Aspectos vasculares y metabólicos de manidipino

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Se nombran usando el símbolo químico del principal ion al que son permeables (Ca) y su principal regulador fisiológico, el voltaje (v). El identificador numérico corresponde a la subfamilia génica a la que corresponde (1-3) y la letra (A-I) al orden en el que han sido descubiertos, excepto la unidad a1S, a la que le fue asignada la S por relacionarse con el músculo esquelético (skeletal muscle). La subunidad α1, codificada por CACNA1, parece ser la responsable de las principales características de estos canales, ya que está implicada en la conductividad y selectividad iónicas y en la sensibilidad de voltaje1-3. Las corrientes de calcio registradas en distintos tipos celulares tienen diversas propiedades farmacológicas y fisiológicas, según las cuales es posible agrupar a los canales de calcio en L, P/Q, N, R y T1. Los canales de tipo L (long-lasting) se activan por despolarizaciones intensas, mediando el flujo prolongado de calcio al interior de una gran variedad de tipos celulares. De esta manera, desempeñan un papel central en la contracción y excitación del músculo esquelético, cardiaco y liso4 (Cav1.2 [α1C]), son responsables del tono del músculo liso arterial y se han convertido en dianas farmacológicas para tratar la hipertensión y la angina. En el riñón (Cav1.2 [α1C] y Cav1.3 [α1D]) promueven la dilatación de las arteriolas preglomerulares o aferentes, incrementando de manera ostensible la presión intraglomerular. Además, encontramos otros canales tipo L en músculo esquelético Cav1.1 (α1S), cerebro y riñón (Cav1.2 [α1C], Cav1.3 [α1D]), páncreas (Cav1.3 [α1D]) y retina (Cav1.4 [α1F])1. Otros menos conocidos como los canales tipo P/Q, N y R también requieren fuertes despolarizaciones para ser activados1. A diferencia de todos los anteriores, los canales de tipo T (transient) se activan por despolarizaciones débiles y provocan un flujo de calcio transitorio5. Los canales T se expresan en el sistema nervioso (Cav3.1 [α1G]), cerebro (Cav3.1 [α1G], Cav3.2 [α1H] y (Cav3.3 [α1D]), corazón (Cav3.2 [(α1H]), riñón (Cav3.1 [α1G], Cav3.2 [α1H]) e hígado (Cav3.2 [α1H])1. Están relacionados con ritmo cardíaco, contracción de músculo liso vascular y crecimiento celular4. Su influencia en la secreción de hormonas como renina, aldosterona, péptido natriurético auricular e insulina ha sido postulada en múltiples ocasiones. En las arteriolas posglomerulares o eferentes, únicamente aparecen canales de tipo T, no L, por lo que su tono deberá estar controlado por los canales T y los receptores AT1 de la angiotensina II. En principio, el bloqueo de los canales L se postula como él de mayor relevancia en la regulación de las funciones vasculares, ya que fundamentalmente Cav1.2 es la principal vía de entrada de calcio a células de músculo esquelético, corazón y riñón1,6. No obstante, la acción no hemodinámica del bloqueo de los canales tipo T podría tener múltiples efectos beneficiosos al inhibir procesos inflamatorios (inhibición de Rho quinasas, NFkB, adhesión leucocitaria), bloquear el sistema renina-angiotensina o el sistema nervioso simpático7 (tabla 1). BLOQUEANTES DE CANALES DE CALCIO. TIPOS Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) constituyen una clase de moléculas altamente heterogéneas, que pueden ser agrupadas en: derivados de la fenilalquilamina, como el verapamilo, derivados de benzodiazepinas, cuyo prototipo es el diltiazem,  o derivados de 1,4-dihidropiridinas, como el manidipino8. Estas moléculas bloquean principalmente a los canales de tipo L. La primera generación de bloqueantes de canales de calcio dihidropiridínicos, como el nifedipino, se caracteriza por liberación instantánea, vida media corta y absorción rápida. A pesar de tener un perfil metabólico favorable, presentan algunos efectos adversos como caída brusca de la presión arterial, taquicardia o activación simpática. Es en la segunda generación, en la que se incluye al nimodipino entre otros, donde se observa que la liberación de la molécula es más lenta9. La última generación de BCC de vida media larga y acción prolongada ha mostrado una disminución clara de la presión arterial reduciendo notablemente los efectos secundarios (tabla 2). A diferencia de los bloqueantes tradicionales, este nuevo grupo de moléculas, en las que se incluye el manidipino, bloquea tanto los canales de tipo L como los T10.  EFECTO DE LOS BCC SOBRE LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR La enfermedad cardiovascular está relacionada con la presión arterial de manera clara y consistente. El objetivo principal de la terapia antihipertensiva es reducir la morbimortalidad cardiovascular y renal. Para ello, se establece un presión arterial diana  menor de 140/90 mmHg, aunque en pacientes con diabetes o enfermedad renal parece ser que este límite debiera ser inferior a 130/80 mmHg11. Según las guías para el manejo de la hipertensión arterial12, los diuréticos tiazídicos deberían ser el tratamiento de elección, aunque ciertas condiciones de alto riesgo podrían tratarse con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II), BCC o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) como primera elección11. Existen firmes indicaciones en el uso de agentes antihipertensivos como BCC, IECA y ARA-II para prevenir el desarrollo de diabetes en pacientes hipertensos11. El estudio CAMELOT concluye que, en monoterapia, los BCC se muestran más eficaces en disminuir eventos cardiovasculares y ralentizar la progresión de aterosclerosis que los IECA13. En cuanto a BBC combinados con otros fármacos, Fogari et al., demuestran que la combinación de manidipino (BCC)/delapril (IECA) frente a olmesartán (ARAII)/hidroclorotiazida resulta beneficiosa ya que reduce la presión ortostática y no presenta efectos metabólicos adversos14. Otros estudios, como el de la Sociedad Japonesa de Hipertensión, afirman que los BCC poseen mayor eficacia antihipertensiva frente a los demás fármacos antihipertensivos de elección, sin afectar al flujo de sangre