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por lo que puede acumularse en casos de deterioro de la funci&#243;n renal&#46; Sus efectos secundarios m&#225;s frecuentes son gastrointestinales como diarrea&#44; dolor abdominal y v&#243;mitos&#46; Sin embargo&#44; un peque&#241;o porcentaje de pacientes pueden sufrir la grave complicaci&#243;n de la acidosis l&#225;ctica inducida por metformina<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46; Es m&#225;s frecuente en sujetos con comorbilidades&#44; sobre todo enfermedades hep&#225;ticas&#44; card&#237;acas o renales graves y es la principal raz&#243;n para que su utilizaci&#243;n est&#233; contraindicada en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Describimos a cinco pacientes con acidosis l&#225;ctica grave inducida por metformina&#44; analizando la influencia que la enfermedad renal pudo tener en su patogenia y evoluci&#243;n&#44; as&#237; como el papel que pueden tener las t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal en su tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASOS CL&#205;NICOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 78 a&#241;os con antecedentes de hipertensi&#243;n&#44; diabetes mellitus tipo 2&#44; artrosis generalizada&#44; insuficiencia card&#237;aca congestiva en estadio II de la NYHA y fibrilaci&#243;n auricular cr&#243;nica&#46; Estaba siendo tratada con metformina &#40;850 mg&#47;8 horas&#41;&#44; glipizida &#40;5 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; lercanidipino &#40;10 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; lisinopril-hidroclorotiazida &#40;20&#47;12&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; acenocumarol y&#44; ocasionalmente&#44; ibuprofeno&#46; Dos d&#237;as antes del ingreso por aumento de dolores &#243;seos recibe ibuprofeno &#40;600 mg&#47;8 horas&#41;&#44; comenzando posteriormente con deterioro general&#44; v&#243;mitos y disminuci&#243;n del nivel de conciencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En urgencias estaba hipotensa y mal prefundida en coma &#40;Glasgow 6&#47;15&#41; y en la anal&#237;tica se objetiv&#243; creatinina plasm&#225;tica de 1&#44;79 mg&#47;dl&#44; glucemia de 215 mg&#47;dl y tiempo de protrombina del 7&#37;&#46; La gasometr&#237;a arterial ten&#237;a un pH de 7&#44;03 con bicarbonato de 10 mEq&#47;l y un &#225;cido l&#225;ctico plasm&#225;tico de 14 mmol&#47;l &#40;tabla 1&#41;&#46; La radiograf&#237;a de t&#243;rax revel&#243; un infiltrado en la base izquierda&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos &#40;UCI&#41; y se le realiz&#243; intubaci&#243;n orotraqueal con ventilaci&#243;n mec&#225;nica y administraci&#243;n de f&#225;rmacos vasoactivos y antibi&#243;ticos&#46; Se indic&#243; punci&#243;n lumbar&#44; cuyo resultado fue compatible con meningitis neumoc&#243;cica&#46; Se realiz&#243; hemodi&#225;lisis con ba&#241;o de bicarbonato teniendo posteriormente una mejor&#237;a anal&#237;tica con creatinina &#40;Cr&#41; plasm&#225;tica de 1&#44;2 mg&#47;dl y bicarbonato s&#233;rico de 22 mEq&#47;l&#46; No obstante&#44; la paciente permaneci&#243; en coma&#44; con EEG con ondas de bajo voltaje&#44; falleciendo a las 72 horas del ingreso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 76 a&#241;os con antecedente de diabetes mellitus tipo 2&#44; dislipemia y s&#237;ndrome depresivo&#46; Estaba en tratamiento con metformina 850 mg&#47;8 horas&#44; escitalopram 20 mg&#47;24h&#44; mirtazapina 30 mg&#47;24 horas y simvastatina 40 mg&#47;24 horas&#46; En una anal&#237;tica realizada seis meses antes ten&#237;a una Cr de 0&#44;81 mg&#47;dl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos semanas antes del ingreso comenz&#243; tratamiento con ibuprofeno &#40;600 mg&#47;8 horas&#41; por lumbalgia&#46; Una semana antes tuvo n&#225;useas&#44; v&#243;mitos y diarrea&#44; por lo que acudi&#243; a urgencias&#46; En la exploraci&#243;n ten&#237;a sequedad de piel y mucosas y en la anal&#237;tica la Cr plasm&#225;tica fue de 9 mg&#47;dl&#44; glucosa de 189 mg&#47;dl&#44; urea de 196 mg&#47;dl&#44; hemoglobina de 10&#44;9 g&#47;dl&#44; sodio de 125 mEq&#47;l&#44; potasio de 8&#44;6 mEq&#47;l y &#225;cido l&#225;ctico de 6&#44;3 mmol&#47;l&#46; En la gasometr&#237;a arterial ten&#237;a pH de 7&#44;23 y bicarbonato de 15 mEq&#47;l &#40;tabla 1&#41;&#46; Se realiz&#243; una ecograf&#237;a abdominal en la que aparec&#237;a una