Tratamiento con ácido tranexámico de la hematuria incoercible en la poliquistosis renal autosómica dominante
Medical therapy with tranexamic acid in autosomal dominant polycystic kidney disease patients with severe haematuria
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Estos episodios habitualmente se controlan con tratamiento médico conservador y raramente necesitan intervención quirúrgica. Aunque autolimitados, los episodios acumulativos de hematuria macroscópica pueden tener un impacto desfavorable sobre la función renal a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. Por otra parte, con la extensión del uso de las técnicas de imagen, como la resonancia magnética (RM) y la tomografía computarizada (TC), pueden observarse hemorragias intraquísticas que en muchos casos habían pasado totalmente desapercibidas. Estos hechos tienen gran importancia, ya que se conoce que los pacientes con PQRAD que presentan frecuentes episodios de hematuria o evidencias de hemorragias intraquísticas tienen una evolución más rápida hacia la insuficiencia renal crónica (IRC)<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. El tratamiento conservador de la hematuria en la PQRAD consiste en reposo en cama, transfusiones de sangre, líquidos i.v., corrección de las coagulopatías, utilización de vasopresina y factores estimulantes de la eritropoyesis. En la actualidad, en las hematurias incoercibles, aparte de intervenciones invasivas como la embolización o la nefrectomía, no se dispone de tratamiento médico eficaz para estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">7</span>. No obstante, para evitar la hospitalización prolongada, para preservar la función renal y, en algunas ocasiones, evitar la embolización y la nefrectomía, se han ensayado otras modalidades terapéuticas. Éstas incluyen el empleo de agentes antifibrinolíticos, tales como la aprotinina y el ácido épsilon aminocaproico<span class="elsevierStyleSup">8</span>, y más recientemente el ácido tranexámico<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El ácido tranexámico es un análogo sintético de lisina que tiene fuerte actividad antifibrinolítica y se utiliza habitualmente en el tratamiento de diversas alteraciones que predisponen al sangrado, incluida la IRC<span class="elsevierStyleSup">11-16</span>. En varios estudios se ha demostrado que reduce la pérdida de sangre en las pacientes con menorragia primaria, y en sujetos sometidos a <span class="elsevierStyleItalic">by-pass</span> cardiopulmonar, prostatectomía, sustitución de cadera y trasplante hepático<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Sin embargo, no se ha establecido el efecto de las dosis bajas de ácido tranexámico en el control del sangrado quístico y en la función renal, en pacientes con PQRAD que presentan función renal relativamente conservada o cierto grado de IRC. Además, debido a que la hiperfibrinólisis sistémica y local puede jugar un papel en el sangrado quístico de la PQRAD<span class="elsevierStyleSup">13</span>, se administró ácido tranexámico a una serie de pacientes, con distinto grado de función renal, que presentaron hematuria incoercible que no respondió al tratamiento convencional.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTES Y RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de un estudio observacional. Entre 2009-2011, ocho pacientes con PQRAD (5 hombres y 3 mujeres, edad 23-51 años), que acudieron a consultar o fueron remitidos por hematuria incoercible con la sospecha de hemorragia quística, recibieron tratamiento con ácido tranexámico (Amchafibrin<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Rottapharm, España). En todos los casos se utilizaron ultrasonografía (US), TC y/o RM para el diagnóstico y el seguimiento. Se revisaron las historias clínicas y las exploraciones de imagen realizadas para detectar el origen de las hemorragias quísticas. En todos ellos, el volumen renal total medido por segmentación manual estaba muy aumentado y las imágenes de RM y/o TC mostraron numerosos quistes con signos de hemorragia intraquística.