array:21 [
  "pii" => "X0211699511052055"
  "issn" => "02116995"
  "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10947"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
  "documento" => "article"
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrologia. 2011;31:251-5"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 29730
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 299
      "HTML" => 28184
      "PDF" => 1247
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:17 [
      "pii" => "X2013251411052052"
      "issn" => "20132514"
      "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10947"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
      "documento" => "article"
      "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
      "subdocumento" => "fla"
      "cita" => "Nefrologia (English Version). 2011;31:251-5"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => true
        "ES2" => true
        "LATM" => true
      ]
      "gratuito" => true
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 5369
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 306
          "HTML" => 4349
          "PDF" => 714
        ]
      ]
      "en" => array:10 [
        "idiomaDefecto" => true
        "titulo" => "The role of mTOR inhibitors in renal diseases"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "251"
            "paginaFinal" => "255"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "El papel de los inhibidores de mTOR en las enfermedades renales"
          ]
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:8 [
            "identificador" => "fig1"
            "etiqueta" => "Fig. 1"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "copyright" => "Elsevier España"
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "10947_108_17297_en_f1_10947i.jpg"
                "Alto" => 458
                "Ancho" => 600
                "Tamanyo" => 108667
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "Chemical structure of rapamycin"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "J.C. Rodríguez Pérez"
            "autores" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "Iniciales" => "J.C."
                "apellidos" => "Rodríguez Pérez"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "X0211699511052055"
          "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10947"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052055?idApp=UINPBA000064"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013251411052052?idApp=UINPBA000064"
      "url" => "/20132514/0000003100000003/v0_201502091638/X2013251411052052/v0_201502091638/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:17 [
    "pii" => "X0211699511052047"
    "issn" => "02116995"
    "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.May.10959"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2011;31:256-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 8861
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 300
        "HTML" => 7826
        "PDF" => 735
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Conocer y controlar los costes del tratamiento de la insuficiencia renal crónica. Una necesidad inaplazable"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "256"
          "paginaFinal" => "259"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Establishing and controlling chronic renal failure treatment costs. A pressing need"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "R. Martín Hernández"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "R."
              "apellidos" => "Martín Hernández"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "X2013251411052044"
        "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.May.10959"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013251411052044?idApp=UINPBA000064"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052047?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052047/v0_201502091414/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:17 [
    "pii" => "X0211699511052063"
    "issn" => "02116995"
    "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10940"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2011;31:247-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 21531
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 341
        "HTML" => 19096
        "PDF" => 2094
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "¿Cómo tratar la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática corticorresistente?"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "247"
          "paginaFinal" => "250"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "How to Treat Corticosteroid-Resistant Idiopathic Focal Segmental Glomerulosclerosis?"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Tab.  1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier España"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "10940_108_16453_es_10940_t1.jpg"
              "Alto" => 394
              "Ancho" => 523
              "Tamanyo" => 192924
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Causas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "F. Rivera Hernández"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "F."
              "apellidos" => "Rivera Hernández"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "X2013251411052060"
        "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10940"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013251411052060?idApp=UINPBA000064"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052063?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052063/v0_201502091414/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:12 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "El papel de los inhibidores de mTOR en las enfermedades renales"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "251"
        "paginaFinal" => "255"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "J.C. Rodríguez Pérez"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "Iniciales" => "J.C."
            "apellidos" => "Rodríguez Pérez"
            "email" => array:1 [
              0 => "jrodperd@gobiernodecanarias.org"
            ]
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria   "
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "The role of mTOR inhibitors in renal diseases"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Fig. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "10947_108_16560_es_10947_f1.jpg"
            "Alto" => 396
            "Ancho" => 517
            "Tamanyo" => 84495
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La transducci&#243;n de se&#241;ales en los diferentes tipos de c&#233;lulas frecuentemente implica la activaci&#243;n&#44; condicional o constitutiva&#44; de receptores tirosina quinasas&#44; los cuales disparan m&#250;ltiples quinasas citoplasm&#225;ticas&#46; Tales rutas de se&#241;alizaci&#243;n pueden operar independientemente&#44; de forma paralela y&#47;o a trav&#233;s de interconexiones que promueven el desarrollo de diferentes patolog&#237;as&#46; Entre las rutas de se&#241;alizaci&#243;n m&#225;s importantes son la ruta de la fosfatidil inositol 3 quinasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PI3K</span>&#41;&#44; la prote&#237;na quinasa C &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PKC</span>&#41; y la de la prote&#237;na quinasa activada por mit&#243;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MAPK&#47;Ras</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA PROTE&#205;NA mTOR</span></p><p class="elsevierStylePara">mTOR &#40;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">m</span></span><span class="elsevierStyleItalic">ammalian <span class="elsevierStyleBold">T</span>arget <span class="elsevierStyleBold">o</span>f <span class="elsevierStyleBold">R</span>apamycin</span>&#41; es una serina&#47;treonina quinasa de 289 kDa&#46; La familia de prote&#237;nas TOR tiene funciones pleiotr&#243;picas y participa en la regulaci&#243;n del inicio de la transcripci&#243;n del ARNm y la traducci&#243;n a prote&#237;na en respuesta a concentraciones intracelulares de amino&#225;cidos y otros nutrientes esenciales&#46; Interviene en la organizaci&#243;n del citoesqueleto de actina&#44; en el tr&#225;fico de membrana&#44; en la degradaci&#243;n de prote&#237;nas&#44; en la se&#241;alizaci&#243;n de PKC y en la biog&#233;nesis del ribosoma&#46; mTOR regula rutas de se&#241;alizaci&#243;n esenciales y est&#225; implicada en el acoplamiento del est&#237;mulo de crecimiento y la progresi&#243;n del ciclo celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen dos complejos que contienen mTOR&#58; el complejo sensible a rapamicina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41;&#44; que se define por su interacci&#243;n con la prote&#237;na raptor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">regulatory-associated protein of mTOR</span>&#41;&#44; y un complejo insensible a rapamicina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC2</span>&#41;&#44; que se define por su interacci&#243;n con rictor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">rapamycin-insensitive companion of mTOR</span>&#41;&#46; mTOR es una quinasa clave que act&#250;a por debajo de PI3K&#46; Muchas evidencias apoyan la hip&#243;tesis de que mTOR es la llave del catabolismo y anabolismo celular que determina si las c&#233;lulas&#44; y en particular las c&#233;lulas cancer&#237;genas&#44; deben crecer y proliferar&#46; Adem&#225;s&#44; mTOR tiene efectos en la regulaci&#243;n de la apoptosis&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">mTOR<span class="elsevierStyleItalic"> </span>en la forma de los dos complejos de se&#241;alizaci&#243;n citados como <span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">mTORC2</span> con sus dos prote&#237;nas diferentes&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> raptor y rictor</span>&#44; respectivamente&#44; establecen su conexi&#243;n a dos distintos brazos de acci&#243;n de la ruta de mTOR&#46; La ruta raptor-mTOR &#40;&#173;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41; regula el crecimiento celular &#40;acumulaci&#243;n de masa celular&#41; y la proliferaci&#243;n a trav&#233;s de p70S6K y 4EBPs&#46; Responde a nutrientes y a factores de crecimiento&#44; en parte debidos a reguladores como TSC1&#47;TSC2 &#40;complejo esclerosis tuberosa 1-hamartina complejo esclerosis