s frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH &#40;15 pacientes&#41; y FI<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP&#44; tres en C3 y uno en FB&#46; Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identific&#243; ninguna alteraci&#243;n gen&#233;tica&#46; En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y&#47;o anticuerpos anti-FH y en los que no se hall&#243; ninguna alteraci&#243;n gen&#233;tica&#46; La respuesta fue tambi&#233;n similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas&#46; A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalizaci&#243;n hematol&#243;gica &#40;&#8805; 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH&#41; fueron del 76 &#37; en el estudio de resistentes y del 90 &#37; en el de cr&#243;nicos&#46; Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT &#40;no disminuci&#243;n de plaquetas &#62; 25 &#37;&#59; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de di&#225;lisis&#41; fueron del 88 y del 80 &#37;&#44; observ&#225;ndose una reducci&#243;n significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT &#40;sesiones de IP&#47;RP o nuevas sesiones de di&#225;lisis&#41; desde 6 y 1&#44;5 intervenciones en el nivel basal a ninguna &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; Al final del seguimiento el FG hab&#237;a aumentado significativamente en ambas poblaciones &#40;resistentes&#58; &#43;31 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p &#61; 0&#44;0001&#59; cr&#243;nicos&#58; &#43;6&#44;1 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p &#61; 0&#44;0003&#41; y el 80 &#37; de los pacientes resistentes que estaban en di&#225;lisis al inicio del tratamiento &#40;4 de 5&#41; pudieron abandonarla al final de este&#46; Se observ&#243; que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 d&#237;as tras el diagn&#243;stico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses &#40;&#43;59 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> vs&#46; &#43;7 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p &#61; 0&#44;03&#41;&#46; En los estudios de extensi&#243;n &#40;seguimiento medio&#58; 64-62 semanas&#41; la mejor&#237;a de la funci&#243;n renal se mantuvo<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>&#46; En relaci&#243;n con los niveles de proteinuria&#44; tras un a&#241;o de eculizumab estos fueron significativamente menores vs&#46; el nivel basal &#40;p &#61; 0&#44;05&#41;&#46; Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes&#44; incluyendo 4 efectos adversos graves &#40;peritonitis&#44; infecci&#243;n por influenza&#44; trastorno venoso e hipertensi&#243;n severa&#41;&#46; Debido a su mecanismo de acci&#243;n&#44; eculizumab incrementa el riesgo de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span>&#44; por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria </span>&#40;vacuna tetravalente&#41; antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibi&#243;tica&#44; sin observarse ning&#250;n caso de meningitis&#46; La supervivencia fue del 100 &#37; en ambos estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe tambi&#233;n un estudio retrospectivo de 19 pacientes pedi&#225;tricos tratados en condiciones de pr&#225;ctica cl&#237;nica con eculizumab durante 28 semanas de media<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11</span>&#46; En dicho estudio&#44; el 89 &#37; de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 &#37; se mantuvieron libres de eventos de MAT&#46; La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente&#47;semana a 0&#46; El FG aument&#243; &#8805; 15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el 47 &#37; de los pacientes y en el 50 &#37; se elimin&#243; la necesidad de di&#225;lisis&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentes fueron pirexia &#40;47 &#37;&#41;&#44; diarrea &#40;32 &#37;&#41; e infecciones del tracto respiratorio superior &#40;32 &#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bas&#225;ndose en estos resultados&#44; la FDA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>&#41; y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa&#44; respectivamente&#44; la indicaci&#243;n de eculizumab para el tratamiento del SHUa<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La reciente disponibilidad del f&#225;rmaco en nuestro pa&#237;s ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa&#44; ya que la indicaci&#243;n aprobada autoriza su uso en primera l&#237;nea&#46; A continuaci&#243;n&#44; se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia cl&#237;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO AT&#205;PICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones de tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"><br></br>Considerando las dificultades t&#233;cnicas de la realizaci&#243;n de TP en pacientes pedi&#225;tricos &#40;por el tama&#241;o corporal&#41;&#44; as&#237; como sus potenciales complicaciones&#44; el uso precoz de eculizumab en esta poblaci&#243;n est&#225; especialmente indicado&#44; evitando la realizaci&#243;n de RP&#46; En consecuencia&#44; ante la sospecha fundada de SHUa en un paciente pedi&#225;trico&#44; se recomienda iniciar precozmente la administraci&#243;n de eculizumab como tratamiento de elecci&#243;n en primera l&#237;nea &#40;figura 5&#41;&#46; En los pacientes adultos con sospecha de SHUa&#44; se recomienda iniciar precozmente eculizumab&#46; En caso de que el inicio del f&#225;rmaco pudiera demorarse&#44; deber&#225;n realizarse RP precoces e intensos hasta su introducci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Previamente&#44; es necesario vacunar a todos los pacientes frente a <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis </span>&#40;preferentemente con vacunas tetravalentes conjugadas frente a los serotipos A&#44; C&#44; Y y W135&#41;&#46; En el supuesto de que la administraci&#243;n de eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respuesta vacunal&#44; podr&#225; iniciarse el tratamiento con eculizumab e instaurar profilaxis antibi&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">4 </span>frente a <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis </span>seg&#250;n el protocolo del hospital&#46; Considerando la frecuencia m&#225;s elevada de infecci&#243;n invasiva por meningococo en pacientes pedi&#225;tricos&#44; y la ausencia de protecci&#243;n contra el serotipo B &#40;que es el m&#225;s prevalente en la actualidad tras la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica de la poblaci&#243;n contra otros serotipos&#41;&#44; se recomienda mantener a este grupo de edad con profilaxis antibi&#243;tica con penicilina o amoxicilina asociada al tratamiento con eculizumab<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En pacientes adultos&#44; se recomienda mantener profilaxis antibi&#243;tica mientras se administre eculizumab seg&#250;n criterio m&#233;dico y valoraci&#243;n individualizada del paciente&#46; En pacientes pedi&#225;tricos la vacunaci&#243;n frente <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae </span>y neumococo es tambi&#233;n necesaria&#44; as&#237; como seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para cada grupo de edad&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En caso de respuesta positiva al eculizumab&#44; se recomienda continuar el tratamiento de forma cr&#243;nica&#44; tal y como aconseja la ficha t&#233;cnica del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Actualmente no es posible realizar recomendaciones sobre la duraci&#243;n m&#225;s adecuada del tratamiento&#44; aunque a medida que aumente la experiencia con el f&#225;rmaco es posible que en el futuro pueda valorarse en alg&#250;n caso su retirada en pacientes de bajo riesgo de forma individualizada&#46; En los pacientes en los que se retire el f&#225;rmaco por indicaci&#243;n cl&#237;nica&#44; deber&#225; realizarse una estrecha monitorizaci&#243;n durante un m&#237;nimo de 12 semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas de MAT<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En estos casos deber&#225; valorarse la reintroducci&#243;n de eculizumab y&#47;o la realizaci&#243;n de RP<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando se considere la realizaci&#243;n de TP en un paciente con SHUa&#44; deber&#225; valorarse preferiblemente el RP con reposici&#243;n de FFP &#40;1&#44;5 por volumen de plasma &#91;60-75 ml&#47;kg&#93; por sesi&#243;n&#41;&#46; Deber&#237;an realizarse sesiones hasta la normalizaci&#243;n de las plaquetas&#44; cese de la hem&#243;lisis y mejor&#237;a sostenida de la funci&#243;n renal durante varios d&#237;as&#46; Posteriormente&#44; se aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las dos semanas siguientes y 3 sesiones semanales durante dos semanas m&#225;s&#44; debi&#233;ndose valorar individualizadamente la continuaci&#243;n del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">2&#44;62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento con TP&#44; se recomienda el uso concomitante de inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22&#44;57&#44;63&#44;64</span>&#46; La respuesta al tratamiento en estos casos deber&#237;a monitorizarse con la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En caso necesario&#44; se instaurar&#225;n medidas de soporte para controlar la hipertensi&#243;n y la volemia del paciente&#46; Para el tratamiento de la anemia se valorar&#225;n transfusiones de concentrados de hemat&#237;es y&#47;o el uso de factores estimulantes de la eritropoyesis&#46; Las transfusiones de plaquetas deber&#225;n limitarse a plaquetopenias severas &#40;&#60; 30&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave o previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado&#44; ya que pueden empeorar el fen&#243;meno de MAT&#46; Se deber&#225; adem&#225;s intentar identificar y tratar los posibles agentes desencadenantes del SHUa&#46; Se recomienda que los pacientes pedi&#225;tricos con SHUa sean transferidos a centros especializados de nefrolog&#237;a pedi&#225;trica&#44; con personal experimentado y Unidad de Cuidados Intensivos pedi&#225;tricos&#44; para garantizar su tratamiento adecuado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones para el trasplante en pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"><br></br></span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Valoraci&#243;n previa<br></br><br></br></span></span></p><p class="elsevierStylePara">En un paciente con IRCT por SHUa candidato a TR&#44; es necesario realizar un exhaustivo estudio para determinar los niveles plasm&#225;ticos de C3&#44; C4&#44; FH&#44; FI y FB&#44; as&#237; como la expresi&#243;n de MCP en leucocitos perif&#233;ricos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Deber&#225; realizarse adem&#225;s un estudio gen&#233;tico completo para detectar mutaciones del complemento conocidas &#40;y polimorfismos de riesgo&#41;&#44; junto con un cribado para anticuerpos anti-FH<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Bas&#225;ndose en todo ello&#44; deber&#225; valorarse individualizadamente la indicaci&#243;n de un TR y el tratamiento concomitante asociado al TR&#44; seg&#250;n el riesgo de recurrencia del SHUa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cl&#225;sicamente&#44; se ha considerado contraindicada la donaci&#243;n de vivo en los pacientes con SHUa &#40;especialmente en pacientes con mutaciones de riesgo&#41; debido a las elevadas tasas de recurrencia de la enfermedad y de p&#233;rdida del injerto&#44; as&#237; como por el riesgo de que el donante tenga mutaciones en el complemento no detectadas que le condicionen el desarrollo de un SHUa<span class="elsevierStyleSup">1&#44;53&#44;87</span>&#46; Actualmente&#44; los avances realizados en el campo del diagn&#243;stico gen&#233;tico y la introducci&#243;n de eculizumab probablemente permitan considerar individualizadamente la donaci&#243;n de vivo en casos seleccionados&#46; En los donantes relacionados deber&#225; realizarse un estudio gen&#233;tico-molecular completo&#46; Como regla general&#44; solo debe considerarse llevar a cabo el trasplante si se han identificado mutaciones en el receptor&#44; documentadas como mutaciones SHUa&#44; y que estas mutaciones no est&#233;n presentes en el potencial donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento y profilaxis de la recurrencia del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico tras el trasplante</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><br></br>El tratamiento de la recurrencia de la enfermedad en un paciente trasplantado renal por SHUa deber&#225; realizarse en los mismos t&#233;rminos que en el SHUa de ri&#241;ones nativos&#44; mediante la instauraci&#243;n precoz de eculizumab<span class="elsevierStyleSup">6-9&#44;35&#44;54&#44;70&#44;71&#44;75&#44;88</span>&#44; valorando siempre la utilidad y conveniencia de los RP&#46; En la figura 6 se presenta un algoritmo de manejo de las principales causas de MAT en el TR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Antes de la existencia de eculizumab&#44; no se pod&#237;a recomendar la realizaci&#243;n de un TR aislado en pacientes con IRCT secundaria a SHUa en di&#225;lisis que presentaban un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante &#40;pacientes con mutaciones de riesgo y&#47;o con episodios recidivantes de SHUa&#41;&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han publicado algunas experiencias iniciales positivas con el uso de eculizumab profil&#225;ctico en pacientes pedi&#225;tricos con mutaci&#243;n en FH previo a un TR de donante cad&#225;ver<span class="elsevierStyleSup">72-74&#44;89</span>&#44; sugiriendo que el TR asociado con el uso preventivo de eculizumab representa una opci&#243;n terap&#233;utica indicada en estos pacientes&#46; Recientemente&#44; se ha publicado una serie de 9 pacientes tratados de forma profil&#225;ctica con eculizumab para prevenir la recurrencia del SHUa en el pos-TR<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; Se trata de 6 casos pedi&#225;tricos y 3 adultos con diferentes mutaciones en la v&#237;a alternativa del complemento &#40;5 en FH&#44; 1 en C3 y 3 pacientes con reorganizaci&#243;n gen&#243;mica no hom&#243;loga entre los genes de <span class="elsevierStyleItalic">CFH</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CFHR1</span>&#41;&#46; Dos pacientes recibieron RP pos-TR y posteriormente se transfirieron a eculizumab&#44; 2 pacientes recibieron eculizumab desde la semana previa al