Biomarcadores en el síndrome nefrótico: algunos pasos más en el largo camino

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El mecanismo común a todas las enfermedades renales causantes de este síndrome es la pérdida de la selectividad de la barrera de filtración glomerular, lo que permite el paso masivo de proteínas al espacio urinario2. Las formas primarias se definen como aquellas en las que no es posible hallar una enfermedad sistémica responsable de ello. Las formas secundarias incluyen las lesiones renales que aparecen como consecuencia de otras enfermedades que presentan, habitualmente, signos y síntomas extrarrenales. Las lesiones anatomopatológicas que con mayor frecuencia son responsables de síndrome nefrótico son la nefropatía por cambios mínimos (NCM), la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS), la nefropatía membranosa (NM) y, con menor frecuencia, la glomerulonefritis membranoproliferativa (GMP) entre las glomerulopatías primarias, y la nefropatía diabética y las nefropatías por depósito de inmunoglobulinas, entre las secundarias1-3. En los niños –por el marcado predominio de la NCM4,5– y en algunas formas secundarias del adulto, es posible tener un cierto grado de sospecha clínica sobre cuál es la lesión anatomopatológica causante del síndrome nefrótico. Sin embargo, en el momento actual, en la inmensa mayoría de los casos de síndrome nefrótico del adulto, es necesario realizar una biopsia renal para llegar a un diagnóstico de certeza, establecer un pronóstico y elegir el tratamiento más adecuado. Sin duda, uno de los retos pendientes a los que debe enfrentarse la nefrología moderna es el de identificar biomarcadores que se asocien a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogénicos definidos y que permitan el diagnóstico no invasivo de la causa del síndrome nefrótico o establecer subgrupos pronósticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la respuesta al tratamiento y/o la aparición de recidivas.Los continuos avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas enfermedades causantes de síndrome nefrótico, sumados al progresivo desarrollo y estandarización de las técnicas de proteómica plasmática y urinaria, han permitido ir identificando un número creciente de moléculas que podrían ser útiles para los fines anteriormente mencionados si se demuestra que tienen sensibilidad y especificidad suficiente para identificar el tipo de lesión renal y/o relación con la respuesta al tratamiento o con el pronóstico de la enfermedad. En el momento actual, los datos de muchos de los candidatos identificados –sobre todo mediante técnicas de proteómica– son todavía muy preliminares. En la presente revisión, se resume la evidencia disponible sobre las moléculas que en la actualidad cuentan con mayor evaluación en estudios clínicos. BIOMARCADORES EN LA NEFROPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS La NCM se caracteriza por la ausencia de lesiones visibles con técnicas de microscopía óptica y por la ausencia de depósitos en los estudios de inmunofluorescencia1,2. La única lesión demostrable es la fusión de los pies podocitarios en la microscopía electrónica. Las evidencias de una asociación frecuente con atopia, infecciones, vacunaciones y procesos linfoproliferativos, y de que la mayor parte de los enfermos responde al tratamiento con esteroides, inmunosupresores e inmunomoduladores, han sido argumentos sólidos para sugerir la participación del sistema inmunológico en su patogenia. En 1974, Shalhoub sugirió que la lesión de la barrera de filtración podía ser debida a la producción de una linfocina producida por los linfocitos T6. Desde entonces, numerosos estudios han demostrado la existencia de disregulaciones de la respuesta inmunitaria, especialmente en las células T, y se ha sugerido que la NCM podría ser la consecuencia de una alteración primaria en la función de estas células7-11. Se ha identificado un patrón de respuesta predominantemente Th2 durante la fase de actividad de la enfermedad12. Koyama et al.13 desarrollaron un hidridoma de células T capaz de inducir proteinuria a través de una modificación en la carga eléctrica de la barrera de filtración, y otros autores han aislado proteínas de origen monocitario y proteínas solubles relacionadas con la activación de la respuesta inmune, producidas por linfocitos T supresores, capaces de inducir proteinuria sin alterar la carga eléctrica de la barrera de filtración. La reciente evidencia de respuesta a rituximab en enfermos con dependencia de esteroides y anticalcineurínicos sugiere que los linfocitos B podrían desempeñar, de forma directa o en cooperación con los linfocitos T, un papel relevante en algunos enfermos14. A pesar de las claras evidencias de la implicación del sistema inmunológico en la patogenia de la NCM, todavía no se han identificado ni los mediadores ni los mecanismos de lesión podocitaria. Sin embargo, estudios realizados en los últimos años han aportado novedades relevantes sobre moléculas con posibilidad de ser utilizadas como biomarcadores relacionados con el diagnóstico, la monitorización de la actividad o la respuesta al tratamiento (figura 1 y tabla 1). Niveles urinarios y expresión podocitaria de CD80 (B7.1)  Datos muy recientes indican que las células podocitarias, en determinadas circunstancias, pueden adquirir fenotipo y/o funciones de células dendríticas y pueden ser inducidas a expresar CD80 (B7.1)15,16. CD80 es una proteína transmembrana expresada en células con capacidad presentadora de antígeno que, tras unirse a su ligando –CD28–, presente en los linfocitos T, proporciona una señal de coestimulación a éstos, imprescindible para la activación linfocitaria18. Los podocitos normales no expresan CD80. Se ha demostrado que, en modelos experimentales, la expresión de CD80 en podocitos se asocia a aparición de proteinuria nefrótica16. En la actualidad se ignora cuál es el significado funcional de la neoexpresión de CD80 por parte del podocito y no se ha podido demostrar su posible relación con las alteraciones de la membrana de filtración que causan proteinuria. La expresión de CD80 puede ser inducida por estrés oxidativo o tras estimulación con lipopolisacárido (LPS)16, a través de señalización mediada por receptores Toll like-318 e interleuquina (IL) 1319, y no es dependiente de linfocito, ya que puede demostrarse incluso en animales knock-out que carecen de linfocitos T16. La expresión de CD80 en podocitos ha sido demostrada en biopsias de NCM en humanos y recientemente se ha descrito que el nivel urinario de CD80 se halla elevado en los enfermos con NCM durante el brote y se normaliza tras la remisión, pero no se eleva en otras nefropatías causantes de síndrome nefrótico, como la NM o la GFS, ni en otros tipos de enfermedad glomerular20. Los datos clínicos disponibles son todavía preliminares, pero parecen indicar que la medición de CD80 urinario podría tener utilidad tanto para el diagnóstico no invasivo de NCM como para el diagnóstico diferencial entre NCM y GFS y/o para monitorizar la actividad de la enfermedad. Interleuquina 13 A partir de la asociación entre NCM y enfermedad de Hodgkin, y de la evidencia de que IL-13 es un factor de crecimiento autocrino para las células de Reed-Sternberg22-24, se ha generado una amplia evidencia experimental –y en mucho menor grado clínica– que relaciona IL-13 con la inducción de alteraciones estructurales en el podocito, capaces de alterar la selectividad de filtración y de causar síndrome nefrótico. Recientemente, se ha demostrado que la expresión del gen IL-13 está aumentada tanto en linfocitos CD4 como en CD8 en niños con síndrome nefrótico corticosensible durante las recidivas12. Este aumento se asocia a niveles elevados de IL-13 en el citoplasma de las células T25 y a una infrarregulación en la expresión génica de citoquinas proinflamatorias IL-8 e IL-12 en monocitos26. Se ha descrito asimismo una correlación entre polimorfismos en la región 3 no traducida del gen de la IL-13 y la evolución clínica de la NCM. La expresión de ácido ribonucleico mensajero (mRNA) de IL-13 en células mononucleares en pacientes con haplotipo AAT –asociado a recaídas múltiples– es significativamente mayor que la observada en enfermos con haplotipo GCC –asociado a remisión a largo plazo27–. También se ha demostrado recientemente la presencia de receptores de IL-13 en podocitos y se ha descrito que la estimulación de podocitos en cultivo con IL-13 induce cambios funcionales consistentes en una disminución en la resistencia eléctrica transepitelial y una fosforilación de STAT628.Se ha desarrollado también un modelo de ratón transgénico para IL-1329. En dicho modelo, los ratones transgénicos hiperexpresan y tienen niveles circulantes permanentemente elevados de IL-13, pero no de otras citoquinas Th1 (IL-2 o interferón [IFN]) o Th2 (IL-4) y desarrollan síndrome nefrótico con lesiones ultraestructurales renales idénticas a la NCM. Tanto los estudios de expresión génica como la inmunofluorescencia demostraron una reducción en la expresión de nefrina, podocina y distroglicanos y un incremento en la expresión podocitaria de CD80. En estudios experimentales previos, ya se había demostrado que IL-13, en combinación con IL-1 e IFN-gamma, podía inducir expresión de CD80 en células epiteliales tubulares proximales, pero no en podocitos. La evidencia de que IL-13 puede inducir expresión de CD80 en podocitos y que ésta se asocia a la aparición de síndrome nefrótico establece un vínculo de gran interés, ya que abre la posibilidad de considerar que en algún grupo de enfermos con NCM la proteinuria podría ser causada por efectos directos de IL-13 en la estructura terciaria del podocito y, a la vez, genera la hipótesis sobre la posible utilidad clínica del estudio de la vía IL-13-CD80 en enfermos con NCM, en relación con el curso clínico, respuesta al tratamiento y pronóstico. Por otra parte, la evidencia de que IL-13 tiene un papel clave en la producción de IgE e IgG4 en pacientes nefróticos, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con asma, en los que la producción de IgE es mayoritariamente dependiente de IL-430, podría contribuir a explicar la relación entre NCM y atopia. Nivel sérico y actividad proteasa de la hemopexina circulante La hemopexina plasmática (Hx) es una ß-1 glicoproteína cuyo peso molecular es variable dependiendo del grado de glicosilación31,32. Además de su función básica, que consiste en unión y transporte del hemo libre y la homeostasis del hierro, Hx tiene actividad antioxidante33. Hx se considera como un reactante de fase aguda, ya que su síntesis hepática aumenta en respuesta a IL-6 e IL-134,35. Hay varias isoformas de Hx circulante que, hasta la fecha, han sido poco caracterizadas. Se considera que en sujetos sanos Hx circula en plasma en una forma inactiva. A partir de plasma humano normal, se ha identificado una isoforma con actividad proteasa que, in vitro, puede ser inhibida mediante varios inhibidores de la serina proteasa o mediante ATP36,37. Esta isoforma es capaz de inducir lesiones glomerulares similares a las observadas en la NCM tanto en tejido renal in vitro como tras infusión intrarrenal en ratas in vivo. La inducción de proteinuria y el borramiento podocitario se asocia a una reducción en la expresión de ecto-apirasa y retracción de los podocitos38,39.La medición de los niveles séricos y urinarios y de la actividad proteasa de Hx indica que los enfermos con NCM en fase de actividad presentan unos niveles reducidos de Hx circulante y un incremento en su actividad proteasa. En la orina, a diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades causantes de síndrome nefrótico, en los enfermos con NCM en fase de brote, la banda de Hx de 80 KD es prácticamente indetectable40. En conjunto, estos datos sugieren que en los enfermos con NCM, durante el brote, circula una isoforma de Hx con actividad proteasa incrementada, pero no se conoce cuál es el significado clínico de este dato. Son necesarios más estudios para determinar si estos datos son específicos de la NCM y si aportan algún valor en el diagnóstico o seguimiento de los enfermos. Nivel sérico del receptor soluble de la interleuquina 2El receptor de membrana de la IL-2 es una proteína formada por tres cadenas: alfa, beta y gamma41. El linfocito T no estimulado expresa las subunidades beta y gamma del receptor. Tras la activación del linfocito T subsecuente al reconocimiento de un antígeno a través del receptor de células T (TCR), asociada a señales de coestimulación, se expresa la cadena alfa, que juntamente a las otras dos formará el receptor de membrana funcionalmente activo de la IL-2 (IL-2R). En respuesta a la estimulación del TCR, el linfocito T sintetiza IL-2 que, mediante su unión al receptor de membrana (IL-2R), causará la activación y expansión clonal de los linfocitos T. Por razones poco conocidas, de forma paralela y proporcional a la expresión del IL-2R de membrana, se libera a la circulación una forma soluble del receptor (RR sIL-2) que se genera a partir de la ruptura proteolítica de la subunidad alfa. La función del receptor soluble no se conoce con certeza. Se considera que podría ser capaz de captar IL-2 circulante y, de esta manera, modular la cantidad de esta citoquina que se puede unir al receptor celular. El nivel circulante de RR sIL-2 se considera una medida indirecta de activación de células T42,43. Hay un gran número de evidencias44-52 que indican que durante la fase aguda los enfermos con NCM presentan niveles muy elevados de RR sIL-2 y que éstos se normalizan tras la remisión. Sin embargo, también se han descrito niveles elevados de RR sIL-2 en múltiples enfermedades inflamatorias e inmunológicas, en otras nefropatías primarias causantes de síndrome nefrótico y en la nefropatía lúpica y, hasta la fecha, no se ha realizado ningún estudio para analizar su sensibilidad y su especificidad, por lo que no es posible conocer si la determinación de los niveles circulantes del RR sIL-2 aporta algún valor diagnóstico o pronóstico en relación con los estudios convencionales. ABCB1 y glicoproteína-P La glicoproteína-P (CD243) es una proteína transmembrana, miembro de la familia de los ATP-binding cassette transporters (ABC-transporters), cuya síntesis está codificada por el gen ABCB1 (anteriormente denominado MDR1), localizado en la región 7p del cromosoma 21. Constituye un sistema de detoxificación natural que se expresa en varios tejidos humanos normales, asociados con funciones secretoras o de barrera, y actúa como una proteína transportadora de membrana responsable del eflujo celular de fármacos y tóxicos con peso molecular comprendido entre 300 y 2000 Da, entre los que se encuentran xenobióticos o fármacos tales como alcaloides de la vinca, verapamilo o corticosteroides, entre otros. La acción de glicoproteína-P parece ser doble, protegiendo a la célula del efecto de los fármacos e induciendo resistencia a la acción de éstos53-55. La sobreexpresión de glicoproteína-P se considera como uno de los mecanismos que motivan