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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introduccion</span></p><p class="elsevierStylePara">La eritropoietina fue por primera vez aislada por Carnot y Defladre en experimentos realizados en 1905 y 1906<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; No fue hasta el 1948 en que se utilizo por primera vez el termino &#8220;eritropoiesis&#8221; para describir la presencia de &#8220; factores plasmaticos&#8221;&#44; no identificados hasta entonces&#44; que se generaban en condiciones de anoxia para estimular la produccion de eritropoietina<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Durante los siguients 40 anos la EPO&#40;eritropoietina&#41; fue definitivamente aislada y purificada<span class="elsevierStyleSup">3</span> permitiendo el desarrollo de tests con sensibilidad suficiente para entender su fisiologia<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La clonacion de la eritropoietina humana&#40;rHuEPO&#41; no solo permitio su utilizacion con exito para el tratamiento de las anemias por enfermedad renal cronica&#40;ERC&#41; sino que se convirtio en la mejor herramienta para mejorar nuestro entendimiento de esta glicoproteina<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Antes de disponer de la EPO humana recombinante hace 15 anos&#44;el 25&#37; de los pacientes renales en terapias renales sustitutivas necesitaban tranfusiones de productos derivados de la sangre&#46;El tratamiento con la EPO recombinante ha permitido una mejora de la calidad de vida de pacientes con anemia&#44;y el farmaco es uno de los productos de mayor venta en el mundo&#46;Mientras que la EPO y la darbopoietina alfa&#40;modificada para tener una vida media mas prolongada&#41;estimulan la produccion eritrocitica satisfactoriamente&#44; en la mayoria de los casos&#44; se ha notado una creciente preocupacion por su uso&#46;Preocupacion que emergio despues de la publicacion de dos estudios aleatorizados realizados en pacientes de ERC de estadios 3 y 4<span class="elsevierStyleSup"> 6&#44;7</span>&#46; Estudios que mostraron falta de beneficio y complicaciones significativas cuando la EPO humana recombinante se utilizo para alcanzar una hemoglobina diana de 13-15 g&#47;dl comparado con los pacientes que alcanzaron una hemoglobina diana entre 10&#46;5-11&#46;0 g&#47;dl&#46;Las advertencias publicadas por la FDA sugieren que hay muchas preguntas sin respuesta acerca del uso terapeutico de la EPO<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Para poder entender el uso de la EPO como tratamiento para las anemias mirando mas alla de hemoglobinas diana&#44;seria conveniente entender la fisiologia de esta y de su receptor&#40;EPOR&#41; y como intervienen como factores de crecimiento y citokinas&#46;Esta vision podria ayudar a los clinicos a entender de el porque de la asociacion de las hemoglobinas normales diana y los resultados adversos asociados a ellas&#46;&#46;Esta revision intentara mostrar la asociacion de la fisiologia de la EPO con su aparente potencial oncogenico&#44;tendencia a desarrollar trombosis&#44;incidencia de hipertension y mecanismos y efectos pleitropicos relacionados con la retinopatia diabetica&#46;Siempre teniendo en cuenta que la condiciones de algunos pacientes&#44;concretamente los oncologicos&#44;son diferentes y no siempre extrapolables a los pacientes renales&#44;sobre todo en lo que acontece a los dosis y a los periodos de administracion de las EPO&#8217;S&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estructura y fisiologia de la eritropoietina humana</span></p><p class="elsevierStylePara">La EPO es una citokina de caracter pleitropico y proangiogenico y que ademas ejerce efectos protectores en diversos organos de origen no hematopoietico&#46;Es tambien una hormona de caracter glicoproteico que actua como regulador primario de la eritropoiesis&#46;Como se ha mencionado anteriormente&#44;es un miembro de la familia de las citokinas de clase I que conforman una estructura de character globular y compacto de cuatro cadenas de helices alfa<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La masa molecular es de 30&#46;4 kilodaltons<span class="elsevierStyleSup">10</span> el nucleo peptidico es de 165 aminoacidos y se basta para ejercer de receptor de enlace y de estimulacion de la eritropoiesis in vitro&#8221;&#44;la porcion de carbohidrato&#40;40&#37; de la molecula total&#41;es necesaria para la estabilidad de la hormona en vivo<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La EPO se produce en los hepatocitos en el periodo fetal&#44;&#46;Despues del nacimiento la EPO circulante se origina en las celulas peritubulares corticales de character fibroblastico<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El estimulo principal para la produccion de la EPO es la hipoxia tisular&#46;La EPO esta presente en el suero de pacientes con ERC pero sus niveles no se correlacionan bien con los niveles de hemoglobina serica&#44; en cambio &#44;en los pacientes con una funcion renal preservada&#44;muestran niveles de EPO que aumentan de un modo exponencial al decremento de la concentracion de hemoglobina serica&#46;Los valores pueden incrementar hasta 10&#44;000 U&#47;l comparado con valores normales de 15U&#47;l<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La EPO como otras glicoproteinas plasmaticas circula como isoformas que difieren en la glicosilacion&#44;masa molecular&#44;actividad biologica&#44;e imunoreactividad&#46;Hay variaciones diurnas en la concentracion de la EPO circulante con incrementos de los valores nocturnos sobre los diurnos de hasta un 40&#37;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;Un factor transcripcional llamado factor inductor de la hipoxia&#40;HIF&#41; regula los niveles de la EPO a traves de sensores de oxigeno&#46;La EPO se regula por la distribucion de oxigeno mas que por los niveles de hemoglobina y es el oxigeno serico el parametro esencial&#40;pero de dificil medicion o determinacion&#41; en el manejo de las anemias lo que hace que sea inadecuada la seleccion de las hemoglobinas diana como parametro terapeutico &#46;Todavia esta por dilucidar el mecanismo de degradacion de la EPO circulante&#46;Hay evidencia de eliminacion de la EPO en la circulacion mediante endocitosis por eritrocitos y