Diagnóstico molecular de la poliquistosis renal autosómica dominante
Molecular diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease
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Su prevalencia estimada es de 1 cada 800 personas. Los pacientes con PQRAD constituyen un 8% aproximadamente de la población en diálisis o trasplante renal. Se caracteriza por la progresiva aparición de quistes renales que suele conducir a insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), generalmente en la edad adulta. La mayoría de pacientes suelen tener quistes hepáticos pero sólo una minoría desarrolla una enfermedad poliquística hepática masiva. También es poco frecuente la presencia de aneurismas cerebrales en estos pacientes (10% aproximadamente). Se ha descrito una agrupación familiar de aneurismas cerebrales<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>, por lo que actualmente se recomienda realizar un angiorresonancia craneal cuando algún miembro afectado de la familia ha presentado aneurismas cerebrales o un episodio compatible con ruptura de los mismos. Existe una notable variabilidad clínica tanto interfamiliar como intrafamiliar, siendo mucho mayor la primera de ellas<span class="elsevierStyleSup">3</span>. El espectro fenotípico de la enfermedad oscila entre casos severos intraútero y pacientes ancianos con función renal normal.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bases genéticas </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Es bien conocido que la PQRAD es una enfermedad de causa genética. Presenta heterogeneidad genética, es decir, hay más de un gen causante de la enfermedad. Los genes responsables son: <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> (localizado en el cromosoma 16: 16p13.3)<span class="elsevierStyleSup">4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> (localizado en el cromosoma 4: 4p21)<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> dan lugar al 85% de los casos de PQRAD, mientras que mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> dan lugar al 15% restante<span class="elsevierStyleSup">6</span>. La severidad de la enfermedad es superior en los casos causados por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span>; la edad media de inicio de diálisis es de 54,3 años para las personas con <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y de 74 para las personas con <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>. Para una misma edad, el tamaño renal es significativamente superior si el gen causante es <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> que si es <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>, lo cual, según los resultados del estudio CRISP, justifica plenamente la distinta evolución de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">8</span>. De todas maneras existe una notable variabilidad respecto a la edad de inicio de diálisis para cada uno de los genes<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> está constituido por 46 exones y abarca una región genómica de 54 kb. Se transcribe en un ARNm de aproximadamente 14 kb con una secuencia codificante de 12.909 pb (figura 1A)<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>. El análisis de este gen resulta muy complejo puesto que la región contenida entre los exones 1 y 33 ha sufrido una duplicación intracromosómica a lo largo de la evolución humana de manera que contiene 6 seudogenes (<span class="elsevierStyleItalic">PKD1P1-P6</span>), localizados entre 13 y 16 Mb proximalmente al gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span>. Estos seudogenes se expresan pero tienen codones de parada de la traducción, por lo que se prevé que darán lugar a proteínas de tamaño reducido no funcionales. Comparando las secuencias de estos seudogenes con <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> podemos ver que los seudogenes contienen mutaciones pero que presentan una identidad de secuencia del 98-99% en las regiones homólogas a <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span>. Las mínimas diferencias entre las secuencias de estos seudogenes y <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> han resultado claves para el diseño de estrategias que permiten la amplificación selectiva de <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> evitando la amplificación de estos seudogenes<span class="elsevierStyleSup">12-14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> codifica para una proteína integral de membrana denominada poliquistina 1.