resistencia a quimioterápicos en enfermedades neoplásicas55 y se ha sugerido también su posible implicación en la resistencia a esteroides en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide56-58. Recientemente, se ha demostrado que la IL-2 puede inducir un incremento en la expresión de ABCB1 y de glicoproteína-P, mediante la translocación del factor de transcripción específico, Y-box proteína-1, desde el citoplasma al núcleo de los linfocitos59. A través de este mecanismo, la IL-2 podría contribuir no sólo en la patogenia de la enfermedad por cambios mínimos, sino también en el desarrollo de resistencia a esteroides, sobre todo en enfermos que, por presentar múltiples brotes, se hallan expuestos de forma repetida y durante largos períodos de tiempo tanto a la acción de IL-2 a como a esteroides59.En estudio reciente52, en el que se midió el nivel circulante de RR sIL-2 y se ha cuantificó la expresión de ABCB1 en linfocitos de enfermos con síndrome nefrótico secundario a NCM, se ha descrito que estos enfermos presentan unos niveles de RR sIL-2 y de ABCB1 mayores que los controles sanos, tanto durante el brote como tras la remisión. Durante la fase de brote, tanto los niveles de RR sIL-2 como los de ABCB1 fueron significativamente superiores en los enfermos con corticorresistencia y con múltiples brotes que en los enfermos en primer brote y en enfermos corticosensibles. Tras el tratamiento con esteroides, en los enfermos corticorresistentes los niveles de RR sIL-2 y los de ABCB1 no se modificaron significativamente. En los enfermos que respondieron, los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 descendieron significativamente tras la remisión, pero en los enfermos con formas recidivantes permanecieron significativamente más elevados que en controles sanos. Estos datos coinciden con los publicados previamente por otros autores59-61 y sugieren que, en los enfermos con múltiples recidivas, que requieren tratamientos repetidos y prolongados con esteroides, la propia exposición al fármaco, asociada a la persistencia de activación de linfocitos T, podría estar implicada en el desarrollo de corticorresistencia o motivar la necesidad de dosis crecientes de esteroides para inducir el mismo efecto farmacológico. Los datos en los que se basa esta hipótesis son todavía escasos y requieren ser confirmados en estudios a mayor escala, pero tienen gran interés potencial en la medida en que podrían ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento con esteroides, el riesgo de recidivas posteriores y/o aconsejar la indicación precoz de otras opciones de tratamiento en función de los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 en el momento del diagnóstico o de la evolución de éstos durante el seguimiento. BIOMARCADORES EN LA GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA  La expresión «glomeruloesclerosis focal y segmentaria» se utiliza para definir una entidad que presenta un patrón de lesión definido en microscopía óptica, pero tiene múltiples posibles etiologías y patogenias62. La GFS se clasifica en primaria o secundaria en función de si se identifica o no una etiología responsable de ella63. Distinguir entre formas primarias y secundarias tiene un interés terapéutico y pronóstico trascendental, dado que sólo los enfermos con formas primarias que cursan con síndrome nefrótico y no son causadas por mutaciones en proteínas podocitarias son candidatos a tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador64. En la actualidad, la diferenciación entre ambas se basa en el perfil clínico y el examen ultraestructural renal mediante microscopía electrónica. Aunque no es un criterio infalible, como norma, se considera que las formas primarias se caracterizan por presentar síndrome nefrótico y borramiento generalizado de los pies podocitarios en la microscopía electrónica. En las formas secundarias, puede observarse proteinuria de rango nefrótico, pero es inhabitual la presencia de síndrome nefrótico y el examen de microscopía electrónica permite demostrar que el borramiento de los pies podocitarios tiene una distribución focal y segmentaria en lugar de difusa65.Los mecanismos patogénicos que causan lesión irreversible de los podocitos son poco conocidos tanto en las formas secundarias como en las primarias y, dentro de estas últimas, es altamente probable que no haya un mecanismo patogénico único común a todas ellas.En los últimos años, la biología molecular ha permitido describir un número creciente de mutaciones que afectan a proteínas estructurales del podocito o proteínas integrantes del diafragma de filtración que pueden causar lesiones de GFS66,67. En la mayor parte de los casos, se trata de GFS que se inician en la infancia o en la adolescencia, habitualmente asociada a antecedentes familiares con diversos patrones de herencia y, en algunos casos, a síndromes extrarrenales que permiten tener la sospecha diagnóstica de que la lesión estructural renal se debe a la mutación de una proteína podocitaria. Sin embargo, aunque es un hecho infrecuente, hay evidencia de mutaciones esporádicas, sin historia familiar ni clínica extrarrenal asociada, en enfermos GFS que se inicia en edad adulta67. Estos datos indican que, aunque de manera muy inhabitual, algunas formas previamente consideradas primarias podrían ser debidas a mutaciones en proteínas podocitarias.El hecho de que algunos enfermos con GFS primaria respondan a tratamiento con corticosteroides y/o inmunosupresores64,65 ha llevado a pensar que, en determinados casos, la patogenia puede estar relacionada con la activación de la respuesta inflamatoria y/o inmune, pero no se ha podido demostrar la existencia de fenómenos de autoinmunidad ni de disregulaciones de la respuesta inmunitaria con significado patogénico. La ausencia de depósitos inmunes en las biopsias, la evidencia de recidivas tras el trasplante renal que responden al tratamiento con plasmaféresis, inmunoadsorción o lipidoaféresis68-70 y la evidencia de transmisión del síndrome nefrótico de madre con GFS al recién nacido71 han aportado una base racional para generar la hipótesis sobre la existencia de un factor circulante o factor de permeabilidad (FP), capaz de lesionar el podocito27-29. La existencia de este factor (o factores) fue puramente especulativa hasta que se demostró que el plasma de algunos enfermos con GFS podía causar alteraciones en la permeabilidad a proteínas en glomérulos in vitro72. Desde entonces, el carácter patogénico del FP todavía no ha podido ser demostrado de forma indiscutible en los pacientes con formas primarias de GFS. En los casos en los que se ha identificado alguna molécula con características de FP, su presencia no se ha podido asociar de manera convincente ni con la respuesta al tratamiento ni con la recurrencia después del trasplante renal. Niveles circulantes del receptor soluble de la uroquinasa En fecha muy reciente se ha producido un avance potencialmente relevante al describirse que el nivel sérico del receptor soluble de uroquinasa (suPAR) está elevado en pacientes con GSF primaria, pero no en pacientes con otras enfermedades glomerulares73. El receptor de uroquinasa (uPAR) es un glicofosfatidilinositol capaz de transmitir señales intracelulares a través de su unión con integrinas de membrana74,75. Su función no es conocida, pero en modelos experimentales se ha demostrado que la inducción de señalización a través de uPAR en los podocitos causa fusión podocitaria y proteinuria a través de un mecanismo que depende de la activación de la alfaV beta3 integrina76. Por razones desconocidas, uPAR puede ser liberado de la membrana plasmática como forma soluble (suPAR)74,75. El suPAR tiene un peso molecular que oscila entre 20 y 50 kDa, similar al tamaño previsto para el hipotético FP descrito en algunos estudios77. En condiciones normales, sus concentraciones son bajas pero pueden estar elevadas en algunas neoplasias malignas, así como en individuos infectados por virus de la inmunodeficiencia humana78,79. Los datos disponibles indican que aproximadamente dos terceras partes de los enfermos con GFS primaria presentan niveles elevados de suPAR. En enfermos con GFS que reciben un trasplante renal, la presencia de un nivel elevado de suPAR previo al trasplante parece aumentar el riesgo de recidiva de la enfermedad en el riñón trasplantado y hay evidencia preliminar de que el tratamiento con plasmaféresis puede reducir significativamente los niveles e inducir la remisión73. A nivel experimental, se han podido inducir lesiones de GFS en ratones transgénicos que hiperexpresan suPAR73. Resultados experimentales del mismo grupo que ha descrito el aumento en los niveles circulantes de suPAR en enfermos con GFS primaria indican que suPAR podría ejercer su efecto mediante su unión a la β3 integrina podocitaria, una de las principales proteínas que sirve para anclar los podocitos a la membrana basal glomerular. La unión suPAR-β3 integrina causaría la activación del podocito y originaría cambios en su estructura y su función que alterarían la permeabilidad de la barrera de filtración glomerular. Aunque la identificación de la relación entre el incremento en los niveles de suPAR y la GFS es de gran trascendencia, ya que es la primera vez en la que es posible establecer una vinculación aparentemente consistente entre un factor circulante y la inducción de lesión podocitaria, todavía no se conoce qué células lo liberan a la circulación, qué factores regulan su síntesis ni cuáles son los motivos por los que los niveles de suPAR aumentan en un momento determinado y causan síndrome nefrótico. Por otra parte, debe destacarse que un alto porcentaje de enfermos con GFS no presentan niveles de suPAR circulante elevados. Se ha sugerido que en estos casos la lesión podocitaria podría producirse por señalización a través de uPAR local; sin embargo, también es posible que sea causada por mecanismos patogénicos no relacionados con esta vía. Por estas razones, para conocer cuál es el valor clínico de suPAR como posible biomarcador de GFS, es necesario realizar estudios con mayor número de enfermos y seguimiento prospectivo, para determinar qué niveles tienen valor diagnóstico y si la presencia de niveles elevados de suPAR guarda alguna relación con la presentación clínica, la respuesta al tratamiento o el pronóstico de la enfermedad. En caso de confirmarse, esta hipótesis abriría un nuevo camino para el estudio y tal vez para la orientación terapéutica de los enfermos con GFS, a la vez que supondría una nueva diana terapéutica ante la posibilidad de investigar intervenciones capaces de reducir los niveles de suPAR o de bloquear la unión suPAR-β3 integrina. Biomarcadores, diagnóstico diferencial entre nefropatía por cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria y predicción de la respuesta al tratamiento con esteroides En el síndrome nefrótico idiopático causado por NCM o GFS la respuesta a esteroides ha sido identificada como la principal variable pronóstica a largo plazo, incluso independientemente del sustrato histológico, tanto en edad pediátrica como en adultos64,65. Si bien es cierto que la corticorresistencia se asocia con mayor frecuencia a patrón histológico de GFS, una parte de los enfermos con esta dolencia renal responde a esteroides o a otros inmunosupresores y la respuesta al tratamiento mejora significativamente su pronóstico64. Por otro lado, aunque la mayor parte de los enfermos con NCM responden a esteroides, hay enfermos con lesiones histológicas inequívocas de NCM que presentan corticorresistencia, bien al inicio, bien durante el curso evolutivo de la enfermedad. Esta ausencia de paralelismo estricto entre la presentación clínica o la lesión histológica y la respuesta al tratamiento ha motivado la realización de múltiples estudios orientados a buscar nuevos parámetros que permitan identificar a los enfermos, en función de su respuesta a los esteroides, desde el momento del diagnóstico. En la actualidad no hay ningún biomarcador que permita esta diferenciación, pero recientemente se han descrito algunos posibles candidatos. A nivel histológico, se ha descrito que el aumento en la expresión podocitaria de CD8019,20 y la reducción en la expresión de α-distroglicanos80,81 permitiría diferenciar la NCM de la GFS, pero no se ha descrito que un determinado perfil se asocie con respuesta a esteroides. Los niveles urinarios de CD8020 y de TGF-β82 han sido también propuestos como candidatos para diferenciar entre ambas entidades, pero tampoco se ha demostrado que se asocien con la respuesta al tratamiento. Además de la ya comentada relación entre expresión de ABCB1/glicoproteína-P y corticorresistencia52, se ha descrito una posible relación entre determinados polimorfismos en los genes que codifican la síntesis de IL-6, IL-4 y TNF-α y la respuesta a esteroides en niños con síndrome nefrótico idiopático83. Se han descrito, asimismo, perfiles proteómicos urinarios que serían distintos en función de la respuesta a esteroides, pero éstos todavía no se han evaluado en estudios clínicos84,85. En un estudio muy reciente86 se ha descrito la presencia de un fragmento de 13,8 KD de la α 1-B glicoproteína en la orina en el 36% de los enfermos corticorresistentes y en ninguno de los enfermos corticosensibles. La presencia de este fragmento de 1-B glicoproteína, sin embargo, se asocia a un menor filtrado glomerular y, por tanto, podría justificar la ausencia de respuesta por ser indicador de lesiones en estadios más avanzados. Estos datos, aunque de gran interés, deben ser confirmados en estudios clínicos más amplios. BIOMARCADORES EN LA NEFROPATÍA MEMBRANOSA Nuevos autoanticuerpos en la nefropatía membranosa primaria. Valor diagnóstico, relación con la actividad clínica y con la respuesta al tratamiento La NM es la primera causa de síndrome nefrótico idiopático en el adulto. Su base fisiopatológica consiste en la formación de depósitos inmunes en el espacio subepitelial, entre la lámina rara externa de la membrana basal glomerular y el podocito. La evidencia disponible indica que los depósitos se forman in situ en la cara basal de los procesos podocitarios, y posteriormente se desprenden y se fijan en el borde externo de la membrana basal glomerular87,88. La estructuración del modelo patogénico actualmente aceptado para la NM se ha fundamentado en su gran similitud con el modelo de nefritis experimental de Heymann89-92. Los hallazgos de la nefritis de Heymann nunca han podido ser reproducidos en el ser humano93,94, pero las evidencias aportadas por este modelo fueron la base para la realización de estudios con el objetivo de identificar el antígeno o los antígenos implicados en la patogenia de la NM humana.Hasta hace poco, la única evidencia que relacionaba la presencia de un autoanticuerpo dirigido contra un antígeno podocitario con la aparición de síndrome nefrótico era la NM neonatal que aparece en hijos de madres con déficit de un antígeno podocitario denominado endopeptidasa neutra (NEP)95. Cuando éstas han sido inmunizadas contra dicho