ureterohidronefrosis bilateral por neoplasia vesical&#46; Ante la inestabilidad hemodin&#225;mica de la paciente se realiz&#243; hemodi&#225;lisis durante dos horas&#44; teniendo posteriormente una Cr de 5&#44;9 mg&#47;dl&#44; potasio de 6&#44;1 mEq&#47;l&#44; pH de 7&#44;39 y bicarbonato de 22 mEq&#47;l&#46; Posteriormente se coloc&#243; nefrostom&#237;a bilateral con mejor&#237;a de cuadro cl&#237;nico y normalizaci&#243;n de cifras anal&#237;ticas con Cr de 1&#44;1 mg&#47;dl&#44; pH de 7&#44;31 y bicarbonato de 23 mEq&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 3</span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de 47 a&#241;os&#44; con diabetes tipo 2 de larga evoluci&#243;n en tratamiento con metformina &#40;850 mg&#47;8 h&#41; y glimepirida &#40;4 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; fumador activo y bebedor habitual&#46; Hab&#237;a tenido varios episodios de pancreatitis aguda no liti&#225;sica&#46; Una semana antes de su ingreso tuvo un cuadro sincopal mientras trabajaba en el campo&#46; Posteriormente present&#243; astenia intensa&#44; hipoorexia y malestar general con ortostatismo&#46; Acudi&#243; al centro de salud con una presi&#243;n arterial de 70&#47;35 mmHg y glucemia capilar de 20 mg&#47;dl&#44; por lo que se administr&#243; glucag&#243;n i&#46;v&#46; En urgencias persist&#237;a la hipotensi&#243;n&#44; con signos de depleci&#243;n de volumen extracelular y taquipnea&#46; En la anal&#237;tica ten&#237;a Cr plasm&#225;tica de 10&#44;3 mg&#47;dl&#44; glucemia de 287 mg&#47;dl y &#225;cido l&#225;ctico de 20 mmol&#47;l&#46; La gasometr&#237;a arterial revel&#243; un pH de 6&#46;87 con bicarbonato de 2&#44;2 mEq&#47;l &#40;tabla 1&#41;&#46; Se realiz&#243; intubaci&#243;n orotraqueal e ingres&#243; en la UCI con ventilaci&#243;n asistida y administraci&#243;n de inotr&#243;picos&#46; Posteriormente se realiz&#243; hemodi&#225;lisis durante cuatro horas seguida de hemofiltraci&#243;n venovenosa continua con mejor&#237;a anal&#237;tica&#46; En el momento del alta ten&#237;a una Cr de 1&#44;20 mg&#47;dl&#44; pH de 7&#44;46 y bicarbonato de 24&#44;6 mEq&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 4</span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de 65 a&#241;os&#44; con diabetes tipo 2 con antecedentes de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica revascularizada con disfunci&#243;n sist&#243;lica leve y ateromatosis generalizada&#46; Estaba en tratamiento con enalapril &#40;40 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; atenolol &#40;50 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico &#40;300 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; fenofibrato &#40;200 mg&#47;d&#237;a&#41; y una combinaci&#243;n fija de rosiglitazona&#47;metformina &#40;2&#47;500 mg&#47;12 horas&#41;&#46; Es ingresado en urgencias por deterioro agudo del estado general&#44; disminuci&#243;n del nivel de conciencia y taquipnea&#46; Hab&#237;a presentado cinco d&#237;as antes epigastralgia asociada con n&#225;useas&#44; v&#243;mitos y diarrea&#44; continuando su tratamiento habitual&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica ten&#237;a una presi&#243;n arterial de 100&#47;60 mmHg&#44; saturaci&#243;n de ox&#237;geno del 84&#37; y en la auscultaci&#243;n se objetivaron crepitantes en base pulmonar derecha y soplo vascular abdominal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anal&#237;tica ten&#237;a Cr plasm&#225;tica de 21&#44;4 mg&#47;dl&#44; glucosa de 126 mg&#47;dl&#44; potasio de 6&#44;6 mEq&#47;l&#44; creat&#237;n fosfoquinasa &#40;CPK&#41; de 315 con troponina I normal&#44; y &#225;cido l&#225;ctico de 10&#44;2 mmol&#47;l &#40;tabla 1&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; ten&#237;a leucocitos de 16&#46;210&#47;&#181;l&#44; con hemoglobina de 13&#44;3 g&#47;dl y plaquetas de 407 x 1&#46;000&#47;&#181;l&#46; En la radiograf&#237;a de t&#243;rax se objetiv&#243; condensaci&#243;n en base derecha&#46; Fue trasladado a la UCI&#44; donde se le realiz&#243; intubaci&#243;n orotraqueal&#44; ventilaci&#243;n mec&#225;nica y tratamiento con f&#225;rmacos vasoactivos&#44; a pesar de lo cual present&#243; parada cardiorrespiratoria de la que fue reanimado&#46; Se inici&#243; tratamiento con hemofiltraci&#243;n venovenosa continua que se mantuvo durante cinco d&#237;as con mejor&#237;a progresiva&#59; fue dado de alta de la UCI con Cr plasm&#225;tica de 3&#44;5 