<span class="elsevierStyleBold"> </span>En el Caso 4, se ensayó un tratamiento inicial con cuatro dosis de factor VII recombinante (Novoseven<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Novo Nordisk, España), resultando ineficaz. El Caso 5 estaba diagnosticado también de hemoglobina con rasgo falciforme y tenía una historia de hematuria recurrente. Tres de los ocho pacientes fueron tratados con ácido tranexámico por vía i.v., líquidos, analgésicos y transfusiones. Tras el cese de la hematuria y la estabilización de los niveles de hemoglobina, fueron dados de alta en uno o dos días. Los otros cinco pacientes recibieron tratamiento ambulatorio con ácido tranexámico por vía oral. En todos los casos la hematuria cedió de forma inmediata o en el plazo de pocos días, manteniendo estables los niveles de hemoglobina y de función renal. No se observaron complicaciones tromboembólicas o de otro tipo. No se produjeron nuevos episodios de hematuria en los tres meses siguientes al alta.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se resumen los datos clínicos y evolutivos de los ocho pacientes tratados con ácido tranexámico. En la figura 1 se muestra un ejemplo de quistes renales con signos de hemorragia intraquística.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">En la PQRAD, la hematuria macroscópica derivada de la rotura de quistes renales es una manifestación habitual. Así, la hematuria es el signo de presentación en el 35% de los casos, y en el 60% de los pacientes se observa hematuria macroscópica o microscópica<span class="elsevierStyleSup">1-6</span>. El riesgo de hematuria parece asociarse con la presencia de hipertensión arterial y con el aumento del tamaño de los quistes. Si bien la mayoría de los pacientes refieren posibles causas precipitantes, como traumatismos y ejercicios violentos, no se ha demostrado de forma inequívoca una asociación precisa. Aunque los riñones poliquísticos son poco susceptibles al daño traumático, un traumatismo ligero<span class="elsevierStyleSup">18-20</span> puede conducir a hemorragia intrarrenal o a sangrado en el espacio retroperitoneal, acompañándose de dolor intenso, que a menudo requiere el uso de narcóticos para su alivio<span class="elsevierStyleSup">21,22</span>. Los quistes se asocian con excesiva angiogénesis, evidenciada por vasos frágiles que se extienden a través de sus paredes distendidas<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. Estos vasos presentan varias malformaciones, como aneurismas y formas espirales. Cuando son traumatizados, o bien espontáneamente, estos vasos pueden perder sangre al interior del quiste, dando lugar a que éste se expanda rápidamente y provoque un dolor intenso. Si el sangrado continúa, el quiste puede romperse en el sistema colector y causar hematuria macroscópica. Alternativamente, el quiste puede romperse en el compartimento subcapsular y de forma eventual disecar a través de la cápsula renal, ocupando el espacio retroperitoneal. En el sangrado masivo, la sangre puede alcanzar la piel que cubre el flanco y el abdomen, donde se reconoce como equímosis subcutánea (signo de Gray-Turner). Las hemorragias intraquísticas en el riñón pueden diagnosticarse utilizando la US, la TC o la RM, sin embargo, el diagnóstico es difícil cuando existe una hemorragia persistente si la misma es extremadamente pequeña. Por otra parte, la tomografía por emisión de positrones-TC permite diferenciar las hemorragias de las infecciones quísticas<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>. Así, las evidencias de los estudios con TC indican que la hemorragia intraquística, manifestada como quiste subcapsular «hiperdenso», ocurre en > 90% de aquellos pacientes con PQRAD<span class="elsevierStyleSup">28,29</span>. Con frecuencia, docenas de quistes superficiales llevan la marca del sangrado intraquístico. La inspección directa de los quistes «hiperdensos» ha revelado que están llenos de detritos celulares, derivados de la destrucción de productos de la sangre.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con una historia de hemorragia renal, evidenciada por episodios repetidos de hematuria macroscópica, tienen los riñones mayores<span class="elsevierStyleSup">1-6</span> y progresan más rápidamente hacia la insuficiencia renal que aquéllos sin esta historia. En un estudio retrospectivo, Gabow et al.