tuberosa 2-tuberina&#41; y Rheb &#40;familia Ras de GTPasa&#41;&#46; La fosforilaci&#243;n de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41; por AKT &#40;tambi&#233;n llamada prote&#237;na quinasa B-PKB&#41; ocurre a trav&#233;s de la inactivaci&#243;n del complejo de esclerosis tuberosa &#40;TSC&#41; y directamente por Rheb<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El complejo rictor-mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC2</span>&#41; regula AKT&#47;PKB&#44; PKC&#945;&#44; Rho&#47;rac&#44; para controlar la polaridad celular y el citoesqueleto&#46; Los factores de crecimiento y los AA activan AKT y mTOR a trav&#233;s de PI3K<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay factores de transcripci&#243;n que pueden&#160;ser activados o ser inhibidos tras la fosforilaci&#243;n de AKT&#46; AKT activa el factor de transcripci&#243;n NF-kB&#44; lo que tiene como consecuencia un incremento en la transcripci&#243;n de genes antiapopt&#243;ticos&#46; El factor de transcripci&#243;n NF-kB es el mediador central de la respuesta inmune&#44; de la respuesta inflamatoria &#1091; de la respuesta de supervivencia celular&#46; Tras su activaci&#243;n&#44; IKK fosforila IkB&#44; marc&#225;ndolo para la ubiquitinaci&#243;n &#1091; degradaci&#243;n en el proteosoma&#46; Esto expone los lugares de localizaci&#243;n nuclear de NF-kB &#1091; le permite la traslocaci&#243;n al n&#250;cleo donde induce la expresi&#243;n de genes antiapopt&#243;ticos&#46; Los factores de crecimiento&#44; como el factor vascular de crecimiento endotelial &#40;VEGF&#41;&#44; activan NF-kB &#1091; protegen contra la apoptosis y&#44; por el contrario&#44; la inhibici&#243;n de NF-kB sensibiliza a la c&#233;lula a una amplia variedad de est&#237;mulos proapopt&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PAPEL DE&#160;mTOR EN EL FRACASO RENAL AGUDO</span></p><p class="elsevierStylePara">La regeneraci&#243;n y restauraci&#243;n de la morfolog&#237;a y funcionalismo renal depender&#225; en parte de la capacidad del resto de las c&#233;lulas tubulares renales viables para proliferar y restaurar el epitelio da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; mTOR es una quinasa ubicua y su inhibici&#243;n por rapamicina tambi&#233;n bloquea la proliferaci&#243;n incluyendo las c&#233;lulas en el ri&#241;&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; mTOR desempe&#241;a un importante papel en el proceso de regeneraci&#243;n y recuperaci&#243;n tras un fracaso renal agudo &#40;FRA&#41; experimental&#46; La actividad mTOR est&#225; ausente o es baja en el ri&#241;&#243;n normal&#44; pero aumenta de forma importante tras un proceso de isquemia-reperfusi&#243;n&#46; La inhibici&#243;n de la mTOR por rapamicina retrasa la recuperaci&#243;n-reparaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PAPEL DE&#160;mTOR EN LA ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La v&#237;a mTOR desempe&#241;a un importante papel en los mecanismos que intervienen en la progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; causada por la diabetes o por&#160;otras causas&#46; La rapamicina reduce la inflamaci&#243;n intersticial&#44; la fibrosis y la p&#233;rdida de funci&#243;n renal que se asocia con la progresi&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han demostrado la importancia de la activaci&#243;n de la mTOR en las formas fisiol&#243;gicas y patol&#243;gicas de la hipertrofia renal y otros &#243;rganos&#44; incluyendo la hipertrofia de la nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;ND&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Este fen&#243;meno contribuye al da&#241;o podocitario y a la progresiva p&#233;rdida de funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se va a producir un fen&#243;meno dependiente de la activaci&#243;n de mTOR consistente en el incremento de s&#237;ntesis de prote&#237;nas de matriz&#160; que contribuir&#225; al engrosamiento de la membrana basal glomerular y a la acumulaci&#243;n&#160;de matriz mesangial t&#237;picos de la ND<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La activaci&#243;n de mTOR en la diabetes es&#44; al menos&#44; en parte provocada por la hiperglucemia v&#237;a activaci&#243;n de la AKT<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La rapamicina no s&#243;lo se ha visto que reduce la actividad mTOR en modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; sino que tambi&#233;n disminuye los cambios caracter&#237;sticos de la ND ya comentados&#44; asociados con una reducci&#243;n de la albuminuria<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ERC no diab&#233;ticas pueden observarse fen&#243;menos similares a los encontrados en la ND&#44; con un aumento en la expresi&#243;n de citoquinas proinflamatorias y profibr&#243;ticas&#44; infiltraci&#243;n del intersticio renal por c&#233;lulas inflamatorias y fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El tratamiento con rapamicina en un modelo de glomerulonefritis membranosa en rata reduce todos estos fen&#243;menos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PAPEL DE&#160;mTOR EN LA POLIQUISTOSIS RENAL AUTOS&#211;MICA DOMINANTE</span></p><p class="elsevierStylePara">La poliquistosis renal autos&#231;omica dominante &#40;PQRAD&#41; es una enfermedad gen&#233;tica caracterizada por la formaci&#243;n de quistes m&#250;ltiples dentro del par&#233;nquima renal&#44; lo cual resulta en p&#233;rdida de su funci&#243;n&#46; Se calcula que afecta hasta a un caso por&#160;cada 400-1&#46;000 reci&#233;n nacidos&#46; La PQRAD est&#225; relacionada con las mutaciones de los genes <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PKD2&#44;</span> que se localizan en los cromosomas 16 y 4&#44; respectivamente&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> codifica para la prote&#237;na de transmembrana policistina 1 &#40;PC1&#41;&#46; A esta prote&#237;na se le atribuyen funciones como la adhesi&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula&#44; la adhesi&#243;n c&#233;lula-matriz&#44; la transducci&#243;n de se&#241;ales intracelulares y la regulaci&#243;n de la policistina 2 &#40;PC2&#41;&#44; en tanto que el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> codifica la prote&#237;na PC2&#44; que es un canal de calcio<span class="elsevierStyleSup">2&#44;12</span>&#46; El complejo de PC1 y PC2 es fundamental para el mantenimiento del fenotipo fisiol&#243;gico de las c&#233;lulas epiteliales tubulares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los complejos proteicos de policistina son fundamentales para mantener la homeostasis intracelular del calcio&#46; Recientemente&#44; se ha hallado que todas las c&#233;lulas epiteliales del t&#250;bulo renal&#44; salvo las intercaladas&#44; poseen un &#250;nico cilio primitivo que tiene funciones mecanorreceptoras y quimorreceptoras&#46; La estimulaci&#243;n de estos cilios aumenta el calcio intracelular a trav&#233;s del complejo de PC1 y PC2&#46; El calcio intracelular&#44; a su vez&#44; controla muchos de los procesos celulares como la proliferaci&#243;n&#46; Por tanto&#44;&#160;los f&#225;rmacos que reducen la formaci&#243;n de adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41; o que aumentan el calcio intracelular podr&#237;an representar un tratamiento para la PQRAD&#46; El calcio adem&#225;s&#44; est&#225; involucrado en las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n relacionadas con los factores de crecimiento&#44; activando cascadas de se&#241;alizaci&#243;n de algunas proteinquinasas&#46; Con ello&#44; la PC1 regula la actividad de mTOR &#40;la p&#233;rdida de actividad de PC1 en la PQRAD permite una importante actividad de mTOR en el interior de las c&#233;lulas epiteliales de los quistes renales en modelos murinos y humanos&#41;&#44; lo que representar&#237;a un objetivo terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">2&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DESARROLLO DE LA RAPAMICINA</span></p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina&#44; tambi&#233;n llamada sirolimus&#44; es un antibi&#243;tico natural sintetizado por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; hygroscopicus</span>&#46; Esta bacteria fue descubierta hace 30 a&#241;os en la tierra de la isla de Pascua&#44; Rapa Nui&#44; de ah&#237; el nombre de rapamicina&#46; Es una lactona desarrollada inicialmente como agente antif&#250;ngico&#46; En su forma pura muestra un aspecto de polvo blanco cristalino insoluble en soluci&#243;n acuosa pero soluble en solventes org&#225;nicos&#46; La estructura qu&#237;mica se expone en la figura 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre 1982 y 1988&#44; la rapamicina se desarroll&#243; como un agente inmunosupresor&#46; Gracias a estos estudios se dilucid&#243; el mecanismo de acci&#243;n de esta mol&#233;cula&#46; La rapamicina&#44; a trav&#233;s de su grupo metoxi&#44; interact&#250;a con la prote&#237;na de uni&#243;n a la inmunofilina FK506 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FKBP12</span>&#41;&#46; El complejo rapamicina-FKBP12 se fija espec&#237;ficamente a la prote&#237;na mTOR inhibiendo las rutas de se&#241;alizaci&#243;n efectoras dependientes de dicha prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La rapamicina inhibe la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas T inducida por ant&#237;geno y las respuestas proliferativas inducidas por citoquinas&#44; incluyendo interleuquina 16 &#40;IL-16&#41;&#44; immunoglobulin growth factor &#40;IGF&#41;&#44; etc&#46; Sigue la v&#237;a del citocromo Cyp450 3A4 como el principal sistema responsable de la biotransformaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; generando metabolitos inactivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado un elevado grado de sinergismo de este f&#225;rmaco con la ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#59;&#160;de este modo&#44; disminuye&#160;la dosis necesaria para una inmunosupresi&#243;n efectiva&#44; se reduce la probabilidad de rechazo en el trasplante renal y se minimiza la toxicidad inducida por la ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto destacable de la rapamicina como inmunosupresor es la ausencia de efectos secundarios sobre la hemodin&#225;mica renal&#46; El tratamiento con rapamicina preserva el filtrado glomerular y el flujo sangu&#237;neo renal tanto en ratas normales como en ratas deplecionadas de sal o con hipertensi&#243;n