otras celulas que poseen receptores de la EPO<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Del mismo modo&#44; se han desarrollado nuevas formulaciones de EPO humana recombinante&#46;como CERA&#40;receptor de continua activacion para la eritropoiesis&#41;&#44;que contiene metoxipolietilenoglicol para prevenir la internalizacion del farmaco y asi prolongar su vida media biologica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La EPO se une a dos receptors identicos&#40;EPOR&#41; que existen como homodimeros<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Dos moleculas janus kinasas 2&#40;JAK2&#41;tirosina kinasa&#44;que estan en contacto con la region citoplasmatica del receptor de la EPO&#44;se activan<span class="elsevierStyleSup">17</span> causando la canalizacion de diversas senales de transduccion&#46;El efecto de la EPO se detiene mediante la accion de&#40;HCP&#41;la fosfatasa hematopoietica celular que cataliza a JAK2<span class="elsevierStyleSup">18</span> Tabla 1&#46;Originalmente los investigadores mantuvieron la nocion de que la EPO tenia su accion exclusivamente en el sistema hematopoyetico&#46;Estudios recientes han demostrado que es una hormona de caracteristicas pleitropicas&#46;Los primeros experimentos que demostraron una accion de la EPO fuera del sistema hematopoietico los realizo Anagnostou et al&#46; quien demostro un efecto de la EPO de caracter mitogenico y quimiotactico en las celulas endoteliales &#44; &#44;asi como la presencia de lugares de enlace o receptors&#40;EPOR&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Del mismo modo&#44; se ha descrito un efecto anti-apoptotico con caracteristicas de proteccion tisular en tejidos neuronales<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Estas observaciones se han confirmado en otros tejidos organicos por investigadores &#44;que han propuesto que este efecto protector&#44;se realiza no mediante la interaccion del clasico homodimero del EporR mediante el que la EPO estimula la eritropoiesis&#44; sino mediante un heteroreceptor compuesto por un EpoR que interactua con un no-EPO receptor produciendo un proceso de dimerizacion o trimerizacion<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Se ha aislado RNA mensajero correspondiente a receptores de la EPO&#44; en el endotelio&#44;epicardio&#44;pericardio&#44;mesangio&#44;celulas epiteliales&#44;islotes pancreaticos&#44;placenta&#44; y y ciertas areas definidas del cerebro&#46;Basados en estos hallazgos se ha propuesto que la EPO tiene funciones angiogenicas y neurotropicas<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44;todavia esta por aclarar de una manera diafana el papel fisiologico del combinado EPO&#47;receptor EPO en tejidos no eritrociticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Malignidad y anemia en el tratamiento con la EPO humana recombinate&#40;EPO&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La anemia es un factor de caracter pronostico independiente en la supervivencia de pacientes con cancer<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; El estudio europeo da la anemia en el cancer &#44;mostro que el 72&#37; de los pacientes con procesos oncologicos de caracter hematologico y que el 66&#37; de los pacientes con tumors solidos presentaban cuadros anemicos&#44;aunque la prevalencia varia con respecto al tipo de proceso tumoral&#46;La patofisiologia es multifactorial&#46;Hay evidencia de que la anemia provoca una falta de respuesta terapeutica a la radioterapia&#44;quimioterapia e incluso a la cirugia<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Diversos estudios clinicos han sugerido una mejora de la supervivencia en pacientes cancerosos que recibieron EPO humana recombinante a causa de su anemia&#46;Por el contrario&#44;</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios mencionan efectos adversos del uso de la EPO humana recombinante en canceres diversos&#46;Un analisis de seguridad realizado en un estudio aleatorizado del uso de la EPO alfa &#44;en pacientes con cancer de pulmon de celulas grandes&#44;resulto en la teminacion del estudio<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; El analisis sugirio una supervivencia menor en los pacientes tratados con EPO humana recombinante&#46;Han habido resultados similares en estudios de cancer de cabeza y cuello asi como de mama<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46; Data de supervivencia previa&#44; ha demostrado un incremento de fallecimientos prematuros de los pacientes con procesos cancerosos&#44;sugiriendo que la EPO humana recombinante&#44;al ser utilizada en las dosis prescritas&#44;provoca un aumento del crecimiento tumoral&#46;Por otro lado&#44; algunos han especulado que la EPO humana recombinante&#44;mediante el aumento de la hemoglobina serica&#44;disminuye los factores de crecimiento tumoral mediante la reduccion de HIF&#44;&#40;factor inducible por hypoxia&#44;proteina compuesta por dos subnidades a y b que se unen y tranforman en HIF-1 en situaciones de bajo oxigeno tisular&#44;regulando la expresion de hasta doce genes que actuan en el transporte de oxigeno&#44;aumento de la capilarizacion&#44;metabolismo anaerobico&#44;y proliferacion celular&#41;&#44; descrito por Semenza y Wang en 1992 a traves de un aumento en el transporte de oxigeno<span class="elsevierStyleSup">28</span> Es interesante subrayar que antes de la introduccion de la EPO humana recombinate&#44; la incidencia de cancer &#44; en los pacientes de terapia renal sustitutiva &#44;era menor de la esperada<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Un analisis de 28&#44;049 pacientes con ERC en terapias renales sustitutivas durante la era anterior al uso de la EPO humana recombinante revelo una ratio de incidencia estandar de 0&#46;9&#46;Un analisis posterior realizado por USRDS&#40;sistema renal de datos de E&#46;E&#46;U&#46;U&#46;&#41;hasta el 1994&#44; mostro un ratio de incidencia estandar de un 1&#46;2 con el mayor incremento en los pacientes menores de 35 anos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;Un entendimiento mejor acerca de esta incidencia puede provenir de un conocimiento de la estructura quimica del receptor de la EPO humana recombinante&#46;La EPO tiene una receptor N terminal extracelular asociado con la capacidad de union de la EPO mientras