<span class="elsevierStyleSup">1,2</span> encontraron que los atletas varones que tenían PQRAD y participaron en deportes de contacto tenían más episodios hematúricos y desarrollaron insuficiencia renal más pronto que aquellos que no participaron. Por lo tanto, se puede afirmar que la hemorragia renal causada por rotura de quistes puede ocurrir a cualquier edad y disminuye la calidad de vida del paciente. Además, la hemorragia se asocia con riñones de mayor tamaño y con pérdida acelerada de la función renal. Actualmente, aparte del tratamiento conservador y la utilización de intervenciones invasivas como la embolización y/o la nefrectomía, no se dispone de tratamiento médico para los pacientes con PQRAD con hemorragia severa incoercible de los riñones poliquísticos.</p><p class="elsevierStylePara">El ácido tranexámico (ácido <span class="elsevierStyleItalic">4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic</span>) se utiliza habitualmente en el tratamiento de diversas alteraciones que predisponen al sangrado<span class="elsevierStyleSup">11-16</span>. Es un análogo sintético de lisina que tiene fuerte actividad antifibrinolítica. El plasminógeno se une a la fibrina para formar plasmina, que degrada la fibrina en productos de degradación de la fibrina. El ácido tranexámico bloquea el sitio de unión de la lisina en el plasminógeno y previene la interacción con la fibrina. Es de 7 a 10 veces más potente que el ácido épsilon aminocaproico en la inhibición de la fibrinólisis. Algunos ensayos clínicos han demostrado que reduce la pérdida de sangre en las pacientes con menorragia primaria y en los sometidos a <span class="elsevierStyleItalic">by-pass</span> cardiopulmonar, prostatectomía, recambio de cadera y trasplante hepático<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Recientemente, se ha comunicado también su eficacia en el tratamiento de la hematuria en pacientes con enfermedad de células falciformes<span class="elsevierStyleSup">30</span>. El ácido tranexámico, por lo general, es bien tolerado. Aunque se han comunicado algunos casos de necrosis cortical renal<span class="elsevierStyleSup">31,32</span>, sus efectos colaterales son principalmente gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Sólo en un caso se ha comunicado el desarrollo de mioclonías y encefalopatía, que fue achacado a sobredosis del fármaco<span class="elsevierStyleSup">33</span>. El ácido tranexámico es excretado por filtración glomerular, por lo que se acumula en presencia de una reducción de la función renal, y en los pacientes con IRC se requiere ajuste de las dosis. Por otra parte, no se ha estudiado la eficacia de la hemodiálisis en la eliminación del fármaco<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>. La dosis habitual es de 10 mg/kg, 3 o 4 veces al día. Sin embargo, Andersson et al.<span class="elsevierStyleSup">34</span> han recomendado una reducción de la dosis en los pacientes con deterioro de la función renal. Así, con creatinina sérica de 120-250 μmol/l (1,36-2,83 mg/dl), 10 mg/kg i.v. dos veces al día; con creatinina sérica de 250-500 μmol/l (2,83-5,66 mg/dl), 10 mg/kg i.v. una vez al día; con creatinina sérica ≥ 500 μmol/l (5,66 mg/dl), 10 mg/kg i.v. cada 48 horas. En los pacientes en diálisis con hemorragias del tracto digestivo superior, se han utilizado con éxito dosis similares<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las opciones terapéuticas para controlar la hemorragia severa de los riñones poliquísticos son limitadas<span class="elsevierStyleSup">35-39</span>. Hasta donde conocemos, sólo se han comunicado dos estudios de tratamiento con ácido tranexámico de la hematuria por sangrado quístico en la PQRAD y ambos fueron casos aislados<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. En uno de los casos, la dosis inicial fue de 20 mg/kg i.v., prolongándose en el tiempo por vía oral<span class="elsevierStyleSup">9</span>. En el otro caso, tratado en varias ocasiones con ácido tranexámico, la dosis osciló entre 15 mg/kg tres veces al día por vía i.v. a 10 mg/kg una vez al día por vía oral<span class="elsevierStyleSup">10</span>. La duración del tratamiento también varió de tres a cinco días en uno y varias semanas en el otro.