espont&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El tejido renal parece estar protegido durante el tratamiento con rapamicina a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la cascada de la angiotensina II intrarrenal&#46; Sin embargo&#44; la rapamicina provoca toxicidad tubular dosis-dependiente en ratas &#40;incluye hipocalcemia e hipofosfatemia&#41;&#44; fen&#243;meno que se vincula al retraso en la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n epitelial tubular despu&#233;s del da&#241;o tisular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina fue aprobada por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; de los Estados Unidos en el a&#241;o 1999 para el tratamiento preventivo del rechazo agudo en combinaci&#243;n con la ciclosporina y los esteroides&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; el f&#225;rmaco fue aprobado por la agencia europea del medicamento &#40;EMEA&#41; como una alternativa a los antagonistas de la calcineurina en la terapia a largo plazo para evitar el rechazo de trasplantes&#46; Cabe destacar que la rapamicina&#44; al contrario que la ciclosporina&#44; no parece incrementar el riesgo de malignidad sino que m&#225;s bien disminuye el riesgo de procesos linfoproliferativos posteriores al trasplante &#40;disminuye los niveles de&#160;AKT&#41;&#59; sin embargo&#44; la rapamicina aumenta los efectos colaterales de la CsA&#58; hipertensi&#243;n&#44; acn&#233; e hirsutismo y tambi&#233;n se ha asociado con efectos secundarios leves&#160;como diarrea&#44; taquicardia&#44; edemas&#44; dislipemia y neumonitis no infecciosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de su capacidad inmunosupresora&#44; se ha demostrado que la rapamicina act&#250;a como agente preventivo sobre la reestenosis de las arterias coronarias<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El hipot&#233;tico mecanismo responsable de la inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular por parte de la rapamicina incluye&#44; entre otras&#44; la uni&#243;n a la inmunofilina FKBP12&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el art&#237;culo que presenta en este mismo n&#250;mero&#44; la Dra&#46; Cabrera&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20 </span>comentan los resultados del tratamiento con rapamicina sobre la evoluci&#243;n de los angiomiolipomas en un n&#250;mero nada despreciable considerando su prevalencia&#44; de pacientes afectados de esclerosis tuberosa &#40;ET&#41; o enfermedad de Pringle-Bourneville&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El complejo ET es una enfermedad sist&#233;mica con herencia autos&#243;mica dominante con una prevalencia de un caso por cada 6&#46;000 nacidos vivos<span class="elsevierStyleSup">21</span> caracterizada por tumores benignos &#40;hamartomas&#41; en m&#250;ltiples &#243;rganos y sistemas&#44; incluyendo cerebro&#44; piel&#44; ri&#241;ones&#44; pulmones&#44; coraz&#243;n y retina&#46; Los angiomiolipomas son tumores ricos en tejido adiposo&#44; m&#250;sculo y vasos sangu&#237;neos que pueden sangrar o infiltrar los ri&#241;ones provocando deterioro de funci&#243;n renal hasta en el 80&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones que pueden ocurrir en cualquiera de los dos genes de ET&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>&#40;hamartina&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">TSC2 </span>&#40;tuberina&#41; se encuentran por encima del 85&#37; de los pacientes con ET<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Las prote&#237;nas codificadas por estos dos genes forman un complejo supresor de tumores actuando a trav&#233;s de una v&#237;a hom&#243;loga de Ras enriquecida en una prote&#237;na cerebral &#40;Rheb&#41; limitando la activaci&#243;n de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41;&#46; Cuando TSC1 o TSC2 son deficitarios&#44; <span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span> se sobreexpresa de forma constitutiva&#44; lo que provocar&#225; un crecimiento celular&#44; proliferaci&#243;n y s&#237;ntesis proteica anormalmente alta<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo cl&#237;nico en fase IV que presentan los citados autores<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; se demuestra una reducci&#243;n significativa del volumen de los angiomiolipomas ya desde los seis meses de tratamiento con rapamicina &#40;un 55&#44;1&#37; de media&#41;&#44; alcanzando una reducci&#243;n del 66&#44;3&#37; a los 12 meses&#46; Esta reducci&#243;n del volumen de los angiomiolipomas parece deberse al efecto de inhibici&#243;n de la mTOR y a su efecto sobre el VEGF&#46; Otro aspecto de gran inter&#233;s que expresan los autores en el citado trabajo es la posibilidad de reducir las dosis de rapamicina tras conseguir la m&#225;xima reducci&#243;n del volumen de los angiomiolipomas&#44; que parece situarse entre los 12 y los 24 meses<span class="elsevierStyleSup">20&#44;25</span>&#44; ya que la retirada completa del tratamiento favorecer&#237;a la recuperaci&#243;n del volumen de este tipo de tumores<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; Queda por conocer si el efecto de rapamicina ser&#237;a uniforme en todo tipo de angiomiolipoma sea cual fuera su dimensi&#243;n y localizaci&#243;n &#40;unilateral o bilateral&#41;&#46; De igual forma&#44; al no existir estudio gen&#233;tico&#44; ya que el fenotipo puede ser diferente si la mutaci&#243;n se localiza en <span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>o <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span>&#44; no sabemos si la respuesta a rapamicina pudiera variar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo un paciente fue excluido antes de los 12 meses por reactivaci&#243;n de un eritema nudoso&#46; No se objetivaron cambios en la funci&#243;n renal considerando que se mantuvieron niveles plasm&#225;ticos constantes de rapamicina&#46; A pesar de los efectos adversos referidos en la bibliograf&#237;a m&#233;dica<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; los autores encuentran una mayor incidencia de aftas orales y dislipemia<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Es de destacar la disminuci&#243;n de tama&#241;o y el menor realce de los angiofibromas faciales en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen muy pocos datos en la bibliograf&#237;a en este sentido&#44; datos aislados sobre alg&#250;n caso cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">26</span> y un ensayo cl&#237;nico publicado en <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span> con 25 pacientes de los que s&#243;lo 20 cumplieron los 12 meses de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Ninguno de ellos aporta estudio gen&#233;tico&#46; Aunque como citan los autores en su art&#237;culo<span class="elsevierStyleSup">20</span> existen varios estudios en marcha en Estados Unidos y Europa&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina&#44; a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la mTOR&#44; es una alternativa terap&#233;utica en esta enfermedad&#46; Se necesitan m&#225;s estudios para definir los riesgos y beneficios de rapamicina a largo plazo en este tipo de enfermedades hereditarias&#44; su uso en monoterapia o en asociaci&#243;n y seg&#250;n localizaci&#243;n y tama&#241;o de los angiomiolipomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE </span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; mTOR es un importante modulador de varios tipos de enfermedad renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; mTOR se activa tras el da&#241;o renal agudo y contribuye a la regeneraci&#243;n y reparaci&#243;n renal&#46; El uso de rapamicina puede retrasar la recuperaci&#243;n y la reparaci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; mTOR desempe&#241;a un importante papel en la formaci&#243;n y crecimiento de los quistes en la EPQRAD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La rapamicina podr&#237;a&#44; a trav&#233;s de diferentes mecanismos&#44; retrasar la reducci&#243;n del filtrado glomerular en las enfermedades renales cr&#243;nicas&#44; lo que diminuir&#237;a su progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;&#160; El uso en monoterapia de rapamicina puede ser una alternativa terap&#233;utica para evitar el crecimiento de los angiomiolipomas renales en la esclerosis tuberosa y retrasar&#47;impedir la llegada a la insuficiencia renal&#46; Los posibles efectos adversos de la rapamicina deben tenerse en consideraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;&#160;A pesar de lo sencilla que pueda parecer la intervenci&#243;n sobre el complejo mTOR en la progresi&#243;n de las enfermedades renales cr&#243;nicas&#44; son necesarios m&#225;s estudios para establecer esta interconexi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10947&#95;108&#95;16560&#95;es&#95;10947&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10947_108_16560_es_10947_f1.jpg" alt="Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "P1-E521-S2951-A10947.pdf"
    "tienePdf" => true
    "multimedia" => array:1 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Fig. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "10947_108_16560_es_10947_f1.jpg"
            "Alto" => 396
            "Ancho" => 517
            "Tamanyo" => 84495
