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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El descubrimiento reciente de las fosfatoninas&#44; factores reguladores del metabolismo del f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; y especialmente el FGF23<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; el mejor estudiado de ellos&#44; ha producido un cambio en nuestra comprensi&#243;n del metabolismo mineral&#44; cuestionando anteriores paradigmas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n el paradigma cl&#225;sico&#44; la regulaci&#243;n del f&#243;sforo s&#233;rico se hacia a trav&#233;s de las variaciones de las dos hormonas calciotr&#243;picas fundamentales<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1- El aumento del f&#243;sforo extracelular estimulaba directamente la secreci&#243;n de PTH&#46; El incremento de la PTH inhib&#237;a la reabsorci&#243;n tubular renal de fosfato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2- El incremento del Pi extracelular disminu&#237;a la expresi&#243;n de la 1 alfa-hidroxilasa renal y reduc&#237;a as&#237; la s&#237;ntesis de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D3&#46; La reducci&#243;n del 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D3provocaba la disminuci&#243;n de la absorci&#243;n intestinal de Pi&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; en un grupo de condiciones patol&#243;gicas se vio que los niveles de f&#243;sforo estaban alterados sin una modificaci&#243;n significativa en las concentraciones de PTH o 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D3&#44; lo cual era incomprensible seg&#250;n el esquema cl&#225;sico de regulaci&#243;n del f&#243;sforo&#44; sugiriendo que otros factores intervendr&#237;an en su regulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas enfermedades que se caracterizan por hipofosfatemia&#44; hiperfosfaturia y mineralizaci&#243;n &#243;sea defectuosa&#44; incluyen a la Hipofosfatemia ligada al X &#40;XLH&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; el Raquitismo hipofosfat&#233;mico autos&#243;mico dominante &#40;ADHR&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span> el recesivo &#40;ARHR&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span> y la osteomalacia inducida por tumores<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;<br></br>La evidencia a favor de la existencia de otros factores circulantes que regulan los niveles de Pi s&#233;rico provino de&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1- El S&#237;ndrome de osteomalacia tumoral&#58; peque&#241;os tumores mesenquim&#225;ticos que causan p&#233;rdida renal de fosfato y osteomalacia&#44; todo lo cual desaparece con la resecci&#243;n del tumor&#44; sugiriendo una base humoral para ese fen&#243;meno<span class="elsevierStyleSup">8-9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2- El rat&#243;n Hyp&#44; un modelo animal del trastorno de XLH&#46; Se puede inducir p&#233;rdida renal de fosfato en un rat&#243;n normal poni&#233;ndolo en parabiosis con un rat&#243;n Hyp<span class="elsevierStyleSup">10</span> y en un ri&#241;&#243;n de rat&#243;n normal al trasplantarlo en un rat&#243;n Hyp indicando tambi&#233;n la presencia de un factor circulante que modifica la fosfaturia<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 23 &#40;FGF23&#41; es un factor de 251 amino&#225;cidos&#44; con un peso molecular de 32 KDa perteneciente a la misma familia de los otos 22 factores de crecimiento fibrobl&#225;stico&#46; Est&#225; compuesto por un p&#233;ptido se&#241;al de 25 amino&#225;cidos en la porci&#243;n amino terminal&#59; luego le sigue una regi&#243;n que contiene el dominio caracter&#237;stico de los otros 22 factores de crecimiento fibrobl&#225;stico y finalmente se encuentra una novedosa porci&#243;n carboxilo terminal de 71 amino&#225;cidos&#46; Entre el dominio com&#250;n a los FGF y el dominio final novedoso existe el sitio de clivaje de la mol&#233;cula que contiene un motivo RXXR&#46; Este motivo es caracter&#237;stico de los sitios de clivaje por enzimas del tipo de la pro-convertasa de la familia de serinoproteasas tipo subtilisina&#47;Kexina&#46; Es probable que las proconvertasas sean las enzimas responsables de la degradaci&#243;n del FGF23&#46; El sitio de clivaje se encuentra mutado en los pacientes portadores de ADHR<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El FGF23 es producido primariamente por los osteocitos en el hueso<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los FGFs tienen 4 tipo de receptores&#58; FGFR 1&#44;2&#44;3 y 4 con subtipos&#46; El FGF 23 se une con alta afinidad al FGFR1 &#40;IIIC&#41;&#46; FGFR1 esta expresado en el t&#250;bulo renal<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; pero primariamente en el t&#250;bulo distal&#44; mientras que el principal FGFR en el t&#250;bulo proximal&#44; sitio de la regulaci&#243;n del fosfato&#44; es el FGFR3&#46; Adem&#225;s para poder actuar sobre su receptor espec&#237;fico&#44; el FGF23 necesita unirse a una prote&#237;na transmembrana conocida como Klotho<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; La prote&#237;na Klotho se une a m&#250;ltiples receptores de FGF incrementando la afinidad por estos&#46; La uni&#243;n al Klotho se produce a nivel del sitio carboxilo terminal de la mol&#233;cula&#46; La expresi&#243;n del Klotho en un tejido determina si ese tejido es blanco del FGF23 o no&#46; <br></br><br></br>El estudio del fenotipo de los ratones nulos para el Fgf23 indican que el FGF23 tiene un rol central en la regulaci&#243;n de la homeostasis del f&#243;sforo y la vitamina D<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Los ratones heterocigotas son enteramente normales&#44; con niveles s&#233;ricos normales de FGF23&#44; pero los ratones en los cuales ambos alelos para el gen Fgf23 est&#225;n alterados tienen un fenotipo notable con extrema hiperfosfatemia y altos niveles s&#233;ricos de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D&#46; Ellos desarrollan hiperfosfatemia porque hay retenci&#243;n renal de fosfato&#44; con un incremento en la presencia apical de cotransportodores sodio - fosfato NaPi-2a en el t&#250;bulo proximal&#44; as&#237; como un incremento en la captaci&#243;n de fosfato en los cortes de secci&#243;n renales&#46; Los ratones deficientes en Fgf23 tambi&#233;n tienen altos niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D por el incremento en la actividad de la 1 &#8211;hidroxilasa renal&#46; Los ratones nulos para Fgf23 desarrollan una progresiva hipercalcemia&#44; presumiblemente por los muy altos niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D&#44; y finalmente mueren por fallo renal y nefrocalcinosis&#46; Las caracter&#237;sticas de hiperfosfatemia e incremento de los niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D son im&#225;genes en espejo del s&#237;ndrome de exceso de FGF23 y encaja bien en la hip&#243;tesis de que el FGF23 es un regulador fisiol&#243;gico del Pi y del metabolismo de la vitamin D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una nueva manera de analizar el mecanismo de acci&#243;n del FGF23 ha sido usar anticuerpos monoclonales anti-FGF23 que pueden neutralizar las actividades del FGF23 tanto in vitro como in vivo&#46; Yamazaki y col&#46; desarrollaron dos anticuerpos &#40;FN1 y FC1&#41; que reconoc&#237;an las regiones N- y C-terminales del FGF23&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Tanto el FN1 como el FC1 inhib&#237;an la actividad del FGF23 en un reporter ensayo basados en c&#233;lulas Klotho-dependiente&#46; Su administraci&#243;n caus&#243; marcados incrementos en los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico y 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D en ratones normales&#46; Estos cambios fueron acompa&#241;ados por una alteraci&#243;n en la expresi&#243;n en el cotransportador sodio fosfato tipo NaPi IIa&#44; de la 25-hidroxivitamina-D-1alpha-hidroxilasa&#44; y la 24-hidroxilasa&#46; Por lo tanto este estudio utilizando anticuerpos neutralizantes confirm&#243; que el FGF23 es un verdadero regulador fisiol&#243;gico del metabolismo del f&#243;sforo y la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FGF23 en IRC temprana</span></p><p class="elsevierStylePara">En un gran estudio transversal reciente que abarc&#243; m&#225;s de 1800 pacientes con IRC&#44; Levin y col&#46; demostraron que los niveles de calcitriol comienzan a declinar con las m&#225;s leves reducciones de la tasa de filtraci&#243;n glomerular estimada<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Algunos autores han sugerido que esta reducci&#243;n del calcitriol estar&#237;a asociada a un d&#233;ficit de su sustrato&#44; la 25OHD&#46; Sin embargo Levin no encontr&#243; una correlaci&#243;n entre las dos formas de vitamina D&#58; aproximadamente el 45&#37; de los pacientes con bajos niveles de calcitriol ten&#237;a niveles normales de 25OHD&#46; En la insuficiencia renal cr&#243;nica temprana&#44; se ha demostrado ya hace largo tiempo que la disminuci&#243;n de los niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D y la aparici&#243;n de hiperparatiroidismo secundario ocurren en un momento cuando la retenci&#243;n de Pi no ha ocurrido todav&#237;a y el Pi s&#233;rico esta incluso reducido<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; De esto surge una pregunta muy importante&#58; Juega el FGF23 un papel importante en la patog&#233;nesis del hiperparatiroidismo secundario temprano al inhibir la s&#237;ntesis renal de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D en respuesta a los cambios en el manejo del Pi&#63; Y si es as&#237;&#44; exactamente como se censan los cambios en el manejo del Pi&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios del FGF23 en IRC temprana son limitados debido a las dificultades de estimar con precisi&#243;n la TFG en disfunci&#243;n renal leve&#46; Adem&#225;s&#44; la porci&#243;n C-terminal del FGF23 puede ser filtrada por los ri&#241;ones&#44; por lo cual la disminuci&#243;n de la filtraci&#243;n glomerular podr&#237;a llevar a la acumulaci&#243;n de estos fragmentos del FGF23&#46; Tampoco esta claro si esto tambi&#233;n ocurre con la mol&#233;cula intacta de FGF23&#46; Actualmente existen dos tipos de ensayos para medir el FGF23 y ambos son de tipo ELISA&#58; uno detecta el la porci&#243;n C-terminal del factor y usualmente se informa en RU&#47;ml&#44; mientras que el otro ensayo detecta el p&#233;ptido completo y se informan en pg&#47;ml&#46; Hasta el presente no esta clara la relaci&#243;n que existe entre ambas mediciones y cuales son los rangos normales en diferentes poblaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han analizado la relaci&#243;n entre el FGF23&#44; PTH y calcitriol en IRC temprana&#46; Shigematsu y col&#46; estudiaron 62 pacientes predi&#225;lisis con una edad promedio de 51&#46;3 &#177; 14&#46;0 a&#241;os &#40;32 hombres y 30 mujeres&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Estimaron la tasa de filtraci&#243;n glomerular por colecciones de 24 horas y por mediciones de cistatina&#46; Dividieron a los pacientes en tres grupos&#58; aquellos con Ccr &#62; 80&#44; de 80 a 30 y aquellos &#60;30 ml&#47;min&#46; Tanto los niveles de PTHi como PTH 1&#8211;84 se correlacionaron estrechamente con los niveles de FGF23 mientras que se encontr&#243; una correlaci&#243;n negativa &#40;relaci&#243;n tambi&#233;n exponencial&#41; entre las concentraciones s&#233;ricas de FGF23 y de calcitriol&#46; La tasa m&#225;xima de reabsorci&#243;n tubular de fosfato se correlacion&#243; negativamente con las concentraciones s&#233;ricas de FGF23&#46; A pesar de ello&#44; las cantidades diarias de fosfato urinario excretadas fueron significativamente menores en pacientes con Ccr &#60; 30 mL&#47;min&#44; mientras que sus niveles circulantes de FGF23 fueron significativamente mayores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio Gutierrez O y col&#46; estudiaron 80 pacientes con IRC y los clasificaron de acuerdo a tasa de filtraci&#243;n estimada por formula de MDRD&#40;eGFR&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Determinaron FGF23 &#40;porci&#243;n carboxilo terminal&#41;&#44; PTH&#44; 25&#40;OH&#41;D3&#44; calcitriol&#44; calcio&#44; fosfato&#44; y la excreci&#243;n fraccional de fosfato &#40;EFPi&#41;&#46; Evaluaron varias hip&#243;tesis entre ellas si el FGF23 estaba asociado a disminuci&#243;n en los niveles de calcitriol independientemente de la funci&#243;n renal&#44; la hiperfosfatemia y los niveles de 25 &#40;OH&#41; D&#46; Utilizaron regresi&#243;n lineal m&#250;ltiple para evaluar las hip&#243;tesis de que el FGF23 y la PTH estaban inversamente asociadas a la eGFR&#44; mientras que los niveles de calcitriol estaban linealmente asociados a eGFR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hiperfosfatemia e hipocalcemia estaban presentes en solo 12 y 6&#37; de los pacientes&#44; respectivamente&#44; todos los cuales ten&#237;an un eGFR &#60;30&#46; Los incrementos en la EFPi se asociaron con una eGFR disminuida&#44; y tanto el incremento en el FGF23 como la PTH estaban asociados en forma independiente con el incremento en la EFPi&#46; El incremento en el FGF23 y la disminuci&#243;n del 25&#40;OH&#41;D eran predictores independientes de la disminuci&#243;n del calcitriol&#46; Los efectos de la propia funci&#243;n renal y la hiperfosfatemia sobre los niveles de calcitriol desaparecieron completamente luego de ajustar por FGF23&#46; Concluyeron que el incremento en el FGF23 puede contribuir a mantener los niveles normales