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no unidas a cadenas pesadas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Estas cadenas ligeras libres en suero &#40;CLLs&#41; se presentan con diferente conformaci&#243;n&#58; las &#954;CLLs como mon&#243;meros de 25 kDa&#44; mientras las &#955;CLLs forman d&#237;meros de 50 kDa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO DE GAMMAPAT&#205;AS MONOCLONALES </span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de las GM se basa en la detecci&#243;n de la paraprote&#237;na circulante&#46; La electroforesis de prote&#237;nas en suero &#40;EPS&#41; es la t&#233;cnica m&#225;s usada en rutina que permite cuantificar bandas monoclonales existentes&#44; pero su sensibilidad resulta limitada&#58; es incapaz de detectar PM en concentraciones &#60; 400 mg&#47;l&#44; niveles frecuentemente encontrados en casos de Mieloma M&#250;ltiple &#40;MM&#41; de CL o Bence-Jones &#40;MMBJ&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La inmunofijaci&#243;n &#40;EIF&#41; es una t&#233;cnica m&#225;s sensible que permite caracterizar el tipo de PM involucrada&#44; pero no su cuantificaci&#243;n&#44; siendo por eso de limitada aplicaci&#243;n en el seguimiento de las GM<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Ambas&#44; electroforesis y EIF en orina&#44; son m&#225;s sensibles respecto a sus equivalentes en suero<span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span>&#59; sin embargo se ven afectadas por la funci&#243;n renal del enfermo&#44; lo que constituye su principal desventaja &#40;figura 1&#41;&#46; Las t&#233;cnicas nefelom&#233;tricas son anal&#237;ticamente m&#225;s precisas y sensibles&#44; pero no hacen distinci&#243;n entre el componente monoclonal y el fondo policlonal&#46; A estas &#250;ltimas se ha unido recientemente el ensayo de las CLLs que permite cuantificar las CLLs y determinar la monoclonalidad a trav&#233;s del respectivo cociente de CLLs &#954; vs&#46; &#955;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Este ensayo permite la identificaci&#243;n por separado de las &#954;CLLs o &#955;CLLs mediante anticuerpos policlonales producidos en oveja que reconocen espec&#237;ficamente epitopos en la regi&#243;n constante de las CL que est&#225;n ocultos en las inmunoglobulinas intactas pero se exponen en las CLLs<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; El ensayo de las CLLs es el m&#225;s sensible de toda la gama actual&#59; no obstante&#44; ninguna t&#233;cnica permite <span class="elsevierStyleItalic">per se </span>el diagn&#243;stico de las varias entidades de GM&#44; por lo que se deben usar conjuntamente para alcanzar una alta sensibilidad de diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ensayo de CLLs permiti&#243;&#44; por primera vez&#44; cuantificar los niveles normales en suero y determinar un rango de referencia para individuos sanos&#46; El rango normal de &#954;CLLs es de 3&#44;3 a 19&#44;4 mg&#47;l y el de &#955;CLLs es de 5&#44;7 a 26&#44;3 mg&#47;l&#44; con un intervalo normal para el cociente de CLLs &#954;&#47;&#955;entre 0&#44;26 y 1&#44;65<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Utilizando este rango en un estudio retrospectivo&#44; Bradwell ha demostrado que el 100&#37; de los pacientes con MMBJ presentan un cociente &#954;&#47;&#955;alterado&#44; sin&#243;nimo de monoclonalidad<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En el panel de las GM el ensayo de CLLs ha demostrado aportar una mayor sensibilidad para la detecci&#243;n del componente monoclonal&#44; con especial relevancia en los casos de MM no-secretor en el que es ahora posible medir y monitorizar la PM sin recurrir a t&#233;cnicas invasivas&#44; y en amiloidosis AL para la cual las gu&#237;as internacionales recomiendan la determinaci&#243;n CLLs en el diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Asimismo&#44; la cuantificaci&#243;n de las CLLs en el momento del diagn&#243;stico del MM y otras GM adquiere un car&#225;cter pron&#243;stico y ser&#225; un punto basal valioso en la monitorizaci&#243;n del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">8&#44;10</span>&#46; Recientemente&#44; Katzmann realiz&#243; un estudio con 1877 pacientes de GM y demostr&#243; que con un protocolo de ensayos s&#233;ricos &#40;EPS &#43; CLLs &#43; sEIF&#41; se obtiene una m&#225;s alta sensibilidad de diagn&#243;stico para la gran mayor&#237;a de GM malignas&#44; y propone una sustituci&#243;n de la EIF en orina de 24 h por el ensayo de las CLLs<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este algoritmo sencillo permite adem&#225;s orientar el diagn&#243;stico hacia una nefropat&#237;a por cilindros &#40;figura 2&#41;&#46; Igualmente&#44; el Grupo Internacional para el MM recomienda que se utilice una combinaci&#243;n de EPS &#43; CLLs &#43; sEIF en el rastreo de GM&#44; y sugiere que el ensayo de las CLLs puede sustituir la EIF en orina de 24 h&#46; Esta &#250;ltima&#44; sin embargo&#44; sigue siendo necesaria en el caso de una fuerte sospecha no confirmada de amiloidosis AL<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INSUFICIENCIA RENAL Y EL NUEVO RANGO RENAL DE NORMALIDAD </span></p><p class="elsevierStylePara">Una consideraci&#243;n importante en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es que la insuficiencia renal &#40;IR&#41; <span class="elsevierStyleItalic">per se </span>afecta los niveles de CLLs debido a su filtraci&#243;n disminuida&#46; Sin embargo&#44; con el ensayo de las CLLs se ha verificado que en la gran mayor&#237;a de los casos de IR no derivada de una GM el coeficiente de CLLs se mantiene dentro del rango de normalidad&#46; Asimismo&#44; algunos pacientes con fallo renal presentan valores que caen justo fuera de los l&#237;mites del rango de normalidad&#46; Esta alteraci&#243;n del valor del cociente &#954;&#47;&#955;es proporcional a la progresi&#243;n de la enfermedad renal y puede suponer una complicaci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico de pacientes con IR previa a una GM<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46; Para obviar este problema&#44; Hutchison cuantific&#243; las CLLs &#954;y &#955;en 688 pacientes con IR sin GM y estableci&#243; un nuevo rango de normalidad para la IR entre 0&#44;37 y 3&#44;1<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46; El nuevo &#171;rango renal&#187; ha sido validado y mantiene una sensibilidad del 100&#37;&#44; mejorando la especificidad del ensayo para los casos de fallo renal de 93 a 99&#37;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROPIEDADES NEFROT&#211;XICAS DE LAS CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO </span></p><p class="elsevierStylePara">Las GM se asocian frecuentemente a un cuadro de enfermedad renal y hasta un 50&#37; de los pacientes con MM presentan ya una alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal al momento del diagn&#243;stico &#40;10-20&#37; dependientes de di&#225;lisis&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Las propiedades nefrot&#243;xicas de las CLLs son conocidas y a ellas se les atribuye el riesgo aumentado de sufrir lesiones renales los pacientes con GM&#46; Su toxicidad puede desarrollarse a diferentes niveles&#58; 1&#41; glomerular&#58; formaci&#243;n de fibrillas del tipo amiloide&#44; normalmente del tipo &#955;CLL&#44; o de dep&#243;sitos en la membrana basal asociados a &#954;CLLs&#59; 2&#41; t&#250;bulo proximal&#58; el proceso exacerbado de reabsorci&#243;n estimula la producci&#243;n de citocinas y&#44; consecuentemente&#44; la respuesta inflamatoria y fibrosis que puede llevar a necrosis aguda tubular&#59; o&#44; a&#250;n&#44; por la incapacidad celular de degradar las CLLs que se acumulan intracelularmente y forman cristales caracter&#237;sticos del s&#237;ndrome de Fanconi<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#59; 3&#41; y por &#250;ltimo&#44; t&#250;bulo distal&#58; una vez ultrapasada la capacidad de absorci&#243;n del t&#250;bulo proximal&#44; las CLLs precipitan con las prote&#237;nas Tamm-Horsfall provocando la nefropat&#237;a por cilindros con formaci&#243;n de cilindros cerosos que eventualmente bloquean las nefronas y resultan en IR &#40;figura 1&#41;&#46; La nefropat&#237;a por cilindros o &#171;ri&#241;&#243;n de mieloma&#187; es la nefropat&#237;a m&#225;s frecuente en MM&#46; Esta patolog&#237;a es irreversible mientras el tumor siga activo y est&#225; asociada a un peor pron&#243;stico&#44; por lo que es esencial hallar herramientas de diagn&#243;stico precoz que permitan detectar las GM antes de la aparici&#243;n de las lesiones