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:26 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Pérez Machín R, Rodríguez Díaz Y, Vega Hernández MC. La ruta mTOR como diana terapéutica. BioCancer 2006;3."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Masoumi A, Reed Gitomer B, Kelleher C, Schrier RW. Potential pharmacological interventions in polycystic kidney disease. Drugs 2007;67:2495-510. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18034588" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lieberthal W, Levine JS. The role of the mammalian target of rapamycin (mTOR) in renal disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:2493-502. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19875810" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614606966"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bonventre JV. Dedifferentiation and proliferation of surviving epithelial cells in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2003;14(Suppl 1):S55-S61. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12761240" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S014067361261719X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lieberthal W, Fuhro R, Andry CC, Rennke H, Abernathy VE, Koh JS, et al.\u{A0}Rapamycin impairs recovery from acute renal failure: role of cell-cycle arrest and apoptosis of tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol 2001;281:F693-F706. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11553517" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614606966"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lee CH, Inoki K, Guan KL. mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007;47:443-67. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16968213" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Hostetter TH. Hyperfiltration and glomerulosclerosis. Semin Nephrol 2003;23:194-9. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12704579" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Kasinath BS, Mariappan MM, Sataranatarajan K, Lee MJ, Feliers D. mRNA translation: Unexplored territory in renal science. J Am Soc Nephrol 2006;17:3281-92. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959824" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lloberas N, Cruzado JM, Franquesa M, Herrero-Fresneda I, Torras J, Alperovich G, et al.\u{A0}Mammalian target of rapamycin pathway blockade slows progression of diabetic kidney disease in rats. J Am Soc Nephrol 2006;17:1395-404. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16597691" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614606966"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Eddy AA, Neilson EG. Chronic kidney disease progression. J Am Soc Nephrol 2006;17:2964-6. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17035605" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bonegio RG, Fuhro R, Wang Z, Valeri CR, Andry C, Salant DJ, et al.\u{A0}Rapamycin ameliorates proteinuria-associated tubulointerstitial inflammation and fibrosis in experimental membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005;16:2063-72. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15917339" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Aguiari G, Trimi V, Bogo M, Mangolini A, Szabadkai G, Pinton P, et al.\u{A0}Novel role for polycystin-1 in modulating cell proliferation through calcium oscillations in kidney cells. Cell Prolif 2008;41:554-73. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18422703" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614604979"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, Low SH, Hedgepeth R, Brown N, et al.\u{A0}The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:5466-71. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567633" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Baker H, Sidorowicz A, Sehgal SN, Vezina C.\u{A0}Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. III. In vitro and in vivo evaluation. J Antibiot (Tokyo) 1978;31:539-45."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Davies CB, Madden RL, Alexander JW. Effect of a short course of rapamycin, cyclosporin A, and donor-specific transfusion on rat cardiac allograft survival. Transplantation 1993;55:1107-12. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8497890" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Trepanier DJ, Gallant H, Legatt DF, Yatscoff RW. Rapamycin: distribution, pharmacokinetics and therapeutic range investigations: an update. Clin Biochem 1998;31:345-51. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9721433" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "DiJoseph JF, Mihatsch MJ, Sehgal SN. Renal effects of rapamycin in the spontaneously hypertensive rat. Transpl Int 1994;7:83-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8179808" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Andoh TF, Burdmann EA, Fransechini N, Houghton DC, Bennett WM. Comparison of acute rapamycin nephrotoxicity with cyclosporine and FK506. Kidney Int 1996;50:1110-7. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8887267" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1470204510702308"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "14702045"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Sousa JE, Sousa AG, Costa MA, Abizaid AC, Feres F. Use of rapamycin-impregnated stents in coronary arteries. Transplant Proc 2003;35:165S-170S. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12742491" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673607609465"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Cabrera López C, Martí T, Catalá V, Torres F, Mateu S, Ballarín Castán J, et al.\u{A0}Efectos de la rapamicina en los angiomiolipomas de pacientes con esclerosis tuberosa. Nefrologia 2011;31(3):292-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21629335" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Krueger DA, Franz DN. Current Management of tuberous sclerosis complex. Paediatr Drugs 2008;10:299-313. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18754697" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bissler JJ, Kingswood JC. Renal angiomyolipomata. Kidney Int 2004;66:924-34. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15327383" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006;355:1345-56. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17005952" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673609606917"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Huang J, Manning BD. The TSC1-TSC2 complex: a molecular switchboard controlling cell growth. Biochem J 2008;412:179-90. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18466115" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, Elwing JM, Chuck G, Leonard JM, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2008; 358:140-51. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18184959" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Wienecke R, Facler I, Linsenmaier U, Mayer K, Licht T, Kretzler M. Antitumoral activity of rapamycin in renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex. Am J Kidney Dis 2006;48:E27-E29. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16931204" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673609612484"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052055/v0_201502091414/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "35355"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Comentarios Editoriales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052055/v0_201502091414/es/P1-E521-S2951-A10947.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052055?idApp=UINPBA000064"
]
Compartir
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

El papel de los inhibidores de mTOR en las enfermedades renales
The role of mTOR inhibitors in renal diseases
J.C.. Rodríguez Péreza
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria
Leído
64777
Veces
se ha leído el artículo
4684
Total PDF
60093
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:21 [
  "pii" => "X0211699511052055"
  "issn" => "02116995"
  "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10947"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
  "documento" => "article"
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrologia. 2011;31:251-5"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 29730
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 299
      "HTML" => 28184
      "PDF" => 1247
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:17 [
      "pii" => "X2013251411052052"
      "issn" => "20132514"
      "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10947"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
      "documento" => "article"
      "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
      "subdocumento" => "fla"
      "cita" => "Nefrologia &#40;English Version&#41;. 2011;31:251-5"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => true
        "ES2" => true
        "LATM" => true
      ]
      "gratuito" => true
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 5369
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 306
          "HTML" => 4349
          "PDF" => 714
        ]
      ]
      "en" => array:10 [
        "idiomaDefecto" => true
        "titulo" => "The role of mTOR inhibitors in renal diseases"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "251"
            "paginaFinal" => "255"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "El papel de los inhibidores de mTOR en las enfermedades renales"
          ]
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:8 [
            "identificador" => "fig1"
            "etiqueta" => "Fig. 1"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "10947_108_17297_en_f1_10947i.jpg"
                "Alto" => 458
                "Ancho" => 600
                "Tamanyo" => 108667
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "Chemical structure of rapamycin"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "J.C. Rodr&#237;guez P&#233;rez"
            "autores" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "Iniciales" => "J.C."
                "apellidos" => "Rodr&#237;guez P&#233;rez"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "X0211699511052055"
          "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10947"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052055?idApp=UINPBA000064"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013251411052052?idApp=UINPBA000064"
      "url" => "/20132514/0000003100000003/v0_201502091638/X2013251411052052/v0_201502091638/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:17 [
    "pii" => "X0211699511052047"
    "issn" => "02116995"
    "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.May.10959"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2011;31:256-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 8861
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 300
        "HTML" => 7826
        "PDF" => 735
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Conocer y controlar los costes del tratamiento de la insuficiencia renal cr&#243;nica&#46; Una necesidad inaplazable"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "256"
          "paginaFinal" => "259"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Establishing and controlling chronic renal failure treatment costs&#46; A pressing need"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "R. Mart&#237;n Hern&#225;ndez"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "R."