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> contiene 15 exones y abarca una región genómica de 68 kb con una secuencia codificante de 2.904 pb<span class="elsevierStyleSup">5,15</span>. Este gen codifica para la proteína poliquistina 2 que es un canal de calcio de la familia de los TRP (<span class="elsevierStyleItalic">transient receptor potencial</span>) por lo que también se denomina <span class="elsevierStyleItalic">TRPP2</span> (figura 1B).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Ambas poliquistinas se localizan, entre otros emplazamientos, en los cilios primarios. Por ello, al igual que todas las enfermedades quísticas renales, se considera que la PQRAD es una ciliopatía. Parece que las poliquistinas tienen una función relacionada con la detección de flujo<span class="elsevierStyleSup">16</span>, presión<span class="elsevierStyleSup">17</span>, modulación de la duplicación del centrosoma y/o regulación del ciclo celular<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>. También se han implicado en la preservación de la polaridad planar<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Todos estos mecanismos pueden estar implicados en la quistogénesis, pero el mecanismo clave y preciso aún no queda claro.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGNÓSTICO DE LA POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Dado que la PQRAD es una enfermedad autosómica dominante con una elevada penetrancia, los descendientes de un progenitor afectado tienen una probabilidad del 50% de presentar la enfermedad. Y dada también esta elevada penetrancia sería una rareza que la enfermedad saltara, clínicamente, una generación. Actualmente, la enfermedad se suele diagnosticar al haber un familiar afectado y realizar una ecografía para descartar/confirmarla. El diagnóstico de la enfermedad es en la actualidad radiológico y/o genético.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagnóstico radiológico</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La ecografía es la técnica más utilizada para el diagnóstico de la enfermedad en los sujetos con riesgo de presentarla. Los criterios clásicos para el diagnóstico de <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> son los descritos por Ravine et al. en 1993<span class="elsevierStyleSup">21</span> y más recientemente se han publicado los criterios ecográficos para PQRAD en ausencia de conocimiento del gen causante de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En un 10% de los casos no hay antecedentes familiares de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. En estos casos, la enfermedad se diagnostica de forma casual, pero a menudo es difícil precisar si es realmente una PQRAD. La población general desarrolla de forma habitual quistes renales, de forma progresiva con la edad, de manera que el diagnóstico se hace más complejo en casos sin antecedentes familiares en individuos adultos o de edad avanzada. A pesar de la relativa precisión de los criterios ecográficos éstos resultan poco sensibles y poco específicos en jóvenes y en individuos de edad avanzada con una forma leve de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La TAC y la RNM son técnicas con un coste económico superior que la ecografía, pero son más sensibles y permiten ver quistes de menor tamaño (2 mm en comparación con 10 mm en la ecografía). No existen criterios radiológicos para el diagnóstico de PQRAD por TAC o RNM.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las dificultades diagnósticas por medios radiológicos en determinados casos de PQRAD, como jóvenes y pacientes sin antecedentes familiares, han hecho necesario el desarrollo del diagnóstico genético.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagnóstico genético</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Análisis de ligamiento</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La localización de los genes <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> permitió ya en la década de los noventa realizar el diagnóstico genético de la PQRAD mediante análisis de ligamiento. Este estudio es indirecto y se basa en el análisis de marcadores genéticos localizados en la región del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD2 </span>(figura 1). Permite determinar si es el haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> o el <span class="elsevierStyleItalic">PKD2 </span>el que segrega con la enfermedad en una determinada