renales<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMPACTO DE LA PRECOCIDAD DEL DIAGN&#211;STICO </span></p><p class="elsevierStylePara">El tiempo que discurre hasta el establecimiento del diagn&#243;stico e inicio de terapia es muy importante&#46; Un tiempo prolongado en el diagn&#243;stico del MM aumenta la probabilidad de complicaciones&#44; de entre las cuales se destacan las lesiones renales<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; El nefr&#243;logo tiene un papel central en el diagn&#243;stico temprano una vez que una proporci&#243;n sustancial de pacientes se presentan con IR aguda sin GM conocida<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Particularmente en relaci&#243;n con el ri&#241;&#243;n de mieloma&#44; el 50&#37; de los pacientes se presentar&#225;n en el Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; de los cuales el 100&#37; son identificables por el ensayo de las CLLs <span class="elsevierStyleSup">13&#44;22</span>&#46; Estudios recientes han demostrado que una disminuci&#243;n r&#225;pida de las CLLs permite una m&#225;s alta tasa de recuperaci&#243;n renal&#46; Esto se debe a la progresi&#243;n hacia fibrosis intersticial&#44; resultando en un da&#241;o renal irreversible<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Una vez m&#225;s&#44; el tiempo de intervenci&#243;n cl&#237;nica va a dictar un mejor o peor pron&#243;stico para el paciente una vez que&#44; para alcanzar una recuperaci&#243;n renal&#44; en el 80&#37; de los pacientes es necesaria una reducci&#243;n de los niveles de CLLs superior al 60&#37; al d&#237;a 21&#44; y dicha recuperaci&#243;n renal se asocia con una significante mejora de la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico r&#225;pido y un tratamiento ajustado son posibles con una buena interacci&#243;n entre nefr&#243;logos&#44; hemat&#243;logos y onc&#243;logos&#44; aportando una mejor&#237;a en la supervivencia&#46; Debido a su alta sensibilidad&#44; la determinaci&#243;n de las CLLs permite&#44; por lo tanto&#44; la r&#225;pida identificaci&#243;n de prote&#237;nas monoclonales nefrot&#243;xicas en pacientes con IR aguda<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MONITORIZACI&#211;N DE LA TERAPIA </span></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de herramienta para el diagn&#243;stico precoz de GM&#44; el ensayo de las CLLs tiene un papel importante en la monitorizaci&#243;n de la eliminaci&#243;n de las CLLs en pacientes con GM&#46; La estrategia del tratamiento del MM se basa en&#44; por un lado&#44; la aplicaci&#243;n de una quimioterapia que elimine el clon de CP malignas y&#44; por otro&#44; la eliminaci&#243;n directa de las CLLs de la circulaci&#243;n sangu&#237;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento del MM ha evolucionado sustancialmente en los &#250;ltimos a&#241;os debido al desarrollo de drogas m&#225;s r&#225;pidas y efectivas&#44; tales como talidomida&#44; lenalidomida y bortezomib&#44; con tasas de respuesta m&#225;s altas y mejores resultados a largo plazo&#46; El bortezomib est&#225; aprobado por la FDA&#44; es bien tolerado por pacientes con IR y su farmacocin&#233;tica no se ve afectada por el grado de IR&#44; pudiendo administrarse sin necesidad de reajustar la dosis&#46; Bortezomib m&#225;s dexametasona est&#225; recomendado para el tratamiento de pacientes con MM e IR de cualquier grado<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la eliminaci&#243;n de CLLs&#44; la plasmaf&#233;resis no ha mostrado la eficiencia esperada<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; El hecho de que una gran parte de las CLLs se encuentra en el espacio extravascular y la limitaci&#243;n de la duraci&#243;n y frecuencia de ciclos de plasmaf&#233;resis pueden estar en la base de la falta de eficacia obtenida&#46; Sin embargo&#44; los estudios realizados hasta el d&#237;a de hoy han reforzado la noci&#243;n de la relaci&#243;n entre la reducci&#243;n de los niveles de CLLs y la recuperaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">21&#44;26</span>&#46; M&#225;s recientemente se han desarrollado diferentes filtros para hemodi&#225;lisis con un alto punto de corte &#40;HCO&#41; que permiten el paso de las CLLs sin p&#233;rdida excesiva de alb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">16&#44;27</span>&#46; La