que el receptor C terminal intracellular esta asociado a senales de transduccion&#46;La EP0 se une a dos receptores identicos que existen en forma de homodimeros como se ha mencionado anteriormente&#46;La activacion del receptor de la EPO ocurre a traves de la fosforilacion de la tirosina de un complejo de proteinas entre las que se incluye el mismo receptor&#44;fosforilacion que se realize mediante la interaccion de la enzima tirosina kinasa&#46;La reaccion quimica mencionada origina una respuesta cellular de character pleitropico<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;La actividad de la enzima tirosina kinasa es importante en los receptors del factor de crecimiento a si como de los oncogenes&#44; y debido a su habilidad como potencial estimulador mitogenico&#44;se ha dilucidado que estas moleculales tienen un potencial oncogenico latente<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Diversos investigadores han documentado la presencia y expression de receptores de la EPO en numerosas lineas celulares de caracter tumoral&#40;celulas de canceres hepaticos entre otros&#41;&#46;Celulas de canceres de prostate y rinon expresan tambien receptores de la EPO&#44;y la EPO parece servir de factor de crecimiento de estas celulas<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Las celulas de cancer de ovario &#44;expuestas a la EPO humana recombinante&#44;demuestran un aumento de la transduccion de la senal de la EPO y de resistencia a la quimioterapia mediante una reduccion de las proteinas Bcl-2 y Bcl10 relacionadas con la apoptosis celular<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La EPO humana recombinante puede influenciar el crecimiento tumoral de otras maneras&#46;Epo puede promover la angiogenesis tumoral mediante su accion en la proliferacion de celulas endoteliales&#46;La presencia de receptors de la EPO&#44; a nivel tisular &#44;en el carcinoma indiferenciado de pulmon de celulas grandes&#44; puede reducir la supervivencia del paciente &#44;sugiriendo un papel potencial de caracter paracrino de la EPO endogena en la agresividad del crecimiento tumoral<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Otra posible conexion entre la EPO y el cancer es la de las enfermedades quisticas renales&#46;Los pacientes con la enfermedad de Von Hyppel-Lindau&#40;VHL&#41;&#44;tienen una alta incidencia de tumores renales&#44; y los rinones de estos pacientes muestran una morfologia similar a la poliquistosis renal y ademas niveles elevados de hemoglobina y EPO sericas<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La evidencia demostrada al respecto por diversos estudios &#44;en los que se utilizo la EPO en pacientes cancerosos&#44;es preocupante y debido a esos estudios mencionados anteriormente y a datos extraidos de otros estudios clinicos&#44; la ODAC&#40;FDA&#8217;S Oncology Drug Advisory Committee&#41; reunida en dos ocasiones &#40;mayo del 2004 y del 2007&#41;emitio avisos en el uso de agentes estimulantes de la eritropoietina en los pacientes con procesos tumorales&#46;Si asumimos que las dosis terapeuticas de EPO y darbopoietina&#44;&#40; y la de otros agentes en desarrollo&#41;&#44;pueden estimular el crecimiento de ciertos procesos tumorales&#44;de que modo se pueden sintetizar nuevas moleculas de EPO que realizen su accion hematopoietica sin presentar estos efectos deletereos en los tejidos tumorales&#63;&#46;Se podrian utilizar los heteroreceptores que actuan como complejos funcionales del receptor de la EPO en celulas tumorales y asi la estructura dominio de la EPO que se une a otros receptores seria diferente de los otros dos receptores dominios&#46; De ese modo se podria disenar una molecula de EPO de caracter &#8216;mutante&#8221;<span class="elsevierStyleSup">37</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trombosis con los agentes estimulantes de la eritropoietina&#40;ASE&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En la era previa al uso de la eritropoietina humana recombinante era rara la incidencia de la trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar&#46;<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; Los nefrologos se percataron de aumentos alarmantes en la frequencia de eventos de caracter trombotico<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Otras datos mostraron un riesgo elevado de embolismo pulmonary en poblaciones de pacientes en terapia renal sustitutiva&#44;con un ratio de incidencia ajustada por edad de 2&#46;11&#44;despues de excluir pacientes en dialysis con factores de riesgo a esos eventos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Recientes estudios de caracter retrospectivo mostraron que el uso de la eritropoietina humana recombinante resulto en un mayor numero de eventos de caracter trombotico&#40;hazard ratio 1&#46;4&#44;95&#37; CI 1&#46;06-1&#46;96&#41;en pacientes criticos y de cancer de mama<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Sabemos que la eritropoietina humana recombinante aumenta la agregabilidad plaquetaria<span class="elsevierStyleSup">43</span> y que ademas disminuye los niveles de proteinas C y S&#46;Esta agregabilidad se puede revertir con el uso de aspirina&#46;Sin embargo las trombosis de accesos vasculare de hemodialisis no se previenen con esta y esta claro que los mecanismos fisiopatologicos de estas trombosis son complejos&#46;La viscosidad sanguinea aumenta directamente con los niveles de hemoglobina y se penso que este aumento estaba relacionado con el incremento de la incidencia de trombosis en los casos de policitemia&#46;Con la correction de la anemia mediante el uso de la eritropoietina humana recombinante&#44;uno esperaria un incremento de los casos de trombosis de accesos vasculares&#44;sin embargo&#44;los casos de trombosis de estos accesos parecen no tener relacion con los niveles de hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Se debe mas a un proceso de hiperplasia de la intima del vaso sanguineo originada por una proliferacion de las celulas del tejido muscular liso&#44;el cual no responde a la accion de la aspirina pero que se estabiliza con el uso de los agentes inhibidores de la enzima covertidora de la angiotensina<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Recientemente se ha demostrado que el angiotensinogeno II estimula un factor de crecimiento