de distintos órganos. Esta característica los convierte en el grupo de fármacos indicado para pacientes con edad avanzada y complicaciones, tales como hipertrofia ventricular izquierda, taquicardia, angina de pecho, enfermedad cerebrovascular crónica15. En este sentido, un ensayo con 30 pacientes hipertensos obesos, a los que se les sometió a tratamiento con amlodipino, manidipino y cilnidipino, reveló que estos BCC de larga duración disminuyen la presión arterial y además reducen la resistencia insulínica, sugiriendo propiedades cardiometabólicas de interés16. No obstante, en otros estudios no parece observarse diferencias significativas en cuanto a eficacia en la reducción de la presión arterial entre los diferentes bloqueantes de canales de calcio de última generación17,18. BCC Y RESISTENCIA A LA INSULINA. MANIDIPINO Y EXPRESIÓN DE aP2 Si nos referimos a la morbilidad y mortalidad cardiovascular, hipertensión arterial y diabetes son factores de riesgo clave. Están interrelacionadas de manera compleja y multifactorial. Los pacientes hipertensos con síndrome metabólico (SM) tienen un elevado riesgo de presentar diabetes mellitus (DM). La incidencia de DM aparece aumentada en pacientes con HTA, en parte por el elevado porcentaje de obesidad en ambos grupos. En el estudio UKPDS se demuestra que la presión arterial elevada y glicemia aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de manera independiente y aditiva19,20. En este sentido, en el estudio MARIMBA, manidipino frente a amlodipino21 realizado en pacientes no diabéticos con síndrome metabólico, la presión arterial y la proteína C reactiva (PCR) disminuyeron  con ambos tratamientos, aunque manidipino consiguió disminuir significativamente albuminuria y la resistencia a insulina, asociada a un incremento de adiponectina plasmática. Además, este último presentó menor incidencia de efectos adversos.   Si comparamos manidipino con otro BCC de las mismas características cinéticas y lipofílicas como el lercanidipino, el primero vuelve a ser más efectivo en la disminución de la resistencia a insulina en pacientes obesos hipertensos22. En otros estudios, el manidipino se muestra tan efectivo como pioglitazona en la reducción de la expresión de RAGE y en la producción de ROS y reducción de la PCR. Estos experimentos realizados con inhibidores específicos concluyen que el mecanismo es dependiente de PPAR-γ. La disminución del efecto inflamatorio de la hiperglicemia y el daño vascular podrían explicarse a través de este mecanismo23. La «hipótesis de lipotoxicidad» relaciona la diabetes tipo 2 con una pérdida de capacidad del tejido adiposo para acomodar el exceso de calorías. La pérdida de diferenciación adipocitaria hace que el exceso de calorías se acumule principalmente en hígado, páncreas y músculo, contribuyendo al desarrollo de resistencia insulínica24. Sabemos que los adipocitos pequeños son sensibles a la insulina, al contrario que los maduros, que se hipertrofian y se vuelven resistentes a la hormona. Por ello, favorecer la adipogénesis contribuiría a disminuir la resistencia insulínica en diabéticos tipo 2. La mejora de la sensibilidad insulínica con BCC dihidropiridínicos es casi imperceptible. En el caso del nifedipino que bloquea sólo canales de tipo L, incluso la empeora e inhibe la liberación de glucosa16. Sin embargo, los estudios con manidipino muestran resultados sorprendentes en este sentido. Si bien algunos de estos estudios ya se han introducido en un ensayo clínico realizado en 64 pacientes hipertensos con síndrome metabólico evaluados según criterios NCEP/ATPIII y aleatorizados a manidipino o amlodipino durante 12 semanas, se observaron reducciones similares de la presión arterial entre ambos tratamientos y una reducción significativa de la resistencia a la insulina en los pacientes tratados con manidipino25. En el mismo sentido, el análisis más reciente de la combinación manidipino/delapril frente a olmesartán/hidroclorotiazida, sobre la sensibilidad a la insulina y el fibrinógeno plasmático en pacientes obesos hipertensos, mostró que la primera combinación redujo significativamente la resistencia a la insulina y los niveles plasmáticos de fibrinógeno, a pesar de que la reducción de los valores de presión arterial mostrara  similar eficacia entre ambas combinaciones26. Un estudio posterior comparó la combinación manidipino/delapril frente a losartán/hidroclorotiazida, en pacientes hipertensos con diabetes y microalbuminuria, concluyendo que la primera combinación supone una opción terapeútica útil en estos pacientes27. Experimentalmente se ha observado que manidipino pero no amlodipino ni lercanidipino, activan PPAR-g en adipocitos 3T3-L1 de rata23,28. En nuestros estudios en células NIH3T3 tratadas con manidipino, se observa un aumento tanto de la expresión PPAR-γ (receptor activado por proliferadores de peroxisomas) como de la expresión del gen de diferenciación adipocitaria 2 (aP2), que puede considerarse testigo de la expresión del primero (figura 1). Estos resultados sugieren mecanismos que vinculan al manidipino, con el aumento observado a la sensibilidad insulínica en pacientes hipertensos diabéticos y con la formación adipocitaria de novo. En este sentido, se ha observado, que el aumento del nivel de calcio intracelular inhibe la diferenciación de preadipocitos29. Este hecho contrasta con el papel habitual del calcio en procesos más rápidos, como la neurosecreción, la excitación o la contracción. La adipogénesis, como otros procesos de diferenciación, depende de factores de transcripción promotores, como PPAR-γ, o inhibidores, como la familia GATA, que a su vez son activados por señales extracelulares. La homeostasis del calcio ha sido estudiada poniendo especial interés en la calreticulina, principal proteína de unión al calcio en el lumen del retículo endoplasmático, y responsable en gran medida del intercambio rápido de calcio. Un estudio realizado en células madre y preadipocitos 3T3-L1, muestra como la calreticulina podría modular la adipogénesis mediante un mecanismo de feed-back negativo. PPAR-γ es un potente activador transcripcional de calreticulina, ya que se une a su promotor. De esta manera, aumenta la expresión de calreticulina, pero una vez está sobreexpresada, la calreticulina inhibe la unión cis del heterodímero PPAR-γ-RxR a elementos de respuesta a PPAR-γ (PPRE), anulando la activación transcripcional de PPAR-γ por ácidos grasos. Mediante este mecanismo, la calreticulina regula negativamente la expresión tanto de PPAR-γ como de otros factores de transcripción proadipogénicos críticos como C/EBPa30. La acción del manidipino, como bloqueador de canales de calcio, podría evitar la entrada de calcio al interior celular, disminuyendo la concentración de calcio en el retículo endoplasmático, y por tanto, la de calreticulina, favoreciendo de esta manera la diferenciación adipocitaria. EFECTO DE LOS BCC SOBRE LA MICROALBUMINURIA La protección renal se asocia a protección cardiovascular y la evolución de la albuminuria es un excelente predictor tanto de la evolución de la función renal como de las complicaciones cardiovasculares31. La presencia de microalbuminuria hace necesario el uso de IECA o de ARA-II, sin dejar de considerar a los BCC como parte de la terapia combinada. En ausencia de albuminuria y con filtrado glomerular conservado o disminuido el BCC puede ser la primera opción farmacológica. No obstante, un alto porcentaje de pacientes requieren IECA y/o ARA-II32. Manidipino, a diferencia de otras dihidropiridinas, bloquea los canales T de las arteriolas eferentes, por lo que disminuye la presión intraglomerular y con ello la excreción de albúmina, pero a la vez bloquea los canales tipo L favoreciendo la dilatación de la arteriola aferente. De esta manera, los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) de tipo T1,7,33 influyen en la hemodinámica mediante su acción antihipertensiva. Por tanto, podemos considerar su efecto como protector ante el daño renal, ya que el riñón es uno de los órganos diana en los pacientes hipertensos y diabéticos. El estudio AMANDHA (Efficacy and Safety Assessment of Manidipine in Type 2 Diabetic Patients with Hypertension and Microalbuminuria Uncontrolled with Renin-Angiotensin System Blockers)34, realizado en diabéticos con hipertensión no controlada y microalbuminuria, compara manidipino y amlodipino. Si bien ambos BCC son igual de efectivos en la reducción de la PCR  y la presión arterial, el primero conlleva menos efectos adversos. Además, la reducción de albuminuria y de resistencia a insulina fue significativamente superior en los tratados con manidipino. Un estudio reciente demuestra de nuevo que el manidipino es capaz de reducir la excreción urinaria de albúmina de forma significativa en pacientes con hipertensión esencial, sin causar efectos adversos, por lo que la combinación de manidipino con antagonistas del sistema renina-angiotensina podría ser beneficiosa en estos casos35. MANIDIPINO Y ESTRÉS OXIDATIVO La estructura y función endotelial podría mejorar considerablemente por el efecto de los BCC. Estudios como INSIGHT (International Nifedipine Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) o MIDAS (Myocardial Infarction Data Acquisition System) muestran la superioridad de éstos frente a diuréticos tiazídicos en cuanto al menor aumento de la íntima32,36,37. Los efectos beneficiosos de los bloqueantes de calcio en células del endotelio macrovascular han de ser demostrados y justificados mediante mecanismos que no incluyan a los canales de calcio, ya que estos no se expresan en células endoteliales38,39. Así pues, algunos autores han postulado que la acción de los DHP en este tejido estaban relacionados con su lipofilicidad40. El estrés oxidativo desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la aterosclerosis. Toba et al. señalan un efecto antioxidante y antiinflamatorio del manidipino u otros BCC como el amlodipino, mediado por el aumento de la expresión de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y la inhibición de la expresión de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), no así por su posible acción sobre la disminución de la presión arterial. En este estudio, se observa cómo manidipino normaliza la disminución tanto del gen como de la proteína de eNOS y, atenúa la sobreexpresión de NAPDH oxidasa, VCAM y MCP-1 en aorta de ratas hipertensas41. Además, manidipino muestra otro efecto beneficioso en aterogénesis, ya que inhibe la expresión de LOX-1, receptor de lipoproteínas de baja densidad inducido por la angiotensina II42. Sun X et al.43 demuestran recientemente que, tanto en adipocitos maduros diferenciados como en células 3T3-L1 o en co-cultivos de ambos tipos celulares, el calcitriol aumenta la expresión de moléculas inflamatorias como MCP-1, MIF, M-CSF, MIP, IL-644, TNF o CD14. El tratamiento con nifedipino o con dinitrofenol inhibe la acción del calcitriol, por lo que se revela un mecanismo dependiente del calcio y del desacoplamiento mitocondrial. Por tanto, cabría esperar que el bloqueo de canales de calcio con manidipino, al disminuir el nivel de calcio intracelular, mostrará un efecto antioxidativo y antiinflamatorio α. En nuestros estudios preliminares en células de músculo liso se advierte un incremento del gen de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) tras tratamientos con manidipino. Frente a agresiones diversas, la expresión de eNOS en células tratadas con manidipino permanece prácticamente estable frente al cultivo control. Estos datos podrían sugerir un efecto beneficioso del BCC frente a la disfunción endotelial (figura 2). CONCLUSIONES  Los bloqueantes de los canales de calcio tipo T proporcionan un efecto de protección renal, ya que mejoran la microcirculación glomerular debido a su acción vasodilatadora tanto en arteriolas aferentes como eferentes. Manidipino destaca entre este tipo de bloqueantes de los canales de calcio, por su acción antiinflamatoria independiente del sistema renina-angiotensina y por su posible efecto beneficioso frente a la disfunción endotelial. AGRADECIMIENTOS Este manuscrito se enmarca dentro de las ayudas recibidas por los autores desde la Fundación Mapfre-Guanarteme y Laboratorios Chiesi a los que agradecemos su apoyo y colaboración. Los autores declaran un Research Agreement entre Chiesi Farmaceutica S.p.A y la Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.