membrana HCO 1100 ha demostrado su alta prestaci&#243;n&#44; que&#44; en combinaci&#243;n con una quimioterapia adecuada&#44; representa resultados esperanzadores para la recuperaci&#243;n de pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; Una bajada r&#225;pida y sostenida de las CLLs se asoci&#243; a la recuperaci&#243;n del ri&#241;&#243;n en el 74&#37; de los pacientes de la serie de Hutchison<span class="elsevierStyleSup">28 </span>y en el 50&#37; de la serie de Mart&#237;n-Reyes publicada en este mismo n&#250;mero de Nefrolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Debido al tiempo de vida medio corto de las CLLs en comparaci&#243;n con las inmunoglobulinas intactas&#44; la determinaci&#243;n de las CLLs permite examinar pr&#225;cticamente en tiempo real los niveles antes y despu&#233;s de cada ciclo de hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; De este modo&#44; la determinaci&#243;n de las CLLs en la monitorizaci&#243;n del tratamiento es importante porque permite&#58; 1&#41; evaluar la eficiente eliminaci&#243;n de las CLLs durante la di&#225;lisis&#59; 2&#41; analizar la eficiencia de la quimioterapia durante el tratamiento&#44; permitiendo reajustar la pauta terap&#233;utica en caso de necesidad&#59; 3&#41; determinar el momento en que el paciente recupera su funci&#243;n renal&#44; empezando de nuevo a metabolizar las CLLs&#59; 4&#41; adelantar el diagn&#243;stico de las recidivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cada a&#241;o aumenta la incidencia de MM&#44; pero tenemos delante la posibilidad de tratar m&#225;s efectivamente a los pacientes&#46; Esto se debe al desarrollo de quimioterapias de nueva generaci&#243;n m&#225;s eficientes&#44; sumado a la posibilidad de ofrecer al paciente una forma de reducir r&#225;pidamente la cantidad de CLLs circulantes&#44; disminuyendo la probabilidad de que se produzcan lesiones renales irreversibles que reducen la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Es&#44; por lo tanto&#44; un momento de importantes avances y grandes expectativas en el tratamiento del MM y de la recuperaci&#243;n del paciente&#44; para el cual sigue siendo clave la atenci&#243;n y r&#225;pida actuaci&#243;n del cl&#237;nico&#46; Sin embargo&#44; ninguna terapia ser&#225; eficiente con un diagn&#243;stico tard&#237;o&#44; y la gran ventaja de que disponemos a d&#237;a hoy de un protocolo sencillo que nos permite identificar de forma eficiente y con mayor precocidad a los pacientes con GM cl&#237;nicamente relevantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s </span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores M&#46; Luisa Campos y Nuno M&#46; Barbosa de Carvalho trabajan para The Binding Site Spain&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11098&#95;108&#95;19760&#95;es&#95;11098&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11098_108_19760_es_11098_f1.jpg" alt="Cadenas ligeras libres y el ri&#241;&#243;n"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Cadenas ligeras libres y el ri&#241;&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11098&#95;108&#95;19761&#95;es&#95;11098&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11098_108_19761_es_11098_f2.jpg" alt="Protocolo propuesto para el diagn&#243;stico y seguimiento de una insuficiencia renal aguda&#47;gammapat&#237;a monoclonal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Protocolo propuesto para el diagn&#243;stico y seguimiento de una insuficiencia renal aguda&#47;gammapat&#237;a monoclonal</p>"
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Valor del ensayo de las cadenas ligeras libres en suero para los pacientes de gammapatías monoclonales e insuficiencia renal
The value of serum free light chain assay in patients with monoclonal gammopathies and renal failure
M. Luisa Camposa, Nuno M. Barbosa-de Carvalhoa, Guillermo Martín-Reyesb
a The Binding Site Spain, Barcelona,
b Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Las gammapat&#237;as monoclonales &#40;GM&#41; son discrasias sangu&#237;neas resultantes de un proceso neopl&#225;sico en un clon de c&#233;lulas plasm&#225;ticas &#40;CP&#41;&#44; y conllevan normalmente una elevada producci&#243;n de una prote&#237;na monoclonal &#40;PM&#41;&#46; Esta paraprote&#237;na puede ser una inmunoglobulina intacta o una cadena ligera &#40;CL&#41;&#46; Las inmunoglobulinas se componen de un par de cadenas pesadas id&#233;nticas entre s&#237;&#44; unidas a dos CL del tipo kappa &#40;&#954;&#41; o lambda &#40;&#955;&#41; tambi&#233;n id&#233;nticas entre s&#237;&#46; Las cadenas pesadas y ligeras son producidas por separado&#44; posteriormente se unen y son secretadas hacia la sangre&#46; Para asegurar la correcta conformaci&#243;n de las inmunoglobulinas&#44; las CP producen un exceso de CL cuyo excedente es secretado conjuntamente con las inmunoglobulinas completas&#46; De esta forma&#44; el 40 &#37; de las CL se encuentran libres en el suero&#44; no unidas a cadenas pesadas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Estas cadenas ligeras libres en suero &#40;CLLs&#41; se presentan con diferente conformaci&#243;n&#58; las &#954;CLLs como mon&#243;meros de 25 kDa&#44; mientras las &#955;CLLs forman d&#237;meros de 50 kDa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO DE GAMMAPAT&#205;AS MONOCLONALES </span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de las GM se basa en la detecci&#243;n de la paraprote&#237;na circulante&#46; La electroforesis de prote&#237;nas en suero &#40;EPS&#41; es la t&#233;cnica m&#225;s usada en rutina que permite cuantificar bandas monoclonales existentes&#44; pero su sensibilidad resulta limitada&#58; es incapaz de detectar PM en concentraciones &#60; 400 mg&#47;l&#44; niveles frecuentemente encontrados en casos de Mieloma M&#250;ltiple &#40;MM&#41; de CL o Bence-Jones &#40;MMBJ&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La inmunofijaci&#243;n &#40;EIF&#41; es una t&#233;cnica m&#225;s sensible que permite caracterizar el tipo de PM involucrada&#44; pero no su cuantificaci&#243;n&#44; siendo por eso de limitada aplicaci&#243;n en el seguimiento de las GM<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Ambas&#44; electroforesis y EIF en orina&#44; son m&#225;s sensibles respecto a sus equivalentes en suero<span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span>&#59; sin embargo se ven afectadas por la funci&#243;n renal del enfermo&#44; lo que constituye su principal desventaja &#40;figura 1&#41;&#46; Las t&#233;cnicas nefelom&#233;tricas son anal&#237;ticamente m&#225;s precisas y sensibles&#44; pero no hacen distinci&#243;n entre el componente monoclonal y el fondo policlonal&#46; A estas &#250;ltimas se ha unido recientemente el ensayo de las CLLs que permite cuantificar las CLLs y determinar la monoclonalidad a trav&#233;s del respectivo cociente de CLLs &#954; vs&#46; &#955;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Este ensayo permite la identificaci&#243;n por separado de las &#954;CLLs o &#955;CLLs mediante anticuerpos policlonales producidos en oveja que reconocen espec&#237;ficamente epitopos en la regi&#243;n constante de las CL que est&#225;n ocultos en las inmunoglobulinas intactas pero se exponen en las CLLs<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; El ensayo de las CLLs es el m&#225;s sensible de toda la gama actual&#59; no obstante&#44; ninguna t&#233;cnica permite <span class="elsevierStyleItalic">per se </span>el diagn&#243;stico de las varias entidades de GM&#44; por lo que se deben usar conjuntamente para alcanzar una alta sensibilidad de diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ensayo de CLLs permiti&#243;&#44; por primera vez&#44; cuantificar los niveles normales en suero y determinar un rango de referencia para individuos sanos&#46; El rango normal de &#954;CLLs es de 3&#44;3 a 19&#44;4 mg&#47;l y el de &#955;CLLs es de 5&#44;7 a 26&#44;3 mg&#47;l&#44; con un intervalo normal para el cociente de CLLs &#954;&#47;&#955;entre 0&#44;26 y 1&#44;65<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Utilizando este rango en un estudio retrospectivo&#44; Bradwell ha demostrado que el 100&#37; de los pacientes con MMBJ presentan un cociente &#954;&#47;&#955;alterado&#44; sin&#243;nimo de monoclonalidad<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En el panel de las GM el ensayo de CLLs ha demostrado aportar una mayor sensibilidad para la detecci&#243;n del componente monoclonal&#44; con especial relevancia en los casos de MM no-secretor en el que es ahora posible medir y monitorizar la PM