antígeno en embarazos previos, en nuevos embarazos los anticuerpos anti-NEP presentes en la sangre materna pasan a la circulación fetal a través de la barrera placentaria y, tras el anclaje con el antígeno presente en los podocitos del feto, forman inmunocomplejos y causan proteinuria.Muy recientemente, utilizando homogeneizado de tejido renal sano y enfrentándolo a anticuerpos presentes en el suero de enfermos con NM primaria mediante técnicas de western-blot, seguidas de aislamiento e identificación del antígeno, se ha identificado el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 (PLA2R) como primer antígeno podocitario diana de respuesta autoinmune en la NM primaria96.El PLA2R presenta una organización estructural similar al receptor de manosa de los macrófagos y forma parte de un grupo de receptores de membrana que pertenece a la superfamilia de lectinas tipo C. El receptor humano fue originalmente clonado a partir de tejido renal, donde tiene un alto nivel de expresión a nivel de los podocitos97. Presenta un dominio extracelular grande, formado por la región N terminal rico en cisteína, un dominio tipo II fibronectina y una región de 8-10 AA de reconocimiento de carbohidratos distintos. Se considera que PLA2R transmite señales intracelulares tras su unión a una o varias de las fosfolipasas A2 solubles97-99. En modelos experimentales100, se ha demostrado que desempeña un papel importante en el shock endotóxico inducido por LPS, ya que los ratones que carecen del receptor tienen mayor resistencia a la acción de LPS. En el ser humano, su función no es conocida. La presencia de anticuerpos anti-PLA2R se considera específica de la NM primaria. Los datos de los estudios publicados hasta la fecha (tabla 2) indican que entre el 60 y el 70% de enfermos con NM primaria presentan niveles elevados de dichos anticuerpos96,101-103.Se ha descrito una clara correlación entre el título de anticuerpos (especialmente IgG4) y la actividad clínica de la enfermedad102,103 y se ha demostrado que el tratamiento con rituximab es capaz de reducir el título de anticuerpos, de forma paralela a la reducción en la excreción urinaria de proteínas104. Por otra parte, se ha identificado la presencia de depósitos de inmunocomplejos que contienen anticuerpos anti-PLA2R en la vertiente externa de la membrana basal glomerular, mediante estudios de inmunofluorescencia, incluso en enfermos en los que el nivel circulante de anticuerpos es negativo, lo que indicaría que un título de anticuerpos negativo (al menos con las técnicas disponibles en la actualidad) no permitiría excluir el diagnóstico de NM105. En enfermos trasplantados renales, la presencia de anticuerpos anti-PLA2R podría ser también de gran utilidad para diferenciar entre la recidiva de NM y la NM de novo postrasplante106. El papel de los anticuerpos anti-PLA2R en la patogénesis de la NM es desconocido. Se ha sugerido que la lesión podría producirse tras la formación de inmunocomplejos (anticuerpo/receptor) y la activación de complemento96. Se ha descrito susceptibilidad genética ligada a un alelo HLA-DQA1 localizado en 6p21107, de manera que los individuos homozigotos tendrían predisposición para la producción de anticuerpos no sólo frente al PLA2R, sino también frente a otros antígenos.También se ha descrito una asociación entre determinados polimorfismos del PLA2R y riesgo de NM y, en el mismo estudio, se han descrito tanto haplotipos protectores como de riesgo para presentar la enfermedad pero no relacionados con el pronóstico108. El hecho de que los RR de PLA2 se hallen también presentes en otros lugares como pulmón o leucocitos indica que debe de haber otras variables locales que expliquen que el cuadro clínico se limite a la afección renal. Se ha identificado una forma soluble de PLA2R que se produce por splicing alternativo y que se supone que tendría funciones de regulación de la cantidad de fosfolipasa A2 libre circulante. Sin embargo, no se ha podido demostrar la existencia de niveles elevados de inmunocomplejos que contengan la forma soluble del receptor en enfermos con NM96, lo que se ha interpretado como una prueba a favor de la formación de inmunocomplejos in situ. La ausencia de anticuerpos frente a la forma soluble del receptor, cuyo peso molecular y estructura es distinta al receptor de membrana, coincide con la evidencia de que la inmunogenidad de la proteína requiere de la preservación de determinantes antigénicos conformacionales que sólo se hallan presentes en su estructura como proteína de membrana96. El hallazgo de anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra el PLA2R en un elevado porcentaje de enfermos con NM primaria ha permitido desarrollar técnicas para medir sus niveles circulantes y tinciones específicas para detectar su presencia en las biopsias renales. Ambos procedimientos han supuesto un avance clínico de gran relevancia en el diagnóstico y seguimiento de los enfermos con NM, con potencialidad para facilitar la identificación de los enfermos con formas primarias o para proporcionar información sobre la actividad de la enfermedad y, de esta manera, orientar las decisiones terapéuticas. Aunque el valor diagnóstico, a la vista de los datos publicados, parece incuestionable, es necesario seguir ampliando el número de estudios para definir con claridad cuál es su valor pronóstico y su potencial utilidad como indicador precoz de recidiva.La identificación en el hombre de un antígeno propio de la membrana del podocito contra el que actúan in situ anticuerpos tipo IgG indica que probablemente hay más antígenos locales implicados. Poco tiempo después de la identificación del PLA2R como diana de respuesta autoinmune, se han identificado dos nuevos autoanticuerpos frente a antígenos podocitarios, la aldosa-reductasa y la manganeso superóxido-dismutasa 2 (SOD2), que colocalizan con los depósitos de IgG y complemento y son selectivamente reconocidos por la IgG4 eluida del parénquima renal109. Estos anticuerpos parecen también específicos de la NM primaria, ya que no han podido ser demostrados en enfermos con formas secundarias ni en otras enfermedades renales. Su prevalencia no ha sido determinada en estudios clínicos y, hasta el momento, no se ha podido demostrar una vinculación etiopatogénica clara. Los estudios ultraestructurales localizan sus respectivos antígenos en el citoplasma de los podocitos y en los procesos podocitarios, y los datos disponibles indican que ambos antígenos son neoexpresados por parte de los podocitos, ya que, en el riñón sano, se localizan exclusivamente a nivel tubular. En el caso de la SOD2, hay datos in vitro que relacionan su expresión podocitaria con estrés oxidativo. El hecho de ser reconocidos por IgG4 los suma a la lista de nuevos antígenos identificados como posible diana de una respuesta autoinmune en la NM primaria. Sin embargo, no se conoce cuál es el factor que desencadena la neoexpresión antigénica ni cuál es la secuencia temporal de los hechos, de manera que, en la actualidad, no es posible determinar si la respuesta autoinmune observada es el desencadenante primario de la enfermedad o, de manera similar a lo que ocurre en otros procesos inflamatorios, es simplemente una consecuencia de una lesión del podocito causada por otros agentes de origen inmunológico o no, frente a la cual se desencadena una respuesta autoinmunitaria, de forma secundaria.Los antígenos de origen extrarrenal son los responsables de la mayor parte de los casos de NM secundaria. Se considera que estos antígenos desencadenan la respuesta inmune tras su depósito a nivel extramembranoso, conducidos a través de la circulación y atravesando la membrana basal glomerular. Su origen puede ser múltiple, principalmente en relación con procesos autoinmunes sistémicos, infecciosos, neoplásicos o tras exposición a determinados fármacos y a antígenos alimentarios. Recientemente, se han descrito casos de NM en los que la lesión renal se produciría como consecuencia del depósito de inmunocomplejos formados por albúmina bovina e IgG antialbúmina bovina110. Tinción para C4d en la biopsia renal  Aunque no se trata de un biomarcador circulante, en determinadas circunstancias el estudio de la vía de activación del complemento en las biopsias renales puede tener utilidad diagnóstica en el síndrome nefrótico causado por NM. La presencia de C4d en biopsias renales se considera una evidencia de la activación del complemento a través de la vía clásica o de la vía de las lectinas, pero no de la vía alternativa111. La utilidad de la tinción de C4d es ampliamente reconocida en el estudio de la patología del riñón trasplantado y, más recientemente, se ha extendido al estudio de las nefropatías primarias. La presencia de depósitos de C4d en biopsias de NM se conoce desde hace años112, pero no se ha evaluado su potencial aplicabilidad clínica hasta hace poco tiempo. En la NM que aparece en riñón nativo, el diagnóstico anatomopatológico no suele generar dudas debido al aspecto característico de la microscopía óptica, de la inmunofluorescencia y de la microscopía electrónica. Recientemente, se ha descrito la posibilidad de realizar tinción para C4d mediante técnicas de inmunohistoquimia en material parafinado113,114. En casos concretos en los que no se dispone de material suficiente para técnicas de inmunofluorescencia o de microscopía electrónica, la evidencia de tinción positiva para C4d en los capilares glomerulares puede ser útil para diferenciar la NM de la NCM y de la GFS cuando los datos de la microscopía óptica no son concluyentes. Por otra parte, en un estudio muy reciente, se ha descrito que en enfermos con NM que reciben un trasplante renal la positividad para C4d en capilares glomerulares en biopsias postrasplante puede ser un signo de recidiva de la nefropatía primaria que antecede a los cambios morfológicos característicos de la enfermedad y, en consecuencia, podría permitir el diagnóstico y tratamiento precoz115. Proteinuria tubular como guía para la indicación de tratamiento inmunosupresor en la nefropatía membranosa  Tanto los criterios de indicación como el momento de inicio del tratamiento inmunosupresor en enfermos con NM primaria siguen siendo tema de debate, debido a la evidencia de que aproximadamente un 30-40% de los enfermos pueden presentar remisión espontánea, mientras que un porcentaje similar, si no recibe tratamiento, evoluciona hacia la insuficiencia renal116-119. Las variables clínicas de mal pronóstico han sido claramente identificadas, y la evolución espontánea, tanto en un sentido como en otro, suele ser evidente en los primeros 2 o 3 años de seguimiento. En las guías clínicas120, habitualmente se aconseja un período de espera bajo tratamiento conservador, incluyendo bloqueantes de angiotensina II, antes de indicar tratamiento inmunosupresor. Por consenso, se suele recomendar que la duración mínima de este período sea de 6 meses, pero la duración debe individualizarse en cada caso en función del número de factores de mal pronóstico presentes.Sin embargo, la evidencia en la que se basan estas recomendaciones no es suficientemente sólida como para que no haya autores que la cuestionen y argumenten que, incluso considerando los períodos de observación recomendados en las guías, hay riesgo de exponer a muchos pacientes innecesariamente a la toxicidad de los inmunosupresores119. Estos grupos plantean limitar el tratamiento inmunosupresor a los pacientes con mayor riesgo de sufrir insuficiencia renal progresiva116,121. Aunque se ha demostrado que esta estrategia es posible con altas tasas de supervivencia renal121,122, la dificultad está en consensuar cuál es el mejor parámetro para identificar a los pacientes de alto riesgo.Los defensores de la restricción terapéutica, inicialmente, consideraron que la evidencia de deterioro de la función renal era el marcador más específico para indicar tratamiento116,123,124. Sin embargo, el aplazamiento del inicio del tratamiento hasta la evidencia de deterioro de la función renal116,121 puede favorecer la progresión de las lesiones renales hacia la fibrosis, limitar la eficacia del tratamiento, causar respuestas incompletas o insuficiencia renal residual. En este contexto, se ha justificado buscar marcadores subrogados que permitan la predicción del pronóstico en fase temprana de la enfermedad y orienten la decisión terapéutica, antes de que haya deterioro de la función renal. La mayor parte de los datos disponibles al respecto se centran en analizar la capacidad de los niveles urinarios de proteinuria tubular como marcador subrogado precoz del deterioro de función renal125-129. Branten et al.126 analizaron la validez y la precisión de la excreción urinaria de beta-2 microglobulina (β2m) e IgG como predictores de la aparición de insuficiencia renal, definida por un ascenso en la creatinina superior al 50% o una creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl, en una cohorte de enfermos con NM y función renal basal normal. Los enfermos recibieron tratamiento inmunosupresor sólo cuando hubo evidencia de empeoramiento de la función renal. El 44% de los enfermos presentó deterioro de la función renal, cifra que coincide con la publicada en estudios previos sobre evolución espontánea de enfermos no tratados. En todos los casos, el empeoramiento se produjo durante los primeros 36 meses de seguimiento. Un nivel de excreción urinaria de β2m ≥ 0,5µg/min e IgG ≥ 250 mg/24 h se asoció a riesgo de progresión con igual sensibilidad y con mayor especificidad y valor predictivo positivo que la proteinuria, por lo que los autores proponen que la medición de dichos parámetros podría ser de ayuda para decidir iniciar o no tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, el valor de estos datos en la práctica clínica es muy difícil de precisar, ya que no se realizó un análisis multivariado para identificar los predictores independientes de progresión, ni se describe la variabilidad de los niveles urinarios de β2m e IgG cuando se miden en un mismo enfermo a lo largo del tiempo. Por otra parte, de acuerdo con los datos del estudio, basar la decisión terapéutica en los niveles de β2m o IgGimplicaría no tratar al 10% de los enfermos en los que finalmente se deteriora la función renal.Se ha sugerido que los niveles urinarios de α1-microglobulina y de otras proteínas de bajo peso molecular podrían tener un valor predictivo similar127, pero ninguna de ellas ha sido validada en estudios cínicos independientes. La medición de β2m plantea problemas en la práctica clínica diaria porque sólo puede realizarse si el pH urinario es superior a 6, ya que en orina ácida se degrada. Por ello, se han analizado otras proteínas tubulares de comportamiento más estable. Se ha descrito una buena relación entre la excreción urinaria de β-N-acetil glucosaminidasa (NAG), cuyo nivel no depende del pH urinario, y el pronóstico en enfermos con NM128, y en un estudio reciente129, en el que se compara el valor predictivo de β2m con el de NAG, se concluye que, aunque ambas pueden ser útiles en la predicción del