similar a la insulina a traves de la induccion de receptores de tirosina kinasa en el tejido muscular liso de caracter vascular lo que provoca un aumento de la hyperplasia vascular en la intima<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Parece entonces que tanto la EPO&#44;como el angiotensinogeno II&#44;son factores de crecimiento similar a otras citokinas que activan los receptors de tirosina kinasa y que no son tan inususales la presencia de efectos nocivos como la hipertension y la enfermedad vascular en ambos&#46;Desde el punto de vista clinico una posible explicacion de la incidencia de trombosis en esta poblacion seria la trombocitosis debida a la presencia de deficiencia de hierro por el uso de ASE<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; En un estudio de pacientes cancerosos en quimioterapia que recibian ASE el tratamiento con hierro endovenoso redujo el aumento de plaquetas por encima de las 350&#46;000&#46;De hecho los pacientes que presentaban conteos plaquetarios por encima de los 350&#46;000 estaban asociados a una incidencia mas alta de eventos tromboembolicos&#46;El uso de hierro endovenoso redujo el riesgo de eventos tromboembolicos en un 40&#37;<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Un punto de reflexion acerca de esta hipotesis referente al posible efecto protector de hierro endovenoso&#44;es el que en ciertos estudios publicados&#44; que hacian referencia a la poblacion en hemodialisis con problemas cardiovasculares&#44;el uso del hierro no tenia caracter protector e incluso demostro generar efectos deletereos<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; aunque estos resultados se deben ver con cierto escepticismo&#44;ya que los datos del tratamiento no se completaron hasta despues de la finalizacion del mismo&#46;Sin embargo mas estudios van ha ser necesarios en futuro para confirmar estos hechos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La hipertension como efecto secundario de la eritropoietina o de sus agentes estimulantes &#40;ASE&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Datos iniciales recogidos en la literatura&#44; en los que se demostraba la eficacia de la EPO recombinante&#44;constataron como efecto secundario mas frecuente la hypertension arterial<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Resultados que no sorprenden sobre todo por que la hypertension puede presentarse asociada a entidades como la policitemia<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; No obstante no esta demostrado con veracidad absoluta la relacion entre hipertension y aumento del hematocrito<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; La administracion de EPO recombinante aumenta la resistencia vascular periferica y disminuye el gasto cardiaco&#44;todo esto debido a un aumento de endotelinas&#44;angiotensina&#44;inoperancia de la relajacion del entotelio vascular&#44;alteracion de los niveles del calico en le tejido muscular liso del endotelio vascular y de la liberacion de serotonina por las plaquetas&#46;Es sabido que el tratamiento con los agentes estimulantes de la eritropoietina&#40;ASE&#41; causan un empeoramiento de la presion arterial en un 30&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; En un meta-analisis reciente realizado en una revision de la literatura basada en la normalizacion de la hemoglobina&#44;se mostraba un aumento consistente de la presion arterial en las hemoglobinas diana de valores altos en comparacion con los de valores bajos<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; En el estudio CREATE<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; el grupo de pacientes con hemoglobina diana normalizada&#44;presentaban una presion sistolica arterial por encima de los 160 mmHg en un 50&#37;&#46;Un a posible explicacion a los valores tan altos de presion arterial en estos estudios sea la falta de control adecuado de la hipertension en estos pacientes&#44;lo que hace que no representen feacientemente esta relacion entre hipertension y el uso de ASE&#46;Hampl y sus colegas en alemania<span class="elsevierStyleSup">55</span> utilizaron un regimen intesivo de terapia antihipertensiva con dosis maximas de bloqueadores beta&#44;de los receptores de la angiotensina e IECA&#8217;S logrando mediciones de presion arterial normalizadas antes del inicio de las sesiones de terapia renal sustitutiva&#44;lo que difiere de los estudios aleatorizados de los ASE recientes y de las practicas habituales de las unidades de hemodialisis&#46;De hecho en los resultados de este grupo de investigadores&#44;se mostro que la normalizacion de los niveles de la hemoglobina serica se acompanaba de no solo una falta de incremento de presion arterial&#44;sino de un descenso en los valores de la misma&#46;No obstante&#44;el uso de estos regimenes antihipertensivos en nuestra poblacion provoca una incidencia importante de hipotension durante la dialisis&#46;A nivel de investigacion basica como el efecto antihipertensivo de la EPO puede ser independiente del hematocrito&#44;seria posible retener el efecto eritropoietico eliminando el hipertensivo&#46;Hay sitios especificos en la molecula de la EPO que determinan ese efecto hipertensivo y eso a permitido la creacion de modelos geneticos animales que eliminan ese efecto preservando la accion hematopoietica<span class="elsevierStyleSup">56</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Retinopatia diabetica y los ASE</span></p><p class="elsevierStylePara">La eritropietina&#40;EPO&#41; es un factor de crecimiento como otras citokinas que activan los receptores de las tirosina kinasas&#46;Se ha establecido una relacion directa entre incidencia de la retinopatia proliferativa &#44;en pacientes en terapia renal sustitutiva&#44; y el uso de la eritropoietina recombinante<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Parece ser que la eritropietina es en si misma un factor de crecimiento angiogenico<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; y los niveles de EPO en el humor vitreo y acuoso predicen la retinopatia y el edema de macula con mayor precision que los factores de crecimiento endoteliales&#46;En un reciente estudio&#44; donde se utilizo un modelo animal de retinopatia&#44; el uso de la EPO protegia de la apoptosis neuronal inducida por hypoxia tisular y