<a href="grande/10643_108_10685_es_10643_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10643_108_10685_es_10643_f1.jpg" alt="La exposición a manidipino de células preadipocitarias NIH-3T3 activa la expresión del gen aP2 de forma tiempo-dependiente. "></img></a>Figura 1. La exposición a manidipino de células preadipocitarias NIH-3T3 activa la expresión del gen aP2 de forma tiempo-dependiente. <a href="grande/10643_108_10686_es_10643_f2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10643_108_10686_es_10643_f2.jpg" alt="La expresión de eNOS en células tratadas con angiotensina II y manidipino es significativamente superior a la de células tratadas con angiotensina II. "></img></a>Figura 2. 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Vascular and metabolic properties of manidipine

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b Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria Las Palmas, Spain,

c Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria

d Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Sevilla, Spain,

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f Servicio de Nefrología y Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria Las Palmas Spain,

g Servicio de Nefrología y Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria

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y la letra &#40;A-I&#41; al orden en el que han sido descubiertos&#44; excepto la unidad a1S&#44; a la que le fue asignada la S por relacionarse con el m&#250;sculo esquel&#233;tico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">skeletal muscle</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La subunidad &#945;<span class="elsevierStyleInf">1&#44; </span>codificada por CACNA1&#44; parece ser la responsable de las principales caracter&#237;sticas de estos canales&#44; ya que est&#225; implicada en la conductividad y selectividad i&#243;nicas y en la sensibilidad de voltaje<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las corrientes de calcio registradas en distintos tipos celulares tienen diversas propiedades farmacol&#243;gicas y fisiol&#243;gicas&#44; seg&#250;n las cuales es posible agrupar a los canales de calcio en&#160;L&#44; P&#47;Q&#44; N&#44; R y T<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los canales de tipo L &#40;<span class="elsevierStyleItalic">long-lasting</span>&#41; se activan por despolarizaciones intensas&#44; mediando el flujo prolongado de calcio al interior de una gran variedad de tipos celulares&#46; De esta manera&#44; desempe&#241;an un papel central en la contracci&#243;n y excitaci&#243;n del m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; cardiaco y liso<span class="elsevierStyleSup">4</span> &#40;Cav1&#46;2 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1C<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41;&#44; son responsables del tono del m&#250;sculo liso arterial y se han convertido en dianas farmacol&#243;gicas para tratar la hipertensi&#243;n y la angina&#46; En el ri&#241;&#243;n &#40;Cav1&#46;2 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1C<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span> y Cav1&#46;3 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1D<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41; promueven la dilataci&#243;n de las arteriolas preglomerulares o aferentes&#44; incrementando de manera ostensible la presi&#243;n intraglomerular&#46; Adem&#225;s&#44; encontramos otros canales tipo L en m&#250;sculo esquel&#233;tico Cav1&#46;1 &#40;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1S</span>&#41;&#44; cerebro y ri&#241;&#243;n &#40;Cav1&#46;2 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1C<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#44; Cav1&#46;3 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1D<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41;&#44; p&#225;ncreas &#40;Cav1&#46;3 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1D<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41; y retina &#40;Cav1&#46;4 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1F</span>&#93;&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otros menos conocidos como los canales tipo P&#47;Q&#44; N y R tambi&#233;n requieren fuertes despolarizaciones para ser activados<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de todos los anteriores&#44; los canales de tipo T &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transient</span>&#41; se activan por despolarizaciones d&#233;biles y provocan un flujo de calcio transitorio<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Los canales T se expresan en el sistema nervioso &#40;Cav3&#46;1 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1G<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41;&#44; cerebro &#40;Cav3&#46;1 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1G<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#44; Cav3&#46;2 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1H<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span> y &#40;Cav3&#46;3 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1D<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41;&#44; coraz&#243;n &#40;Cav3&#46;2 &#91;&#40;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1H<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41;&#44; ri&#241;&#243;n &#40;Cav3&#46;1 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1G<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#44; Cav3&#46;2 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1H<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41; e h&#237;gado &#40;Cav3&#46;2 &#91;&#945;<span class="elsevierStyleInf">1H<span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Est&#225;n relacionados con