mg&#47;dl&#44; potasio 3&#44;3 mEq&#47;l&#44; pH de 7&#44;39 y bicarbonato plasm&#225;tico de 20&#44;6 mE&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 5</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 87 a&#241;os&#44; con antecedentes de hipertensi&#243;n y diabetes mellitus tipo 2 de larga evoluci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; presentaba fibrilaci&#243;n auricular cr&#243;nica e hipertensi&#243;n pulmonar grave &#40;por lo que estaba siendo anticoagulada con acenocumarol&#41; y polimialgia reum&#225;tica&#46; Recib&#237;a tratamiento con deflazacort &#40;6 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; metformina &#40;850 mg&#47;8 h&#41;&#44; repaglinida &#40;2 mg&#47;8 h&#41;&#44; candesart&#225;n&#47;hidroclorotiazida &#40;16&#47;12&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; omeprazol &#40;20 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; torasemida &#40;5 mg&#47;d&#237;a&#41; y nifedipino &#40;30 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; La Cr plasm&#225;tica tres meses antes era de 1&#44;22 mg&#47;dl&#46; Desde dos d&#237;as antes del ingreso present&#243; diarrea importante con n&#225;useas y v&#243;mitos y desorientaci&#243;n&#46; Se realiz&#243; una glucemia capilar obteniendo 45 mg&#47;dl&#46; En urgencias&#44; la presi&#243;n arterial fue de 101&#47;79 mmHg&#44; la temperatura de 38 &#186;C y la saturaci&#243;n de ox&#237;geno del 98&#37;&#46; Presentaba sequedad de mucosas y disminuci&#243;n del nivel de conciencia leve con Glasgow de 13&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anal&#237;tica ten&#237;a Cr plasm&#225;tica de 8&#44;21 mg&#47;dl&#44; glucosa 262 mg&#47;dl&#44; potasio de 6&#44;2 mEq&#47;l&#44; leucocitos 19&#46;220&#47;&#181;l&#44; hemoglocina de 9&#44;9 g&#47;dl y &#225;cido l&#225;ctico de 18 mmol&#47;l&#46; La actividad de protrombina fue del 12&#37;&#46; La gasometr&#237;a arterial revel&#243; un pH de 6&#44;6 con bicarbonato de 2&#44;6 mmol&#47;l&#46; Dado que se desestim&#243; su ingreso en la UCI por comorbilidades asociadas&#44; se inici&#243; tratamiento con bicarbonato intravenoso e inotr&#243;picos&#44; sin mejor&#237;a&#46; La paciente falleci&#243; a las 10 horas del ingreso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La metformina es una agente antihiperglucemiante ampliamente utilizado en el tratamiento de los pacientes diab&#233;ticos&#44; tanto en monoterapia como asociado con antidiab&#233;ticos orales e incluso a insulina&#46; Las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica recomiendan especialmente su uso en pacientes con diabetes tipo 2 con obesidad e incluso se ha comenzado a emplear en sujetos con glucemia alterada en ayunas<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Tras su administraci&#243;n oral&#44; la metformina alcanza niveles m&#225;ximos en el plasma a las 2&#44;5 horas&#46; Su uni&#243;n a prote&#237;nas es insignificante&#44; su volumen de distribuci&#243;n es alto y su eliminaci&#243;n es primordialmente renal&#46; Estas caracter&#237;sticas favorecen la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco mediante t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios principales de la metformina son gastrointestinales &#40;anorexia&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea y dolor abdominal&#41; y&#44; ocasionalmente&#44; alteraciones cut&#225;neas o reacciones de hipersensiblidad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La acidosis l&#225;ctica por metformina es una complicaci&#243;n excepcional&#44; pero potencialmente muy grave y su incidencia se ha estimado en tres casos por 100&#46;000 pacientes y a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Su patogenia no es bien conocida&#44; aunque parece alterar el metabolismo oxidativo mitocondrial por un lado y aumentar la producci&#243;n intestinal de &#225;cido l&#225;ctico junto con una disminuci&#243;n de la absorci&#243;n intestinal de glucosa<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#46; No obstante&#44; una revisi&#243;n sistem&#225;tica reciente de la biblioteca Cochrane concluye que no hay evidencia de que la metformina est&#233; claramente asociada con un aumento del riesgo de acidosis l&#225;ctica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los factores predisponentes al desarrollo de acidosis l&#225;ctica por metformina destacan la depleci&#243;n de