al mismo tiempo con el tiempo aumentaba la neovascularizacion<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Por lo tanto las diferentes etapas de la nephropatia diabetica pueden determinar que la EPO muestre efectos beneficiosos o deletereos<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusion</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta claro que la glicoproteina originalmente aislada como una hormona por sus efectos en la hematopoiesis es en realidad una citokina con caracteristicas de factor de crecimiento que ha evolucionado hasta adquirir diferentes propiedades celulares independientes de la eritropoiesis&#46;Estos efectos de caracter no hematopoieticos pueden ser de caracter deletero&#46;Sin embargo es necesario un mejor entendimiento de la fisiologia de esta molecula y de sus receptors lo que conllevaria a crear una molecula nueva que minimizaria estos efectos&#46;Conocimiento que sera esencial para los clinicos de ahora y del futuro&#46;Es cierto como se ha mencionado anteriormente&#44; que con los estudios aleatorizados realizados con la EPO es necesaria la creacion de una hipotesis que permita el uso de los ASE minimizando efectos secundarios&#46;Puede que mediante una terapia antihipertensiva intensiva&#44;un tratamiento agresivo con hierro endovenoso&#44;optimizacion de la utilizacion de oxigeno mediante la correccion de la acidosis metabolica y el suplemento con substancias relacionadas con el metabolismo energetico como la l-carnitina&#44; vitaminas B6 y B12 y el acido folico ademas de evitar dosis elevadas de ASE &#44;se puedan evitar los efectos deleteros relacionados con la hypertension y la trombosis y disminuir la tendecia de aumento de el riego de mortalidad que los estudios CREATE&#44;CHOIR y NHCT&#40;Normal Hematocrit Cardiac Trial&#41; entre otros&#44; han mostrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;105127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="105127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; 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El impacto clinico de los efectos fisiologicos de la eritropoietina(EPO) y de los agentes estimulantes de la eritropoietina en la incidencia de malignidad,trombosis e hipertension:mas alla de la anemia
The clinical impact of the physiological effects of erythropoietin and erythropoietin-stimulating agents on the incidence of malignancy, thrombosis and hypertension: Beyond anaemia
Luis M Ortegaa, Gabriel Contrerasb
a Servicio de nefrologia e hipertension, Universidad de Miami-Miller School of Medicine, Florida, Florida, E.E.U.U.
b Servicio de nefrologia e hipertension, Universidad de Miami-Miller School of Medicine, Florida, Florida, E.E.U.U.,
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sino que se convirtio en la mejor herramienta para mejorar nuestro entendimiento de esta glicoproteina<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Antes de disponer de la EPO humana recombinante hace 15 anos&#44;el 25&#37; de los pacientes renales en terapias renales sustitutivas necesitaban tranfusiones de productos derivados de la sangre&#46;El tratamiento con la EPO recombinante ha permitido una mejora de la calidad de vida de pacientes con anemia&#44;y el farmaco es uno de los productos de mayor venta en el mundo&#46;Mientras que la EPO y la darbopoietina alfa&#40;modificada para tener una vida media mas prolongada&#41;estimulan la produccion eritrocitica satisfactoriamente&#44; en la mayoria de los casos&#44; se ha notado una creciente preocupacion por su uso&#46;Preocupacion que emergio despues de la publicacion de dos estudios aleatorizados realizados en pacientes de ERC de estadios 3 y 4<span class="elsevierStyleSup"> 6&#44;7</span>&#46; Estudios que mostraron falta de beneficio y complicaciones significativas cuando la EPO humana recombinante se utilizo para alcanzar una hemoglobina diana de 13-15 g&#47;dl comparado con los pacientes que alcanzaron una hemoglobina diana entre 10&#46;5-11&#46;0 g&#47;dl&#46;Las advertencias publicadas por la FDA sugieren que hay muchas preguntas sin respuesta acerca del uso terapeutico de la EPO<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Para poder entender el uso de la EPO como tratamiento para las anemias mirando mas alla de hemoglobinas diana&#44;seria conveniente entender la fisiologia de esta y de su receptor&#40;EPOR&#41; y como intervienen como factores de crecimiento y citokinas&#46;Esta vision podria ayudar a los clinicos a entender de el porque de la asociacion de las hemoglobinas normales diana y los resultados adversos asociados a ellas&#46;&#46;Esta revision intentara mostrar la asociacion de la fisiologia de la EPO con su aparente potencial oncogenico&#44;tendencia a desarrollar trombosis&#44;incidencia de hipertension y mecanismos y efectos pleitropicos relacionados con la retinopatia diabetica&#46;Siempre teniendo en cuenta que la condiciones de algunos pacientes&#44;concretamente los oncologicos&#44;son diferentes y no siempre extrapolables a los pacientes renales&#44;sobre todo en lo que acontece a los dosis y a los periodos de administracion de las EPO&#8217;S&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estructura y fisiologia de la eritropoietina humana</span></p><p class="elsevierStylePara">La EPO es una citokina de caracter pleitropico y proangiogenico y que ademas ejerce efectos protectores en diversos organos de origen no hematopoietico&#46;Es tambien una hormona de caracter glicoproteico que actua como regulador primario de la eritropoiesis&#46;Como se ha mencionado anteriormente&#44;es un miembro de la familia de las citokinas de clase I que conforman una estructura de character globular y compacto de cuatro cadenas de helices alfa<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La masa molecular es de 30&#46;4 kilodaltons<span class="elsevierStyleSup">10</span> el nucleo peptidico es de 165 aminoacidos y se basta para ejercer de receptor de enlace y de estimulacion de la eritropoiesis in vitro&#8221;&#44;la porcion de carbohidrato&#40;40&#37; de la molecula total&#41;es necesaria para la estabilidad de la hormona en vivo<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La EPO se produce en los hepatocitos en el periodo fetal&#44;&#46;Despues del nacimiento la EPO circulante se origina en las celulas peritubulares