familia y, en consecuencia, cuál es el gen responsable de la enfermedad en dicha familia. Actualmente se dispone de las bases de datos en las que se localizan un mínimo de 15 marcadores tipo microsatélite útiles para el ligamiento a <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y de 8 marcadores para <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>. El gran inconveniente de este tipo de diagnóstico es que sólo se puede aplicar a los casos familiares y, debido a la heterogeneidad genética de la enfermedad, además del consultante debemos disponer de varios familiares afectados y varios no afectados, a los que se les haya hecho un estudio radiológico para conocer con exactitud su estado respecto a la enfermedad. Además es imperativo que alguno de los miembros de la familia tenga un diagnóstico clínico 100% certero de PQRAD (a este familiar se le denomina probando o caso índice). Sólo determinadas familias son lo suficientemente amplias como para que el estudio confirme el ligamiento a uno de los genes y descarte el ligamiento al otro gen. En algunos casos todos los familiares afectados comparten tanto el haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> como el <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> y ninguno de los familiares no afectados son portadores de éstos, por lo que el estudio no es informativo (no permite definir si es <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> el responsable de la enfermedad) (figura 2). Pero no sólo el tamaño de la familia o la informatividad de los marcadores utilizados complican esta aproximación diagnóstica sino que hay otros fenómenos como: la presencia de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, el mosaicismo, la presencia de alelos hipomórficos, etc. Todo esto indica que se debe ser muy cauto con este tipo de aproximación diagnóstica.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Análisis mutacional</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">A pesar de existir distintas posibles aproximaciones para el estudio mutacional de los genes <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>, la secuenciación de todos sus exones es la técnica más empleada en la actualidad. Existen muchos estudios que han demostrado la gran heterogeneidad alélica de estos genes, de manera que una misma mutación no se encuentra en más del 2% de familias. Este hecho dificulta enormemente la búsqueda de mutaciones por lo que se deben analizar de forma sistemática todos los exones del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>, lo cual, dado el tamaño y complejidad de <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span>, es relativamente costoso. Para analizar la región de <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> homóloga a los seudogenes se han diseñado los cebadores de la reacción de amplificación (PCR, <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span>) en las secuencias en las que <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> difiere de estos seudogenes. Así, inicialmente se amplifica esta región genómica que incluye los exones del 1 al 33 en 5 PCR largas y a continuación, se utilizan estos productos iniciales como molde en la subsiguiente amplificación de estos 33 exones<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Los 13 exones de <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> restantes y los 15 exones de <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> se pueden amplificar de forma convencional a partir del ADN genómico del paciente. Una vez secuenciados los 46 exones de <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y/o los 15 de <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> es muy importante realizar una correcta evaluación de la posible patogenicidad de las distintas variantes de secuencia identificadas.