              "apellidos" => "Mart&#237;n Hern&#225;ndez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "X2013251411052044"
        "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.May.10959"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013251411052044?idApp=UINPBA000064"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052047?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052047/v0_201502091414/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:17 [
    "pii" => "X0211699511052063"
    "issn" => "02116995"
    "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10940"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-05-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2011;31:247-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 21531
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 341
        "HTML" => 19096
        "PDF" => 2094
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "&#191;C&#243;mo tratar la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiop&#225;tica corticorresistente&#63;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "247"
          "paginaFinal" => "250"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "How to Treat Corticosteroid-Resistant Idiopathic Focal Segmental Glomerulosclerosis&#63;"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Tab.  1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "10940_108_16453_es_10940_t1.jpg"
              "Alto" => 394
              "Ancho" => 523
              "Tamanyo" => 192924
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Causas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "F. Rivera Hern&#225;ndez"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "F."
              "apellidos" => "Rivera Hern&#225;ndez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "X2013251411052060"
        "doi" => "10.3265/Nefrologia.pre2011.Apr.10940"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013251411052060?idApp=UINPBA000064"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052063?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052063/v0_201502091414/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:12 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "El papel de los inhibidores de mTOR en las enfermedades renales"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "251"
        "paginaFinal" => "255"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "J.C. Rodr&#237;guez P&#233;rez"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "Iniciales" => "J.C."
            "apellidos" => "Rodr&#237;guez P&#233;rez"
            "email" => array:1 [
              0 => "jrodperd&#64;gobiernodecanarias&#46;org"
            ]
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria   "
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "The role of mTOR inhibitors in renal diseases"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Fig. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "10947_108_16560_es_10947_f1.jpg"
            "Alto" => 396
            "Ancho" => 517
            "Tamanyo" => 84495
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La transducci&#243;n de se&#241;ales en los diferentes tipos de c&#233;lulas frecuentemente implica la activaci&#243;n&#44; condicional o constitutiva&#44; de receptores tirosina quinasas&#44; los cuales disparan m&#250;ltiples quinasas citoplasm&#225;ticas&#46; Tales rutas de se&#241;alizaci&#243;n pueden operar independientemente&#44; de forma paralela y&#47;o a trav&#233;s de interconexiones que promueven el desarrollo de diferentes patolog&#237;as&#46; Entre las rutas de se&#241;alizaci&#243;n m&#225;s importantes son la ruta de la fosfatidil inositol 3 quinasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PI3K</span>&#41;&#44; la prote&#237;na quinasa C &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PKC</span>&#41; y la de la prote&#237;na quinasa activada por mit&#243;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MAPK&#47;Ras</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA PROTE&#205;NA mTOR</span></p><p class="elsevierStylePara">mTOR &#40;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">m</span></span><span class="elsevierStyleItalic">ammalian <span class="elsevierStyleBold">T</span>arget <span class="elsevierStyleBold">o</span>f <span class="elsevierStyleBold">R</span>apamycin</span>&#41; es una serina&#47;treonina quinasa de 289 kDa&#46; La familia de prote&#237;nas TOR tiene funciones pleiotr&#243;picas y participa en la regulaci&#243;n del inicio de la transcripci&#243;n del ARNm y la traducci&#243;n a prote&#237;na en respuesta a concentraciones intracelulares de amino&#225;cidos y otros nutrientes esenciales&#46; Interviene en la organizaci&#243;n del citoesqueleto de actina&#44; en el tr&#225;fico de membrana&#44; en la degradaci&#243;n de prote&#237;nas&#44; en la se&#241;alizaci&#243;n de PKC y en la biog&#233;nesis del ribosoma&#46; mTOR regula rutas de se&#241;alizaci&#243;n esenciales y est&#225; implicada en el acoplamiento del est&#237;mulo de crecimiento y la progresi&#243;n del ciclo celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen dos complejos que contienen mTOR&#58; el complejo sensible a rapamicina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41;&#44; que se define por su interacci&#243;n con la prote&#237;na raptor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">regulatory-associated protein of mTOR</span>&#41;&#44; y un complejo insensible a rapamicina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC2</span>&#41;&#44; que se define por su interacci&#243;n con rictor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">rapamycin-insensitive companion of mTOR</span>&#41;&#46; mTOR es una quinasa clave que act&#250;a por debajo de PI3K&#46; Muchas evidencias apoyan la hip&#243;tesis de que mTOR es la llave del catabolismo y anabolismo celular que determina si las c&#233;lulas&#44; y en particular las c&#233;lulas cancer&#237;genas&#44; deben crecer y proliferar&#46; Adem&#225;s&#44; mTOR tiene efectos en la regulaci&#243;n de la apoptosis&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">mTOR<span class="elsevierStyleItalic"> </span>en la forma de los dos complejos de se&#241;alizaci&#243;n citados como <span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">mTORC2</span> con sus dos prote&#237;nas diferentes&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> raptor y rictor</span>&#44; respectivamente&#44; establecen su conexi&#243;n a dos distintos brazos de acci&#243;n de la ruta de mTOR&#46; La ruta raptor-mTOR &#40;&#173;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41; regula el crecimiento celular &#40;acumulaci&#243;n de masa celular&#41; y la proliferaci&#243;n a trav&#233;s de p70S6K y 4EBPs&#46; Responde a nutrientes y a factores de crecimiento&#44; en parte debidos a reguladores como TSC1&#47;TSC2 &#40;complejo esclerosis tuberosa 1-hamartina complejo esclerosis tuberosa 2-tuberina&#41; y Rheb &#40;familia Ras de GTPasa&#41;&#46; La fosforilaci&#243;n de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41; por AKT &#40;tambi&#233;n llamada prote&#237;na quinasa B-PKB&#41; ocurre a trav&#233;s de la inactivaci&#243;n del complejo de esclerosis tuberosa &#40;TSC&#41; y directamente por Rheb<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El complejo rictor-mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC2</span>&#41; regula AKT&#47;PKB&#44; PKC&#945;&#44; Rho&#47;rac&#44; para controlar la polaridad celular y el citoesqueleto&#46; Los factores de crecimiento y los AA activan AKT y mTOR a trav&#233;s de PI3K<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay factores de transcripci&#243;n que pueden&#160;ser activados o ser inhibidos tras la fosforilaci&#243;n de AKT&#46; AKT activa el factor de transcripci&#243;n NF-kB&#44; lo que tiene como consecuencia un incremento en la transcripci&#243;n de genes antiapopt&#243;ticos&#46; El factor de transcripci&#243;n NF-kB es el mediador central de la respuesta inmune&#44; de la respuesta inflamatoria &#1091; de la respuesta de supervivencia celular&#46; Tras su activaci&#243;n&#44; IKK fosforila IkB&#44; marc&#225;ndolo para la ubiquitinaci&#243;n &#1091; degradaci&#243;n en el proteosoma&#46; Esto expone los lugares de localizaci&#243;n nuclear de NF-kB &#1091; le permite la traslocaci&#243;n al n&#250;cleo donde induce la expresi&#243;n de genes antiapopt&#243;ticos&#46; Los factores de crecimiento&#44; como el factor vascular de crecimiento endotelial &#40;VEGF&#41;&#44; activan NF-kB &#1091; protegen contra la apoptosis y&#44; por el contrario&#44; la inhibici&#243;n de NF-kB sensibiliza a la c&#233;lula a una amplia variedad de est&#237;mulos proapopt&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PAPEL DE&#160;mTOR EN EL FRACASO RENAL AGUDO</span></p><p class="elsevierStylePara">La regeneraci&#243;n y restauraci&#243;n de la morfolog&#237;a y funcionalismo renal depender&#225; en parte de la capacidad del resto de las c&#233;lulas tubulares renales viables para proliferar y restaurar el epitelio da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; mTOR es una quinasa ubicua y su inhibici&#243;n por rapamicina tambi&#233;n bloquea la proliferaci&#243;n incluyendo las c&#233;lulas en el ri&#241;&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; mTOR desempe&#241;a un importante