trasplante &#40;donante vivo no relacionado&#44; urgencia en donante cad&#225;ver&#41; y los 5 restantes recibieron eculizumab desde el postrasplante inmediato&#46; Excepto un caso en que una trombosis temprana llev&#243; a la p&#233;rdida del injerto&#44; los 8 casos restantes han presentado una evoluci&#243;n favorable sin recurrencias tras un seguimiento medio de 14&#44;5 meses &#40;creatinina media&#58; 71&#44;6 &#177; 44&#44;8 &#181;mol&#47;l&#41;&#46; En este sentido&#44; las recientes gu&#237;as del grupo de estudio franc&#233;s del SHUa presentan recomendaciones sobre el uso profil&#225;ctico de eculizumab en pacientes con IRCT secundaria a SHUa candidatos a TR<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; en ni&#241;os con SHUa con ciertas mutaciones en factores del complemento de s&#237;ntesis hep&#225;tica &#40;FH&#44; FB o FI&#41; se ha realizado trasplante hepatorrenal o hep&#225;tico aislado&#44; con objeto de corregir las consecuencias del defecto gen&#233;tico y prevenir la recurrencia de la enfermedad&#46; Esta estrategia&#44; combinada con la administraci&#243;n perioperatoria de plasma &#40;para aportar suficiente factor del complemento funcional hasta que el injerto hep&#225;tico recupera su funci&#243;n de s&#237;ntesis&#41; o de eculizumab&#44; ha resultado exitosa en varios casos publicados&#44; observ&#225;ndose una buena funci&#243;n hep&#225;tica y la ausencia de recurrencia del SHUa hasta el seguimiento actual<span class="elsevierStyleSup">91-95</span>&#46; No obstante&#44; es preciso evaluar el riesgo y la potencial morbimortalidad relacionada con estos procedimientos&#44; as&#237; como los posibles efectos secundarios de la inmunosupresi&#243;n a largo plazo en los pacientes trasplantados&#46; Por otra parte&#44; se desconoce a&#250;n si la minoritaria s&#237;ntesis extrahep&#225;tica de FH &#40;en tejido adiposo&#44; renal y en c&#233;lulas monoc&#237;ticas&#41; puede inducir la recurrencia del SHUa en el postrasplante<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la inmunosupresi&#243;n&#44; teniendo en cuenta que los inhibidores de la calcineurina pueden relacionarse con el desarrollo de MAT postrasplante debido a su efecto nefrot&#243;xico&#44; se recomienda hacer un uso cauteloso de estos f&#225;rmacos en los pacientes trasplantados por SHUa&#46; Para ello&#44; puede valorarse la instauraci&#243;n de un pauta libre de inhibidores de la calcineurina basada en belatacept y&#47;o inhibidores de mTOR&#44; seg&#250;n el riesgo inmunol&#243;gico del paciente&#44; aunque no existen datos concluyentes en la literatura sobre la mejor estrategia inmunosupresora en la poblaci&#243;n de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><ul><li>El SHUa est&#225; causado por una desregulaci&#243;n de origen gen&#233;tico de la activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del sistema del complemento sobre superficies celulares&#44; que condiciona el desarrollo de MAT sist&#233;mica&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han caracterizado m&#250;ltiples mutaciones y polimorfismos en los genes de ciertos factores del complemento que se relacionan con dicha desregulaci&#243;n&#46;</li><li>Cl&#237;nicamente se caracteriza por la tr&#237;ada anemia hemol&#237;tica microangiop&#225;tica no inmune&#44; trombocitopenia y disfunci&#243;n renal aguda&#44; asociada con manifestaciones extrarrenales frecuentemente&#46; El pron&#243;stico var&#237;a en funci&#243;n de la mutaci&#243;n presente&#44; aunque en general se suele asociar con una elevada mortalidad o con la evoluci&#243;n a IRCT&#44; pese al tratamiento est&#225;ndar con TP&#46; La recurrencia del SHUa tras el TR es elevada&#46;</li><li>Ante un cuadro cl&#237;nico sugestivo de MAT&#44; el diagn&#243;stico deber&#225; orientarse hacia SHUa si la prueba de toxina Shiga&#47;STEC es negativa&#44; la actividad plasm&#225;tica de ADAMTS13 &#62; 5 &#37; y se descartan formas secundarias de SHU&#46;</li><li>Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la activaci&#243;n del C5 y la formaci&#243;n del complejo de ataque de membrana&#44; responsable del desarrollo de da&#241;o en estructuras propias en el SHUa&#46; En estudios prospectivos en pacientes con SHUa&#44; eculizumab interrumpi&#243; eficazmente el proceso de MAT&#44; asoci&#225;ndose a largo plazo con mejor&#237;as significativas hematol&#243;gicas y de la funci&#243;n renal&#46;</li><li>La FDA&#44; la EMA y la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento han aprobado eculizumab para el tratamiento del SHUa&#44; autoriz&#225;ndose su uso en primera l&#237;nea&#46; Los autores del presente documento recomiendan su uso precoz tanto en pacientes con sospecha cl&#237;nica de SHUa en ri&#241;ones nativos como en pacientes con recurrencia del SHUa tras el TR&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANEXO 1&#46; RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIAS DE S&#205;NDROME HEMOL&#205;TICO UR&#201;MICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El manejo de las formas secundarias deber&#225; basarse en el tratamiento de la etiolog&#237;a primaria del SHU y en la realizaci&#243;n de RP&#46; En caso de resistencia al tratamiento&#44; se valorar&#225; la administraci&#243;n de eculizumab &#40;probablemente temporal&#41; como terapia de rescate en pacientes graves seleccionados<span class="elsevierStyleSup">96-98</span>&#44; si bien existen pocos datos disponibles que permitan establecer una recomendaci&#243;n al respecto&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANEXO 2&#46; RECOMENDACIONES DE INTER&#201;S PARA EL DIAGN&#211;STICO DE LA ALTERACI&#211;N GEN&#201;TICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque no es necesario para el diagn&#243;stico cl&#237;nico del SHUa&#44; se recomienda realizar una investigaci&#243;n del complemento que incluya los niveles plasm&#225;ticos de todos los factores y un estudio gen&#233;tico completo de los pacientes afectos&#46; La recogida de muestras debe realizarse previamente al inicio del tratamiento y enviarse a un laboratorio de referencia &#40;tabla 7&#41;&#46; Teniendo en cuenta que se han encontrado mutaciones del complemento en pacientes con STEC-SHU y SHU secundarios&#44; se recomienda tambi&#233;n en estos pacientes la realizaci&#243;n de estudios gen&#233;ticos de forma individualizada para investigar la posible asociaci&#243;n con alteraciones del complemento&#47;SHUa<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico de los genes del complemento permite estimar de forma individualizada el pron&#243;stico y el riesgo de recurrencia de la enfermedad&#44; por lo que se recomienda de modo general&#46; En el caso de que el paciente sea un potencial candidato a TR&#44; el estudio gen&#233;tico es indispensable&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Para la recogida de los datos y la realizaci&#243;n de futuros estudios&#44; est&#225; disponible en nuestro pa&#237;s un registro online de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa en https&#58;&#47;&#47;www&#46;tmaddd&#46;es&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda la recogida de muestras de los injertos de los pacientes trasplantados renales por SHUa para futuros estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fuentes de financiaci&#243;n y agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La actividad investigadora del Dr&#46; Rodr&#237;guez de C&#243;rdoba est&#225; financiada por el Ministerio de Econom&#237;a y Competitividad &#40;SAF2010&#8208;26583&#41;&#44; la Comunidad de Madrid &#40;S2010&#47;BMD&#8208;2316&#41; y la Fundaci&#243;n Renal &#205;&#241;igo &#193;lvarez de Toledo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean agradecer a Alexion Pharmaceuticals el soporte log&#237;stico para la realizaci&#243;n de la reuni&#243;n de consenso&#44; as&#237; como el soporte editorial por parte de Ogilvy Healthworld&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La Dra&#46; Ariceta&#44; el Dr&#46; Blasco&#44; el Dr&#46; Campistol&#44; el Dr&#46; Praga&#44; el Dr&#46; Rodr&#237;guez de C&#243;rdoba y el Dr&#46; Vilalta han desarrollado actividades de consultor&#237;a y docencia para Alexion Pharmaceuticals&#46; La Dra&#46; Torra ha formado parte de comit&#233;s de expertos en SHUa esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals&#46; El Dr&#46; Espinosa ha participado en estudios cl&#237;nicos esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguna de las actividades mencionadas ha influido en la elaboraci&#243;n e interpretaci&#243;n de este manuscrito&#44; siendo sus autores los &#250;nicos responsables de los contenidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aval</span></p><p class="elsevierStylePara">Documento avalado por la Sociedad Espa&#241;ola de Trasplante &#40;S&#46;E&#46;T&#46;&#41;&#44; la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;S&#46;E&#46;N&#46;&#41; y la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;A&#46;E&#46;N&#46;P&#46;&#41;&#46;<br></br><br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37183&#95;es&#95;11781&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37183_es_11781_t1.jpg" alt="Clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las microangiopat&#237;as tromb&#243;ticas"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de las microangiopat&#237;as tromb&#243;ticas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37184&#95;es&#95;11781&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37184_es_11781_t2.jpg" alt="Factores de riesgo en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;picoa"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Factores de riesgo en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;picoa</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37185&#95;es&#95;11781&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37185_es_11781_t3.