de f&#243;sforo en presencia de una IRC que avanza a costa de un empeoramiento en la deficiencia de calcitriol y por lo tanto podr&#237;a ser un factor central en la patog&#233;nesis temprana del HPT secundario&#46; &#40;Figuras 1 y 2&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha propuesto al FGF23 como predictor de progresi&#243;n de insuficiencia renal&#46; Fliser y col&#46; estudiaron una cohorte de 227 pacientes no diab&#233;ticos con IRC en los cuales evaluaron las concentraciones plasm&#225;ticas de FGF23 y otras variables del metabolismo fosfoc&#225;lcico<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En la cohorte basal&#44; encontraron una correlaci&#243;n inversa significativa entre TFG y los niveles tanto del FGF23 C-terminal como intacto&#46; A 177 de esos pacientes los siguieron prospectivamente por una media de 53 meses para valorar progresi&#243;n enfermedad renal&#46; En 65 pacientes observaron duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y&#47;o fallo renal terminal&#46; Por regresi&#243;n de Cox tanto el FGF23 C-terminal como el intacto fueron predictores independientes de progresi&#243;n de IRC luego de ajustes por edad&#44; sexo&#44; TFG basal&#44; proteinuria&#44; Ca&#44; Pi&#44; y iPTH&#46;<br></br>La explicaci&#243;n del valor predictivo del FGF23 en la progresi&#243;n de la IRC podr&#237;a provenir de su relaci&#243;n inversa con la producci&#243;n de calcitriol y la relaci&#243;n de este con la inflamaci&#243;n tisular&#46; Un trabajo reciente examin&#243; el papel potencial del calcitriol sobre la inflamaci&#243;n del tejido renal asociado a la enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Zehnder y col&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span> midieron los metabolitos de la vitamina D&#44; marcadores de inflamaci&#243;n y expresi&#243;n g&#233;nica en 174 pacientes con una variedad de enfermedades renales&#46; La prote&#237;na urinaria MCP-1 y la infiltraci&#243;n renal por macr&#243;fagos estuvieron cada una de ellas inversamente correlacionadas con los niveles s&#233;ricos de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D&#46; El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica con la prote&#237;na urinaria MCP-1 usada como desenlace binario mostr&#243; que por cada 10-unidades de incremento en los niveles s&#233;ricos de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D o 25OHD result&#243; en menor inflamaci&#243;n renal&#46; El an&#225;lisis de 111 biopsias renales mostr&#243; que la injuria renal no estaba asociada con un incremento compensador en el ARNm para la enzima 25-hidroxivitamina D-1 -hidroxilasa &#40;CYP27B1&#41;&#46; In vitro&#44; la 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D aten&#250;a la expresi&#243;n de prote&#237;na de MCP-1 inducida por TNF por las c&#233;lulas humanas de t&#250;bulo proximal&#46; Este estudio por lo tanto sugiere que la inflamaci&#243;n renal esta asociada a una disminuci&#243;n de metabolitos s&#233;ricos de la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FGF- 23 en insuficiencia renal avanzada</span></p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han evaluado la utilidad de medir los niveles de FGF-23 en pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica avanzada en varias circunstancias&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1- Como predictores del resultado de la terapia con calcitriol&#58;<br></br>Kazama y col estudiaron 62 pacientes en hemodi&#225;lisis con niveles plasm&#225;ticos de PTH intacta mayores de 300 pg&#47;ml a los cuales se administr&#243; calcitriol por v&#237;a intravenosa tres veces por semana<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los pacientes cuya PTH disminuy&#243; por debajo de 300 pg&#47;ml dentro de 24 semanas se definieron como aquellos tratados con &#233;xito&#46; A los mismos pacientes tambi&#233;n se le determin&#243; el FGF-23 por ensayo ELISA&#46; Los niveles pretratamiento de FGF23 se relacionaron con los niveles de PTH intacta&#44; producto Ca x Pi&#44; e historia de terapia con Vitamina D activa&#46; Los niveles pretratamiento de FGF23&#44; PTHi y calcio eran menores en los pacientes que fueron tratados con &#233;xito con calcitriol&#46; El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica mostr&#243; que los niveles pretratamiento de PTHi y FGF23 afectaban en forma significativa los resultados de la terapia&#46; Los an&#225;lisis de las curves ROC mostr&#243; que los niveles de FGF23 eran los que mejor serv&#237;an como prueba de orientaci&#243;n para identificar pacientes con una futura respuesta refractaria a la terapia con calcitriol&#46; El tratamiento ser&#237;a exitoso en el 88&#46;2&#37; de aquellos con niveles de FGF-23</p><p class="elsevierStylePara">2- Como predictores de riesgo de mortalidad en el primer a&#241;o de hemodi&#225;lisis &#58; <br></br>Gutierrez y col&#46; examinaron la mortalidad de acuerdo a los niveles s&#233;ricos de Pi en una cohorte prospectiva de 10&#44;044 pacientes que empezaban hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Luego analizaron los niveles de FGF23 y la mortalidad en una muestra caso&#8211;control de 200 sujetos que murieron y 200 que sobrevivieron durante el primer a&#241;o de HD&#46; La hip&#243;tesis analizada fue que los niveles incrementados de FGF23 al inicio de hemodi&#225;lisis podr&#237;an estar asociados a un incremento en la mortalidad&#46; El an&#225;lisis multivariado ajustado mostr&#243; que los incrementos en los niveles de FGF23 se asociaban con un incremento monot&#243;nico en el riesgo de muerte cuando se examinaban ya sea como una escala continua &#40;odds ratio por unidad de incremento de valores log-transformados de cFGF23&#58; 1&#44;8&#59; IC 95&#37;&#44; 1&#44;4 a 2&#44;4&#41; o en quartilos&#44; con quartilo 1 como referencia&#58; OR para quartilo 2&#44; 1&#44;6 &#91;IC&#44; 0&#44;8 a 3&#44;3&#93;&#44; OR para quartilo 3&#44; 4&#44;5 &#91;IC&#44; 2&#44;2 a 9&#44;4&#93; y OR para quartilo 4&#44; 5&#44;7 &#91;IC&#44; 2&#44;6 a 12&#44;6&#93;&#46; Los investigadores encontraron adem&#225;s que el valor predictivo de los niveles s&#233;ricos elevados de FGF23 estaban conservados a diferentes grados de hiperfosfatemia&#44; excepto para el quartilo m&#225;s alto &#40;&#62;5&#44;5 mg&#47;dL&#41;&#44; el cual per se estaba asociado con un 20&#37; de incremento en el riesgo ajustado de muerte&#46; No esta claro si el incremento en la mortalidad es debido a causas cardiovasculares lo que requerir&#225; de futuras investigaciones&#46; Tampoco esta claro si el FGF23 afecta directamente la funci&#243;n cardiovascular&#46;<br></br><br></br>3- Como predictores de calcificaciones vasculares<br></br>Inaba y col investigaron la importancia del FGF23 en el desarrollo de calcificaciones vasculares<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Estos