ritmo card&#237;aco&#44; contracci&#243;n de m&#250;sculo liso vascular y crecimiento celular<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Su influencia en la secreci&#243;n de hormonas como renina&#44; aldosterona&#44; p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular e insulina ha sido postulada en m&#250;ltiples ocasiones&#46; En las arteriolas posglomerulares o eferentes&#44; &#250;nicamente aparecen canales de tipo T&#44; no L&#44; por lo que su tono deber&#225; estar controlado por los canales T y los receptores AT1 de la angiotensina II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En principio&#44; el bloqueo de los canales L se postula como &#233;l de mayor relevancia en la regulaci&#243;n de las funciones vasculares&#44; ya que fundamentalmente Cav1&#46;2 es la principal v&#237;a de entrada de calcio a c&#233;lulas de m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; coraz&#243;n y ri&#241;&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span>&#46; No obstante&#44; la acci&#243;n no hemodin&#225;mica del bloqueo de los canales tipo T podr&#237;a tener m&#250;ltiples efectos beneficiosos al inhibir procesos inflamatorios &#40;inhibici&#243;n de Rho quinasas&#44; NFkB&#44; adhesi&#243;n leucocitaria&#41;&#44; bloquear el sistema renina-angiotensina o el sistema nervioso simp&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">7</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BLOQUEANTES DE CANALES DE CALCIO&#46; TIPOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los bloqueantes de los canales de calcio &#40;BCC&#41; constituyen una clase de mol&#233;culas altamente heterog&#233;neas&#44; que pueden ser agrupadas en&#58; derivados de la fenilalquilamina&#44; como el verapamilo&#44; derivados de benzodiazepinas&#44; cuyo prototipo es el diltiazem&#44;&#160; o derivados de 1&#44;4-dihidropiridinas&#44; como el manidipino<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Estas mol&#233;culas bloquean principalmente a los canales de tipo L&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La primera generaci&#243;n de bloqueantes de canales de calcio dihidropirid&#237;nicos&#44; como el nifedipino&#44; se caracteriza por liberaci&#243;n instant&#225;nea&#44; vida media corta y absorci&#243;n r&#225;pida&#46; A pesar de tener un perfil metab&#243;lico favorable&#44; presentan algunos efectos adversos como ca&#237;da brusca de la presi&#243;n arterial&#44; taquicardia o activaci&#243;n simp&#225;tica&#46; Es en la segunda generaci&#243;n&#44; en la que se incluye al nimodipino entre otros&#44; donde se observa que la liberaci&#243;n de la mol&#233;cula es m&#225;s lenta<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La &#250;ltima generaci&#243;n de BCC de vida media larga y acci&#243;n prolongada ha mostrado una disminuci&#243;n clara de la presi&#243;n arterial reduciendo notablemente los efectos secundarios &#40;tabla 2&#41;&#46; A diferencia de los bloqueantes tradicionales&#44; este nuevo grupo de mol&#233;culas&#44; en las que se incluye el manidipino&#44; bloquea tanto los canales de tipo L como los T<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><br></br><span class="elsevierStyleBold">EFECTO DE LOS BCC SOBRE LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad cardiovascular est&#225; relacionada con la presi&#243;n arterial de manera clara y consistente&#46; El objetivo principal de la terapia antihipertensiva es reducir la morbimortalidad cardiovascular y renal&#46; Para ello&#44; se establece un presi&#243;n arterial diana &#160;menor de 140&#47;90 mmHg&#44; aunque en pacientes con diabetes o enfermedad renal parece ser que este l&#237;mite debiera ser inferior a 130&#47;80 mmHg<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n las gu&#237;as para el manejo de la hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos deber&#237;an ser el tratamiento de elecci&#243;n&#44; aunque ciertas condiciones de alto riesgo podr&#237;an tratarse con antagonistas del receptor de angiotensina II &#40;ARA-II&#41;&#44; BCC o inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la&#160;angiotensina &#40;IECA&#41; como primera elecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Existen firmes indicaciones en el uso de agentes antihipertensivos como BCC&#44; IECA y ARA-II para prevenir el desarrollo de diabetes en pacientes hipertensos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio CAMELOT concluye que&#44; en monoterapia&#44; los BCC se muestran m&#225;s eficaces en disminuir eventos cardiovasculares y ralentizar la progresi&#243;n de aterosclerosis que los IECA<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; En cuanto a BBC combinados con otros f&#225;rmacos&#44; Fogari et al&#46;&#44; demuestran que la combinaci&#243;n de manidipino &#40;BCC&#41;&#47;delapril &#40;IECA&#41; frente a olmesart&#225;n &#40;ARAII&#41;&#47;hidroclorotiazida resulta beneficiosa ya que reduce la presi&#243;n ortost&#225;tica y no presenta efectos metab&#243;licos adversos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios&#44; como el de la Sociedad Japonesa de Hipertensi&#243;n&#44; afirman que los BCC poseen mayor eficacia antihipertensiva frente a los dem&#225;s f&#225;rmacos antihipertensivos de elecci&#243;n&#44; sin afectar al flujo de sangre de distintos &#243;rganos&#46; Esta caracter&#237;stica los convierte en el grupo de f&#225;rmacos indicado para pacientes con edad avanzada y complicaciones&#44; tales como hipertrofia ventricular izquierda&#44; taquicardia&#44; angina de pecho&#44; enfermedad cerebrovascular cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; un ensayo con 30 pacientes hipertensos obesos&#44; a los que se les&#160;someti&#243; a tratamiento con amlodipino&#44; manidipino y cilnidipino&#44; revel&#243; que estos BCC de larga duraci&#243;n disminuyen la presi&#243;n arterial y adem&#225;s reducen la resistencia insul&#237;nica&#44; sugiriendo propiedades cardiometab&#243;licas de inter&#233;s<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; en otros estudios no parece