volumen&#44; deterioro de funci&#243;n renal&#44; hepatopat&#237;as graves&#44; insuficiencia card&#237;aca congestiva o utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos que interfieren con la autorregulaci&#243;n renal&#44; como los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o los antiinflamatorios no esteroideos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En nuestros pacientes existi&#243; una situaci&#243;n de depleci&#243;n de volumen con fracaso renal agudo en dos casos&#44; tres hab&#237;an recibido tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y una&#44; antiinflamatorios no esteroideos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha relacionado la mortalidad con un pH sangu&#237;neo m&#225;s bajo y con concentraciones m&#225;s elevadas de &#225;cido l&#225;ctico o metformina en plasma<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; aunque otros autores han encontrado una asociaci&#243;n con alteraciones de la coagulaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; De hecho&#44; en nuestra serie&#44; los dos pacientes que fallecieron ten&#237;an una importante alteraci&#243;n de la coagulaci&#243;n y evolucionaron favorablemente los dem&#225;s&#44; que ten&#237;an una coagulaci&#243;n normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento inicial est&#225; basado en la estabilizaci&#243;n hemodin&#225;mica y ventilatoria&#46; Adem&#225;s&#44; se debe corregir el trastorno metab&#243;lico&#44; aunque la utilizaci&#243;n de bicarbonato s&#243;dico es controvertida<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; ya que puede provocar un desplazamiento de la curva de disociaci&#243;n de la hemoglobina hacia la izquierda&#44; sobrecarga de sodio y&#44; en ocasiones&#44; alcalosis metab&#243;lica de rebote<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los casos m&#225;s graves se han utilizado t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal&#44; tanto hemodi&#225;lisis intermitente como hemodiafiltraci&#243;n continua<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La hemodi&#225;lisis con ba&#241;o de bicarbonato corrige de forma m&#225;s r&#225;pida la acidosis aunque&#44; en los pacientes con inestabilidad hemodin&#225;mica deben considerarse las t&#233;cnicas continuas<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Tambi&#233;n se puede realizar una combinaci&#243;n de ambas dependiendo de la evoluci&#243;n de cada paciente<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto beneficioso de la hemodi&#225;lisis parece estar relacionado con la correcci&#243;n de la acidosis metab&#243;lica y con la remoci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; recomend&#225;ndose la realizaci&#243;n de sesiones prolongadas para aumentar el aclaramiento<span class="elsevierStyleSup">5&#44;15&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestros casos realizamos hemodi&#225;lisis en dos pacientes&#44; otro recibi&#243; ambas t&#233;cnicas y el &#250;ltimo fue tratado con hemodiafiltraci&#243;n continua&#46; La raz&#243;n fundamental para la elecci&#243;n del tipo de t&#233;cnica fue la situaci&#243;n hemodin&#225;mica de cada paciente&#44; de modo que se prefirieron las t&#233;cnicas continuas en los que presentaban mayor inestabilidad hemodin&#225;mica&#46; A pesar del tratamiento el pron&#243;stico fue malo en el 40&#37; de nuestros pacientes&#44; probablemente relacionado con las enfermedades asociadas graves que presentaban&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; se deber&#237;a sospechar el diagn&#243;stico en aquellos casos tratados con el f&#225;rmaco que presenten acidosis l&#225;ctica grave&#46; Se debe tener especial precauci&#243;n en pacientes con enfermedades graves asociadas como insuficiencia hep&#225;tica o renal&#44; situaciones de depleci&#243;n de volumen o tratamiento concomitante con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o antiinflamatorios no esteroideos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10955&#95;108&#95;16809&#95;es&#95;10955&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10955_108_16809_es_10955_t1.jpg" alt="Datos cl&#237;nicos&#44; anal&#237;ticos y del tratamiento recibido por los pacientes&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Datos cl&#237;nicos&#44; anal&#237;ticos y del tratamiento recibido por los pacientes&#46;</p>"
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