sin recurrir a t&#233;cnicas invasivas&#44; y en amiloidosis AL para la cual las gu&#237;as internacionales recomiendan la determinaci&#243;n CLLs en el diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Asimismo&#44; la cuantificaci&#243;n de las CLLs en el momento del diagn&#243;stico del MM y otras GM adquiere un car&#225;cter pron&#243;stico y ser&#225; un punto basal valioso en la monitorizaci&#243;n del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">8&#44;10</span>&#46; Recientemente&#44; Katzmann realiz&#243; un estudio con 1877 pacientes de GM y demostr&#243; que con un protocolo de ensayos s&#233;ricos &#40;EPS &#43; CLLs &#43; sEIF&#41; se obtiene una m&#225;s alta sensibilidad de diagn&#243;stico para la gran mayor&#237;a de GM malignas&#44; y propone una sustituci&#243;n de la EIF en orina de 24 h por el ensayo de las CLLs<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este algoritmo sencillo permite adem&#225;s orientar el diagn&#243;stico hacia una nefropat&#237;a por cilindros &#40;figura 2&#41;&#46; Igualmente&#44; el Grupo Internacional para el MM recomienda que se utilice una combinaci&#243;n de EPS &#43; CLLs &#43; sEIF en el rastreo de GM&#44; y sugiere que el ensayo de las CLLs puede sustituir la EIF en orina de 24 h&#46; Esta &#250;ltima&#44; sin embargo&#44; sigue siendo necesaria en el caso de una fuerte sospecha no confirmada de amiloidosis AL<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INSUFICIENCIA RENAL Y EL NUEVO RANGO RENAL DE NORMALIDAD </span></p><p class="elsevierStylePara">Una consideraci&#243;n importante en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es que la insuficiencia renal &#40;IR&#41; <span class="elsevierStyleItalic">per se </span>afecta los niveles de CLLs debido a su filtraci&#243;n disminuida&#46; Sin embargo&#44; con el ensayo de las CLLs se ha verificado que en la gran mayor&#237;a de los casos de IR no derivada de una GM el coeficiente de CLLs se mantiene dentro del rango de normalidad&#46; Asimismo&#44; algunos pacientes con fallo renal presentan valores que caen justo fuera de los l&#237;mites del rango de normalidad&#46; Esta alteraci&#243;n del valor del cociente &#954;&#47;&#955;es proporcional a la progresi&#243;n de la enfermedad renal y puede suponer una complicaci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico de pacientes con IR previa a una GM<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46; Para obviar este problema&#44; Hutchison cuantific&#243; las CLLs &#954;y &#955;en 688 pacientes con IR sin GM y estableci&#243; un nuevo rango de normalidad para la IR entre 0&#44;37 y 3&#44;1<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46; El nuevo &#171;rango renal&#187; ha sido validado y mantiene una sensibilidad del 100&#37;&#44; mejorando la especificidad del ensayo para los casos de fallo renal de 93 a 99&#37;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROPIEDADES NEFROT&#211;XICAS DE LAS CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO </span></p><p class="elsevierStylePara">Las GM se asocian frecuentemente a un cuadro de enfermedad renal y hasta un 50&#37; de los pacientes con MM presentan ya una alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal al momento del diagn&#243;stico &#40;10-20&#37; dependientes de di&#225;lisis&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Las propiedades nefrot&#243;xicas de las CLLs son conocidas y a ellas se les atribuye el riesgo aumentado de sufrir lesiones renales los pacientes con GM&#46; Su toxicidad puede desarrollarse a diferentes niveles&#58; 1&#41; glomerular&#58; formaci&#243;n de fibrillas del tipo amiloide&#44; normalmente del tipo &#955;CLL&#44; o de dep&#243;sitos en la membrana basal asociados a &#954;CLLs&#59; 2&#41; t&#250;bulo proximal&#58; el proceso exacerbado de reabsorci&#243;n estimula la producci&#243;n de citocinas y&#44; consecuentemente&#44; la respuesta inflamatoria y fibrosis que puede llevar a necrosis aguda tubular&#59; o&#44; a&#250;n&#44; por la incapacidad celular de degradar las CLLs que se acumulan intracelularmente y forman cristales caracter&#237;sticos del s&#237;ndrome de Fanconi<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#59; 3&#41; y por &#250;ltimo&#44; t&#250;bulo distal&#58; una vez ultrapasada la capacidad de absorci&#243;n