corticales de character fibroblastico<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El estimulo principal para la produccion de la EPO es la hipoxia tisular&#46;La EPO esta presente en el suero de pacientes con ERC pero sus niveles no se correlacionan bien con los niveles de hemoglobina serica&#44; en cambio &#44;en los pacientes con una funcion renal preservada&#44;muestran niveles de EPO que aumentan de un modo exponencial al decremento de la concentracion de hemoglobina serica&#46;Los valores pueden incrementar hasta 10&#44;000 U&#47;l comparado con valores normales de 15U&#47;l<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La EPO como otras glicoproteinas plasmaticas circula como isoformas que difieren en la glicosilacion&#44;masa molecular&#44;actividad biologica&#44;e imunoreactividad&#46;Hay variaciones diurnas en la concentracion de la EPO circulante con incrementos de los valores nocturnos sobre los diurnos de hasta un 40&#37;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;Un factor transcripcional llamado factor inductor de la hipoxia&#40;HIF&#41; regula los niveles de la EPO a traves de sensores de oxigeno&#46;La EPO se regula por la distribucion de oxigeno mas que por los niveles de hemoglobina y es el oxigeno serico el parametro esencial&#40;pero de dificil medicion o determinacion&#41; en el manejo de las anemias lo que hace que sea inadecuada la seleccion de las hemoglobinas diana como parametro terapeutico &#46;Todavia esta por dilucidar el mecanismo de degradacion de la EPO circulante&#46;Hay evidencia de eliminacion de la EPO en la circulacion mediante endocitosis por eritrocitos y otras celulas que poseen receptores de la EPO<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Del mismo modo&#44; se han desarrollado nuevas formulaciones de EPO humana recombinante&#46;como CERA&#40;receptor de continua activacion para la eritropoiesis&#41;&#44;que contiene metoxipolietilenoglicol para prevenir la internalizacion del farmaco y asi prolongar su vida media biologica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La EPO se une a dos receptors identicos&#40;EPOR&#41; que existen como homodimeros<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Dos moleculas janus kinasas 2&#40;JAK2&#41;tirosina kinasa&#44;que estan en contacto con la region citoplasmatica del receptor de la EPO&#44;se activan<span class="elsevierStyleSup">17</span> causando la canalizacion de diversas senales de transduccion&#46;El efecto de la EPO se detiene mediante la accion de&#40;HCP&#41;la fosfatasa hematopoietica celular que cataliza a JAK2<span class="elsevierStyleSup">18</span> Tabla 1&#46;Originalmente los investigadores mantuvieron la nocion de que la EPO tenia su accion exclusivamente en el sistema hematopoyetico&#46;Estudios recientes han demostrado que es una hormona de caracteristicas pleitropicas&#46;Los primeros experimentos que demostraron una accion de la EPO fuera del sistema hematopoietico los realizo Anagnostou et al&#46; quien demostro un efecto de la EPO de caracter mitogenico y quimiotactico en las celulas endoteliales &#44; &#44;asi como la presencia de lugares de enlace o receptors&#40;EPOR&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Del mismo modo&#44; se ha descrito un efecto anti-apoptotico con caracteristicas de proteccion tisular en tejidos neuronales<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Estas observaciones se han confirmado en otros tejidos organicos por investigadores &#44;que han propuesto que este efecto protector&#44;se realiza no mediante la interaccion del clasico homodimero del EporR mediante el que la EPO estimula la eritropoiesis&#44; sino mediante un heteroreceptor compuesto por un EpoR que interactua con un no-EPO receptor produciendo un proceso de dimerizacion o trimerizacion<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Se ha aislado RNA mensajero correspondiente a receptores de la EPO&#44; en el endotelio&#44;epicardio&#44;pericardio&#44;mesangio&#44;celulas epiteliales&#44;islotes pancreaticos&#44;placenta&#44; y y ciertas areas definidas del cerebro&#46;Basados en estos hallazgos se ha propuesto que la EPO tiene funciones angiogenicas y neurotropicas<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44;todavia esta por aclarar de una manera diafana el papel fisiologico del combinado EPO&#47;receptor EPO en tejidos no eritrociticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Malignidad y anemia en el tratamiento con la EPO humana recombinate&#40;EPO&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La anemia es un factor de caracter pronostico independiente en la supervivencia de pacientes con cancer<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; El estudio europeo da la anemia en el cancer &#44;mostro que el 72&#37; de los pacientes con procesos oncologicos de caracter hematologico y que el 66&#37; de los pacientes con tumors solidos presentaban cuadros anemicos&#44;aunque la prevalencia varia con respecto al tipo de proceso tumoral&#46;La patofisiologia es multifactorial&#46;Hay evidencia de que la anemia provoca una falta de respuesta terapeutica a la radioterapia&#44;quimioterapia e incluso a la cirugia<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Diversos estudios clinicos han sugerido una mejora de la supervivencia en pacientes cancerosos que recibieron EPO humana recombinante a causa de su anemia&#46;Por el contrario&#44;</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios mencionan efectos adversos del uso de la EPO humana recombinante en canceres diversos&#46;Un analisis de seguridad realizado en un estudio aleatorizado del uso de la EPO alfa &#44;en pacientes con cancer de pulmon de celulas grandes&#44;resulto en la teminacion del estudio<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; El analisis sugirio una supervivencia menor en los pacientes tratados con EPO humana recombinante&#46;Han habido resultados similares en estudios de cancer de cabeza y cuello asi como de mama<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46; Data de supervivencia previa&#44; ha demostrado un incremento de fallecimientos prematuros de los pacientes con procesos cancerosos&#44;sugiriendo que la EPO humana recombinante&#44;al ser utilizada en las dosis prescritas&#44;provoca un aumento del crecimiento tumoral&#46;Por otro