observarse diferencias significativas en cuanto a eficacia en la reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial entre los diferentes bloqueantes de canales de calcio de &#250;ltima generaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BCC Y RESISTENCIA A LA INSULINA&#46;&#160;MANIDIPINO Y EXPRESI&#211;N DE&#160;aP2</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Si nos referimos a la morbilidad y mortalidad cardiovascular&#44; hipertensi&#243;n arterial y diabetes son factores de riesgo clave&#46; Est&#225;n interrelacionadas de manera compleja y multifactorial&#46; Los pacientes hipertensos con s&#237;ndrome metab&#243;lico &#40;SM&#41; tienen un elevado riesgo de presentar diabetes mellitus &#40;DM&#41;&#46; La incidencia de DM aparece aumentada en pacientes con HTA&#44; en parte por el elevado porcentaje de obesidad en ambos grupos&#46; En el estudio UKPDS se demuestra que la presi&#243;n arterial elevada y glicemia aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de manera independiente y aditiva<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; en el estudio MARIMBA&#44; manidipino frente a&#160;amlodipino<span class="elsevierStyleSup">21</span> realizado en pacientes no diab&#233;ticos con s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; la presi&#243;n arterial y la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; disminuyeron&#160; con ambos tratamientos&#44; aunque manidipino consigui&#243; disminuir significativamente albuminuria y la resistencia a insulina&#44; asociada a un incremento de adiponectina plasm&#225;tica&#46; Adem&#225;s&#44; este &#250;ltimo present&#243; menor incidencia de efectos adversos&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Si comparamos manidipino con otro BCC de las mismas caracter&#237;sticas cin&#233;ticas y lipof&#237;licas como el lercanidipino&#44; el primero vuelve a ser m&#225;s efectivo en la disminuci&#243;n de la resistencia a insulina en pacientes obesos hipertensos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En otros estudios&#44; el manidipino se muestra tan efectivo como pioglitazona en la reducci&#243;n de la expresi&#243;n de RAGE y en la producci&#243;n de ROS y reducci&#243;n de la PCR&#46; Estos experimentos realizados con inhibidores espec&#237;ficos concluyen que el mecanismo es dependiente de PPAR-&#947;&#46; La disminuci&#243;n del efecto inflamatorio de la hiperglicemia y el da&#241;o vascular podr&#237;an explicarse a trav&#233;s de este mecanismo<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La &#171;hip&#243;tesis de lipotoxicidad&#187; relaciona la diabetes tipo 2 con una p&#233;rdida de capacidad del tejido adiposo para acomodar el exceso de calor&#237;as&#46; La p&#233;rdida de diferenciaci&#243;n adipocitaria hace que el exceso de calor&#237;as se acumule principalmente en h&#237;gado&#44; p&#225;ncreas y m&#250;sculo&#44; contribuyendo al desarrollo de resistencia insul&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Sabemos que los adipocitos peque&#241;os son sensibles a la insulina&#44; al contrario que los maduros&#44; que se hipertrofian y se vuelven resistentes a la hormona&#46; Por ello&#44; favorecer la adipog&#233;nesis contribuir&#237;a a disminuir la resistencia insul&#237;nica en diab&#233;ticos tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La mejora de la sensibilidad insul&#237;nica con BCC dihidropirid&#237;nicos es casi imperceptible&#46; En el caso del nifedipino que bloquea s&#243;lo canales de tipo L&#44; incluso la empeora e inhibe la liberaci&#243;n de glucosa<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Sin embargo&#44; los estudios con manidipino muestran resultados sorprendentes en este sentido&#46; Si bien algunos de estos estudios ya se han introducido en un ensayo cl&#237;nico realizado en 64 pacientes hipertensos con s&#237;ndrome metab&#243;lico evaluados seg&#250;n criterios NCEP&#47;ATPIII y aleatorizados a manidipino o amlodipino durante 12 semanas&#44; se observaron reducciones similares de la presi&#243;n arterial entre ambos tratamientos y una reducci&#243;n significativa de la resistencia a la insulina en los pacientes tratados con manidipino<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En el mismo sentido&#44; el an&#225;lisis m&#225;s reciente de la combinaci&#243;n manidipino&#47;delapril frente a olmesart&#225;n&#47;hidroclorotiazida&#44; sobre la sensibilidad a la insulina y el fibrin&#243;geno plasm&#225;tico en pacientes obesos hipertensos&#44; mostr&#243; que la primera combinaci&#243;n redujo significativamente la resistencia a la insulina y los niveles plasm&#225;ticos de fibrin&#243;geno&#44; a pesar de que la reducci&#243;n de los valores de presi&#243;n arterial mostrara&#160; similar eficacia entre ambas combinaciones<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Un estudio posterior compar&#243; la combinaci&#243;n manidipino&#47;delapril frente a losart&#225;n&#47;hidroclorotiazida&#44; en pacientes hipertensos con diabetes y microalbuminuria&#44; concluyendo que la primera combinaci&#243;n supone una opci&#243;n terape&#250;tica &#250;til en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Experimentalmente se ha observado que manidipino pero no amlodipino ni lercanidipino&#44; activan PPAR-g&#160;en adipocitos 3T3-L1 de rata<span class="elsevierStyleSup">23&#44;28</span>&#46; En nuestros estudios en c&#233;lulas NIH3T3 tratadas con manidipino&#44; se observa un aumento tanto de la expresi&#243;n PPAR-&#947; &#40;receptor activado por proliferadores de peroxisomas&#41; como de la expresi&#243;n del gen de diferenciaci&#243;n adipocitaria 2 &#40;aP2&#41;&#44; que puede considerarse testigo de la expresi&#243;n del primero &#40;figura 1&#41;&#46; Estos resultados sugieren mecanismos que vinculan al manidipino&#44; con el aumento observado a la sensibilidad insul&#237;nica en pacientes hipertensos diab&#233;ticos y con la formaci&#243;n adipocitaria <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; En este sentido&#44; se ha observado&#44; que el