del t&#250;bulo proximal&#44; las CLLs precipitan con las prote&#237;nas Tamm-Horsfall provocando la nefropat&#237;a por cilindros con formaci&#243;n de cilindros cerosos que eventualmente bloquean las nefronas y resultan en IR &#40;figura 1&#41;&#46; La nefropat&#237;a por cilindros o &#171;ri&#241;&#243;n de mieloma&#187; es la nefropat&#237;a m&#225;s frecuente en MM&#46; Esta patolog&#237;a es irreversible mientras el tumor siga activo y est&#225; asociada a un peor pron&#243;stico&#44; por lo que es esencial hallar herramientas de diagn&#243;stico precoz que permitan detectar las GM antes de la aparici&#243;n de las lesiones renales<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMPACTO DE LA PRECOCIDAD DEL DIAGN&#211;STICO </span></p><p class="elsevierStylePara">El tiempo que discurre hasta el establecimiento del diagn&#243;stico e inicio de terapia es muy importante&#46; Un tiempo prolongado en el diagn&#243;stico del MM aumenta la probabilidad de complicaciones&#44; de entre las cuales se destacan las lesiones renales<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; El nefr&#243;logo tiene un papel central en el diagn&#243;stico temprano una vez que una proporci&#243;n sustancial de pacientes se presentan con IR aguda sin GM conocida<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Particularmente en relaci&#243;n con el ri&#241;&#243;n de mieloma&#44; el 50&#37; de los pacientes se presentar&#225;n en el Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; de los cuales el 100&#37; son identificables por el ensayo de las CLLs <span class="elsevierStyleSup">13&#44;22</span>&#46; Estudios recientes han demostrado que una disminuci&#243;n r&#225;pida de las CLLs permite una m&#225;s alta tasa de recuperaci&#243;n renal&#46; Esto se debe a la progresi&#243;n hacia fibrosis intersticial&#44; resultando en un da&#241;o renal irreversible<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Una vez m&#225;s&#44; el tiempo de intervenci&#243;n cl&#237;nica va a dictar un mejor o peor pron&#243;stico para el paciente una vez que&#44; para alcanzar una recuperaci&#243;n renal&#44; en el 80&#37; de los pacientes es necesaria una reducci&#243;n de los niveles de CLLs superior al 60&#37; al d&#237;a 21&#44; y dicha recuperaci&#243;n renal se asocia con una significante mejora de la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico r&#225;pido y un tratamiento ajustado son posibles con una buena interacci&#243;n entre nefr&#243;logos&#44; hemat&#243;logos y onc&#243;logos&#44; aportando una mejor&#237;a en la supervivencia&#46; Debido a su alta sensibilidad&#44; la determinaci&#243;n de las CLLs permite&#44; por lo tanto&#44; la r&#225;pida identificaci&#243;n de prote&#237;nas monoclonales nefrot&#243;xicas en pacientes con IR aguda<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MONITORIZACI&#211;N DE LA TERAPIA </span></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de herramienta para el diagn&#243;stico precoz de GM&#44; el ensayo de las CLLs tiene un papel importante en la monitorizaci&#243;n de la eliminaci&#243;n de las CLLs en pacientes con GM&#46; La estrategia del tratamiento del MM se basa en&#44; por un lado&#44; la aplicaci&#243;n de una quimioterapia que elimine el clon de CP malignas y&#44; por otro&#44; la eliminaci&#243;n directa de las CLLs de la circulaci&#243;n sangu&#237;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento del MM ha evolucionado sustancialmente en los &#250;ltimos a&#241;os debido al desarrollo de drogas m&#225;s r&#225;pidas y efectivas&#44; tales como talidomida&#44; lenalidomida y bortezomib&#44; con tasas de respuesta m&#225;s altas y mejores resultados a largo plazo&#46; El bortezomib est&#225; aprobado por la FDA&#44; es bien tolerado por pacientes con IR y su farmacocin&#233;tica no se ve afectada por el grado de IR&#44; pudiendo administrarse sin necesidad de reajustar la dosis&#46; Bortezomib m&#225;s dexametasona est&#225; recomendado para el tratamiento de pacientes con MM e IR de cualquier grado<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la eliminaci&#243;n de CLLs&#44; la plasmaf&#233;resis no ha mostrado la eficiencia esperada<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; El hecho de que una gran parte de las CLLs se encuentra en el espacio extravascular