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Para ello una herramienta de gran utilidad es la base de datos desarrollada y mantenida por la Mayo Clinic (<a href="http://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/mutations.cgi" class="elsevierStyleCrossRefs">http://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/mutations.cgi</a>) que incluye todas las variantes de secuencia descritas en estos genes. En la tabla 1 podemos ver los tipos de mutaciones que causan la PQRAD. Tal como puede observarse en la figura 3A existen mutaciones claramente patogénicas, mientras que un porcentaje considerable de variantes de secuencia identificadas en estos genes son probablemente neutras. Las variantes que se prevé darán lugar a una proteína truncada (de tamaño inferior a la proteína salvaje) y las que afectan a las secuencias canónicas de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> 100% conservadas, generalmente se consideran claramente patogénicas y no requieren ningún estudio adicional. En cambio, las variantes en pauta (<span class="elsevierStyleItalic">in frame</span>) que no interrumpen el marco de traducción de la proteína (variantes de cambio de aminoácido, deleciones/inserciones de número de bases múltiplo de 3, mutaciones en regiones no codificantes) requieren una evaluación más profunda. Si a este hecho le añadimos que cada paciente tiene una media de 10 variantes neutras en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> podemos empezar a vislumbrar la gran dificultad diagnóstica de la enfermedad en muchos casos. Existen herramientas bioinformáticas que se utilizan para clasificar estas variantes de secuencia y determinar así su patogenicidad<span class="elsevierStyleSup">12,25-28</span>. Hasta el momento en la base de datos constan 436 mutaciones diferentes para <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y 115 para <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>. En la figura 2B podemos ver los distintos tipos de variantes de secuencia identificadas tanto para <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> como para <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>. A veces de trata de grandes deleciones que eliminan hasta 10 genes próximos a la región 5’ sin consecuencias fenotípicas aparte de la PQRAD. Por otra parte, en la región 3’ pueden producirse deleciones que abarcan también el gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span> (causante de uno de los dos tipos de esclerosis tuberosa) y dan lugar a un síndrome de genes contiguos que clínicamente se traduce en poliquistosis renal de presentación precoz y esclerosis tuberosa. Como se puede observar el porcentaje de cambios de secuencia con alta probabilidad de ser patogénicos es muy superior en <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> que en <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> (figura 3 A). Asimismo, el porcentaje de mutaciones tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (cambio de sentido) es muy superior en <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span>, lo cual dificulta el diagnóstico al tener que demostrar la patogenicidad de las mismas (figura 3 B).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En total, se pueden llegar a identificar variantes de secuencia con una elevada probabilidad de ser mutaciones patogénicas en un 91% de familias. De éstas, un 65% son mutaciones que truncan la proteína por lo que pueden ser directamente utilizadas para el diagnóstico pero el 26% son variantes <span class="elsevierStyleItalic">in frame</span> que requieren un cauteloso análisis antes de su aplicación clínica<span class="elsevierStyleSup">29</span>. La segregación de estas variantes <span class="elsevierStyleItalic">in frame</span> en una determinada familia es de gran ayuda de cara a establecer de forma definitiva su patogenicidad. También es muy importante tener en cuenta si alteran aminoácidos altamente conservados en las proteínas homólogas. Asimismo, la inclusión de estas mutaciones en bases de datos permitirá una mayor precisión en la determinación de su patogenicidad cuando se detecten de nuevo las mismas mutaciones en otras familias.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Para otros genes en lugar o además de herramientas bioinformáticas se pueden realizar estudios funcionales para determinar la repercusión funcional de una variante de secuencia y, por lo tanto, su patogenicidad. Aunque teóricamente es factible para <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> y para algunas mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> se trata de técnicas extremadamente laboriosas, no aplicables para la rutina diagnóstica, no suficientemente sensibles ni específicas. Por lo tanto, a pesar de que un ensayo funcional sería ideadle gran ayuda, las herramientas bioinformáticas van probablemente a tener mucho mayor peso en el diagnóstico genético de la PQRAD que los estudios funcionales.