pronóstico, β2m es más precisa. En dicho estudio, en el análisis multivariado, la excreción urinaria de β2m fue el mejor predictor independiente de deterioro de función renal.En conjunto, aunque carecen de validación externa, estos datos sugieren que los niveles urinarios de β2m y NAG podrían ser útiles para el seguimiento de los enfermos durante la fase de observación previa a la decisión terapéutica. La presencia de unos niveles de β2m o NAG elevados se asociaría a mal pronóstico y podría ser una variable a considerar para tomar la decisión de iniciar tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, la ausencia de datos sobre la variabilidad de los niveles de β2m y NAG, cuando se miden en un mismo individuo a lo largo del tiempo, junto a la evidencia de que aproximadamente el 15% de los enfermos con niveles de β2m bajos presentan deterioro de la función renal, y casi un 20% de los enfermos con niveles de β2m elevados pueden entrar en remisión espontánea, dificultan definir la utilidad clínica real de estos parámetros. Por otra parte, considerando el filtrado glomerular basal de los enfermos (71 ± 23 ml/min/1,73 m2), es obvio que en dicho estudio se incluyó a enfermos que presentaban función renal basal reducida. Este hecho dificulta la valoración de la capacidad de β2m y NAG para predecir la evolución de la función renal antes de que ésta se deteriore –puesto que en algunos casos ya lo ha hecho– y también dificulta la extrapolación de los datos del estudio a los enfermos con función renal normal. Además, la presencia de enfermos con función renal basal reducida puede tener gran importancia a la hora de interpretar los predictores independientes de la evolución de la función renal descritos, ya que tanto β2m como NAG, en la medida en que reflejan extensión de las lesiones tubulointersticiales130, pueden ser indicadores de la presencia de lesiones renales más avanzadas. Por ello, es probable que los enfermos con niveles más elevados de β2m y NAG tuvieran también menor filtrado glomerular inicial y, en consecuencia, menor probabilidad de remisión espontánea o de respuesta al tratamiento. Conceptos clave 1. La medición del nivel urinario y/o el estudio de la expresión podocitaria de CD80 podría tener utilidad tanto para el diagnóstico no invasivo de NCM como para el diagnóstico diferencial entre NCM y GFS.2. En enfermos con NCM, durante el brote, se ha identificado una isoforma de Hx circulante con actividad proteasa incrementada, pero no se conoce cuál es el significado clínico de este dato.3. Los niveles circulantes de RR sIL-2 están elevados durante el brote en la NCM, pero son necesarios más estudios para analizar si su determinación aporta valor añadido en el diagnóstico o pronóstico en NCM en relación con los estudios convencionales.4. La cuantificación de la expresión de ABCB1-glicoproteína-P en linfocitos podría ser útil para predecir la respuesta al tratamiento con esteroides, el riesgo de recidivas posteriores y/o aconsejar la indicación precoz de otras opciones de tratamiento.5. Determinar el valor clínico de suPAR como posible biomarcador de GFS requiere realizar más estudios para determinar qué niveles tienen valor diagnóstico y si la presencia de niveles elevados de suPAR tiene alguna relación con la presentación clínica, la respuesta al tratamiento o el pronóstico de la enfermedad.6. La presencia de niveles elevados de anticuerpos anti-PLA2R tiene alta especificidad para el diagnóstico de NM primaria, sus niveles se relacionan con la actividad clínica de la enfermedad y, en enfermos trasplantados, pueden ser útiles para diferenciar entre recidiva de NM y NM de novo.7. En el momento actual, se desconoce el significado clínico de la presencia de autoanticuerpos circulantes frente a aldosa-reductasa y manganeso superóxido-dismutasa 2 en la NM.8. En enfermos con NM y función renal normal, un nivel elevado de β2m y NAG en la orina, durante el período de seguimiento inicial tras el diagnóstico, podría ser útil para tomar la decisión de iniciar tratamiento inmunosupresor. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.<a href="grande/11396_108_31562_es_11396_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11396_108_31562_es_11396_t1.jpg" alt="Listado de las características y potencial utilidad de los principales biomarcadores propuestos para el estudio del síndrome nefrótico"></img></a>Tabla 1. Listado de las características y potencial utilidad de los principales biomarcadores propuestos para el estudio del síndrome nefrótico<a href="grande/11396_108_31563_es_11396_t2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11396_108_31563_es_11396_t2.jpg" alt="Resumen de los resultados de los estudios clínicos y tipos de autoanticuerpos descritos para el estudio de la nefropatía membranosa"></img></a>Tabla 2. Resumen de los resultados de los estudios clínicos y tipos de autoanticuerpos descritos para el estudio de la nefropatía membranosa<a href="grande/11396_108_31568_es_11396_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11396_108_31568_es_11396_f1.jpg" alt="Esquema de los mecanismos patogénicos propuestos para explicar la lesión del podocito en la nefropatía por cambios mínimos y en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria de los posibles biomarcadores que se encuentran en fase de estudio"></img></a>Figura 1. Esquema de los mecanismos patogénicos propuestos para explicar la lesión del podocito en la nefropatía por cambios mínimos y en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria de los posibles biomarcadores que se encuentran en fase de estudio" "pdfFichero" => "P1-E543-S3682-A11396.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:10 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432009" "palabras" => array:1 [ 0 => "Interleuquina 13" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432011" "palabras" => array:1 [ 0 => "Síndrome nefrótico" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432013" "palabras" => array:1 [ 0 => "Biomarcadores" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432015" "palabras" => array:1 [ 0 => "Anticuerpos anti receptor tipo M de la fosfolipasa" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432017" "palabras" => array:1 [ 0 => "Receptor soluble uroquinasa" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432019" "palabras" => array:1 [ 0 => "Receptor soluble IL-2" ] ] 6 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432021" "palabras" => array:1 [ 0 => "CD80 urinario" ] ] 7 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432023" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hemopexina" ] ] 8 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432025" "palabras" => array:1 [ 0 => "Beta-2 microglobulina" ] ] 9 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432027" "palabras" => array:1 [ 0 => "N-acetil-glucosaminidasa" ] ] ] "en" => array:10 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432010" "palabras" => array:1 [ 0 => "Interleukin 13" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432012" "palabras" => array:1 [ 0 => "Nephrotic syndrome" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432014" "palabras" => array:1 [ 0 => "Biomarkers" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432016" "palabras" => array:1 [ 0 => "anti PLRA2 antibodies" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432018" "palabras" => array:1 [ 0 => "soluble urokinase receptor" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432020" "palabras" => array:1 [ 0 => "Soluble IL-2 receptor" ] ] 6 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432022" "palabras" => array:1 [ 0 => "urinary CD80" ] ] 7 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432024" "palabras" => array:1 [ 0 => "haemopexyn" ] ] 8 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432026" "palabras" => array:1 [ 0 => "Beta 2 microglobulin" ] ] 9 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432028" "palabras" => array:1 [ 0 => "N-acetyl-glucosaminidase" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Uno de los retos a los que debe enfrentarse la nefrología moderna es el de identificar biomarcadores que se asocien a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogénicos definidos y permitan el diagnóstico no invasivo de la causa del síndrome nefrótico o establecer subgrupos pronósticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la respuesta al tratamiento y/o la aparición de recidivas. 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Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps forward in the long way

Alfonso Segarra-Medranoa, Clara Carnicer-Cáceresb, M. Antonia Arbós-Viac, M. Teresa Quiles-Pérezc, Irene Agraz-Pamplonaa, Elena Ostos-Roldána

a Servicio de Nefrología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona,

b Servicio de Bioquímica, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona,

c Unidad de Investigación, Cirugía General, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona,

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habitualmente&#44; signos y s&#237;ntomas extrarrenales&#46; Las lesiones anatomopatol&#243;gicas que con mayor frecuencia son responsables de s&#237;ndrome nefr&#243;tico son la nefropat&#237;a por cambios m&#237;nimos &#40;NCM&#41;&#44; la glomeruloesclerosis focal y segmentaria &#40;GFS&#41;&#44; la nefropat&#237;a membranosa &#40;NM&#41; y&#44; con menor frecuencia&#44; la glomerulonefritis membranoproliferativa &#40;GMP&#41; entre las glomerulopat&#237;as primarias&#44; y la nefropat&#237;a diab&#233;tica y las nefropat&#237;as por dep&#243;sito de inmunoglobulinas&#44; entre las secundarias<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46; En los ni&#241;os &#8211;por el marcado predominio de la NCM<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#8211; y en algunas formas secundarias del adulto&#44; es posible tener un cierto grado de sospecha cl&#237;nica sobre cu&#225;l es la lesi&#243;n anatomopatol&#243;gica causante del s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46; Sin embargo&#44; en el momento actual&#44; en la inmensa mayor&#237;a de los casos de s&#237;ndrome nefr&#243;tico del adulto&#44; es necesario realizar una biopsia renal para llegar a un diagn&#243;stico de certeza&#44; establecer un pron&#243;stico y elegir el tratamiento m&#225;s adecuado&#46; Sin duda&#44; uno de los retos pendientes a los que debe enfrentarse la nefrolog&#237;a moderna es el de identificar biomarcadores que se asocien a patrones anatomopatol&#243;gicos o a mecanismos patog&#233;nicos definidos y que permitan el diagn&#243;stico no invasivo de la causa del s&#237;ndrome nefr&#243;tico o establecer subgrupos pron&#243;sticos en cada tipo de enfermedad&#44; prediciendo la respuesta al tratamiento y&#47;o la aparici&#243;n de recidivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los continuos avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas enfermedades causantes de s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; sumados al progresivo desarrollo y estandarizaci&#243;n de las t&#233;cnicas de prote&#243;mica plasm&#225;tica y urinaria&#44; han permitido ir identificando un n&#250;mero creciente de mol&#233;culas que podr&#237;an ser &#250;tiles para los fines anteriormente mencionados si se demuestra que tienen sensibilidad y especificidad suficiente para identificar el tipo de lesi&#243;n renal y&#47;o relaci&#243;n con la respuesta al tratamiento o con el pron&#243;stico de la enfermedad&#46; En el momento actual&#44; los datos de muchos de los candidatos identificados &#8211;sobre todo mediante t&#233;cnicas de prote&#243;mica&#8211; son todav&#237;a muy preliminares&#46; En la presente revisi&#243;n&#44; se resume la evidencia disponible sobre las mol&#233;culas que en la actualidad cuentan con mayor evaluaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOMARCADORES EN LA NEFROPAT&#205;A POR CAMBIOS M&#205;NIMOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La NCM se caracteriza por la ausencia de lesiones visibles con t&#233;cnicas de microscop&#237;a &#243;ptica y por la ausencia de dep&#243;sitos en los estudios de inmunofluorescencia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; La &#250;nica lesi&#243;n demostrable es la fusi&#243;n de los pies podocitarios en la microscop&#237;a electr&#243;nica&#46; Las evidencias de una asociaci&#243;n frecuente con atopia&#44; infecciones&#44; vacunaciones y procesos linfoproliferativos&#44; y de que la mayor parte de los enfermos responde al tratamiento con esteroides&#44; inmunosupresores e inmunomoduladores&#44; han sido argumentos s&#243;lidos para sugerir la participaci&#243;n del sistema inmunol&#243;gico en su patogenia&#46; En 1974&#44; Shalhoub sugiri&#243; que la lesi&#243;n de la barrera de filtraci&#243;n pod&#237;a ser debida a la producci&#243;n de una linfocina producida por los linfocitos T<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Desde entonces&#44; numerosos estudios han demostrado la existencia de disregulaciones de la respuesta inmunitaria&#44; especialmente en las c&#233;lulas T&#44; y se ha sugerido que la NCM podr&#237;a ser la consecuencia de una alteraci&#243;n primaria en la funci&#243;n de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">7-11</span>&#46; Se ha identificado un patr&#243;n de respuesta predominantemente Th2 durante la fase de actividad de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Koyama et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> desarrollaron un hidridoma de c&#233;lulas T capaz de inducir proteinuria a trav&#233;s de una modificaci&#243;n en la carga el&#233;ctrica de la barrera de filtraci&#243;n&#44; y otros autores han aislado prote&#237;nas de origen monocitario y prote&#237;nas solubles relacionadas con la activaci&#243;n de la respuesta inmune&#44; producidas por linfocitos T supresores&#44; capaces de inducir proteinuria sin alterar la carga el&#233;ctrica de la barrera de filtraci&#243;n&#46; La reciente evidencia de respuesta a rituximab en enfermos con dependencia de esteroides y anticalcineur&#237;nicos sugiere que los linfocitos B podr&#237;an desempe&#241;ar&#44; de forma directa o en cooperaci&#243;n con los linfocitos T&#44; un papel relevante en algunos enfermos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; A pesar de las claras evidencias de la implicaci&#243;n del sistema inmunol&#243;gico en la patogenia de la NCM&#44; todav&#237;a no se han identificado ni los mediadores ni los mecanismos de lesi&#243;n podocitaria&#46; Sin embargo&#44; estudios realizados en los &#250;ltimos a&#241;os han aportado novedades relevantes sobre mol&#233;culas con posibilidad de ser utilizadas como biomarcadores relacionados con el diagn&#243;stico&#44; la monitorizaci&#243;n de la actividad o la respuesta al tratamiento &#40;figura 1 y tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Niveles urinarios y expresi&#243;n podocitaria de CD80 &#40;B7&#46;1&#41; </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Datos