aumento del nivel de calcio intracelular inhibe la diferenciaci&#243;n de preadipocitos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Este hecho contrasta con el papel habitual del calcio en procesos m&#225;s r&#225;pidos&#44; como la neurosecreci&#243;n&#44; la excitaci&#243;n o la contracci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La adipog&#233;nesis&#44; como otros procesos de diferenciaci&#243;n&#44; depende de factores de transcripci&#243;n promotores&#44; como PPAR-&#947;&#44; o inhibidores&#44; como la familia GATA&#44; que a su vez son activados por se&#241;ales extracelulares&#46; La homeostasis del calcio ha sido estudiada poniendo especial inter&#233;s en la calreticulina&#44; principal prote&#237;na de uni&#243;n al calcio en el lumen del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; y responsable en gran medida del intercambio r&#225;pido de calcio&#46; Un estudio realizado en c&#233;lulas madre y preadipocitos 3T3-L1&#44; muestra como la calreticulina podr&#237;a modular la adipog&#233;nesis mediante un mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">feed-back</span> negativo&#46; PPAR-&#947; es un potente activador transcripcional de calreticulina&#44; ya que se une a su promotor&#46; De esta manera&#44; aumenta la expresi&#243;n de calreticulina&#44; pero una vez est&#225; sobreexpresada&#44; la calreticulina inhibe la uni&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">cis</span> del heterod&#237;mero PPAR-&#947;-RxR a elementos de respuesta a PPAR-&#947; &#40;PPRE&#41;&#44; anulando la activaci&#243;n transcripcional de PPAR-&#947; por &#225;cidos grasos&#46; Mediante este mecanismo&#44; la calreticulina regula negativamente la expresi&#243;n tanto de PPAR-&#947; como de otros factores de transcripci&#243;n proadipog&#233;nicos cr&#237;ticos como C&#47;EBPa<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La acci&#243;n del manidipino&#44; como bloqueador de canales de calcio&#44; podr&#237;a evitar la entrada de calcio al interior celular&#44; disminuyendo la concentraci&#243;n de calcio en el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; y por tanto&#44; la de calreticulina&#44; favoreciendo de esta manera la diferenciaci&#243;n adipocitaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EFECTO DE LOS BCC SOBRE LA MICROALBUMINURIA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La protecci&#243;n renal se asocia a protecci&#243;n cardiovascular y la evoluci&#243;n de la albuminuria es un excelente predictor tanto de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal como de las complicaciones cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La presencia de microalbuminuria hace necesario el uso de IECA o de ARA-II&#44; sin dejar de considerar a los BCC como parte de la terapia combinada&#46; En ausencia de albuminuria y con filtrado glomerular conservado o disminuido el BCC puede ser la primera opci&#243;n farmacol&#243;gica&#46; No obstante&#44; un alto porcentaje de pacientes requieren IECA y&#47;o ARA-II<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Manidipino&#44; a diferencia de otras dihidropiridinas&#44; bloquea los canales T de las arteriolas eferentes&#44; por lo que disminuye la presi&#243;n intraglomerular y con ello la excreci&#243;n de alb&#250;mina&#44; pero a la vez bloquea los canales tipo L favoreciendo la dilataci&#243;n de la arteriola aferente&#46; De esta manera&#44; los bloqueantes de los canales de calcio &#40;BCC&#41; de tipo T<span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#44;33</span> influyen en la hemodin&#225;mica mediante su acci&#243;n antihipertensiva&#46; Por tanto&#44; podemos considerar su efecto como protector ante el da&#241;o renal&#44; ya que el ri&#241;&#243;n es uno de los &#243;rganos diana en los pacientes hipertensos y diab&#233;ticos&#46;&#160;El estudio AMANDHA &#40;Efficacy and Safety Assessment of Manidipine in Type 2 Diabetic Patients with Hypertension and Microalbuminuria Uncontrolled with Renin-Angiotensin System Blockers&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; realizado en diab&#233;ticos con hipertensi&#243;n no controlada y microalbuminuria&#44; compara manidipino y amlodipino&#46; Si bien ambos BCC son igual de efectivos en la reducci&#243;n de la PCR&#160; y la presi&#243;n arterial&#44; el primero conlleva menos efectos adversos&#46; Adem&#225;s&#44; la reducci&#243;n de albuminuria y de resistencia a insulina fue significativamente superior en los tratados con manidipino&#46;&#160;Un estudio reciente demuestra de nuevo que el manidipino es capaz de reducir la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina de forma significativa en pacientes con hipertensi&#243;n esencial&#44; sin causar efectos adversos&#44; por lo que la combinaci&#243;n de manidipino con antagonistas del sistema renina-angiotensina podr&#237;a ser beneficiosa en estos casos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIDIPINO Y ESTR&#201;S OXIDATIVO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La estructura y funci&#243;n endotelial podr&#237;a mejorar considerablemente por el efecto de los BCC&#46; Estudios como INSIGHT &#40;International Nifedipine Intervention as a Goal in Hypertension Treatment&#41; o MIDAS &#40;Myocardial Infarction Data Acquisition System&#41; muestran la superioridad de &#233;stos frente a diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos en cuanto al menor aumento de la &#237;ntima<span class="elsevierStyleSup">32&#44;36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos beneficiosos de los bloqueantes de calcio en c&#233;lulas del endotelio macrovascular han de ser demostrados y justificados mediante mecanismos que no incluyan a los canales de calcio&#44; ya que estos no se expresan en c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; As&#237; pues&#44; algunos autores han postulado que la acci&#243;n de los DHP en este tejido estaban relacionados con su lipofilicidad<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El estr&#233;s oxidativo desempe&#241;a un papel