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico seg&#250;n la alteraci&#243;n del complemento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico seg&#250;n la alteraci&#243;n del complemento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37186&#95;es&#95;11781&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37186_es_11781_t4.jpg" alt="Pruebas recomendadas para el diagn&#243;stico del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Pruebas recomendadas para el diagn&#243;stico del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37187&#95;es&#95;11781&#95;t5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37187_es_11781_t5.jpg" alt="Pron&#243;stico de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico tratados con infusi&#243;n de plasma o recambio plasm&#225;tico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Pron&#243;stico de los pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico tratados con infusi&#243;n de plasma o recambio plasm&#225;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37188&#95;es&#95;11781&#95;t6&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37188_es_11781_t6.jpg" alt="Casos publicados de pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico que recibieron eculizumab"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 6&#46; Casos publicados de pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico que recibieron eculizumab</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37189&#95;es&#95;11781&#95;t7&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37189_es_11781_t7.jpg" alt="Protocolo de recogida de muestras para la realizaci&#243;n de estudios del complemento en pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 7&#46; Protocolo de recogida de muestras para la realizaci&#243;n de estudios del complemento en pacientes con s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37191&#95;es&#95;11781&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37191_es_11781_f1.jpg" alt="Lesiones histopatol&#243;gicas renales del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Lesiones histopatol&#243;gicas renales del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37192&#95;es&#95;11781&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37192_es_11781_f2.jpg" alt="Representaci&#243;n del solapamiento cl&#237;nico entre los distintos tipos de s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Representaci&#243;n del solapamiento cl&#237;nico entre los distintos tipos de s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37193&#95;es&#95;11781&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37193_es_11781_f3.jpg" alt="La desregulaci&#243;n del complemento en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; La desregulaci&#243;n del complemento en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37194&#95;es&#95;11781&#95;f4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37194_es_11781_f4.jpg" alt="Algoritmo para el diagn&#243;stico diferencial de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica primaria"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Algoritmo para el diagn&#243;stico diferencial de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica primaria</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37195&#95;es&#95;11781&#95;f5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37195_es_11781_f5.jpg" alt="Tratamiento del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5&#46; Tratamiento del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11781&#95;108&#95;37196&#95;es&#95;11781&#95;f6&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11781_108_37196_es_11781_f6.jpg" alt="Diagn&#243;stico y tratamiento de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica en el trasplante renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 6&#46; Diagn&#243;stico y tratamiento de la microangiopat&#237;a tromb&#243;tica en el trasplante renal</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2018 Enero 3180 34 3214
2017 Diciembre 2546 33 2579
2017 Noviembre 3441 56 3497
2017 Octubre 3669 54 3723
2017 Septiembre 3934 68 4002
2017 Agosto 3048 41 3089
2017 Julio 2548 39 2587
2017 Junio 3087 49 3136
2017 Mayo 3560 62 3622
2017 Abril 3523 86 3609
2017 Marzo 3699 53 3752
2017 Febrero 3018 42 3060
2017 Enero 1779 33 1812
2016 Diciembre 1704 30 1734
2016 Noviembre 2720 59 2779
2016 Octubre 2554 91 2645
2016 Septiembre 3335 176 3511
2016 Agosto 4898 230 5128
2016 Julio 3489 252 3741
2016 Junio 1794 0 1794
2016 Mayo 1605 0 1605
2016 Abril 1191 0 1191
2016 Marzo 1270 0 1270
2016 Febrero 1133 0 1133
2016 Enero 1205 0 1205
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