papel en el proceso de regeneraci&#243;n y recuperaci&#243;n tras un fracaso renal agudo &#40;FRA&#41; experimental&#46; La actividad mTOR est&#225; ausente o es baja en el ri&#241;&#243;n normal&#44; pero aumenta de forma importante tras un proceso de isquemia-reperfusi&#243;n&#46; La inhibici&#243;n de la mTOR por rapamicina retrasa la recuperaci&#243;n-reparaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PAPEL DE&#160;mTOR EN LA ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La v&#237;a mTOR desempe&#241;a un importante papel en los mecanismos que intervienen en la progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; causada por la diabetes o por&#160;otras causas&#46; La rapamicina reduce la inflamaci&#243;n intersticial&#44; la fibrosis y la p&#233;rdida de funci&#243;n renal que se asocia con la progresi&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han demostrado la importancia de la activaci&#243;n de la mTOR en las formas fisiol&#243;gicas y patol&#243;gicas de la hipertrofia renal y otros &#243;rganos&#44; incluyendo la hipertrofia de la nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;ND&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Este fen&#243;meno contribuye al da&#241;o podocitario y a la progresiva p&#233;rdida de funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se va a producir un fen&#243;meno dependiente de la activaci&#243;n de mTOR consistente en el incremento de s&#237;ntesis de prote&#237;nas de matriz&#160; que contribuir&#225; al engrosamiento de la membrana basal glomerular y a la acumulaci&#243;n&#160;de matriz mesangial t&#237;picos de la ND<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La activaci&#243;n de mTOR en la diabetes es&#44; al menos&#44; en parte provocada por la hiperglucemia v&#237;a activaci&#243;n de la AKT<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La rapamicina no s&#243;lo se ha visto que reduce la actividad mTOR en modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; sino que tambi&#233;n disminuye los cambios caracter&#237;sticos de la ND ya comentados&#44; asociados con una reducci&#243;n de la albuminuria<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ERC no diab&#233;ticas pueden observarse fen&#243;menos similares a los encontrados en la ND&#44; con un aumento en la expresi&#243;n de citoquinas proinflamatorias y profibr&#243;ticas&#44; infiltraci&#243;n del intersticio renal por c&#233;lulas inflamatorias y fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El tratamiento con rapamicina en un modelo de glomerulonefritis membranosa en rata reduce todos estos fen&#243;menos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PAPEL DE&#160;mTOR EN LA POLIQUISTOSIS RENAL AUTOS&#211;MICA DOMINANTE</span></p><p class="elsevierStylePara">La poliquistosis renal autos&#231;omica dominante &#40;PQRAD&#41; es una enfermedad gen&#233;tica caracterizada por la formaci&#243;n de quistes m&#250;ltiples dentro del par&#233;nquima renal&#44; lo cual resulta en p&#233;rdida de su funci&#243;n&#46; Se calcula que afecta hasta a un caso por&#160;cada 400-1&#46;000 reci&#233;n nacidos&#46; La PQRAD est&#225; relacionada con las mutaciones de los genes <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PKD2&#44;</span> que se localizan en los cromosomas 16 y 4&#44; respectivamente&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> codifica para la prote&#237;na de transmembrana policistina 1 &#40;PC1&#41;&#46; A esta prote&#237;na se le atribuyen funciones como la adhesi&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula&#44; la adhesi&#243;n c&#233;lula-matriz&#44; la transducci&#243;n de se&#241;ales intracelulares y la regulaci&#243;n de la policistina 2 &#40;PC2&#41;&#44; en tanto que el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> codifica la prote&#237;na PC2&#44; que es un canal de calcio<span class="elsevierStyleSup">2&#44;12</span>&#46; El complejo de PC1 y PC2 es fundamental para el mantenimiento del fenotipo fisiol&#243;gico de las c&#233;lulas epiteliales tubulares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los complejos proteicos de policistina son fundamentales para mantener la homeostasis intracelular del calcio&#46; Recientemente&#44; se ha hallado que todas las c&#233;lulas epiteliales del t&#250;bulo renal&#44; salvo las intercaladas&#44; poseen un &#250;nico cilio primitivo que tiene funciones mecanorreceptoras y quimorreceptoras&#46; La estimulaci&#243;n de estos cilios aumenta el calcio intracelular a trav&#233;s del complejo de PC1 y PC2&#46; El calcio intracelular&#44; a su vez&#44; controla muchos de los procesos celulares como la proliferaci&#243;n&#46; Por tanto&#44;&#160;los f&#225;rmacos que reducen la formaci&#243;n de adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41; o que aumentan el calcio intracelular podr&#237;an representar un tratamiento para la PQRAD&#46; El calcio adem&#225;s&#44; est&#225; involucrado en las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n relacionadas con los factores de crecimiento&#44; activando cascadas de se&#241;alizaci&#243;n de algunas proteinquinasas&#46; Con ello&#44; la PC1 regula la actividad de mTOR &#40;la p&#233;rdida de actividad de PC1 en la PQRAD permite una importante actividad de mTOR en el interior de las c&#233;lulas epiteliales de los quistes renales en modelos murinos y humanos&#41;&#44; lo que representar&#237;a un objetivo terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">2&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DESARROLLO DE LA RAPAMICINA</span></p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina&#44; tambi&#233;n llamada sirolimus&#44; es un antibi&#243;tico natural sintetizado por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; hygroscopicus</span>&#46; Esta bacteria fue descubierta hace 30 a&#241;os en la tierra de la isla de Pascua&#44; Rapa Nui&#44; de ah&#237; el nombre de rapamicina&#46; Es una lactona desarrollada inicialmente como agente antif&#250;ngico&#46; En su forma pura muestra un aspecto de polvo blanco cristalino insoluble en soluci&#243;n acuosa pero soluble en solventes org&#225;nicos&#46; La estructura qu&#237;mica se expone en la figura 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre 1982 y 1988&#44; la rapamicina se desarroll&#243; como un agente inmunosupresor&#46; Gracias a estos estudios se dilucid&#243; el mecanismo de acci&#243;n de esta mol&#233;cula&#46; La rapamicina&#44; a trav&#233;s de su grupo metoxi&#44; interact&#250;a con la prote&#237;na de uni&#243;n a la inmunofilina FK506 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FKBP12</span>&#41;&#46; El complejo rapamicina-FKBP12 se fija espec&#237;ficamente a la prote&#237;na mTOR inhibiendo las rutas de se&#241;alizaci&#243;n efectoras dependientes de dicha prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La rapamicina inhibe la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas T inducida por ant&#237;geno y las respuestas proliferativas inducidas por citoquinas&#44; incluyendo interleuquina 16 &#40;IL-16&#41;&#44; immunoglobulin growth factor &#40;IGF&#41;&#44; etc&#46; Sigue la v&#237;a del citocromo Cyp450 3A4 como el principal sistema responsable de la biotransformaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; generando metabolitos inactivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado un elevado grado de sinergismo de este f&#225;rmaco con la ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#59;&#160;de este modo&#44; disminuye&#160;la dosis necesaria para una inmunosupresi&#243;n efectiva&#44; se reduce la probabilidad de rechazo en el trasplante renal y se minimiza la toxicidad inducida por la ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto destacable de la rapamicina como inmunosupresor es la ausencia de efectos secundarios sobre la hemodin&#225;mica renal&#46; El tratamiento con rapamicina preserva el filtrado glomerular y el flujo sangu&#237;neo renal tanto en ratas normales como en ratas deplecionadas de sal o con hipertensi&#243;n espont&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El tejido renal parece estar protegido durante el tratamiento con rapamicina a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la cascada de la angiotensina II intrarrenal&#46; Sin embargo&#44; la rapamicina provoca toxicidad tubular dosis-dependiente en ratas &#40;incluye hipocalcemia e hipofosfatemia&#41;&#44; fen&#243;meno que se vincula al retraso en la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n epitelial tubular despu&#233;s del da&#241;o tisular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina fue aprobada por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; de los Estados Unidos en el a&#241;o 1999 para el tratamiento preventivo del rechazo agudo en combinaci&#243;n con la ciclosporina y los esteroides&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; el f&#225;rmaco fue aprobado por la agencia europea del medicamento &#40;EMEA&#41; como una alternativa a los antagonistas de la calcineurina en la terapia a largo plazo para evitar el rechazo de trasplantes&#46; Cabe destacar que la rapamicina&#44; al contrario que la ciclosporina&#44; no parece incrementar el riesgo de malignidad sino que m&#225;s bien disminuye el riesgo de procesos linfoproliferativos posteriores al trasplante &#40;disminuye los niveles de&#160;AKT&#41;&#59; sin