muy recientes indican que las c&#233;lulas podocitarias&#44; en determinadas circunstancias&#44; pueden adquirir fenotipo y&#47;o funciones de c&#233;lulas dendr&#237;ticas y pueden ser inducidas a expresar CD80 &#40;B7&#46;1&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; CD80 es una prote&#237;na transmembrana expresada en c&#233;lulas con capacidad presentadora de ant&#237;geno que&#44; tras unirse a su ligando &#8211;CD28&#8211;&#44; presente en los linfocitos T&#44; proporciona una se&#241;al de coestimulaci&#243;n a &#233;stos&#44; imprescindible para la activaci&#243;n linfocitaria<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Los podocitos normales no expresan CD80&#46; Se ha demostrado que&#44; en modelos experimentales&#44; la expresi&#243;n de CD80 en podocitos se asocia a aparici&#243;n de proteinuria nefr&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; En la actualidad se ignora cu&#225;l es el significado funcional de la neoexpresi&#243;n de CD80 por parte del podocito y no se ha podido demostrar su posible relaci&#243;n con las alteraciones de la membrana de filtraci&#243;n que causan proteinuria&#46; La expresi&#243;n de CD80 puede ser inducida por estr&#233;s oxidativo o tras estimulaci&#243;n con lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; a trav&#233;s de se&#241;alizaci&#243;n mediada por receptores Toll like-3<span class="elsevierStyleSup">18</span> e interleuquina &#40;IL&#41; 13<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; y no es dependiente de linfocito&#44; ya que puede demostrarse incluso en animales <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> que carecen de linfocitos T<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La expresi&#243;n de CD80 en podocitos ha sido demostrada en biopsias de NCM en humanos y recientemente se ha descrito que el nivel urinario de CD80 se halla elevado en los enfermos con NCM durante el brote y se normaliza tras la remisi&#243;n&#44; pero no se eleva en otras nefropat&#237;as causantes de s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; como la NM o la GFS&#44; ni en otros tipos de enfermedad glomerular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Los datos cl&#237;nicos disponibles son todav&#237;a preliminares&#44; pero parecen indicar que la medici&#243;n de CD80 urinario podr&#237;a tener utilidad tanto para el diagn&#243;stico no invasivo de NCM como para el diagn&#243;stico diferencial entre NCM y GFS y&#47;o para monitorizar la actividad de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interleuquina 13</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de la asociaci&#243;n entre NCM y enfermedad de Hodgkin&#44; y de la evidencia de que IL-13 es un factor de crecimiento autocrino para las c&#233;lulas de Reed-Sternberg<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#44; se ha generado una amplia evidencia experimental &#8211;y en mucho menor grado cl&#237;nica&#8211; que relaciona IL-13 con la inducci&#243;n de alteraciones estructurales en el podocito&#44; capaces de alterar la selectividad de filtraci&#243;n y de causar s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado que la expresi&#243;n del gen IL-13 est&#225; aumentada tanto en linfocitos CD4 como en CD8 en ni&#241;os con s&#237;ndrome nefr&#243;tico corticosensible durante las recidivas<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Este aumento se asocia a niveles elevados de IL-13 en el citoplasma de las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleSup">25</span> y a una infrarregulaci&#243;n en la expresi&#243;n g&#233;nica de citoquinas proinflamatorias IL-8 e IL-12 en monocitos<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Se ha descrito asimismo una correlaci&#243;n entre polimorfismos en la regi&#243;n 3 no traducida del gen de la IL-13 y la evoluci&#243;n cl&#237;nica de la NCM&#46; La expresi&#243;n de &#225;cido ribonucleico mensajero &#40;mRNA&#41; de IL-13 en c&#233;lulas mononucleares en pacientes con haplotipo AAT &#8211;asociado a reca&#237;das m&#250;ltiples&#8211; es significativamente mayor que la observada en enfermos con haplotipo GCC &#8211;asociado a remisi&#243;n a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#8211;&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado recientemente la presencia de receptores de IL-13 en podocitos y se ha descrito que la estimulaci&#243;n de podocitos en cultivo con IL-13 induce cambios funcionales consistentes en una disminuci&#243;n en la resistencia el&#233;ctrica transepitelial y una fosforilaci&#243;n de STAT6<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha desarrollado tambi&#233;n un modelo de rat&#243;n transg&#233;nico para IL-13<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En dicho modelo&#44; los ratones transg&#233;nicos hiperexpresan y tienen niveles circulantes permanentemente elevados de IL-13&#44; pero no de otras citoquinas Th1 &#40;IL-2 o interfer&#243;n &#91;IFN&#93;&#41; o Th2 &#40;IL-4&#41; y desarrollan s&#237;ndrome nefr&#243;tico con lesiones ultraestructurales renales id&#233;nticas a la NCM&#46; Tanto los estudios de expresi&#243;n g&#233;nica como la inmunofluorescencia demostraron una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de nefrina&#44; podocina y distroglicanos y un incremento en la expresi&#243;n podocitaria de CD80&#46; En estudios experimentales previos&#44; ya se hab&#237;a demostrado que IL-13&#44; en combinaci&#243;n con IL-1 e IFN-gamma&#44; pod&#237;a inducir expresi&#243;n de CD80 en c&#233;lulas epiteliales tubulares proximales&#44; pero no en podocitos&#46; La evidencia de que IL-13 puede inducir expresi&#243;n de CD80 en podocitos y que &#233;sta se asocia a la aparici&#243;n de s&#237;ndrome nefr&#243;tico establece un v&#237;nculo de gran inter&#233;s&#44; ya que abre la posibilidad de considerar que en alg&#250;n grupo de enfermos con NCM la proteinuria podr&#237;a ser causada por efectos directos de IL-13 en la estructura terciaria del podocito y&#44; a la vez&#44; genera la hip&#243;tesis sobre la posible utilidad cl&#237;nica del estudio de la v&#237;a IL-13-CD80 en enfermos con NCM&#44; en relaci&#243;n con el curso cl&#237;nico&#44; respuesta al tratamiento y pron&#243;stico&#46; Por otra parte&#44; la evidencia de que IL-13 tiene un papel clave en la producci&#243;n de IgE e IgG4 en pacientes nefr&#243;ticos&#44; a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con asma&#44; en los que la producci&#243;n de IgE es mayoritariamente dependiente de IL-4<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; podr&#237;a contribuir a explicar la relaci&#243;n entre NCM y atopia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Nivel s&#233;rico y actividad proteasa de la hemopexina circulante</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La hemopexina plasm&#225;tica &#40;Hx&#41; es una &#223;-1 glicoprote&#237;na cuyo peso molecular es variable dependiendo del grado de glicosilaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Adem&#225;s de su funci&#243;n b&#225;sica&#44; que consiste en uni&#243;n y transporte del hemo libre y la homeostasis del hierro&#44; Hx tiene actividad antioxidante<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Hx se considera como un reactante de fase aguda&#44; ya que su s&#237;ntesis hep&#225;tica aumenta en respuesta a IL-6 e IL-1<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Hay varias isoformas de Hx circulante que&#44; hasta la fecha&#44; han sido poco caracterizadas&#46; Se considera que en sujetos sanos Hx circula en plasma en una forma inactiva&#46; A partir de plasma humano normal&#44; se ha identificado una isoforma con actividad proteasa que&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; puede ser inhibida mediante varios inhibidores de la serina proteasa o mediante ATP<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; Esta isoforma es capaz de inducir lesiones glomerulares similares a las observadas en la NCM tanto en tejido renal <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como tras infusi&#243;n intrarrenal en ratas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; La inducci&#243;n de proteinuria y el borramiento podocitario se asocia a una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de ecto-apirasa y retracci&#243;n de los podocitos<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La medici&#243;n de los niveles s&#233;ricos y urinarios y de la actividad proteasa de Hx indica que los enfermos con NCM en fase de actividad presentan unos niveles reducidos de Hx circulante y un incremento en su actividad proteasa&#46; En la orina&#44; a diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades causantes de s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; en los enfermos con NCM en fase de brote&#44; la banda de Hx de 80 KD es pr&#225;cticamente indetectable<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En conjunto&#44; estos datos sugieren que en los enfermos con NCM&#44; durante el brote&#44; circula una isoforma de Hx con actividad proteasa incrementada&#44; pero no se conoce cu&#225;l es el significado cl&#237;nico de este dato&#46; Son necesarios m&#225;s estudios para determinar si estos datos son espec&#237;ficos de la NCM y si aportan alg&#250;n valor en el diagn&#243;stico o seguimiento de los enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Nivel s&#233;rico del receptor soluble de la interleuquina 2</span></p><p class="elsevierStylePara">El receptor de membrana de la IL-2 es una prote&#237;na formada por tres cadenas&#58; alfa&#44; beta y gamma<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; El linfocito T no estimulado expresa las subunidades beta y gamma del receptor&#46; Tras la activaci&#243;n del linfocito T subsecuente al reconocimiento de un ant&#237;geno a trav&#233;s del receptor de c&#233;lulas T &#40;TCR&#41;&#44; asociada a se&#241;ales de coestimulaci&#243;n&#44; se expresa la cadena alfa&#44; que juntamente a las otras dos formar&#225; el receptor de membrana funcionalmente activo de la IL-2 &#40;IL-2R&#41;&#46; En respuesta a la estimulaci&#243;n del TCR&#44; el linfocito T sintetiza IL-2 que&#44; mediante su uni&#243;n al receptor de membrana &#40;IL-2R&#41;&#44; causar&#225; la activaci&#243;n y expansi&#243;n clonal de los linfocitos T&#46; Por razones poco conocidas&#44; de forma paralela y proporcional a la expresi&#243;n del IL-2R de membrana&#44; se libera a la circulaci&#243;n una forma soluble del receptor &#40;RR sIL-2&#41; que se genera a partir de la ruptura proteol&#237;tica de la subunidad alfa&#46; La funci&#243;n del receptor soluble no se conoce con certeza&#46; Se considera que podr&#237;a ser capaz de captar IL-2 circulante y&#44; de esta manera&#44; modular la cantidad de esta citoquina que se puede unir al receptor celular&#46; El nivel circulante de RR sIL-2 se considera una medida indirecta de activaci&#243;n de c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; Hay un gran n&#250;mero de evidencias<span class="elsevierStyleSup">44-52</span> que indican que durante la fase aguda los enfermos con NCM presentan niveles muy elevados de RR sIL-2 y que &#233;stos se normalizan tras la remisi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se han descrito niveles elevados de RR sIL-2 en m&#250;ltiples enfermedades inflamatorias e inmunol&#243;gicas&#44; en otras nefropat&#237;as primarias causantes de s&#237;ndrome nefr&#243;tico y en la nefropat&#237;a l&#250;pica y&#44; hasta la fecha&#44; no se ha realizado ning&#250;n estudio para analizar su sensibilidad y su especificidad&#44; por lo que no es posible conocer si la determinaci&#243;n de los niveles circulantes del RR sIL-2 aporta alg&#250;n valor diagn&#243;stico o pron&#243;stico en relaci&#243;n con los estudios convencionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ABCB1 y glicoprote&#237;na-P</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La glicoprote&#237;na-P &#40;CD243&#41; es una prote&#237;na transmembrana&#44; miembro de la familia de los <span class="elsevierStyleItalic">ATP-binding cassette transporters</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ABC-transporters</span>&#41;&#44; cuya s&#237;ntesis est&#225; codificada por el gen ABCB1 &#40;anteriormente denominado MDR1&#41;&#44; localizado en la regi&#243;n 7p del cromosoma 21&#46; Constituye un sistema de detoxificaci&#243;n natural que se expresa en varios tejidos humanos normales&#44; asociados con funciones secretoras o de barrera&#44; y act&#250;a como una prote&#237;na transportadora de membrana responsable del eflujo celular de f&#225;rmacos y t&#243;xicos con peso molecular comprendido entre 300 y 2000 Da&#44; entre los que se encuentran xenobi&#243;ticos o f&#225;rmacos tales como alcaloides de la vinca&#44; verapamilo o corticosteroides&#44; entre otros&#46; La acci&#243;n de glicoprote&#237;na-P parece ser doble&#44; protegiendo a la c&#233;lula del efecto de los f&#225;rmacos e induciendo resistencia a la acci&#243;n de &#233;stos<span class="elsevierStyleSup">53-55</span>&#46; La sobreexpresi&#243;n de glicoprote&#237;na-P se considera como uno de los mecanismos que motivan resistencia a quimioter&#225;picos en enfermedades neopl&#225;sicas<span class="elsevierStyleSup">55</span> y se ha sugerido tambi&#233;n su posible implicaci&#243;n en la resistencia a esteroides en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sist&#233;mico o la artritis reumatoide<span class="elsevierStyleSup">56-58</span>&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado que la IL-2 puede inducir un incremento en la expresi&#243;n de ABCB1 y de glicoprote&#237;na-P&#44; mediante la translocaci&#243;n del factor de transcripci&#243;n espec&#237;fico&#44; Y-box prote&#237;na-1&#44; desde el citoplasma al n&#250;cleo de los linfocitos<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; A trav&#233;s de este mecanismo&#44; la IL-2 podr&#237;a contribuir no s&#243;lo en la patogenia de la enfermedad por cambios m&#237;nimos&#44; sino tambi&#233;n en el desarrollo de resistencia a esteroides&#44; sobre todo en enfermos que&#44; por presentar m&#250;ltiples brotes&#44; se hallan expuestos de forma repetida y durante largos per&#237;odos de tiempo tanto a la acci&#243;n de IL-2 a como a esteroides<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#44; en el que se midi&#243; el nivel circulante de RR sIL-2 y se ha cuantific&#243; la expresi&#243;n de ABCB1 en linfocitos de enfermos con s&#237;ndrome nefr&#243;tico secundario a NCM&#44; se ha descrito que estos enfermos presentan unos niveles de RR sIL-2 y de ABCB1 mayores que los controles sanos&#44; tanto durante el brote como tras la remisi&#243;n&#46; Durante la fase de brote&#44; tanto los niveles de RR sIL-2 como los de ABCB1 fueron significativamente superiores en los enfermos con corticorresistencia y con m&#250;ltiples brotes que en los enfermos en primer brote y en enfermos corticosensibles&#46; Tras el tratamiento