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Dificultades añadidas en el diagnóstico genético mediante detección de mutaciones en la poliquistosis renal autosómica dominante</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Individuos con poliquistosis renal autosómica dominante y sin mutación detectada</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En aproximadamente un 9% de pacientes con PQRAD no se halla ninguna mutación patogénica ni en <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> ni en <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>. Estos casos suelen tener una forma más leve de la enfermedad y con mayor frecuencia no poseen antecedentes familiares de la enfermedad. Así, la no detección de mutaciones no es solamente una falta de sensibilidad de la técnica sino que en realidad podría tratarse de otra enfermedad. Por una parte, pueden existir cambios en los intrones que afecten el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> (podrían detectarse con la secuenciación intrones o estudio de mutaciones partir de ARN), puede haber mutaciones en regiones reguladoras como el promotor (por el momento no se han descrito mutaciones en estas regiones), o puede haber cambios que conlleven una alteración de la proteína que sea valorada como no patogénica <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> (herramientas bioinformáticas) pero que produzca una alteración sutil de la proteína que condicione la enfermedad. Por otra parte, se han descrito familias no ligadas a <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> ni a <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> aunque al analizar a fondo estas familias se cuestiona que el análisis de ligamiento sea correcto<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Y, por último, hay enfermedades quísticas con un fenotipo/curso clínico similar que pueden comportarse como fenocopias, causadas por los siguientes genes: <span class="elsevierStyleItalic">HNF1b</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PRKCSH</span>, <span class="elsevierStyleItalic">SEC63</span> o <span class="elsevierStyleItalic">PKHD1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Mosaicismo</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El mosaicismo (la coexistencia en un individuo de poblaciones celulares normales y mutadas) es común en enfermedades genéticas con una elevada tasa de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>. En la PQRAD, sólo un 10% de los casos son <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> por lo que no se espera que este fenómeno sea muy frecuente. El mosacismo puede ser germinal (cuando afecta únicamente a la línea de células germinales), somático (si las poblaciones celulares genéticamente distintas son únicamente somáticas) o gonosómico (cuando implica tanto a células somáticas como germinales).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito dos familias PQRAD con mosaicismo<span class="elsevierStyleSup">31,32</span>. Para detectarlo es necesario disponer de la primera generación de la familia con uno o más familiares afectados por la enfermedad (caso <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>). El mosaicismo puede explicar la gran variabilidad fenotípica dentro de una familia y debe tenerse en cuenta su posible existencia cuando se ofrece consejo genético. Así, un paciente con padres aparentemente sanos y considerado, por lo tanto, como un caso <span class="elsevierStyleItalic">de novo </span>o esporádico, puede tener hermanos afectados si uno de sus progenitores padece un mosaicismo germinal (tiene células germinales con la mutación y sin la mutación). La presencia de mosaicismo será uno de los motivos por los cuales el análisis de ligamiento no será concluyente y puede ser negativo para <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>. Por otra parte, cuando existe mosaicismo somático pueden presentarse niveles distintos de alelo mutado en los diferentes tejidos, por lo que una determinación en sangre periférica no será representativa de lo que está ocurriendo en los riñones<span class="elsevierStyleSup">31</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correlación genotipo-fenotipo y alelos hipomórficos</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Con los datos actuales existe una pobre correlación genotipo-fenotipo tanto para <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> como para <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>. Aunque algún trabajo correlaciona algún tipo o localización de mutaciones, los resultados son insuficientes para establecer un pronóstico en función de la mutación detectada<span