lado&#44; algunos han especulado que la EPO humana recombinante&#44;mediante el aumento de la hemoglobina serica&#44;disminuye los factores de crecimiento tumoral mediante la reduccion de HIF&#44;&#40;factor inducible por hypoxia&#44;proteina compuesta por dos subnidades a y b que se unen y tranforman en HIF-1 en situaciones de bajo oxigeno tisular&#44;regulando la expresion de hasta doce genes que actuan en el transporte de oxigeno&#44;aumento de la capilarizacion&#44;metabolismo anaerobico&#44;y proliferacion celular&#41;&#44; descrito por Semenza y Wang en 1992 a traves de un aumento en el transporte de oxigeno<span class="elsevierStyleSup">28</span> Es interesante subrayar que antes de la introduccion de la EPO humana recombinate&#44; la incidencia de cancer &#44; en los pacientes de terapia renal sustitutiva &#44;era menor de la esperada<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Un analisis de 28&#44;049 pacientes con ERC en terapias renales sustitutivas durante la era anterior al uso de la EPO humana recombinante revelo una ratio de incidencia estandar de 0&#46;9&#46;Un analisis posterior realizado por USRDS&#40;sistema renal de datos de E&#46;E&#46;U&#46;U&#46;&#41;hasta el 1994&#44; mostro un ratio de incidencia estandar de un 1&#46;2 con el mayor incremento en los pacientes menores de 35 anos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;Un entendimiento mejor acerca de esta incidencia puede provenir de un conocimiento de la estructura quimica del receptor de la EPO humana recombinante&#46;La EPO tiene una receptor N terminal extracelular asociado con la capacidad de union de la EPO mientras que el receptor C terminal intracellular esta asociado a senales de transduccion&#46;La EP0 se une a dos receptores identicos que existen en forma de homodimeros como se ha mencionado anteriormente&#46;La activacion del receptor de la EPO ocurre a traves de la fosforilacion de la tirosina de un complejo de proteinas entre las que se incluye el mismo receptor&#44;fosforilacion que se realize mediante la interaccion de la enzima tirosina kinasa&#46;La reaccion quimica mencionada origina una respuesta cellular de character pleitropico<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;La actividad de la enzima tirosina kinasa es importante en los receptors del factor de crecimiento a si como de los oncogenes&#44; y debido a su habilidad como potencial estimulador mitogenico&#44;se ha dilucidado que estas moleculales tienen un potencial oncogenico latente<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Diversos investigadores han documentado la presencia y expression de receptores de la EPO en numerosas lineas celulares de caracter tumoral&#40;celulas de canceres hepaticos entre otros&#41;&#46;Celulas de canceres de prostate y rinon expresan tambien receptores de la EPO&#44;y la EPO parece servir de factor de crecimiento de estas celulas<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Las celulas de cancer de ovario &#44;expuestas a la EPO humana recombinante&#44;demuestran un aumento de la transduccion de la senal de la EPO y de resistencia a la quimioterapia mediante una reduccion de las proteinas Bcl-2 y Bcl10 relacionadas con la apoptosis celular<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La EPO humana recombinante puede influenciar el crecimiento tumoral de otras maneras&#46;Epo puede promover la angiogenesis tumoral mediante su accion en la proliferacion de celulas endoteliales&#46;La presencia de receptors de la EPO&#44; a nivel tisular &#44;en el carcinoma indiferenciado de pulmon de celulas grandes&#44; puede reducir la supervivencia del paciente &#44;sugiriendo un papel potencial de caracter paracrino de la EPO endogena en la agresividad del crecimiento tumoral<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Otra posible conexion entre la EPO y el cancer es la de las enfermedades quisticas renales&#46;Los pacientes con la enfermedad de Von Hyppel-Lindau&#40;VHL&#41;&#44;tienen una alta incidencia de tumores renales&#44; y los rinones de estos pacientes muestran una morfologia similar a la poliquistosis renal y ademas niveles elevados de hemoglobina y EPO sericas<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La evidencia demostrada al respecto por diversos estudios &#44;en los que se utilizo la EPO en pacientes cancerosos&#44;es preocupante y debido a esos estudios mencionados anteriormente y a datos extraidos de otros estudios clinicos&#44; la ODAC&#40;FDA&#8217;S Oncology Drug Advisory Committee&#41; reunida en dos ocasiones &#40;mayo del 2004 y del 2007&#41;emitio avisos en el uso de agentes estimulantes de la eritropoietina en los pacientes con procesos tumorales&#46;Si asumimos que las dosis terapeuticas de EPO y darbopoietina&#44;&#40; y la de otros agentes en desarrollo&#41;&#44;pueden estimular el crecimiento de ciertos procesos tumorales&#44;de que modo se pueden sintetizar nuevas moleculas de EPO que realizen su accion hematopoietica sin presentar estos efectos deletereos en los tejidos tumorales&#63;&#46;Se podrian utilizar los heteroreceptores que actuan como complejos funcionales del receptor de la EPO en celulas tumorales y asi la estructura dominio de la EPO que se une a otros receptores seria diferente de los otros dos receptores dominios&#46; De ese modo se podria disenar una molecula de EPO de caracter &#8216;mutante&#8221;<span class="elsevierStyleSup">37</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trombosis con los agentes estimulantes de la eritropoietina&#40;ASE&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En la era previa al uso de la eritropoietina humana recombinante era rara la incidencia de la trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar&#46;<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; Los nefrologos se percataron de aumentos alarmantes en la frequencia de eventos de caracter trombotico<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Otras datos mostraron un riesgo elevado de embolismo pulmonary en poblaciones de pacientes en terapia renal sustitutiva&#44;con un ratio de incidencia ajustada por edad de 2&#46;11&#44;despues de excluir pacientes en dialysis con factores de riesgo a esos eventos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Recientes estudios de caracter retrospectivo mostraron que el uso de la