fundamental en el desarrollo de la aterosclerosis&#46; Toba et al&#46; se&#241;alan un efecto antioxidante y antiinflamatorio del manidipino u otros BCC como el amlodipino&#44; mediado por el aumento de la expresi&#243;n de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico endotelial &#40;eNOS&#41; y la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de la enzima conversora de la angiotensina &#40;ECA&#41;&#44; no as&#237; por su posible acci&#243;n sobre la disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#46; En este estudio&#44; se observa c&#243;mo manidipino normaliza la disminuci&#243;n tanto del gen como de la prote&#237;na de eNOS y&#44; aten&#250;a la sobreexpresi&#243;n de NAPDH oxidasa&#44; VCAM y MCP-1 en aorta de ratas hipertensas<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Adem&#225;s&#44; manidipino muestra otro efecto beneficioso en aterog&#233;nesis&#44; ya que inhibe la expresi&#243;n de LOX-1&#44; receptor de lipoprote&#237;nas de baja densidad inducido por la angiotensina II<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Sun X et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">43</span> demuestran recientemente que&#44; tanto en adipocitos maduros diferenciados como en c&#233;lulas 3T3-L1 o en co-cultivos de ambos tipos celulares&#44; el calcitriol aumenta la expresi&#243;n de mol&#233;culas inflamatorias como MCP-1&#44; MIF&#44; M-CSF&#44; MIP&#44; IL-6<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; TNF o CD14&#46; El tratamiento con nifedipino o con dinitrofenol inhibe la acci&#243;n del calcitriol&#44; por lo que se revela un mecanismo dependiente del calcio y del desacoplamiento mitocondrial&#46; Por tanto&#44; cabr&#237;a esperar que el bloqueo de canales de calcio con manidipino&#44; al disminuir el nivel de calcio intracelular&#44; mostrar&#225; un efecto antioxidativo y antiinflamatorio &#945;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestros estudios preliminares en c&#233;lulas de m&#250;sculo liso se advierte un incremento del gen de la &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41; tras tratamientos con manidipino&#46; Frente a agresiones diversas&#44; la expresi&#243;n de eNOS en c&#233;lulas tratadas con manidipino permanece pr&#225;cticamente estable frente al cultivo control&#46; Estos datos podr&#237;an sugerir un efecto beneficioso del BCC frente a la disfunci&#243;n endotelial &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los bloqueantes de los canales de calcio tipo T proporcionan un efecto de protecci&#243;n renal&#44; ya que mejoran la microcirculaci&#243;n glomerular debido a su acci&#243;n vasodilatadora tanto en arteriolas aferentes como eferentes&#46; Manidipino destaca entre este tipo de bloqueantes de los canales de calcio&#44; por su acci&#243;n antiinflamatoria independiente del sistema renina-angiotensina y por su posible efecto beneficioso frente a la disfunci&#243;n endotelial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Este manuscrito se enmarca dentro de las ayudas recibidas por los autores desde la Fundaci&#243;n Mapfre-Guanarteme y Laboratorios Chiesi a los que agradecemos su apoyo y colaboraci&#243;n&#46; Los autores declaran un Research Agreement entre Chiesi Farmaceutica S&#46;p&#46;A y la Unidad de Investigaci&#243;n del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10643&#95;108&#95;10685&#95;es&#95;10643&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10643_108_10685_es_10643_f1.jpg" alt="La exposici&#243;n a manidipino de c&#233;lulas preadipocitarias NIH-3T3 activa la expresi&#243;n del gen aP2 de forma tiempo-dependiente&#46; "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; La exposici&#243;n a manidipino de c&#233;lulas preadipocitarias NIH-3T3 activa la expresi&#243;n del gen aP2 de forma tiempo-dependiente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10643&#95;108&#95;10686&#95;es&#95;10643&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10643_108_10686_es_10643_f2.jpg" alt="La expresi&#243;n de eNOS en c&#233;lulas tratadas con angiotensina II y manidipino es significativamente superior a la de c&#233;lulas tratadas con angiotensina II&#46; "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; La expresi&#243;n de eNOS en c&#233;lulas tratadas con angiotensina II y manidipino es significativamente superior a la de c&#233;lulas tratadas con angiotensina II&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10643&#95;108&#95;10687&#95;es&#95;10643&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10643_108_10687_es_10643_t1.jpg" alt="Canales de calcio "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Canales de calcio </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10643&#95;16025&#95;14365&#95;es&#95;t2&#95;10643&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10643_16025_14365_es_t2_10643.jpg" alt="Bloqueantes de canales de calcio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Bloqueantes de canales de calcio</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

DOI:10.3265/Nefrologia.pre2010.Nov.10643

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

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2024 Octubre	117	55	172
2024 Septiembre	138	33	171
2024 Agosto	117	62	179
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2017 Octubre	53	18	71
2017 Septiembre	41	11	52
2017 Agosto	59	24	83
2017 Julio	73	27	100
2017 Junio	60	41	101
2017 Mayo	65	27	92
2017 Abril	57	23	80
2017 Marzo	39	22	61
2017 Febrero	68	18	86
2017 Enero	28	14	42
2016 Diciembre	120	10	130
2016 Noviembre	134	11	145
2016 Octubre	157	7	164
2016 Septiembre	247	7	254
2016 Agosto	275	6	281
2016 Julio	242	12	254
2016 Junio	174	0	174
2016 Mayo	156	0	156
2016 Abril	127	0	127
2016 Marzo	103	0	103
2016 Febrero	126	0	126
2016 Enero	173	0	173
2015 Diciembre	153	0	153
2015 Noviembre	119	0	119
2015 Octubre	130	0	130
2015 Septiembre	89	0	89
2015 Agosto	101	0	101
2015 Julio	104	0	104
2015 Junio	60	0	60
2015 Mayo	96	0	96
2015 Abril	36	0	36
2015 Febrero	3115	0	3115

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