embargo&#44; la rapamicina aumenta los efectos colaterales de la CsA&#58; hipertensi&#243;n&#44; acn&#233; e hirsutismo y tambi&#233;n se ha asociado con efectos secundarios leves&#160;como diarrea&#44; taquicardia&#44; edemas&#44; dislipemia y neumonitis no infecciosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de su capacidad inmunosupresora&#44; se ha demostrado que la rapamicina act&#250;a como agente preventivo sobre la reestenosis de las arterias coronarias<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El hipot&#233;tico mecanismo responsable de la inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular por parte de la rapamicina incluye&#44; entre otras&#44; la uni&#243;n a la inmunofilina FKBP12&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el art&#237;culo que presenta en este mismo n&#250;mero&#44; la Dra&#46; Cabrera&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20 </span>comentan los resultados del tratamiento con rapamicina sobre la evoluci&#243;n de los angiomiolipomas en un n&#250;mero nada despreciable considerando su prevalencia&#44; de pacientes afectados de esclerosis tuberosa &#40;ET&#41; o enfermedad de Pringle-Bourneville&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El complejo ET es una enfermedad sist&#233;mica con herencia autos&#243;mica dominante con una prevalencia de un caso por cada 6&#46;000 nacidos vivos<span class="elsevierStyleSup">21</span> caracterizada por tumores benignos &#40;hamartomas&#41; en m&#250;ltiples &#243;rganos y sistemas&#44; incluyendo cerebro&#44; piel&#44; ri&#241;ones&#44; pulmones&#44; coraz&#243;n y retina&#46; Los angiomiolipomas son tumores ricos en tejido adiposo&#44; m&#250;sculo y vasos sangu&#237;neos que pueden sangrar o infiltrar los ri&#241;ones provocando deterioro de funci&#243;n renal hasta en el 80&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones que pueden ocurrir en cualquiera de los dos genes de ET&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>&#40;hamartina&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">TSC2 </span>&#40;tuberina&#41; se encuentran por encima del 85&#37; de los pacientes con ET<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Las prote&#237;nas codificadas por estos dos genes forman un complejo supresor de tumores actuando a trav&#233;s de una v&#237;a hom&#243;loga de Ras enriquecida en una prote&#237;na cerebral &#40;Rheb&#41; limitando la activaci&#243;n de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span>&#41;&#46; Cuando TSC1 o TSC2 son deficitarios&#44; <span class="elsevierStyleItalic">mTORC1</span> se sobreexpresa de forma constitutiva&#44; lo que provocar&#225; un crecimiento celular&#44; proliferaci&#243;n y s&#237;ntesis proteica anormalmente alta<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo cl&#237;nico en fase IV que presentan los citados autores<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; se demuestra una reducci&#243;n significativa del volumen de los angiomiolipomas ya desde los seis meses de tratamiento con rapamicina &#40;un 55&#44;1&#37; de media&#41;&#44; alcanzando una reducci&#243;n del 66&#44;3&#37; a los 12 meses&#46; Esta reducci&#243;n del volumen de los angiomiolipomas parece deberse al efecto de inhibici&#243;n de la mTOR y a su efecto sobre el VEGF&#46; Otro aspecto de gran inter&#233;s que expresan los autores en el citado trabajo es la posibilidad de reducir las dosis de rapamicina tras conseguir la m&#225;xima reducci&#243;n del volumen de los angiomiolipomas&#44; que parece situarse entre los 12 y los 24 meses<span class="elsevierStyleSup">20&#44;25</span>&#44; ya que la retirada completa del tratamiento favorecer&#237;a la recuperaci&#243;n del volumen de este tipo de tumores<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; Queda por conocer si el efecto de rapamicina ser&#237;a uniforme en todo tipo de angiomiolipoma sea cual fuera su dimensi&#243;n y localizaci&#243;n &#40;unilateral o bilateral&#41;&#46; De igual forma&#44; al no existir estudio gen&#233;tico&#44; ya que el fenotipo puede ser diferente si la mutaci&#243;n se localiza en <span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>o <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span>&#44; no sabemos si la respuesta a rapamicina pudiera variar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo un paciente fue excluido antes de los 12 meses por reactivaci&#243;n de un eritema nudoso&#46; No se objetivaron cambios en la funci&#243;n renal considerando que se mantuvieron niveles plasm&#225;ticos constantes de rapamicina&#46; A pesar de los efectos adversos referidos en la bibliograf&#237;a m&#233;dica<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; los autores encuentran una mayor incidencia de aftas orales y dislipemia<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Es de destacar la disminuci&#243;n de tama&#241;o y el menor realce de los angiofibromas faciales en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen muy pocos datos en la bibliograf&#237;a en este sentido&#44; datos aislados sobre alg&#250;n caso cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">26</span> y un ensayo cl&#237;nico publicado en <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span> con 25 pacientes de los que s&#243;lo 20 cumplieron los 12 meses de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Ninguno de ellos aporta estudio gen&#233;tico&#46; Aunque como citan los autores en su art&#237;culo<span class="elsevierStyleSup">20</span> existen varios estudios en marcha en Estados Unidos y Europa&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina&#44; a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la mTOR&#44; es una alternativa terap&#233;utica en esta enfermedad&#46; Se necesitan m&#225;s estudios para definir los riesgos y beneficios de rapamicina a largo plazo en este tipo de enfermedades hereditarias&#44; su uso en monoterapia o en asociaci&#243;n y seg&#250;n localizaci&#243;n y tama&#241;o de los angiomiolipomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE </span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; mTOR es un importante modulador de varios tipos de enfermedad renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; mTOR se activa tras el da&#241;o renal agudo y contribuye a la regeneraci&#243;n y reparaci&#243;n renal&#46; El uso de rapamicina puede retrasar la recuperaci&#243;n y la reparaci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; mTOR desempe&#241;a un importante papel en la formaci&#243;n y crecimiento de los quistes en la EPQRAD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La rapamicina podr&#237;a&#44; a trav&#233;s de diferentes mecanismos&#44; retrasar la reducci&#243;n del filtrado glomerular en las enfermedades renales cr&#243;nicas&#44; lo que diminuir&#237;a su progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;&#160; El uso en monoterapia de rapamicina puede ser una alternativa terap&#233;utica para evitar el crecimiento de los angiomiolipomas renales en la esclerosis tuberosa y retrasar&#47;impedir la llegada a la insuficiencia renal&#46; Los posibles efectos adversos de la rapamicina deben tenerse en consideraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;&#160;A pesar de lo sencilla que pueda parecer la intervenci&#243;n sobre el complejo mTOR en la progresi&#243;n de las enfermedades renales cr&#243;nicas&#44; son necesarios m&#225;s estudios para establecer esta interconexi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10947&#95;108&#95;16560&#95;es&#95;10947&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10947_108_16560_es_10947_f1.jpg" alt="Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "P1-E521-S2951-A10947.pdf"
    "tienePdf" => true
    "multimedia" => array:1 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Fig. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "10947_108_16560_es_10947_f1.jpg"
            "Alto" => 396
            "Ancho" => 517
            "Tamanyo" => 84495