<span class="elsevierStyleBold"> </span>Los resultados del presente estudio, aunque preliminares, sugieren que en los casos más graves de hemorragia incontrolada parece razonable ensayar un tratamiento antifibrinolítico con ácido tranexámico. Nuestros pacientes recibieron dosis en un rango que osciló entre 15 mg/kg tres veces al día i.v. a 10 mg/kg tres veces al día por vía oral, con una duración de 2 a 5 días, y todas fueron igualmente efectivas. En ningún caso se observaron efectos secundarios. No obstante, la recomendación es utilizar el ácido tranexámico oral o i.v. a la dosis más baja posible que sea efectiva, durante la duración más corta, para reducir el riesgo de efectos adversos. Para nuestros pacientes, esta dosis fue 10 mg/kg tres veces al día por vía oral durante 3-4 días. Es posible que la terapia de menos de tres días de duración pueda ser tan efectiva, pero esta pauta no ha sido examinada. Por último, el empleo precoz de ácido tranexámico a domicilio por los pacientes con PQRAD y hematuria recurrente podría ser muy coste-efectivo si así pudiera evitarse la hospitalización. Las principales limitaciones del estudio son que el número de pacientes es pequeño y que no hay un grupo control sin tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, el ácido tranexámico puede utilizarse con seguridad en pacientes seleccionados con PQRAD que presenten hematuria importante o incoercible, que no respondan al tratamiento convencional. El fármaco puede administrarse por vía oral o i.v., siendo necesario el ajuste de la dosis en el caso de presentar insuficiencia renal. El tratamiento con ácido tranexámico en la PQRAD puede preservar la función renal, de un modo directo, al parar el sangrado quístico y disminuir la frecuencia de los episodios de hematuria, o indirecto, al evitar la embolización y/o la nefrectomía.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio se llevó a cabo, en parte, con una ayuda del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación (EC08/00236) y el Programa Intensificación Actividad Investigadora (IdiPAZ y Agencia Laín-Entralgo/CM) a R.P.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11210_108_22499_es_11210_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11210_108_22499_es_11210_f1.jpg" alt="Resonancia magnética del caso 6 mostrando numerosos quistes renales con signos de sangrado intraquístico y niveles líquido-líquido"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Resonancia magnética del caso 6 mostrando numerosos quistes renales con signos de sangrado intraquístico y niveles líquido-líquido</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11210_108_22501_es_11210_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11210_108_22501_es_11210_t1.jpg" alt="Datos clínicos de los pacientes con PQRAD antes y después del tratamiento con ácido tranexámico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Datos clínicos de los pacientes con PQRAD antes y después del tratamiento con ácido tranexámico</p>" "pdfFichero" => "P1-E534-S3437-A11210.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:6 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433093" "palabras" => array:1 [ 0 => "PQRAD" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433095" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hemorragia quística" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433097" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hematuria" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433099" "palabras" => array:1 [ 0 => "Función renal" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433101" "palabras" => array:1 [ 0 => "Antifibrinolítico" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433103" "palabras" => array:1 [ 0 => "Ácido tranexámico" ] ] ] "en" => array:6 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec433094" "palabras" => array:1 [ 0 => "PKD" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec433096" "palabras" => array:1 [ 0 => "Cyst bleeding" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec433098" "palabras" => array:1 [ 0 => "Haematuria" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec433100" "palabras" => array:1 [ 0 => "Renal function" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec433102" "palabras" => array:1 [ 0 => "Anti-fibrinolytic" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec433104" "palabras" => array:1 [ 0 => "Tranexamic acid" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antecedentes</span><span class="elsevierStyleBold">:</span> En la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), la hematuria macroscópica por la rotura de quistes renales es una manifestación habitual, que<span class="elsevierStyleSup"> </span>puede ser espontánea o el resultado de un traumatismo, cálculos renales, un tumor o una infección. El sangrado del quiste puede verse prolongado por la activación local de la fibrinólisis por uroquinasa. El manejo de la hematuria, en la mayoría de los pacientes con PQRAD, suele ser conservador con reposo, transfusiones, corrección de las coagulopatías, uso de desmopresina y agentes estimulantes de la eritropoyesis. En algunos casos de hematuria incoercible, puede ser necesaria la embolización y hasta la nefrectomía. Otras modalidades terapéuticas han tratado de evitar la hospitalización prolongada y la nefrectomía, intentando preservar la función renal con la administración de agentes antifibrinolíticos. <span class="elsevierStyleBold">Objetivo</span><span class="elsevierStyleBold">:</span> El objetivo del estudio fue analizar, de forma prospectiva, la respuesta a la administración de ácido tranexámico en pacientes con PQRAD y con hematuria masiva incoercible o que no cede con tratamiento convencional. <span class="elsevierStyleBold">Resultados</span><span class="elsevierStyleBold">:</span> Se evaluó su acción sobre la función renal, así como el desarrollo de efectos secundarios. Un total de ocho pacientes recibieron ácido tranexámico por vía oral o i.v., durante de 2 a 5 días, y en todos los casos la hematuria cedió de forma inmediata o en el plazo de pocos días, manteniendo estables los niveles de hemoglobina y de función renal. No se observaron complicaciones tromboembólicas o de otro tipo. En esta serie de casos, que hasta ahora es el mayor estudio prospectivo que se ha comunicado y el único que incluye diferentes grados de función renal, el ácido tranexámico se confirma como una herramienta prometedora para tratar la hematuria debida a hemorragia quística en la PQRAD. <span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span><span class="elsevierStyleBold">:</span> El ácido tranexámico puede utilizarse de forma segura para el tratamiento de la hematuria sin respuesta a la terapia convencional en la PQRAD. El tratamiento resultó eficaz, tanto en los pacientes con función renal conservada como en aquéllos con insuficiencia renal crónica. El fármaco puede administrarse por vía oral o i.v., siendo necesario ajustar las dosis según el grado de función renal. La terapia con ácido tranexámico puede preservar la función renal directamente, al parar y espaciar los episodios acumulativos de hematuria, o indirectamente, evitando la embolización y la nefrectomía. Es necesario realizar estudios prospectivos controlados y aleatorizados para obtener conclusiones más definitivas.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Background:</span> Gross haematuria is a common manifestation of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). It can be spontaneous or the result of trauma, renal calculi, tumour, or infection. Spontaneous cyst bleeding is important in this particular group of patients, since it can be prolonged by local activation of fibrinolysis by urokinase. The management of haematuria in ADPKD is usually conservative, including bed rest, blood transfusion, correction of blood disorders, and use of vasopressin and erythropoiesis-stimulating agents. In some patients, the management of gross or life-threatening haematuria may require embolisation and/or nephrectomy. Nonetheless, other methods have been tried to avoid prolonged hospitalisation and nephrectomy and preserve kidney function, such as the use of anti-fibrinolytics. Tranexamic acid was recently suggested as a tool to treat gross haematuria in ADPKD in isolated cases. <span class="elsevierStyleBold">Objective:</span> The aim of this study was to evaluate prospectively the response to tranexamic acid in a group of 8 patients with ADPKD and gross haematuria unresponsive to conventional treatment. <span class="elsevierStyleBold">Results:</span> The massive bleeding