class="elsevierStyleSup">33,34</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se creía que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en los genes <span class="elsevierStyleItalic">PKD</span> eran inactivantes pero, hace poco<span class="elsevierStyleSup">28,35</span> se ha observado que algunos de estos cambios dan lugar a alelos hipomórficos o de penetrancia incompleta que se comportan como si la PQRAD se tratara de una enfermedad recesiva. También en modelos animales de PQRAD se ha observado este fenómeno<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Recientemente, en familias con PQRAD se han detectado miembros con afectación muy diversa por la enfermedad debido a la presencia de alelos hipomórficos<span class="elsevierStyleSup">28,35</span>. Así pues, individuos con los dos alelos <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> hipomórficos en <span class="elsevierStyleItalic">trans</span> presentan un fenotipo severo, mientras que los individuos de la familia con sólo uno de estos alelos presentan una forma mucho más leve de la enfermedad o incluso no se llegan a detectar quistes renales. Así pues, en estas familias la enfermedad puede etiquetarse de forma errónea como poliquistosis renal recesiva o como casos esporádicos de PQRAD. Tanto en un caso como en otro el error tendrá unas graves consecuencias de cara al consejo genético y dará lugar errores en un análisis de ligamiento. Para determinar la patogenicidad de estos alelos hipomórficos que dan lugar a un cambio de aminoácido en la poliquistina 1 debemos acudir, en la actualidad, a las herramientas bioinformáticas de las que disponemos.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se calcula que entre un 43 y un 50% de la variabilidad clínica de la PQRAD, en cuanto a la edad de los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), radica en efectos genéticos modificadores<span class="elsevierStyleSup">37-39</span>. En la actualidad, no se conoce el grado de implicación de los alelos hipomórficos en la variabilidad fenótipica de la PQRAD.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Estado actual del diagnóstico genético de la polquistosis renal autosómica dominante</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En general, no se recomienda realizar un estudio genético de PQRAD cuando el diagnóstico clínico y por la imagen es claro, pues se trata de un estudio económicamente costoso que en muchos casos no aporta información relevante. En la tabla 2 se resumen las indicaciones actuales del diagnóstico genético de la PQRAD.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La realización de un estudio genético para determinar si el gen causante de la enfermedad en el paciente es <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> es cuestionable, pues existe una gran variabilidad clínica dentro de cada gen<span class="elsevierStyleSup">40</span>, aunque es evidente que ser portador de una mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> conlleva un mejor pronóstico que tenerla en <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span><span class="elsevierStyleSup">41</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La ausencia de indicación extensiva del diagnóstico de la PQRAD se debe al coste de la técnica y a la complejidad actual para determinar si los cambios de secuencia del ADN que se detectan son en realidad mutaciones patogénicas. A medida que se abaraten las técnicas de secuenciación y se pueda determinar mejor la patogenicidad de los cambios detectados la técnica podría llegar hacerse de forma mucho más generalizada.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, en la actualidad no existe un tratamiento efectivo para la PQRAD, pero existen diversos ensayos clínicos en marcha. Es de esperar que, en unos años, dispongamos de tratamiento para la enfermedad y entonces será imprescindible que no existan dudas diagnósticas para tratar a un paciente. Cabe la posibilidad que las terapias deban iniciarse en edades jóvenes en las que el diagnóstico por la imagen resulta poco concluyente.