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Estructura qu&#237;mica de la rapamicina&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:26 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Pérez Machín R, Rodríguez Díaz Y, Vega Hernández MC. La ruta mTOR como diana terapéutica. BioCancer 2006;3."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Masoumi A, Reed Gitomer B, Kelleher C, Schrier RW. Potential pharmacological interventions in polycystic kidney disease. Drugs 2007;67:2495-510. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18034588" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lieberthal W, Levine JS. The role of the mammalian target of rapamycin (mTOR) in renal disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:2493-502. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19875810" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614606966"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bonventre JV. Dedifferentiation and proliferation of surviving epithelial cells in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2003;14(Suppl 1):S55-S61. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12761240" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S014067361261719X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lieberthal W, Fuhro R, Andry CC, Rennke H, Abernathy VE, Koh JS, et al.\u{A0}Rapamycin impairs recovery from acute renal failure: role of cell-cycle arrest and apoptosis of tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol 2001;281:F693-F706. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11553517" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614606966"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lee CH, Inoki K, Guan KL. mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007;47:443-67. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16968213" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Hostetter TH. Hyperfiltration and glomerulosclerosis. Semin Nephrol 2003;23:194-9. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12704579" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Kasinath BS, Mariappan MM, Sataranatarajan K, Lee MJ, Feliers D. mRNA translation: Unexplored territory in renal science. J Am Soc Nephrol 2006;17:3281-92. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959824" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lloberas N, Cruzado JM, Franquesa M, Herrero-Fresneda I, Torras J, Alperovich G, et al.\u{A0}Mammalian target of rapamycin pathway blockade slows progression of diabetic kidney disease in rats. J Am Soc Nephrol 2006;17:1395-404. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16597691" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614606966"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Eddy AA, Neilson EG. Chronic kidney disease progression. J Am Soc Nephrol 2006;17:2964-6. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17035605" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bonegio RG, Fuhro R, Wang Z, Valeri CR, Andry C, Salant DJ, et al.\u{A0}Rapamycin ameliorates proteinuria-associated tubulointerstitial inflammation and fibrosis in experimental membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005;16:2063-72. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15917339" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Aguiari G, Trimi V, Bogo M, Mangolini A, Szabadkai G, Pinton P, et al.\u{A0}Novel role for polycystin-1 in modulating cell proliferation through calcium oscillations in kidney cells. Cell Prolif 2008;41:554-73. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18422703" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673614604979"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, Low SH, Hedgepeth R, Brown N, et al.\u{A0}The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:5466-71. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567633" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Baker H, Sidorowicz A, Sehgal SN, Vezina C.\u{A0}Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. III. In vitro and in vivo evaluation. J Antibiot (Tokyo) 1978;31:539-45."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Davies CB, Madden RL, Alexander JW. Effect of a short course of rapamycin, cyclosporin A, and donor-specific transfusion on rat cardiac allograft survival. Transplantation 1993;55:1107-12. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8497890" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Trepanier DJ, Gallant H, Legatt DF, Yatscoff RW. Rapamycin: distribution, pharmacokinetics and therapeutic range investigations: an update. Clin Biochem 1998;31:345-51. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9721433" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "DiJoseph JF, Mihatsch MJ, Sehgal SN. Renal effects of rapamycin in the spontaneously hypertensive rat. Transpl Int 1994;7:83-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8179808" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Andoh TF, Burdmann EA, Fransechini N, Houghton DC, Bennett WM. Comparison of acute rapamycin nephrotoxicity with cyclosporine and FK506. Kidney Int 1996;50:1110-7. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8887267" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1470204510702308"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "14702045"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Sousa JE, Sousa AG, Costa MA, Abizaid AC, Feres F. Use of rapamycin-impregnated stents in coronary arteries. Transplant Proc 2003;35:165S-170S. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12742491" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673607609465"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Cabrera López C, Martí T, Catalá V, Torres F, Mateu S, Ballarín Castán J, et al.\u{A0}Efectos de la rapamicina en los angiomiolipomas de pacientes con esclerosis tuberosa. Nefrologia 2011;31(3):292-8. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21629335" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Krueger DA, Franz DN. Current Management of tuberous sclerosis complex. Paediatr Drugs 2008;10:299-313. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18754697" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bissler JJ, Kingswood JC. Renal angiomyolipomata. Kidney Int 2004;66:924-34. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15327383" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006;355:1345-56. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17005952" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673609606917"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Huang J, Manning BD. The TSC1-TSC2 complex: a molecular switchboard controlling cell growth. Biochem J 2008;412:179-90. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18466115" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, Elwing JM, Chuck G, Leonard JM, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2008; 358:140-51. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18184959" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Wienecke R, Facler I, Linsenmaier U, Mayer K, Licht T, Kretzler M. Antitumoral activity of rapamycin in renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex. Am J Kidney Dis 2006;48:E27-E29. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16931204" target="_blank">[Pubmed]</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673609612484"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052055/v0_201502091414/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "35355"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Comentarios Editoriales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000003100000003/v0_201502091414/X0211699511052055/v0_201502091414/es/P1-E521-S2951-A10947.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699511052055?idApp=UINPBA000064"
]
Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 88 12 100
2024 Octubre 926 57 983
2024 Septiembre 692 49 741
2024 Agosto 465 56 521
2024 Julio 533 33 566
2024 Junio 584 62 646
2024 Mayo 595 62 657
2024 Abril 584 51 635
2024 Marzo 454 41 495
2024 Febrero 462 46 508
2024 Enero 521 40 561
2023 Diciembre 405 35 440
2023 Noviembre 499 47 546
2023 Octubre 496 67 563
2023 Septiembre 432 49 481
2023 Agosto 351 48 399
2023 Julio 395 58 453
2023 Junio 491 43 534
2023 Mayo 472 56 528
2023 Abril 336 44 380
2023 Marzo 400 48 448
2023 Febrero 349 32 381
2023 Enero 333 47 380
2022 Diciembre 294 64 358
2022 Noviembre 641 55 696
2022 Octubre 414 59 473
2022 Septiembre 369 60 429
2022 Agosto 211 50 261
2022 Julio 253 62 315
2022 Junio 271 61 332
2022 Mayo 383 69 452
2022 Abril 352 72 424
2022 Marzo 422 83 505
2022 Febrero 336 67 403
2022 Enero 395 70 465
2021 Diciembre 350 61 411
2021 Noviembre 533 72 605
2021 Octubre 525 76 601
2021 Septiembre 386 63 449
2021 Agosto 446 72 518
2021 Julio 406 78 484
2021 Junio 524 64 588
2021 Mayo 643 94 737
2021 Abril 1739 157 1896
2021 Marzo 743 82 825
2021 Febrero 599 68 667
2021 Enero 580 55 635
2020 Diciembre 694 50 744
2020 Noviembre 931 62 993
2020 Octubre 678 67 745
2020 Septiembre 820 36 856
2020 Agosto 821 52 873
2020 Julio 922 52 974
2020 Junio 889 68 957
2020 Mayo 1038 104 1142
2020 Abril 1408 77 1485
2020 Marzo 730 50 780
2020 Febrero 1183 62 1245
2020 Enero 936 57 993
2019 Diciembre 652 46 698
2019 Noviembre 1181 56 1237
2019 Octubre 1153 78 1231
2019 Septiembre 993 44 1037
2019 Agosto 932 52 984
2019 Julio 976 68 1044
2019 Junio 799 48 847
2019 Mayo 850 32 882
2019 Abril 802 61 863
2019 Marzo 559 53 612
2019 Febrero 386 31 417
2019 Enero 318 28 346
2018 Diciembre 519 50 569
2018 Noviembre 721 23 744
2018 Octubre 709 16 725
2018 Septiembre 679 15 694
2018 Agosto 476 17 493
2018 Julio 424 15 439
2018 Junio 487 22 509
2018 Mayo 576 17 593
2018 Abril 428 21 449
2018 Marzo 305 22 327
2018 Febrero 258 12 270
2018 Enero 243 6 249
2017 Diciembre 205 11 216
2017 Noviembre 232 15 247
2017 Octubre 210 17 227
2017 Septiembre 160 11 171
2017 Agosto 154 15 169
2017 Julio 206 16 222
2017 Junio 203 14 217
2017 Mayo 232 17 249
2017 Abril 235 9 244
2017 Marzo 307 14 321
2017 Febrero 495 6 501
2017 Enero 182 9 191
2016 Diciembre 294 19 313
2016 Noviembre 373 25 398
2016 Octubre 435 36 471
2016 Septiembre 555 31 586
2016 Agosto 604 24 628
2016 Julio 329 28 357
2016 Junio 224 0 224
2016 Mayo 200 0 200
2016 Abril 143 0 143
2016 Marzo 118 0 118
2016 Febrero 167 0 167
2016 Enero 180 0 180
2015 Diciembre 153 0 153
2015 Noviembre 128 0 128
2015 Octubre 144 0 144
2015 Septiembre 118 0 118
2015 Agosto 142 0 142
2015 Julio 143 0 143
2015 Junio 85 0 85
2015 Mayo 134 0 134
2015 Abril 38 0 38
2015 Febrero 3411 0 3411
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Idiomas
Nefrología
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?