stopped within 2 to 5 days in all patients. The haemoglobin level and renal function subsequently stabilised. There were no side effects or thromboembolic events. In this case series, the largest prospective study so far published and the only one including different degrees of renal function, tranexamic acid is confirmed as a promising tool for treating haematuria due to intracystic bleeding in ADPKD. <span class="elsevierStyleBold">Conclusions:</span> In summary, tranexamic acid can be used safely in ADPKD patients with chronic renal impairment or preserved renal function to treat severe haematuria poorly responsive to conventional therapy. Tranexamic acid can be administered orally or IV; and dose adjustment for renal impairment is important. Tranexamic acid therapy may preserve renal function in ADPKD directly, by stopping haematuria episodes, or indirectly, by preventing embolisation and/or nephrectomy. The major limitation of this study is the small sample size and the lack of an untreated control group. We suggest a prospective, randomised controlled study to confirm the efficacy of this treatment, its long-term safety, and the optimal dosage. Further larger and multicentre studies are needed to evaluate the cost-benefit ratio and the limits of this therapy in the clinical setting.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11210_108_22499_es_11210_f1.jpg" "Alto" => 595 "Ancho" => 497 "Tamanyo" => 116990 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resonancia magnética del caso 6 mostrando numerosos quistes renales con signos de sangrado intraquístico y niveles líquido-líquido" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11210_108_22501_es_11210_t1.jpg" "Alto" => 316 "Ancho" => 600 "Tamanyo" => 121372 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Datos clínicos de los pacientes con PQRAD antes y después del tratamiento con ácido tranexámico" ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02116995/0000003200000002/v0_201502091353/X0211699512000968/v0_201502091353/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "35393" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000003200000002/v0_201502091353/X0211699512000968/v0_201502091353/es/P1-E534-S3437-A11210.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699512000968?idApp=UINPBA000064" ]
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| 2024 Octubre | 631 | 73 | 704 |
| 2024 Septiembre | 776 | 73 | 849 |
| 2024 Agosto | 737 | 85 | 822 |
| 2024 Julio | 678 | 54 | 732 |
| 2024 Junio | 662 | 66 | 728 |
| 2024 Mayo | 693 | 83 | 776 |
| 2024 Abril | 709 | 84 | 793 |
| 2024 Marzo | 624 | 62 | 686 |
| 2024 Febrero | 537 | 52 | 589 |
| 2024 Enero | 538 | 49 | 587 |
| 2023 Diciembre | 580 | 48 | 628 |
| 2023 Noviembre | 669 | 60 | 729 |
| 2023 Octubre | 767 | 36 | 803 |
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| 2023 Julio | 713 | 49 | 762 |
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| 2023 Abril | 601 | 32 | 633 |
| 2023 Marzo | 576 | 52 | 628 |
| 2023 Febrero | 519 | 48 | 567 |
| 2023 Enero | 465 | 48 | 513 |
| 2022 Diciembre | 328 | 45 | 373 |
| 2022 Noviembre | 442 | 56 | 498 |
| 2022 Octubre | 453 | 43 | 496 |
| 2022 Septiembre | 427 | 26 | 453 |
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| 2022 Mayo | 305 | 39 | 344 |
| 2022 Abril | 358 | 51 | 409 |
| 2022 Marzo | 376 | 75 | 451 |
| 2022 Febrero | 317 | 63 | 380 |
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| 2021 Noviembre | 311 | 48 | 359 |
| 2021 Octubre | 361 | 57 | 418 |
| 2021 Septiembre | 368 | 52 | 420 |
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| 2021 Abril | 734 | 135 | 869 |
| 2021 Marzo | 517 | 94 | 611 |
| 2021 Febrero | 393 | 85 | 478 |
| 2021 Enero | 418 | 89 | 507 |
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| 2020 Noviembre | 338 | 77 | 415 |
| 2020 Octubre | 278 | 61 | 339 |
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| 2020 Agosto | 354 | 16 | 370 |
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| 2020 Mayo | 358 | 27 | 385 |
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| 2020 Marzo | 462 | 18 | 480 |
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| 2020 Enero | 504 | 33 | 537 |
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