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La posibilidad de realizar un diagnóstico genético directo de la PQRAD es actualmente una realidad en nuestro país, aunque por las características del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> no es un análisis sencillo ni económico. Debe estudiarse cada caso de forma individualizada con el fin de determinar la idoneidad de realizar un estudio genético y determinar qué tipo de estudio es el adecuado. Este tipo de diagnóstico es de especial interés para los donantes vivos, para casos neonatales y para casos esporádicos. El diagnóstico genético permite ofrecer diagnóstico prenatal o preimplantacional en familias con casos severos de la enfermedad y también permitirá tratar la enfermedad, cuando exista un tratamiento específico, en aquellos casos dudosos que sin confirmación genética no serían candidatos a tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. El diagnóstico molecular de la PQRAD es cada vez más factible e informativo.</p><p class="elsevierStylePara">2. La mayor utilidad radica, en la actualidad, en determinar si un candidato a donante vivo padece o no la enfermedad y en las parejas que desean un diagnóstico genético preimplantacional.</p><p class="elsevierStylePara">3. El estudio genético confirma la sospecha diagnóstica de la enfermedad en pacientes esporádicos, o con una clínica atípica.</p><p class="elsevierStylePara">4. Tiene un interés relativo saber si una familia es <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span> pues es más orientativo el curso clínico de la enfermedad en la familia que el genotipo en sí mismo.</p><p class="elsevierStylePara">5. Los alelos hipomórficos modifican significativamente el fenotipo de <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y conllevan una gran importancia pronóstica y de cara al consejo genético.</p><p class="elsevierStylePara">6. Cuando se disponga de tratamiento para la PQRAD será esencial contar con un diagnóstico preciso de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10727_108_11331_es_10727_t1_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10727_108_11331_es_10727_t1_copy1.jpg" alt="Mutaciones en PKD1 y PKD2 que causan poliquistosis renal autosómica dominante"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Mutaciones en PKD1 y PKD2 que causan poliquistosis renal autosómica dominante</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10727_108_11332_es_10727_t2_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10727_108_11332_es_10727_t2_copy1.jpg" alt="Indicaciones de diagnóstico genético para la poliquistosis renal autosómica dominante"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Indicaciones de diagnóstico genético para la poliquistosis renal autosómica dominante</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10727_108_11333_es_10727_f1_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10727_108_11333_es_10727_f1_copy1.jpg" alt="Estructura de los genes PKD1 (A) y PKD2 (B) y sus tránscritos."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Estructura de los genes PKD1 (A) y PKD2 (B) y sus tránscritos.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10727_108_11334_es_10727_f2_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10727_108_11334_es_10727_f2_copy1.jpg" alt="Análisis de ligamiento para PKD1 y PKD2."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Análisis de ligamiento para PKD1 y PKD2.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10727_108_11335_es_10727_f3_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10727_108_11335_es_10727_f3_copy1.jpg" alt="Clasificación de las variantes de secuencia halladas en los genes PKD1 y PKD2 según la base de datos de mutaciones en PKD1 y PKD2 (http://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/mutations.cgi)."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Clasificación de las variantes de secuencia halladas en los genes PKD1 y PKD2 según la base de datos de mutaciones en PKD1 y PKD2 (http://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/mutations.cgi).</p>" "pdfFichero" => "P1-E515-S2784-A10727.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:6 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435521" "palabras" => array:1 [ 0 => "Mutaciones" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435523" "palabras" => array:1 [ 0 => "PKD2" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435525" "palabras" => array:1 [ 0 => "Poliquistosis renal autosómica dominante" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435527" "palabras" => array:1 [ 0 => "PQRAD" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435529" "palabras" => array:1 [ 0 => "PKD1" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435531" "palabras" => array:1 [ 0 => "Diagnóstico genético" ] ] ] "en" => array:6 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435522" "palabras" => array:1 [ 0 => "Mutations" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435524" "palabras" => array:1 [ 0 => "PKD2" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435526" "palabras" => array:1 [ 0 => "Autosomal dominant polycystic kidney disease" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435528" "palabras" => array:1 [ 0 => "ADPKD" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435530" "palabras" => array:1 [ 0 => "PKD1" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435532" "palabras" => array:1 [ 0 => "Genetic diagnosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 33 | 8 | 41 |