autores estudiaron pacientes varones en hemodi&#225;lisis con diabetes mellitus &#40;DM&#41; y sin DM&#46; Los niveles plasm&#225;ticos de FGF23 se determinaron al inicio de las sesiones de di&#225;lisis por ELISA&#46; Las calcificaciones vasculares se evaluaron por radiograf&#237;as de la aorta y las arterias de las manos por un examinador&#44; ciego a las caracter&#237;sticas de los pacientes&#46; En los pacientes no-DM el an&#225;lisis de regresi&#243;n m&#250;ltiple mostr&#243; que los niveles de FGF23&#44; el producto Ca x Pi&#44; y el peso corporal eran factores independientes asociados significativamente con calcificaci&#243;n de las arterias de las manos y la presi&#243;n diast&#243;lica se asociaba a calcificaci&#243;n a&#243;rtica&#46; En pacientes DM&#44; los niveles plasm&#225;ticos de FGF23 y la duraci&#243;n de hemodi&#225;lisis fueron factores independientes asociados a las calcificaciones de las arterias de las manos mientras que la presi&#243;n diast&#243;lica se asoci&#243; con las calcificaciones a&#243;rticas&#46; <br></br><br></br>En otro estudio Kojima y col&#46;<span class="elsevierStyleSup">29</span> analizaron pacientes en hemodi&#225;lisis con DM y sin DM&#46; Se midieron los niveles de FGF23 antes del comienzo de la di&#225;lisis por ELISA&#46; Se evaluaron las calcificaciones de la aorta abdominal por tomograf&#237;a computada y se estableci&#243; el &#237;ndice de calcificaci&#243;n a&#243;rtica&#46; Estos autores no hallaron relaci&#243;n entre los valores de FGF23 y la calcificaci&#243;n a&#243;rtica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El FGF 23 en el postransplante renal Bhan y col<span class="elsevierStyleSup">30</span> efectuaron un estudio prospectivo longitudinal en 27 receptores de transplante con donante vivo para evaluar la hip&#243;tesis de que los niveles excesivos de FGF23 dan cuenta de la hiposfosfatemia y la disminuci&#243;n en los niveles de calcitriol que siguen al transplante renal&#46; La presencia de hipofosfatemia &#60;2&#44;5 mg&#47;dl se desarrollo en 85&#37; de los sujetos&#44; incluyendo uno con paratiroidectom&#237;a previa&#46; En 37&#37; de ellos se desarrollo una hipofosfatemia de &#60; o &#61;1&#44;5 mg&#47;dl&#46; Los niveles de FGF23 cayeron r&#225;pidamente dentro de la primera semana de valores pre-transplante de 1&#46;218&#43;&#47;-542 RU&#47;ml a 557&#43;&#47;-579 RU&#47;ml&#44; los cuales estaban todav&#237;a francamente por encima de los valores normales&#46; Los niveles de FGF23 se asociaci&#243;n en forma independiente a los niveles s&#233;ricos de fosfato &#40;P &#60; 0&#44;01&#41;&#44; la excreci&#243;n urinaria de fosfato &#40;P &#60; 0&#44;01&#41;&#44; y los niveles de calcitriol &#40;P &#60; 0&#44;01&#41;&#44; mientras que los niveles de PTH no se asociaron en forma independiente a ninguno de esos par&#225;metros&#46; Estos autores calcularon el &#225;rea bajo la curva para FGF23 y PTH entre los niveles pre- y primer valor post-transplante como una medida sumaria de la exposici&#243;n temprana a estas hormonas fosfat&#250;ricas&#46; Un &#225;rea bajo la curva de FGF23 mayor que la mediana se asoci&#243; con un riesgo relativo de desarrollar hipofosfatemia &#60; o &#61;1&#44;5 mg&#47;dl de 5&#44;3 &#40;P &#61; 0&#44;02&#41; comparado con niveles m&#225;s bajos&#46; Por otro lado el incremento en el &#225;rea bajo la curva de PTH no estuvo asociada con mayor riesgo de hipofosfatemia&#46; La exposici&#243;n a niveles excesivos de FGF23 en per&#237;odo temprano postransplante parece estar m&#225;s fuertemente asociado con la hipofosfatemia post-transplante que la PTH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro trabajo Pande y col<span class="elsevierStyleSup">31</span> evaluaron los niveles de dos fosfatoninas FGF23 y sFRP-4 en pacientes post transplante renal&#46; Observaron dram&#225;ticas reducciones en el FGF23 &#40;-88&#44;8 &#43;&#47;- 5&#44;4&#37;&#41; y en el f&#243;sforo &#40;-64 &#43;&#47;- 10&#46;2&#37;&#41; a los 4-5 d&#237;as post-transplante&#46; En los pacientes con hipofosfatemia post-transplante&#44; los niveles de FGF-23 se correlacionaron inversamente con el f&#243;sforo plasm&#225;tico &#40;r2 &#61; 0&#44;661&#44; p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; mientras que no hubo relaci&#243;n entre los niveles de sFRP-4 y la hipofosfatemia post-transplante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusion &#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">El FGF23 ha surgido en los &#250;ltimos a&#241;os como un importante factor que interviene en los circuitos endocrinos de retroalimentaci&#243;n que regulan la homeostasis mineral&#44; b&#225;sicamente controlando la excreci&#243;n de f&#243;sforo y la s&#237;ntesis de calcitriol a nivel del t&#250;bulo renal&#46; El reconocimiento de que el FGF23 esta elevado en la insuficiencia renal temprana ha impulsado a distintos autores a averiguar su rol en la g&#233;nesis del hiperparatiroidismo secundario&#44; fundamentalmente por su efecto principal de reducir la producci&#243;n de calcitriol&#46; Ya que el FGF 23 se encuentra muy elevado en la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; diferentes trabajos han mostrado la importancia de medir este factor para predecir resistencia al tratamiento con calcitriol en el hiperparatiroidismo secundario&#44; o en la predicci&#243;n de mortalidad temprana en di&#225;lisis&#46; Estos trabajos son escasos y requieren ser corroborados por otros estudios m&#225;s amplios&#46; Es por esta raz&#243;n que las gu&#237;as de manejo del metabolismo mineral en di&#225;lisis y transplante todav&#237;a no han sugerido la medici&#243;n del FGF23 en pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica&#46; Tampoco sabemos con precisi&#243;n si la determinaci&#243;n de este factor agrega m&#225;s informaci&#243;n &#250;til para el manejo cl&#237;nico de los pacientes sumado a las determinaciones que ya hacemos como la medici&#243;n de niveles de PTH s&#233;rica y otros par&#225;metros del metabolismo fosfoc&#225;lcico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><p class="elsevierStylePara">1- Es posible que el incremento en los niveles de FGF23 sean responsables de una mayor reducci&#243;n de los niveles de calcitriol en las fases tempranas de la insuficiencia renal y contribuya al desarrollo del hiperparatiroidismo secundario de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2- Recientemente se ha demostrado la utilidad de las determinaciones del FGF23 en los pacientes con IRC predi&#225;lisis en la predicci&#243;n de la progresi&#243;n hacia la IRC terminal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3- En los pacientes en di&#225;lisis las determinaciones del FGF23 pueden ser &#250;tiles para predecir el resultado de la terapia con calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario&#44; as&#237; como para predecir el riesgo de mortalidad en el primer a&#241;o de hemodi&#225;lisis y como predictor de ciertas calcificaciones vasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4- En el per&#237;odo temprano post-transplante los niveles de FGF23 parecen estar m&#225;s fuertemente asociados con la hipofosfatemia post-transplante que los niveles de PTH y otras fosfatoninas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;170527&#95;figura&#95;1&#46;htm" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="170527_figura_1.htm"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;170527&#95;figura&#95;2&#46;htm" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="170527_figura_2.htm"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p>"