con esteroides&#44; en los enfermos corticorresistentes los niveles de RR sIL-2 y los de ABCB1 no se modificaron significativamente&#46; En los enfermos que respondieron&#44; los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 descendieron significativamente tras la remisi&#243;n&#44; pero en los enfermos con formas recidivantes permanecieron significativamente m&#225;s elevados que en controles sanos&#46; Estos datos coinciden con los publicados previamente por otros autores<span class="elsevierStyleSup">59-61</span> y sugieren que&#44; en los enfermos con m&#250;ltiples recidivas&#44; que requieren tratamientos repetidos y prolongados con esteroides&#44; la propia exposici&#243;n al f&#225;rmaco&#44; asociada a la persistencia de activaci&#243;n de linfocitos T&#44; podr&#237;a estar implicada en el desarrollo de corticorresistencia o motivar la necesidad de dosis crecientes de esteroides para inducir el mismo efecto farmacol&#243;gico&#46; Los datos en los que se basa esta hip&#243;tesis son todav&#237;a escasos y requieren ser confirmados en estudios a mayor escala&#44; pero tienen gran inter&#233;s potencial en la medida en que podr&#237;an ser &#250;tiles para predecir la respuesta al tratamiento con esteroides&#44; el riesgo de recidivas posteriores y&#47;o aconsejar la indicaci&#243;n precoz de otras opciones de tratamiento en funci&#243;n de los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 en el momento del diagn&#243;stico o de la evoluci&#243;n de &#233;stos durante el seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOMARCADORES EN LA GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n &#171;glomeruloesclerosis focal y segmentaria&#187; se utiliza para definir una entidad que presenta un patr&#243;n de lesi&#243;n definido en microscop&#237;a &#243;ptica&#44; pero tiene m&#250;ltiples posibles etiolog&#237;as y patogenias<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; La GFS se clasifica en primaria o secundaria en funci&#243;n de si se identifica o no una etiolog&#237;a responsable de ella<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Distinguir entre formas primarias y secundarias tiene un inter&#233;s terap&#233;utico y pron&#243;stico trascendental&#44; dado que s&#243;lo los enfermos con formas primarias que cursan con s&#237;ndrome nefr&#243;tico y no son causadas por mutaciones en prote&#237;nas podocitarias son candidatos a tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; En la actualidad&#44; la diferenciaci&#243;n entre ambas se basa en el perfil cl&#237;nico y el examen ultraestructural renal mediante microscop&#237;a electr&#243;nica&#46; Aunque no es un criterio infalible&#44; como norma&#44; se considera que las formas primarias se caracterizan por presentar s&#237;ndrome nefr&#243;tico y borramiento generalizado de los pies podocitarios en la microscop&#237;a electr&#243;nica&#46; En las formas secundarias&#44; puede observarse proteinuria de rango nefr&#243;tico&#44; pero es inhabitual la presencia de s&#237;ndrome nefr&#243;tico y el examen de microscop&#237;a electr&#243;nica permite demostrar que el borramiento de los pies podocitarios tiene una distribuci&#243;n focal y segmentaria en lugar de difusa<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos patog&#233;nicos que causan lesi&#243;n irreversible de los podocitos son poco conocidos tanto en las formas secundarias como en las primarias y&#44; dentro de estas &#250;ltimas&#44; es altamente probable que no haya un mecanismo patog&#233;nico &#250;nico com&#250;n a todas ellas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la biolog&#237;a molecular ha permitido describir un n&#250;mero creciente de mutaciones que afectan a prote&#237;nas estructurales del podocito o prote&#237;nas integrantes del diafragma de filtraci&#243;n que pueden causar lesiones de GFS<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span>&#46; En la mayor parte de los casos&#44; se trata de GFS que se inician en la infancia o en la adolescencia&#44; habitualmente asociada a antecedentes familiares con diversos patrones de herencia y&#44; en algunos casos&#44; a s&#237;ndromes extrarrenales que permiten tener la sospecha diagn&#243;stica de que la lesi&#243;n estructural renal se debe a la mutaci&#243;n de una prote&#237;na podocitaria&#46; Sin embargo&#44; aunque es un hecho infrecuente&#44; hay evidencia de mutaciones espor&#225;dicas&#44; sin historia familiar ni cl&#237;nica extrarrenal asociada&#44; en enfermos GFS que se inicia en edad adulta<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Estos datos indican que&#44; aunque de manera muy inhabitual&#44; algunas formas previamente consideradas primarias podr&#237;an ser debidas a mutaciones en prote&#237;nas podocitarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que algunos enfermos con GFS primaria respondan a tratamiento con corticosteroides y&#47;o inmunosupresores<span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span> ha llevado a pensar que&#44; en determinados casos&#44; la patogenia puede estar relacionada con la activaci&#243;n de la respuesta inflamatoria y&#47;o inmune&#44; pero no se ha podido demostrar la existencia de fen&#243;menos de autoinmunidad ni de disregulaciones de la respuesta inmunitaria con significado patog&#233;nico&#46; La ausencia de dep&#243;sitos inmunes en las biopsias&#44; la evidencia de recidivas tras el trasplante renal que responden al tratamiento con plasmaf&#233;resis&#44; inmunoadsorci&#243;n o lipidoaf&#233;resis<span class="elsevierStyleSup">68-70</span> y la evidencia de transmisi&#243;n del s&#237;ndrome nefr&#243;tico de madre con GFS al reci&#233;n nacido<span class="elsevierStyleSup">71</span> han aportado una base racional para generar la hip&#243;tesis sobre la existencia de un factor circulante o factor de permeabilidad &#40;FP&#41;&#44; capaz de lesionar el podocito<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; La existencia de este factor &#40;o factores&#41; fue puramente especulativa hasta que se demostr&#243; que el plasma de algunos enfermos con GFS pod&#237;a causar alteraciones en la permeabilidad a prote&#237;nas en glom&#233;rulos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Desde entonces&#44; el car&#225;cter patog&#233;nico del FP todav&#237;a no ha podido ser demostrado de forma indiscutible en los pacientes con formas primarias de GFS&#46; En los casos en los que se ha identificado alguna mol&#233;cula con caracter&#237;sticas de FP&#44; su presencia no se ha podido asociar de manera convincente ni con la respuesta al tratamiento ni con la recurrencia despu&#233;s del trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Niveles circulantes del receptor soluble de la uroquinasa</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En fecha muy reciente se ha producido un avance potencialmente relevante al describirse que el nivel s&#233;rico del receptor soluble de uroquinasa &#40;suPAR&#41; est&#225; elevado en pacientes con GSF primaria&#44; pero no en pacientes con otras enfermedades glomerulares<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; El receptor de uroquinasa &#40;uPAR&#41; es un glicofosfatidilinositol capaz de transmitir se&#241;ales intracelulares a trav&#233;s de su uni&#243;n con integrinas de membrana<span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span>&#46; Su funci&#243;n no es conocida&#44; pero en modelos experimentales se ha demostrado que la inducci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de uPAR en los podocitos causa fusi&#243;n podocitaria y proteinuria a trav&#233;s de un mecanismo que depende de la activaci&#243;n de la alfaV beta3 integrina<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Por razones desconocidas&#44; uPAR puede ser liberado de la membrana plasm&#225;tica como forma soluble &#40;suPAR&#41;<span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span>&#46; El suPAR tiene un peso molecular que oscila entre 20 y 50 kDa&#44; similar al tama&#241;o previsto para el hipot&#233;tico FP descrito en algunos estudios<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; En condiciones normales&#44; sus concentraciones son bajas pero pueden estar elevadas en algunas neoplasias malignas&#44; as&#237; como en individuos infectados por virus de la inmunodeficiencia humana<span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span>&#46; Los datos disponibles indican que aproximadamente dos terceras partes de los enfermos con GFS primaria presentan niveles elevados de suPAR&#46; En enfermos con GFS que reciben un trasplante renal&#44; la presencia de un nivel elevado de suPAR previo al trasplante parece aumentar el riesgo de recidiva de la enfermedad en el ri&#241;&#243;n trasplantado y hay evidencia preliminar de que el tratamiento con plasmaf&#233;resis puede reducir significativamente los niveles e inducir la remisi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; A nivel experimental&#44; se han podido inducir lesiones de GFS en ratones transg&#233;nicos que hiperexpresan suPAR<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Resultados experimentales del mismo grupo que ha descrito el aumento en los niveles circulantes de suPAR en enfermos con GFS primaria indican que suPAR podr&#237;a ejercer su efecto mediante su uni&#243;n a la &#946;3 integrina podocitaria&#44; una de las principales prote&#237;nas que sirve para anclar los podocitos a la membrana basal glomerular&#46; La uni&#243;n suPAR-&#946;3 integrina causar&#237;a la activaci&#243;n del podocito y originar&#237;a cambios en su estructura y su funci&#243;n que alterar&#237;an la permeabilidad de la barrera de filtraci&#243;n glomerular&#46; Aunque la identificaci&#243;n de la relaci&#243;n entre el incremento en los niveles de suPAR y la GFS es de gran trascendencia&#44; ya que es la primera vez en la que es posible establecer una vinculaci&#243;n aparentemente consistente entre un factor circulante y la inducci&#243;n de lesi&#243;n podocitaria&#44; todav&#237;a no se conoce qu&#233; c&#233;lulas lo liberan a la circulaci&#243;n&#44; qu&#233; factores regulan su s&#237;ntesis ni cu&#225;les son los motivos por los que los niveles de suPAR aumentan en un momento determinado y causan s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46; Por otra parte&#44; debe destacarse que un alto porcentaje de enfermos con GFS no presentan niveles de suPAR circulante elevados&#46; Se ha sugerido que en estos casos la lesi&#243;n podocitaria podr&#237;a producirse por se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de uPAR local&#59; sin embargo&#44; tambi&#233;n es posible que sea causada por mecanismos patog&#233;nicos no relacionados con esta v&#237;a&#46; Por estas razones&#44; para conocer cu&#225;l es el valor cl&#237;nico de suPAR como posible biomarcador de GFS&#44; es necesario realizar estudios con mayor n&#250;mero de enfermos y seguimiento prospectivo&#44; para determinar qu&#233; niveles tienen valor diagn&#243;stico y si la presencia de niveles elevados de suPAR guarda alguna relaci&#243;n con la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; la respuesta al tratamiento o el pron&#243;stico de la enfermedad&#46; En caso de confirmarse&#44; esta hip&#243;tesis abrir&#237;a un nuevo camino para el estudio y tal vez para la orientaci&#243;n terap&#233;utica de los enfermos con GFS&#44; a la vez que supondr&#237;a una nueva diana terap&#233;utica ante la posibilidad de investigar intervenciones capaces de reducir los niveles de suPAR o de bloquear la uni&#243;n suPAR-&#946;3 integrina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biomarcadores&#44; diagn&#243;stico diferencial entre nefropat&#237;a por cambios m&#237;nimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria y predicci&#243;n de la respuesta al tratamiento con esteroides</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En el s&#237;ndrome nefr&#243;tico idiop&#225;tico causado por NCM o GFS la respuesta a esteroides ha sido identificada como la principal variable pron&#243;stica a largo plazo&#44; incluso independientemente del sustrato histol&#243;gico&#44; tanto en edad pedi&#225;trica como en adultos<span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span>&#46; Si bien es cierto que la corticorresistencia se asocia con mayor frecuencia a patr&#243;n histol&#243;gico de GFS&#44; una parte de los enfermos con esta dolencia renal responde a esteroides o a otros inmunosupresores y la respuesta al tratamiento mejora significativamente su pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Por otro lado&#44; aunque la mayor parte de los enfermos con NCM responden a esteroides&#44; hay enfermos con lesiones histol&#243;gicas inequ&#237;vocas de NCM que presentan corticorresistencia&#44; bien al inicio&#44; bien durante el curso evolutivo de la enfermedad&#46; Esta ausencia de paralelismo estricto entre la presentaci&#243;n cl&#237;nica o la lesi&#243;n histol&#243;gica y la respuesta al tratamiento ha motivado la realizaci&#243;n de m&#250;ltiples estudios orientados a buscar nuevos par&#225;metros que permitan identificar a los enfermos&#44; en funci&#243;n de su respuesta a los esteroides&#44; desde el momento del diagn&#243;stico&#46; En la actualidad no hay ning&#250;n biomarcador que permita esta diferenciaci&#243;n&#44; pero recientemente se han descrito algunos posibles candidatos&#46; A nivel histol&#243;gico&#44; se ha descrito que el aumento en la expresi&#243;n podocitaria de CD80<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span> y la reducci&#243;n en la expresi&#243;n de &#945;-distroglicanos<span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span> permitir&#237;a diferenciar la NCM de la GFS&#44; pero no se ha descrito que un determinado perfil se asocie con respuesta a esteroides&#46; Los niveles urinarios de CD80<span class="elsevierStyleSup">20</span> y de TGF-&#946;<span class="elsevierStyleSup">82</span> han sido tambi&#233;n propuestos como candidatos para diferenciar entre ambas entidades&#44; pero tampoco se ha demostrado que se asocien con la respuesta al tratamiento&#46; Adem&#225;s de la ya comentada relaci&#243;n entre expresi&#243;n de ABCB1&#47;glicoprote&#237;na-P y corticorresistencia<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#44; se ha descrito una posible relaci&#243;n entre determinados polimorfismos en los genes que codifican la s&#237;ntesis de IL-6&#44; IL-4 y TNF-&#945; y la respuesta a esteroides en ni&#241;os con s&#237;ndrome nefr&#243;tico idiop&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; Se han descrito&#44; asimismo&#44; perfiles prote&#243;micos urinarios que ser&#237;an distintos en funci&#243;n de la respuesta a esteroides&#44; pero &#233;stos todav&#237;a no se han evaluado en estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span>&#46; En un estudio muy reciente<span class="elsevierStyleSup">86</span> se ha descrito la presencia de un fragmento de 13&#44;8 KD de la &#945; 1-B glicoprote&#237;na en