| 2024 Octubre | 213 | 54 | 267 |
| 2024 Septiembre | 196 | 38 | 234 |
| 2024 Agosto | 181 | 69 | 250 |
| 2024 Julio | 249 | 41 | 290 |
| 2024 Junio | 250 | 52 | 302 |
| 2024 Mayo | 284 | 57 | 341 |
| 2024 Abril | 228 | 54 | 282 |
| 2024 Marzo | 208 | 43 | 251 |
| 2024 Febrero | 168 | 39 | 207 |
| 2024 Enero | 178 | 42 | 220 |
| 2023 Diciembre | 174 | 35 | 209 |
| 2023 Noviembre | 219 | 62 | 281 |
| 2023 Octubre | 254 | 38 | 292 |
| 2023 Septiembre | 214 | 48 | 262 |
| 2023 Agosto | 177 | 56 | 233 |
| 2023 Julio | 208 | 47 | 255 |
| 2023 Junio | 208 | 32 | 240 |
| 2023 Mayo | 274 | 58 | 332 |
| 2023 Abril | 155 | 41 | 196 |
| 2023 Marzo | 214 | 40 | 254 |
| 2023 Febrero | 151 | 46 | 197 |
| 2023 Enero | 177 | 40 | 217 |
| 2022 Diciembre | 146 | 53 | 199 |
| 2022 Noviembre | 246 | 59 | 305 |
| 2022 Octubre | 205 | 72 | 277 |
| 2022 Septiembre | 157 | 70 | 227 |
| 2022 Agosto | 178 | 71 | 249 |
| 2022 Julio | 209 | 62 | 271 |
| 2022 Junio | 189 | 56 | 245 |
| 2022 Mayo | 284 | 74 | 358 |
| 2022 Abril | 233 | 65 | 298 |
| 2022 Marzo | 222 | 78 | 300 |
| 2022 Febrero | 209 | 81 | 290 |
| 2022 Enero | 195 | 86 | 281 |
| 2021 Diciembre | 199 | 61 | 260 |
| 2021 Noviembre | 175 | 60 | 235 |
| 2021 Octubre | 187 | 93 | 280 |
| 2021 Septiembre | 152 | 62 | 214 |
| 2021 Agosto | 148 | 74 | 222 |
| 2021 Julio | 131 | 71 | 202 |
| 2021 Junio | 188 | 37 | 225 |
| 2021 Mayo | 182 | 53 | 235 |
| 2021 Abril | 310 | 200 | 510 |
| 2021 Marzo | 209 | 44 | 253 |
| 2021 Febrero | 198 | 43 | 241 |
| 2021 Enero | 133 | 49 | 182 |
| 2020 Diciembre | 161 | 29 | 190 |
| 2020 Noviembre | 197 | 43 | 240 |
| 2020 Octubre | 146 | 35 | 181 |
| 2020 Septiembre | 178 | 39 | 217 |
| 2020 Agosto | 148 | 36 | 184 |
| 2020 Julio | 176 | 34 | 210 |
| 2020 Junio | 201 | 51 | 252 |
| 2020 Mayo | 197 | 48 | 245 |
| 2020 Abril | 173 | 31 | 204 |
| 2020 Marzo | 153 | 43 | 196 |
| 2020 Febrero | 179 | 42 | 221 |
| 2020 Enero | 145 | 40 | 185 |
| 2019 Diciembre | 131 | 27 | 158 |
| 2019 Noviembre | 268 | 45 | 313 |
| 2019 Octubre | 221 | 40 | 261 |
| 2019 Septiembre | 221 | 31 | 252 |
| 2019 Agosto | 201 | 26 | 227 |
| 2019 Julio | 190 | 40 | 230 |
| 2019 Junio | 164 | 25 | 189 |
| 2019 Mayo | 268 | 55 | 323 |
| 2019 Abril | 218 | 42 | 260 |
| 2019 Marzo | 181 | 42 | 223 |
| 2019 Febrero | 242 | 45 | 287 |
| 2019 Enero | 97 | 38 | 135 |
| 2018 Diciembre | 218 | 41 | 259 |
| 2018 Noviembre | 319 | 25 | 344 |
| 2018 Octubre | 229 | 15 | 244 |
| 2018 Septiembre | 243 | 16 | 259 |
| 2018 Agosto | 255 | 20 | 275 |
| 2018 Julio | 212 | 21 | 233 |
| 2018 Junio | 215 | 18 | 233 |
| 2018 Mayo | 226 | 20 | 246 |
| 2018 Abril | 171 | 13 | 184 |
| 2018 Marzo | 172 | 14 | 186 |
| 2018 Febrero | 162 | 19 | 181 |
| 2018 Enero | 142 | 15 | 157 |
| 2017 Diciembre | 124 | 13 | 137 |
| 2017 Noviembre | 186 | 15 | 201 |
| 2017 Octubre | 122 | 13 | 135 |
| 2017 Septiembre | 124 | 19 | 143 |
| 2017 Agosto | 122 | 18 | 140 |
| 2017 Julio | 113 | 10 | 123 |
| 2017 Junio | 118 | 19 | 137 |
| 2017 Mayo | 180 | 21 | 201 |
| 2017 Abril | 127 | 22 | 149 |
| 2017 Marzo | 185 | 22 | 207 |
| 2017 Febrero | 413 | 21 | 434 |
| 2017 Enero | 126 | 18 | 144 |
| 2016 Diciembre | 179 | 14 | 193 |
| 2016 Noviembre | 306 | 32 | 338 |
| 2016 Octubre | 332 | 24 | 356 |
| 2016 Septiembre | 359 | 17 | 376 |
| 2016 Agosto | 570 | 16 | 586 |
| 2016 Julio | 422 | 31 | 453 |
| 2016 Junio | 244 | 0 | 244 |
| 2016 Mayo | 237 | 0 | 237 |
| 2016 Abril | 196 | 0 | 196 |
| 2016 Marzo | 160 | 0 | 160 |
| 2016 Febrero | 211 | 0 | 211 |
| 2016 Enero | 233 | 0 | 233 |
| 2015 Diciembre | 200 | 0 | 200 |
| 2015 Noviembre | 162 | 0 | 162 |
| 2015 Octubre | 180 | 0 | 180 |
| 2015 Septiembre | 142 | 0 | 142 |
| 2015 Agosto | 162 | 0 | 162 |
| 2015 Julio | 145 | 0 | 145 |
| 2015 Junio | 103 | 0 | 103 |
| 2015 Mayo | 153 | 0 | 153 |
| 2015 Abril | 43 | 0 | 43 |
| 2015 Febrero | 4883 | 0 | 4883 |
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