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El FGF23 en la insuficiencia renal crónica y el post-transplante renal
FGF23 in chronic kidney disease and kidney post-transplant patients
Armando Luis Negria
a Sección de Nefrología, Instituto de Investigaciones Metabólicas y Cátedra de Fisiología y Biofísica, Facultad de Medicina, Universidad del Salvador, Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina,
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la s&#237;ntesis de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D3&#46; La reducci&#243;n del 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D3provocaba la disminuci&#243;n de la absorci&#243;n intestinal de Pi&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; en un grupo de condiciones patol&#243;gicas se vio que los niveles de f&#243;sforo estaban alterados sin una modificaci&#243;n significativa en las concentraciones de PTH o 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D3&#44; lo cual era incomprensible seg&#250;n el esquema cl&#225;sico de regulaci&#243;n del f&#243;sforo&#44; sugiriendo que otros factores intervendr&#237;an en su regulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas enfermedades que se caracterizan por hipofosfatemia&#44; hiperfosfaturia y mineralizaci&#243;n &#243;sea defectuosa&#44; incluyen a la Hipofosfatemia ligada al X &#40;XLH&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; el Raquitismo hipofosfat&#233;mico autos&#243;mico dominante &#40;ADHR&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span> el recesivo &#40;ARHR&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span> y la osteomalacia inducida por tumores<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;<br></br>La evidencia a favor de la existencia de otros factores circulantes que regulan los niveles de Pi s&#233;rico provino de&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1- El S&#237;ndrome de osteomalacia tumoral&#58; peque&#241;os tumores mesenquim&#225;ticos que causan p&#233;rdida renal de fosfato y osteomalacia&#44; todo lo cual desaparece con la resecci&#243;n del tumor&#44; sugiriendo una base humoral para ese fen&#243;meno<span class="elsevierStyleSup">8-9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2- El rat&#243;n Hyp&#44; un modelo animal del trastorno de XLH&#46; Se puede inducir p&#233;rdida renal de fosfato en un rat&#243;n normal poni&#233;ndolo en parabiosis con un rat&#243;n Hyp<span class="elsevierStyleSup">10</span> y en un ri&#241;&#243;n de rat&#243;n normal al trasplantarlo en un rat&#243;n Hyp indicando tambi&#233;n la presencia de un factor circulante que modifica la fosfaturia<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 23 &#40;FGF23&#41; es un factor de 251 amino&#225;cidos&#44; con un peso molecular de 32 KDa perteneciente a la misma familia de los otos 22 factores de crecimiento fibrobl&#225;stico&#46; Est&#225; compuesto por un p&#233;ptido se&#241;al de 25 amino&#225;cidos en la porci&#243;n amino terminal&#59; luego le sigue una regi&#243;n que contiene el dominio caracter&#237;stico de los otros 22 factores de crecimiento fibrobl&#225;stico y finalmente se encuentra una novedosa porci&#243;n carboxilo terminal de 71 amino&#225;cidos&#46; Entre el dominio com&#250;n a los FGF y el dominio final novedoso existe el sitio de clivaje de la mol&#233;cula que contiene un motivo RXXR&#46; Este motivo es caracter&#237;stico de los sitios de clivaje por enzimas del tipo de la pro-convertasa de la familia de serinoproteasas tipo subtilisina&#47;Kexina&#46; Es probable que las proconvertasas sean las enzimas responsables de la degradaci&#243;n del FGF23&#46; El sitio de clivaje se encuentra mutado en los pacientes portadores de ADHR<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El FGF23 es producido primariamente por los osteocitos en el hueso<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los FGFs tienen 4 tipo de receptores&#58; FGFR 1&#44;2&#44;3 y 4 con subtipos&#46; El FGF 23 se une con alta afinidad al FGFR1 &#40;IIIC&#41;&#46; FGFR1 esta expresado en el t&#250;bulo renal<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; pero primariamente en el t&#250;bulo distal&#44; mientras que el principal FGFR en el t&#250;bulo proximal&#44; sitio de la regulaci&#243;n del fosfato&#44; es el FGFR3&#46; Adem&#225;s para poder actuar sobre su receptor espec&#237;fico&#44; el FGF23 necesita unirse a una prote&#237;na transmembrana conocida como Klotho<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; La prote&#237;na Klotho se une a m&#250;ltiples receptores de FGF incrementando la afinidad por estos&#46; La uni&#243;n al Klotho se produce a nivel del sitio carboxilo terminal de la mol&#233;cula&#46; La expresi&#243;n del Klotho en un tejido determina si ese tejido es blanco del FGF23 o no&#46; <br></br><br></br>El estudio del fenotipo de los ratones nulos para el Fgf23 indican que el FGF23 tiene un rol central en la regulaci&#243;n de la homeostasis del f&#243;sforo y la vitamina D<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Los ratones heterocigotas son enteramente normales&#44; con niveles s&#233;ricos normales de FGF23&#44; pero los ratones en los cuales ambos alelos para el gen Fgf23 est&#225;n alterados tienen un fenotipo notable con extrema hiperfosfatemia y altos niveles s&#233;ricos de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D&#46; Ellos desarrollan hiperfosfatemia porque hay retenci&#243;n renal de fosfato&#44; con un incremento en la presencia apical de cotransportodores sodio - fosfato NaPi-2a en el t&#250;bulo proximal&#44; as&#237; como un incremento en la captaci&#243;n de fosfato en los cortes de secci&#243;n renales&#46; Los ratones deficientes en Fgf23 tambi&#233;n tienen altos niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D por el incremento en la actividad de la 1 &#8211;hidroxilasa renal&#46; Los ratones nulos para Fgf23 desarrollan una progresiva hipercalcemia&#44; presumiblemente por los muy altos niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D&#44; y finalmente mueren por fallo renal y nefrocalcinosis&#46; Las caracter&#237;sticas de hiperfosfatemia e incremento de los niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D son im&#225;genes en espejo del s&#237;ndrome de exceso de FGF23 y encaja bien en la hip&#243;tesis de que el FGF23 es un regulador fisiol&#243;gico del Pi y del metabolismo de la vitamin D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una nueva manera de analizar el mecanismo de acci&#243;n del FGF23 ha sido usar anticuerpos monoclonales anti-FGF23 que pueden neutralizar las actividades del FGF23 tanto in vitro como in vivo&#46; Yamazaki y col&#46; desarrollaron dos anticuerpos &#40;FN1 y FC1&#41; que reconoc&#237;an las regiones N- y C-terminales del FGF23&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Tanto el FN1 como el FC1 inhib&#237;an la actividad del FGF23 en un reporter ensayo basados en c&#233;lulas Klotho-dependiente&#46; Su administraci&#243;n caus&#243; marcados incrementos en los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico y 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D en ratones normales&#46; Estos cambios fueron acompa&#241;ados por una alteraci&#243;n en la expresi&#243;n en el cotransportador sodio fosfato tipo NaPi IIa&#44; de la 25-hidroxivitamina-D-1alpha-hidroxilasa&#44; y la 24-hidroxilasa&#46; Por lo tanto este estudio utilizando anticuerpos neutralizantes confirm&#243; que el FGF23 es un verdadero regulador fisiol&#243;gico del metabolismo del f&#243;sforo y la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FGF23 en IRC temprana</span></p><p class="elsevierStylePara">En un gran estudio transversal reciente que abarc&#243; m&#225;s de 1800 pacientes con IRC&#44; Levin y col&#46; demostraron que los niveles de calcitriol comienzan a declinar con las m&#225;s leves reducciones de la tasa de filtraci&#243;n glomerular estimada<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Algunos autores han sugerido que esta reducci&#243;n del calcitriol estar&#237;a asociada a un d&#233;ficit de su sustrato&#44; la 25OHD&#46; Sin embargo Levin no encontr&#243; una correlaci&#243;n entre las dos formas de vitamina D&#58; aproximadamente el 45&#37; de los pacientes con bajos niveles de calcitriol ten&#237;a niveles normales de 25OHD&#46; En la insuficiencia renal cr&#243;nica temprana&#44; se ha demostrado ya hace largo tiempo que la disminuci&#243;n de los niveles de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D y la aparici&#243;n de hiperparatiroidismo secundario ocurren en un momento cuando la retenci&#243;n de Pi no ha ocurrido todav&#237;a y el Pi s&#233;rico esta incluso reducido<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; De esto surge una pregunta muy importante&#58; Juega el FGF23 un papel importante en la patog&#233;nesis del hiperparatiroidismo secundario temprano al inhibir la s&#237;ntesis renal de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D en respuesta a los cambios en el manejo del Pi&#63; Y si es as&#237;&#44; exactamente como se censan los cambios en el manejo del Pi&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios del FGF23 en IRC temprana son limitados debido a las dificultades de estimar con precisi&#243;n la TFG en disfunci&#243;n renal leve&#46; Adem&#225;s&#44; la porci&#243;n C-terminal del FGF23 puede ser filtrada por los ri&#241;ones&#44; por lo cual la disminuci&#243;n de la filtraci&#243;n glomerular podr&#237;a llevar a la acumulaci&#243;n de estos fragmentos del FGF23&#46; Tampoco esta claro si esto tambi&#233;n ocurre con la mol&#233;cula intacta de FGF23&#46; Actualmente existen dos tipos de ensayos para medir el FGF23 y ambos son de tipo ELISA&#58; uno detecta el la porci&#243;n C-terminal del factor y usualmente se informa en RU&#47;ml&#44; mientras que el otro ensayo detecta el p&#233;ptido completo y se informan en pg&#47;ml&#46; Hasta el presente no esta clara la relaci&#243;n que existe entre ambas mediciones y cuales son los rangos normales en diferentes poblaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han analizado la relaci&#243;n entre el FGF23&#44; PTH y calcitriol en IRC temprana&#46; Shigematsu y col&#46; estudiaron 62 pacientes predi&#225;lisis con una edad promedio de 51&#46;3 &#177; 14&#46;0 a&#241;os &#40;32 hombres y 30 mujeres&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Estimaron la tasa de filtraci&#243;n glomerular por colecciones de 24 horas y por mediciones de cistatina&#46; Dividieron a los pacientes en tres grupos&#58; aquellos con Ccr &#62; 80&#44; de 80 a 30 y aquellos &#60;30 ml&#47;min&#46; Tanto los niveles de PTHi como PTH 1&#8211;84 se correlacionaron estrechamente con los niveles de FGF23 mientras que se encontr&#243; una correlaci&#243;n negativa &#40;relaci&#243;n tambi&#233;n exponencial&#41; entre las concentraciones s&#233;ricas de FGF23 y de calcitriol&#46; La tasa m&#225;xima de reabsorci&#243;n tubular de fosfato se correlacion&#243; negativamente con las concentraciones s&#233;ricas de FGF23&#46; A pesar de ello&#44; las cantidades diarias de fosfato urinario excretadas fueron significativamente menores en pacientes con Ccr &#60; 30 mL&#47;min&#44; mientras que sus niveles circulantes de FGF23 fueron significativamente mayores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio Gutierrez O y col&#46; estudiaron 80 pacientes con IRC y los clasificaron de acuerdo a tasa de filtraci&#243;n estimada por formula de MDRD&#40;eGFR&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Determinaron FGF23 &#40;porci&#243;n carboxilo terminal&#41;&#44; PTH&#44; 25&#40;OH&#41;D3&#44; calcitriol&#44; calcio&#44; fosfato&#44; y la excreci&#243;n fraccional de fosfato &#40;EFPi&#41;&#46; Evaluaron varias hip&#243;tesis entre ellas si el FGF23 estaba asociado a disminuci&#243;n en los niveles de calcitriol independientemente de la funci&#243;n renal&#44; la hiperfosfatemia y los niveles de 25 &#40;OH&#41; D&#46; Utilizaron regresi&#243;n lineal m&#250;ltiple para evaluar las hip&#243;tesis de que el FGF23 y la PTH estaban inversamente asociadas a la eGFR&#44; mientras que los niveles de calcitriol estaban linealmente asociados a eGFR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hiperfosfatemia e hipocalcemia estaban presentes en solo 12 y 6&#37; de los pacientes&#44; respectivamente&#44; todos los cuales ten&#237;an un eGFR &#60;30&#46; Los incrementos en la EFPi se asociaron con una eGFR disminuida&#44; y tanto el incremento en el FGF23 como la PTH estaban asociados en forma independiente con el incremento en la EFPi&#46; El incremento en el FGF23 y la disminuci&#243;n del 25&#40;OH&#41;D eran predictores independientes de la disminuci&#243;n del calcitriol&#46; Los efectos de la propia funci&#243;n renal y la hiperfosfatemia sobre los