la orina en el 36&#37; de los enfermos corticorresistentes y en ninguno de los enfermos corticosensibles&#46; La presencia de este fragmento de 1-B glicoprote&#237;na&#44; sin embargo&#44; se asocia a un menor filtrado glomerular y&#44; por tanto&#44; podr&#237;a justificar la ausencia de respuesta por ser indicador de lesiones en estadios m&#225;s avanzados&#46; Estos datos&#44; aunque de gran inter&#233;s&#44; deben ser confirmados en estudios cl&#237;nicos m&#225;s amplios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIOMARCADORES EN LA NEFROPAT&#205;A MEMBRANOSA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Nuevos autoanticuerpos en la nefropat&#237;a membranosa primaria&#46; Valor diagn&#243;stico&#44; relaci&#243;n con la actividad cl&#237;nica y con la respuesta al tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La NM es la primera causa de s&#237;ndrome nefr&#243;tico idiop&#225;tico en el adulto&#46; Su base fisiopatol&#243;gica consiste en la formaci&#243;n de dep&#243;sitos inmunes en el espacio subepitelial&#44; entre la l&#225;mina rara externa de la membrana basal glomerular y el podocito&#46; La evidencia disponible indica que los dep&#243;sitos se forman <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> en la cara basal de los procesos podocitarios&#44; y posteriormente se desprenden y se fijan en el borde externo de la membrana basal glomerular<span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span>&#46; La estructuraci&#243;n del modelo patog&#233;nico actualmente aceptado para la NM se ha fundamentado en su gran similitud con el modelo de nefritis experimental de Heymann<span class="elsevierStyleSup">89-92</span>&#46; Los hallazgos de la nefritis de Heymann nunca han podido ser reproducidos en el ser humano<span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span>&#44; pero las evidencias aportadas por este modelo fueron la base para la realizaci&#243;n de estudios con el objetivo de identificar el ant&#237;geno o los ant&#237;genos implicados en la patogenia de la NM humana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta hace poco&#44; la &#250;nica evidencia que relacionaba la presencia de un autoanticuerpo dirigido contra un ant&#237;geno podocitario con la aparici&#243;n de s&#237;ndrome nefr&#243;tico era la NM neonatal que aparece en hijos de madres con d&#233;ficit de un ant&#237;geno podocitario denominado endopeptidasa neutra &#40;NEP&#41;<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#46; Cuando &#233;stas han sido inmunizadas contra dicho ant&#237;geno en embarazos previos&#44; en nuevos embarazos los anticuerpos anti-NEP presentes en la sangre materna pasan a la circulaci&#243;n fetal a trav&#233;s de la barrera placentaria y&#44; tras el anclaje con el ant&#237;geno presente en los podocitos del feto&#44; forman inmunocomplejos y causan proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente&#44; utilizando homogeneizado de tejido renal sano y enfrent&#225;ndolo a anticuerpos presentes en el suero de enfermos con NM primaria mediante t&#233;cnicas de <span class="elsevierStyleItalic">western-blot</span>&#44; seguidas de aislamiento e identificaci&#243;n del ant&#237;geno&#44; se ha identificado el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 &#40;PLA2R&#41; como primer ant&#237;geno podocitario diana de respuesta autoinmune en la NM primaria<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El PLA2R presenta una organizaci&#243;n estructural similar al receptor de manosa de los macr&#243;fagos y forma parte de un grupo de receptores de membrana que pertenece a la superfamilia de lectinas tipo C&#46; El receptor humano fue originalmente clonado a partir de tejido renal&#44; donde tiene un alto nivel de expresi&#243;n a nivel de los podocitos<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; Presenta un dominio extracelular grande&#44; formado por la regi&#243;n N terminal rico en ciste&#237;na&#44; un dominio tipo II fibronectina y una regi&#243;n de 8-10 AA de reconocimiento de carbohidratos distintos&#46; Se considera que PLA2R transmite se&#241;ales intracelulares tras su uni&#243;n a una o varias de las fosfolipasas A2 solubles<span class="elsevierStyleSup">97-99</span>&#46; En modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">100</span>&#44; se ha demostrado que desempe&#241;a un papel importante en el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> endot&#243;xico inducido por LPS&#44; ya que los ratones que carecen del receptor tienen mayor resistencia a la acci&#243;n de LPS&#46; En el ser humano&#44; su funci&#243;n no es conocida&#46; La presencia de anticuerpos anti-PLA2R se considera espec&#237;fica de la NM primaria&#46; Los datos de los estudios publicados hasta la fecha &#40;tabla 2&#41; indican que entre el 60 y el 70&#37; de enfermos con NM primaria presentan niveles elevados de dichos anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">96&#44;101-103</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito una clara correlaci&#243;n entre el t&#237;tulo de anticuerpos &#40;especialmente IgG4&#41; y la actividad cl&#237;nica de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span> y se ha demostrado que el tratamiento con rituximab es capaz de reducir el t&#237;tulo de anticuerpos&#44; de forma paralela a la reducci&#243;n en la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; Por otra parte&#44; se ha identificado la presencia de dep&#243;sitos de inmunocomplejos que contienen anticuerpos anti-PLA2R en la vertiente externa de la membrana basal glomerular&#44; mediante estudios de inmunofluorescencia&#44; incluso en enfermos en los que el nivel circulante de anticuerpos es negativo&#44; lo que indicar&#237;a que un t&#237;tulo de anticuerpos negativo &#40;al menos con las t&#233;cnicas disponibles en la actualidad&#41; no permitir&#237;a excluir el diagn&#243;stico de NM<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; En enfermos trasplantados renales&#44; la presencia de anticuerpos anti-PLA2R podr&#237;a ser tambi&#233;n de gran utilidad para diferenciar entre la recidiva de NM y la NM <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> postrasplante<span class="elsevierStyleSup">106</span>&#46; El papel de los anticuerpos anti-PLA2R en la patog&#233;nesis de la NM es desconocido&#46; Se ha sugerido que la lesi&#243;n podr&#237;a producirse tras la formaci&#243;n de inmunocomplejos &#40;anticuerpo&#47;receptor&#41; y la activaci&#243;n de complemento<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Se ha descrito susceptibilidad gen&#233;tica ligada a un alelo HLA-DQA1 localizado en 6p21<span class="elsevierStyleSup">107</span>&#44; de manera que los individuos homozigotos tendr&#237;an predisposici&#243;n para la producci&#243;n de anticuerpos no s&#243;lo frente al PLA2R&#44; sino tambi&#233;n frente a otros ant&#237;genos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha descrito una asociaci&#243;n entre determinados polimorfismos del PLA2R y riesgo de NM y&#44; en el mismo estudio&#44; se han descrito tanto haplotipos protectores como de riesgo para presentar la enfermedad pero no relacionados con el pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; El hecho de que los RR de PLA2 se hallen tambi&#233;n presentes en otros lugares como pulm&#243;n o leucocitos indica que debe de haber otras variables locales que expliquen que el cuadro cl&#237;nico se limite a la afecci&#243;n renal&#46; Se ha identificado una forma soluble de PLA2R que se produce por <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> alternativo y que se supone que tendr&#237;a funciones de regulaci&#243;n de la cantidad de fosfolipasa A2 libre circulante&#46; Sin embargo&#44; no se ha podido demostrar la existencia de niveles elevados de inmunocomplejos que contengan la forma soluble del receptor en enfermos con NM<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#44; lo que se ha interpretado como una prueba a favor de la formaci&#243;n de inmunocomplejos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46; La ausencia de anticuerpos frente a la forma soluble del receptor&#44; cuyo peso molecular y estructura es distinta al receptor de membrana&#44; coincide con la evidencia de que la inmunogenidad de la prote&#237;na requiere de la preservaci&#243;n de determinantes antig&#233;nicos conformacionales que s&#243;lo se hallan presentes en su estructura como prote&#237;na de membrana<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; El hallazgo de anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra el PLA2R en un elevado porcentaje de enfermos con NM primaria ha permitido desarrollar t&#233;cnicas para medir sus niveles circulantes y tinciones espec&#237;ficas para detectar su presencia en las biopsias renales&#46; Ambos procedimientos han supuesto un avance cl&#237;nico de gran relevancia en el diagn&#243;stico y seguimiento de los enfermos con NM&#44; con potencialidad para facilitar la identificaci&#243;n de los enfermos con formas primarias o para proporcionar informaci&#243;n sobre la actividad de la enfermedad y&#44; de esta manera&#44; orientar las decisiones terap&#233;uticas&#46; Aunque el valor diagn&#243;stico&#44; a la vista de los datos publicados&#44; parece incuestionable&#44; es necesario seguir ampliando el n&#250;mero de estudios para definir con claridad cu&#225;l es su valor pron&#243;stico y su potencial utilidad como indicador precoz de recidiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n en el hombre de un ant&#237;geno propio de la membrana del podocito contra el que act&#250;an <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> anticuerpos tipo IgG indica que probablemente hay m&#225;s ant&#237;genos locales implicados&#46; Poco tiempo despu&#233;s de la identificaci&#243;n del PLA2R como diana de respuesta autoinmune&#44; se han identificado dos nuevos autoanticuerpos frente a ant&#237;genos podocitarios&#44; la aldosa-reductasa y la manganeso super&#243;xido-dismutasa 2 &#40;SOD2&#41;&#44; que colocalizan con los dep&#243;sitos de IgG y complemento y son selectivamente reconocidos por la IgG4 eluida del par&#233;nquima renal<span class="elsevierStyleSup">109</span>&#46; Estos anticuerpos parecen tambi&#233;n espec&#237;ficos de la NM primaria&#44; ya que no han podido ser demostrados en enfermos con formas secundarias ni en otras enfermedades renales&#46; Su prevalencia no ha sido determinada en estudios cl&#237;nicos y&#44; hasta el momento&#44; no se ha podido demostrar una vinculaci&#243;n etiopatog&#233;nica clara&#46; Los estudios ultraestructurales localizan sus respectivos ant&#237;genos en el citoplasma de los podocitos y en los procesos podocitarios&#44; y los datos disponibles indican que ambos ant&#237;genos son neoexpresados por parte de los podocitos&#44; ya que&#44; en el ri&#241;&#243;n sano&#44; se localizan exclusivamente a nivel tubular&#46; En el caso de la SOD2&#44; hay datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que relacionan su expresi&#243;n podocitaria con estr&#233;s oxidativo&#46; El hecho de ser reconocidos por IgG4 los suma a la lista de nuevos ant&#237;genos identificados como posible diana de una respuesta autoinmune en la NM primaria&#46; Sin embargo&#44; no se conoce cu&#225;l es el factor que desencadena la neoexpresi&#243;n antig&#233;nica ni cu&#225;l es la secuencia temporal de los hechos&#44; de manera que&#44; en la actualidad&#44; no es posible determinar si la respuesta autoinmune observada es el desencadenante primario de la enfermedad o&#44; de manera similar a lo que ocurre en otros procesos inflamatorios&#44; es simplemente una consecuencia de una lesi&#243;n del podocito causada por otros agentes de origen inmunol&#243;gico o no&#44; frente a la cual se desencadena una respuesta autoinmunitaria&#44; de forma secundaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ant&#237;genos de origen extrarrenal son los responsables de la mayor parte de los casos de NM secundaria&#46; Se considera que estos ant&#237;genos desencadenan la respuesta inmune tras su dep&#243;sito a nivel extramembranoso&#44; conducidos a trav&#233;s de la circulaci&#243;n y atravesando la membrana basal glomerular&#46; Su origen puede ser m&#250;ltiple&#44; principalmente en relaci&#243;n con procesos autoinmunes sist&#233;micos&#44; infecciosos&#44; neopl&#225;sicos o tras exposici&#243;n a determinados f&#225;rmacos y a ant&#237;genos alimentarios&#46; Recientemente&#44; se han descrito casos de NM en los que la lesi&#243;n renal se producir&#237;a como consecuencia del dep&#243;sito de inmunocomplejos formados por alb&#250;mina bovina e IgG antialb&#250;mina bovina<span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tinci&#243;n para C4d en la biopsia renal </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se trata de un biomarcador circulante&#44; en determinadas circunstancias el estudio de la v&#237;a de activaci&#243;n del complemento en las biopsias renales puede tener utilidad diagn&#243;stica en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico causado por NM&#46; La presencia de C4d en biopsias renales se considera una evidencia de la activaci&#243;n del complemento a trav&#233;s de la v&#237;a cl&#225;sica o de la v&#237;a de las lectinas&#44; pero no de la v&#237;a alternativa<span class="elsevierStyleSup">111</span>&#46; La utilidad de la tinci&#243;n de C4d es ampliamente reconocida en el estudio de la patolog&#237;a del ri&#241;&#243;n trasplantado y&#44; m&#225;s recientemente&#44; se ha extendido al estudio de las nefropat&#237;as primarias&#46; La presencia de dep&#243;sitos de C4d en biopsias de NM se conoce desde hace a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">112</span>&#44; pero no se ha evaluado su potencial aplicabilidad cl&#237;nica hasta hace poco tiempo&#46; En la NM que aparece en ri&#241;&#243;n nativo&#44; el diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico no suele generar dudas debido al aspecto caracter&#237;stico de la microscop&#237;a &#243;ptica&#44; de la inmunofluorescencia y de la microscop&#237;a electr&#243;nica&#46; Recientemente&#44; se ha descrito la posibilidad de realizar tinci&#243;n para C4d mediante t&#233;cnicas de inmunohistoquimia en material parafinado<span class="elsevierStyleSup">113&#44;114</span>&#46; En casos concretos en los que no se dispone de material suficiente para t&#233;cnicas de inmunofluorescencia o de microscop&#237;a electr&#243;nica&#44; la evidencia de tinci&#243;n positiva para C4d en los capilares glomerulares puede ser &#250;til para diferenciar la NM de la NCM y de la GFS cuando los datos de la microscop&#237;a &#243;ptica no son concluyentes&#46; Por otra parte&#44; en un estudio muy reciente&#44; se ha descrito que en enfermos con NM que reciben un trasplante renal la positividad para C4d en capilares glomerulares en biopsias postrasplante puede ser un signo de recidiva de la nefropat&#237;a primaria que antecede a los cambios morfol&#243;gicos