y la limitaci&#243;n de la duraci&#243;n y frecuencia de ciclos de plasmaf&#233;resis pueden estar en la base de la falta de eficacia obtenida&#46; Sin embargo&#44; los estudios realizados hasta el d&#237;a de hoy han reforzado la noci&#243;n de la relaci&#243;n entre la reducci&#243;n de los niveles de CLLs y la recuperaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">21&#44;26</span>&#46; M&#225;s recientemente se han desarrollado diferentes filtros para hemodi&#225;lisis con un alto punto de corte &#40;HCO&#41; que permiten el paso de las CLLs sin p&#233;rdida excesiva de alb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">16&#44;27</span>&#46; La membrana HCO 1100 ha demostrado su alta prestaci&#243;n&#44; que&#44; en combinaci&#243;n con una quimioterapia adecuada&#44; representa resultados esperanzadores para la recuperaci&#243;n de pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; Una bajada r&#225;pida y sostenida de las CLLs se asoci&#243; a la recuperaci&#243;n del ri&#241;&#243;n en el 74&#37; de los pacientes de la serie de Hutchison<span class="elsevierStyleSup">28 </span>y en el 50&#37; de la serie de Mart&#237;n-Reyes publicada en este mismo n&#250;mero de Nefrolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Debido al tiempo de vida medio corto de las CLLs en comparaci&#243;n con las inmunoglobulinas intactas&#44; la determinaci&#243;n de las CLLs permite examinar pr&#225;cticamente en tiempo real los niveles antes y despu&#233;s de cada ciclo de hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; De este modo&#44; la determinaci&#243;n de las CLLs en la monitorizaci&#243;n del tratamiento es importante porque permite&#58; 1&#41; evaluar la eficiente eliminaci&#243;n de las CLLs durante la di&#225;lisis&#59; 2&#41; analizar la eficiencia de la quimioterapia durante el tratamiento&#44; permitiendo reajustar la pauta terap&#233;utica en caso de necesidad&#59; 3&#41; determinar el momento en que el paciente recupera su funci&#243;n renal&#44; empezando de nuevo a metabolizar las CLLs&#59; 4&#41; adelantar el diagn&#243;stico de las recidivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cada a&#241;o aumenta la incidencia de MM&#44; pero tenemos delante la posibilidad de tratar m&#225;s efectivamente a los pacientes&#46; Esto se debe al desarrollo de quimioterapias de nueva generaci&#243;n m&#225;s eficientes&#44; sumado a la posibilidad de ofrecer al paciente una forma de reducir r&#225;pidamente la cantidad de CLLs circulantes&#44; disminuyendo la probabilidad de que se produzcan lesiones renales irreversibles que reducen la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Es&#44; por lo tanto&#44; un momento de importantes avances y grandes expectativas en el tratamiento del MM y de la recuperaci&#243;n del paciente&#44; para el cual sigue siendo clave la atenci&#243;n y r&#225;pida actuaci&#243;n del cl&#237;nico&#46; Sin embargo&#44; ninguna terapia ser&#225; eficiente con un diagn&#243;stico tard&#237;o&#44; y la gran ventaja de que disponemos a d&#237;a hoy de un protocolo sencillo que nos permite identificar de forma eficiente y con mayor precocidad a los pacientes con GM cl&#237;nicamente relevantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s </span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores M&#46; Luisa Campos y Nuno M&#46; Barbosa de Carvalho trabajan para The Binding Site Spain&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11098&#95;108&#95;19760&#95;es&#95;11098&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11098_108_19760_es_11098_f1.jpg" alt="Cadenas ligeras libres y el ri&#241;&#243;n"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Cadenas ligeras libres y el ri&#241;&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11098&#95;108&#95;19761&#95;es&#95;11098&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11098_108_19761_es_11098_f2.jpg" alt="Protocolo propuesto para el diagn&#243;stico y seguimiento de una insuficiencia renal aguda&#47;gammapat&#237;a monoclonal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Protocolo propuesto para el diagn&#243;stico y seguimiento de una insuficiencia renal aguda&#47;gammapat&#237;a monoclonal</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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