niveles de calcitriol desaparecieron completamente luego de ajustar por FGF23&#46; Concluyeron que el incremento en el FGF23 puede contribuir a mantener los niveles normales de f&#243;sforo en presencia de una IRC que avanza a costa de un empeoramiento en la deficiencia de calcitriol y por lo tanto podr&#237;a ser un factor central en la patog&#233;nesis temprana del HPT secundario&#46; &#40;Figuras 1 y 2&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha propuesto al FGF23 como predictor de progresi&#243;n de insuficiencia renal&#46; Fliser y col&#46; estudiaron una cohorte de 227 pacientes no diab&#233;ticos con IRC en los cuales evaluaron las concentraciones plasm&#225;ticas de FGF23 y otras variables del metabolismo fosfoc&#225;lcico<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En la cohorte basal&#44; encontraron una correlaci&#243;n inversa significativa entre TFG y los niveles tanto del FGF23 C-terminal como intacto&#46; A 177 de esos pacientes los siguieron prospectivamente por una media de 53 meses para valorar progresi&#243;n enfermedad renal&#46; En 65 pacientes observaron duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y&#47;o fallo renal terminal&#46; Por regresi&#243;n de Cox tanto el FGF23 C-terminal como el intacto fueron predictores independientes de progresi&#243;n de IRC luego de ajustes por edad&#44; sexo&#44; TFG basal&#44; proteinuria&#44; Ca&#44; Pi&#44; y iPTH&#46;<br></br>La explicaci&#243;n del valor predictivo del FGF23 en la progresi&#243;n de la IRC podr&#237;a provenir de su relaci&#243;n inversa con la producci&#243;n de calcitriol y la relaci&#243;n de este con la inflamaci&#243;n tisular&#46; Un trabajo reciente examin&#243; el papel potencial del calcitriol sobre la inflamaci&#243;n del tejido renal asociado a la enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Zehnder y col&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span> midieron los metabolitos de la vitamina D&#44; marcadores de inflamaci&#243;n y expresi&#243;n g&#233;nica en 174 pacientes con una variedad de enfermedades renales&#46; La prote&#237;na urinaria MCP-1 y la infiltraci&#243;n renal por macr&#243;fagos estuvieron cada una de ellas inversamente correlacionadas con los niveles s&#233;ricos de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D&#46; El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica con la prote&#237;na urinaria MCP-1 usada como desenlace binario mostr&#243; que por cada 10-unidades de incremento en los niveles s&#233;ricos de 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D o 25OHD result&#243; en menor inflamaci&#243;n renal&#46; El an&#225;lisis de 111 biopsias renales mostr&#243; que la injuria renal no estaba asociada con un incremento compensador en el ARNm para la enzima 25-hidroxivitamina D-1 -hidroxilasa &#40;CYP27B1&#41;&#46; In vitro&#44; la 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D aten&#250;a la expresi&#243;n de prote&#237;na de MCP-1 inducida por TNF por las c&#233;lulas humanas de t&#250;bulo proximal&#46; Este estudio por lo tanto sugiere que la inflamaci&#243;n renal esta asociada a una disminuci&#243;n de metabolitos s&#233;ricos de la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FGF- 23 en insuficiencia renal avanzada</span></p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han evaluado la utilidad de medir los niveles de FGF-23 en pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica avanzada en varias circunstancias&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1- Como predictores del resultado de la terapia con calcitriol&#58;<br></br>Kazama y col estudiaron 62 pacientes en hemodi&#225;lisis con niveles plasm&#225;ticos de PTH intacta mayores de 300 pg&#47;ml a los cuales se administr&#243; calcitriol por v&#237;a intravenosa tres veces por semana<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los pacientes cuya PTH disminuy&#243; por debajo de 300 pg&#47;ml dentro de 24 semanas se definieron como aquellos tratados con &#233;xito&#46; A los mismos pacientes tambi&#233;n se le determin&#243; el FGF-23 por ensayo ELISA&#46; Los niveles pretratamiento de FGF23 se relacionaron con los niveles de PTH intacta&#44; producto Ca x Pi&#44; e historia de terapia con Vitamina D activa&#46; Los niveles pretratamiento de FGF23&#44; PTHi y calcio eran menores en los pacientes que fueron tratados con &#233;xito con calcitriol&#46; El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica mostr&#243; que los niveles pretratamiento de PTHi y FGF23 afectaban en forma significativa los resultados de la terapia&#46; Los an&#225;lisis de las curves ROC mostr&#243; que los niveles de FGF23 eran los que mejor serv&#237;an como prueba de orientaci&#243;n para identificar pacientes con una futura respuesta refractaria a la terapia con calcitriol&#46; El tratamiento ser&#237;a exitoso en el 88&#46;2&#37; de aquellos con niveles de FGF-23</p><p class="elsevierStylePara">2- Como predictores de riesgo de mortalidad en el primer a&#241;o de hemodi&#225;lisis &#58; <br></br>Gutierrez y col&#46; examinaron la mortalidad de acuerdo a los niveles s&#233;ricos de Pi en una cohorte prospectiva de 10&#44;044 pacientes que empezaban hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Luego analizaron los niveles de FGF23 y la mortalidad en una muestra caso&#8211;control de 200 sujetos que murieron y 200 que sobrevivieron durante el primer a&#241;o de HD&#46; La hip&#243;tesis analizada fue que los niveles incrementados de FGF23 al inicio de hemodi&#225;lisis podr&#237;an estar asociados a un incremento en la mortalidad&#46; El an&#225;lisis multivariado ajustado mostr&#243; que los incrementos en los niveles de FGF23 se asociaban con un incremento monot&#243;nico en el riesgo de muerte cuando se examinaban ya sea como una escala continua &#40;odds ratio por unidad de incremento de valores log-transformados de cFGF23&#58; 1&#44;8&#59; IC 95&#37;&#44; 1&#44;4 a 2&#44;4&#41; o en quartilos&#44; con quartilo 1 como referencia&#58; OR para quartilo 2&#44; 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y sin DM&#46; Los niveles plasm&#225;ticos de FGF23 se determinaron al inicio de las sesiones de di&#225;lisis por ELISA&#46; Las calcificaciones vasculares se evaluaron por radiograf&#237;as de la aorta y las arterias de las manos por un examinador&#44; ciego a las caracter&#237;sticas de los pacientes&#46; En los pacientes no-DM el an&#225;lisis de regresi&#243;n m&#250;ltiple mostr&#243; que los niveles de FGF23&#44; el producto Ca x Pi&#44; y el peso corporal eran factores independientes asociados significativamente con calcificaci&#243;n de las arterias de las manos y la presi&#243;n diast&#243;lica se asociaba a calcificaci&#243;n a&#243;rtica&#46; En pacientes DM&#44; los niveles plasm&#225;ticos de FGF23 y la duraci&#243;n de