caracter&#237;sticos de la enfermedad y&#44; en consecuencia&#44; podr&#237;a permitir el diagn&#243;stico y tratamiento precoz<span class="elsevierStyleSup">115</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Proteinuria tubular como gu&#237;a para la indicaci&#243;n de tratamiento inmunosupresor en la nefropat&#237;a membranosa </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto los criterios de indicaci&#243;n como el momento de inicio del tratamiento inmunosupresor en enfermos con NM primaria siguen siendo tema de debate&#44; debido a la evidencia de que aproximadamente un 30-40&#37; de los enfermos pueden presentar remisi&#243;n espont&#225;nea&#44; mientras que un porcentaje similar&#44; si no recibe tratamiento&#44; evoluciona hacia la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">116-119</span>&#46; Las variables cl&#237;nicas de mal pron&#243;stico han sido claramente identificadas&#44; y la evoluci&#243;n espont&#225;nea&#44; tanto en un sentido como en otro&#44; suele ser evidente en los primeros 2 o 3 a&#241;os de seguimiento&#46; En las gu&#237;as cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">120</span>&#44; habitualmente se aconseja un per&#237;odo de espera bajo tratamiento conservador&#44; incluyendo bloqueantes de angiotensina II&#44; antes de indicar tratamiento inmunosupresor&#46; Por consenso&#44; se suele recomendar que la duraci&#243;n m&#237;nima de este per&#237;odo sea de 6 meses&#44; pero la duraci&#243;n debe individualizarse en cada caso en funci&#243;n del n&#250;mero de factores de mal pron&#243;stico presentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la evidencia en la que se basan estas recomendaciones no es suficientemente s&#243;lida como para que no haya autores que la cuestionen y argumenten que&#44; incluso considerando los per&#237;odos de observaci&#243;n recomendados en las gu&#237;as&#44; hay riesgo de exponer a muchos pacientes innecesariamente a la toxicidad de los inmunosupresores<span class="elsevierStyleSup">119</span>&#46; Estos grupos plantean limitar el tratamiento inmunosupresor a los pacientes con mayor riesgo de sufrir insuficiencia renal progresiva<span class="elsevierStyleSup">116&#44;121</span>&#46; Aunque se ha demostrado que esta estrategia es posible con altas tasas de supervivencia renal<span class="elsevierStyleSup">121&#44;122</span>&#44; la dificultad est&#225; en consensuar cu&#225;l es el mejor par&#225;metro para identificar a los pacientes de alto riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los defensores de la restricci&#243;n terap&#233;utica&#44; inicialmente&#44; consideraron que la evidencia de deterioro de la funci&#243;n renal era el marcador m&#225;s espec&#237;fico para indicar tratamiento<span class="elsevierStyleSup">116&#44;123&#44;124</span>&#46; Sin embargo&#44; el aplazamiento del inicio del tratamiento hasta la evidencia de deterioro de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">116&#44;121</span> puede favorecer la progresi&#243;n de las lesiones renales hacia la fibrosis&#44; limitar la eficacia del tratamiento&#44; causar respuestas incompletas o insuficiencia renal residual&#46; En este contexto&#44; se ha justificado buscar marcadores subrogados que permitan la predicci&#243;n del pron&#243;stico en fase temprana de la enfermedad y orienten la decisi&#243;n terap&#233;utica&#44; antes de que haya deterioro de la funci&#243;n renal&#46; La mayor parte de los datos disponibles al respecto se centran en analizar la capacidad de los niveles urinarios de proteinuria tubular como marcador subrogado precoz del deterioro de funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">125-129</span>&#46; Branten et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">126</span> analizaron la validez y la precisi&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de beta-2 microglobulina &#40;&#946;2m&#41; e IgG como predictores de la aparici&#243;n de insuficiencia renal&#44; definida por un ascenso en la creatinina superior al 50&#37; o una creatinina s&#233;rica superior a 1&#44;5 mg&#47;dl&#44; en una cohorte de enfermos con NM y funci&#243;n renal basal normal&#46; Los enfermos recibieron tratamiento inmunosupresor s&#243;lo cuando hubo evidencia de empeoramiento de la funci&#243;n renal&#46; El 44&#37; de los enfermos present&#243; deterioro de la funci&#243;n renal&#44; cifra que coincide con la publicada en estudios previos sobre evoluci&#243;n espont&#225;nea de enfermos no tratados&#46; En todos los casos&#44; el empeoramiento se produjo durante los primeros 36 meses de seguimiento&#46; Un nivel de excreci&#243;n urinaria de &#946;2m &#8805; 0&#44;5&#181;g&#47;min e IgG &#8805; 250 mg&#47;24 h se asoci&#243; a riesgo de progresi&#243;n con igual sensibilidad y con mayor especificidad y valor predictivo positivo que la proteinuria&#44; por lo que los autores proponen que la medici&#243;n de dichos par&#225;metros podr&#237;a ser de ayuda para decidir iniciar o no tratamiento inmunosupresor&#46; Sin embargo&#44; el valor de estos datos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es muy dif&#237;cil de precisar&#44; ya que no se realiz&#243; un an&#225;lisis multivariado para identificar los predictores independientes de progresi&#243;n&#44; ni se describe la variabilidad de los niveles urinarios de &#946;2m e IgG cuando se miden en un mismo enfermo a lo largo del tiempo&#46; Por otra parte&#44; de acuerdo con los datos del estudio&#44; basar la decisi&#243;n terap&#233;utica en los niveles de &#946;2m o IgGimplicar&#237;a no tratar al 10&#37; de los enfermos en los que finalmente se deteriora la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha sugerido que los niveles urinarios de &#945;1-microglobulina y de otras prote&#237;nas de bajo peso molecular podr&#237;an tener un valor predictivo similar<span class="elsevierStyleSup">127</span>&#44; pero ninguna de ellas ha sido validada en estudios c&#237;nicos independientes&#46; La medici&#243;n de &#946;2m plantea problemas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria porque s&#243;lo puede realizarse si el pH urinario es superior a 6&#44; ya que en orina &#225;cida se degrada&#46; Por ello&#44; se han analizado otras prote&#237;nas tubulares de comportamiento m&#225;s estable&#46; Se ha descrito una buena relaci&#243;n entre la excreci&#243;n urinaria de &#946;-N-acetil glucosaminidasa &#40;NAG&#41;&#44; cuyo nivel no depende del pH urinario&#44; y el pron&#243;stico en enfermos con NM<span class="elsevierStyleSup">128</span>&#44; y en un estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">129</span>&#44; en el que se compara el valor predictivo de &#946;2m con el de NAG&#44; se concluye que&#44; aunque ambas pueden ser &#250;tiles en la predicci&#243;n del pron&#243;stico&#44; &#946;2m es m&#225;s precisa&#46; En dicho estudio&#44; en el an&#225;lisis multivariado&#44; la excreci&#243;n urinaria de &#946;2m fue el mejor predictor independiente de deterioro de funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conjunto&#44; aunque carecen de validaci&#243;n externa&#44; estos datos sugieren que los niveles urinarios de &#946;2m y NAG podr&#237;an ser &#250;tiles para el seguimiento de los enfermos durante la fase de observaci&#243;n previa a la decisi&#243;n terap&#233;utica&#46; La presencia de unos niveles de &#946;2m o NAG elevados se asociar&#237;a a mal pron&#243;stico y podr&#237;a ser una variable a considerar para tomar la decisi&#243;n de iniciar tratamiento inmunosupresor&#46; Sin embargo&#44; la ausencia de datos sobre la variabilidad de los niveles de &#946;2m y NAG&#44; cuando se miden en un mismo individuo a lo largo del tiempo&#44; junto a la evidencia de que aproximadamente el 15&#37; de los enfermos con niveles de &#946;2m bajos presentan deterioro de la funci&#243;n renal&#44; y casi un 20&#37; de los enfermos con niveles de &#946;2m elevados pueden entrar en remisi&#243;n espont&#225;nea&#44; dificultan definir la utilidad cl&#237;nica real de estos par&#225;metros&#46; Por otra parte&#44; considerando el filtrado glomerular basal de los enfermos &#40;71 &#177; 23 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; es obvio que en dicho estudio se incluy&#243; a enfermos que presentaban funci&#243;n renal basal reducida&#46; Este hecho dificulta la valoraci&#243;n de la capacidad de &#946;2m y NAG para predecir la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal antes de que &#233;sta se deteriore &#8211;puesto que en algunos casos ya lo ha hecho&#8211; y tambi&#233;n dificulta la extrapolaci&#243;n de los datos del estudio a los enfermos con funci&#243;n renal normal&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de enfermos con funci&#243;n renal basal reducida puede tener gran importancia a la hora de interpretar los predictores independientes de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal descritos&#44; ya que tanto &#946;2m como NAG&#44; en la medida en que reflejan extensi&#243;n de las lesiones tubulointersticiales<span class="elsevierStyleSup">130</span>&#44; pueden ser indicadores de la presencia de lesiones renales m&#225;s avanzadas&#46; Por ello&#44; es probable que los enfermos con niveles m&#225;s elevados de &#946;2m y NAG tuvieran tambi&#233;n menor filtrado glomerular inicial y&#44; en consecuencia&#44; menor probabilidad de remisi&#243;n espont&#225;nea o de respuesta al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La medici&#243;n del nivel urinario y&#47;o el estudio de la expresi&#243;n podocitaria de CD80 podr&#237;a tener utilidad tanto para el diagn&#243;stico no invasivo de NCM como para el diagn&#243;stico diferencial entre NCM y GFS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En enfermos con NCM&#44; durante el brote&#44; se ha identificado una isoforma de Hx circulante con actividad proteasa incrementada&#44; pero no se conoce cu&#225;l es el significado cl&#237;nico de este dato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Los niveles circulantes de RR sIL-2 est&#225;n elevados durante el brote en la NCM&#44; pero son necesarios m&#225;s estudios para analizar si su determinaci&#243;n aporta valor a&#241;adido en el diagn&#243;stico o pron&#243;stico en NCM en relaci&#243;n con los estudios convencionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La cuantificaci&#243;n de la expresi&#243;n de ABCB1-glicoprote&#237;na-P en linfocitos podr&#237;a ser &#250;til para predecir la respuesta al tratamiento con esteroides&#44; el riesgo de recidivas posteriores y&#47;o aconsejar la indicaci&#243;n precoz de otras opciones de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Determinar el valor cl&#237;nico de suPAR como posible biomarcador de GFS requiere realizar m&#225;s estudios para determinar qu&#233; niveles tienen valor diagn&#243;stico y si la presencia de niveles elevados de suPAR tiene alguna relaci&#243;n con la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; la respuesta al tratamiento o el pron&#243;stico de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La presencia de niveles elevados de anticuerpos anti-PLA2R tiene alta especificidad para el diagn&#243;stico de NM primaria&#44; sus niveles se relacionan con la actividad cl&#237;nica de la enfermedad y&#44; en enfermos trasplantados&#44; pueden ser &#250;tiles para diferenciar entre recidiva de NM y NM <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; En el momento actual&#44; se desconoce el significado cl&#237;nico de la presencia de autoanticuerpos circulantes frente a aldosa-reductasa y manganeso super&#243;xido-dismutasa 2 en la NM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; En enfermos con NM y funci&#243;n renal normal&#44; un nivel elevado de &#946;2m y NAG en la orina&#44; durante el per&#237;odo de seguimiento inicial tras el diagn&#243;stico&#44; podr&#237;a ser &#250;til para tomar la decisi&#243;n de iniciar tratamiento inmunosupresor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11396&#95;108&#95;31562&#95;es&#95;11396&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11396_108_31562_es_11396_t1.jpg" alt="Listado de las caracter&#237;sticas y potencial utilidad de los principales biomarcadores propuestos para el estudio del s&#237;ndrome nefr&#243;tico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Listado de las caracter&#237;sticas y potencial utilidad de los principales biomarcadores propuestos para el estudio del s&#237;ndrome nefr&#243;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11396&#95;108&#95;31563&#95;es&#95;11396&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11396_108_31563_es_11396_t2.jpg" alt="Resumen de los resultados de los estudios cl&#237;nicos y tipos de autoanticuerpos descritos para el estudio de la nefropat&#237;a membranosa"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Resumen de los resultados de los estudios cl&#237;nicos y tipos de autoanticuerpos descritos para el estudio de la nefropat&#237;a membranosa</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11396&#95;108&#95;31568&#95;es&#95;11396&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11396_108_31568_es_11396_f1.jpg" alt="Esquema de los mecanismos patog&#233;nicos propuestos para explicar la lesi&#243;n del podocito en la nefropat&#237;a por cambios m&#237;nimos y en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria de los posibles biomarcadores que se encuentran en fase de estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Esquema de los mecanismos patog&#233;nicos propuestos para explicar la lesi&#243;n del podocito en la nefropat&#237;a por cambios m&#237;nimos y en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria de los posibles biomarcadores que se encuentran en fase de estudio</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

DOI:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11396

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	57	7	64
2024 Octubre	573	83	656
2024 Septiembre	636	86	722
2024 Agosto	438	77	515
2024 Julio	426	51	477
2024 Junio	490	66	556
2024 Mayo	635	98	733
2024 Abril	596	73	669
2024 Marzo	465	44	509
2024 Febrero	540	73	613
2024 Enero	462	48	510
2023 Diciembre	368	55	423
2023 Noviembre	652	64	716
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2023 Septiembre	595	40	635
2023 Agosto	431	28	459
2023 Julio	542	53	595
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2023 Mayo	842	63	905
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2022 Noviembre	512	44	556
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2022 Agosto	309	62	371
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2021 Octubre	385	83	468
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2021 Agosto	328	68	396
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2021 Mayo	330	66	396
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2016 Julio	523	23	546
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2016 Enero	321	0	321
2015 Diciembre	342	0	342
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