hemodi&#225;lisis fueron factores independientes asociados a las calcificaciones de las arterias de las manos mientras que la presi&#243;n diast&#243;lica se asoci&#243; con las calcificaciones a&#243;rticas&#46; <br></br><br></br>En otro estudio Kojima y col&#46;<span class="elsevierStyleSup">29</span> analizaron pacientes en hemodi&#225;lisis con DM y sin DM&#46; Se midieron los niveles de FGF23 antes del comienzo de la di&#225;lisis por ELISA&#46; Se evaluaron las calcificaciones de la aorta abdominal por tomograf&#237;a computada y se estableci&#243; el &#237;ndice de calcificaci&#243;n a&#243;rtica&#46; Estos autores no hallaron relaci&#243;n entre los valores de FGF23 y la calcificaci&#243;n a&#243;rtica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El FGF 23 en el postransplante renal Bhan y col<span class="elsevierStyleSup">30</span> efectuaron un estudio prospectivo longitudinal en 27 receptores de transplante con donante vivo para evaluar la hip&#243;tesis de que los niveles excesivos de FGF23 dan cuenta de la hiposfosfatemia y la disminuci&#243;n en los niveles de calcitriol que siguen al transplante renal&#46; La presencia de hipofosfatemia &#60;2&#44;5 mg&#47;dl se desarrollo en 85&#37; de los sujetos&#44; incluyendo uno con paratiroidectom&#237;a previa&#46; En 37&#37; de ellos se desarrollo una hipofosfatemia de &#60; o &#61;1&#44;5 mg&#47;dl&#46; Los niveles de FGF23 cayeron r&#225;pidamente dentro de la primera semana de valores pre-transplante de 1&#46;218&#43;&#47;-542 RU&#47;ml a 557&#43;&#47;-579 RU&#47;ml&#44; los cuales estaban todav&#237;a francamente por encima de los valores normales&#46; Los niveles de FGF23 se asociaci&#243;n en forma independiente a los niveles s&#233;ricos de fosfato &#40;P &#60; 0&#44;01&#41;&#44; la excreci&#243;n urinaria de fosfato &#40;P &#60; 0&#44;01&#41;&#44; y los niveles de calcitriol &#40;P &#60; 0&#44;01&#41;&#44; mientras que los niveles de PTH no se asociaron en forma independiente a ninguno de esos par&#225;metros&#46; Estos autores calcularon el &#225;rea bajo la curva para FGF23 y PTH entre los niveles pre- y primer valor post-transplante como una medida sumaria de la exposici&#243;n temprana a estas hormonas fosfat&#250;ricas&#46; Un &#225;rea bajo la curva de FGF23 mayor que la mediana se asoci&#243; con un riesgo relativo de desarrollar hipofosfatemia &#60; o &#61;1&#44;5 mg&#47;dl de 5&#44;3 &#40;P &#61; 0&#44;02&#41; comparado con niveles m&#225;s bajos&#46; Por otro lado el incremento en el &#225;rea bajo la curva de PTH no estuvo asociada con mayor riesgo de hipofosfatemia&#46; La exposici&#243;n a niveles excesivos de FGF23 en per&#237;odo temprano postransplante parece estar m&#225;s fuertemente asociado con la hipofosfatemia post-transplante que la PTH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro trabajo Pande y col<span class="elsevierStyleSup">31</span> evaluaron los niveles de dos fosfatoninas FGF23 y sFRP-4 en pacientes post transplante renal&#46; Observaron dram&#225;ticas reducciones en el FGF23 &#40;-88&#44;8 &#43;&#47;- 5&#44;4&#37;&#41; y en el f&#243;sforo &#40;-64 &#43;&#47;- 10&#46;2&#37;&#41; a los 4-5 d&#237;as post-transplante&#46; En los pacientes con hipofosfatemia post-transplante&#44; los niveles de FGF-23 se correlacionaron inversamente con el f&#243;sforo plasm&#225;tico &#40;r2 &#61; 0&#44;661&#44; p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; mientras que no hubo relaci&#243;n entre los niveles de sFRP-4 y la hipofosfatemia post-transplante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusion &#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">El FGF23 ha surgido en los &#250;ltimos a&#241;os como un importante factor que interviene en los circuitos endocrinos de retroalimentaci&#243;n que regulan la homeostasis mineral&#44; b&#225;sicamente controlando la excreci&#243;n de f&#243;sforo y la s&#237;ntesis de calcitriol a nivel del t&#250;bulo renal&#46; El reconocimiento de que el FGF23 esta elevado en la insuficiencia renal temprana ha impulsado a distintos autores a averiguar su rol en la g&#233;nesis del hiperparatiroidismo secundario&#44; fundamentalmente por su efecto principal de reducir la producci&#243;n de calcitriol&#46; Ya que el FGF 23 se encuentra muy elevado en la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; diferentes trabajos han mostrado la importancia de medir este factor para predecir resistencia al tratamiento con calcitriol en el hiperparatiroidismo secundario&#44; o en la predicci&#243;n de mortalidad temprana en di&#225;lisis&#46; Estos trabajos son escasos y requieren ser corroborados por otros estudios m&#225;s amplios&#46; Es por esta raz&#243;n que las gu&#237;as de manejo del metabolismo mineral en di&#225;lisis y transplante todav&#237;a no han sugerido la medici&#243;n del FGF23 en pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica&#46; Tampoco sabemos con precisi&#243;n si la determinaci&#243;n de este factor agrega m&#225;s informaci&#243;n &#250;til para el manejo cl&#237;nico de los pacientes sumado a las determinaciones que ya hacemos como la medici&#243;n de niveles de PTH s&#233;rica y otros par&#225;metros del metabolismo fosfoc&#225;lcico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><p class="elsevierStylePara">1- Es posible que el incremento en los niveles de FGF23 sean responsables de una mayor reducci&#243;n de los niveles de calcitriol en las fases tempranas de la insuficiencia renal y contribuya al desarrollo del hiperparatiroidismo secundario de la enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2- Recientemente se ha demostrado la utilidad de las determinaciones del FGF23 en los pacientes con IRC predi&#225;lisis en la predicci&#243;n de la progresi&#243;n hacia la IRC terminal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3- En los pacientes en di&#225;lisis las determinaciones del FGF23 pueden ser &#250;tiles para predecir el resultado de la terapia con calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario&#44; as&#237; como para predecir el riesgo de mortalidad en el primer a&#241;o de hemodi&#225;lisis y como predictor de ciertas calcificaciones vasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4- En el per&#237;odo temprano post-transplante los niveles de FGF23 parecen estar m&#225;s fuertemente asociados con la hipofosfatemia post-transplante que los niveles de PTH y otras fosfatoninas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;170527&#95;figura&#95;1&#46;htm" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="170527_figura_1.htm"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;170527&#95;figura&#95;2&#46;htm" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="170527_figura_2.htm"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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