eritropoietina humana recombinante resulto en un mayor numero de eventos de caracter trombotico&#40;hazard ratio 1&#46;4&#44;95&#37; CI 1&#46;06-1&#46;96&#41;en pacientes criticos y de cancer de mama<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Sabemos que la eritropoietina humana recombinante aumenta la agregabilidad plaquetaria<span class="elsevierStyleSup">43</span> y que ademas disminuye los niveles de proteinas C y S&#46;Esta agregabilidad se puede revertir con el uso de aspirina&#46;Sin embargo las trombosis de accesos vasculare de hemodialisis no se previenen con esta y esta claro que los mecanismos fisiopatologicos de estas trombosis son complejos&#46;La viscosidad sanguinea aumenta directamente con los niveles de hemoglobina y se penso que este aumento estaba relacionado con el incremento de la incidencia de trombosis en los casos de policitemia&#46;Con la correction de la anemia mediante el uso de la eritropoietina humana recombinante&#44;uno esperaria un incremento de los casos de trombosis de accesos vasculares&#44;sin embargo&#44;los casos de trombosis de estos accesos parecen no tener relacion con los niveles de hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Se debe mas a un proceso de hiperplasia de la intima del vaso sanguineo originada por una proliferacion de las celulas del tejido muscular liso&#44;el cual no responde a la accion de la aspirina pero que se estabiliza con el uso de los agentes inhibidores de la enzima covertidora de la angiotensina<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Recientemente se ha demostrado que el angiotensinogeno II estimula un factor de crecimiento similar a la insulina a traves de la induccion de receptores de tirosina kinasa en el tejido muscular liso de caracter vascular lo que provoca un aumento de la hyperplasia vascular en la intima<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Parece entonces que tanto la EPO&#44;como el angiotensinogeno II&#44;son factores de crecimiento similar a otras citokinas que activan los receptors de tirosina kinasa y que no son tan inususales la presencia de efectos nocivos como la hipertension y la enfermedad vascular en ambos&#46;Desde el punto de vista clinico una posible explicacion de la incidencia de trombosis en esta poblacion seria la trombocitosis debida a la presencia de deficiencia de hierro por el uso de ASE<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; En un estudio de pacientes cancerosos en quimioterapia que recibian ASE el tratamiento con hierro endovenoso redujo el aumento de plaquetas por encima de las 350&#46;000&#46;De hecho los pacientes que presentaban conteos plaquetarios por encima de los 350&#46;000 estaban asociados a una incidencia mas alta de eventos tromboembolicos&#46;El uso de hierro endovenoso redujo el riesgo de eventos tromboembolicos en un 40&#37;<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Un punto de reflexion acerca de esta hipotesis referente al posible efecto protector de hierro endovenoso&#44;es el que en ciertos estudios publicados&#44; que hacian referencia a la poblacion en hemodialisis con problemas cardiovasculares&#44;el uso del hierro no tenia caracter protector e incluso demostro generar efectos deletereos<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; aunque estos resultados se deben ver con cierto escepticismo&#44;ya que los datos del tratamiento no se completaron hasta despues de la finalizacion del mismo&#46;Sin embargo mas estudios van ha ser necesarios en futuro para confirmar estos hechos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La hipertension como efecto secundario de la eritropoietina o de sus agentes estimulantes &#40;ASE&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Datos iniciales recogidos en la literatura&#44; en los que se demostraba la eficacia de la EPO recombinante&#44;constataron como efecto secundario mas frecuente la hypertension arterial<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Resultados que no sorprenden sobre todo por que la hypertension puede presentarse asociada a entidades como la policitemia<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; No obstante no esta demostrado con veracidad absoluta la relacion entre hipertension y aumento del hematocrito<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; La administracion de EPO recombinante aumenta la resistencia vascular periferica y disminuye el gasto cardiaco&#44;todo esto debido a un aumento de endotelinas&#44;angiotensina&#44;inoperancia de la relajacion del entotelio vascular&#44;alteracion de los niveles del calico en le tejido muscular liso del endotelio vascular y de la liberacion de serotonina por las plaquetas&#46;Es sabido que el tratamiento con los agentes estimulantes de la eritropoietina&#40;ASE&#41; causan un empeoramiento de la presion arterial en un 30&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; En un meta-analisis reciente realizado en una revision de la literatura basada en la normalizacion de la hemoglobina&#44;se mostraba un aumento consistente de la presion arterial en las hemoglobinas diana de valores altos en comparacion con los de valores bajos<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; En el estudio CREATE<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; el grupo de pacientes con hemoglobina diana normalizada&#44;presentaban una presion sistolica arterial por encima de los 160 mmHg en un 50&#37;&#46;Un a posible explicacion a los valores tan altos de presion arterial en estos estudios sea la falta de control adecuado de la hipertension en estos pacientes&#44;lo que hace que no representen feacientemente esta relacion entre hipertension y el uso de ASE&#46;Hampl y sus colegas en alemania<span class="elsevierStyleSup">55</span> utilizaron un regimen intesivo de terapia antihipertensiva con dosis maximas de bloqueadores beta&#44;de los receptores de la angiotensina e IECA&#8217;S logrando mediciones de presion arterial normalizadas antes del inicio de las sesiones de terapia renal sustitutiva&#44;lo que difiere de los estudios aleatorizados de los ASE recientes y de las practicas habituales de las unidades de hemodialisis&#46;De hecho en los resultados de este grupo de investigadores&#44;se mostro que la normalizacion de los niveles de la hemoglobina serica se acompanaba de no solo una falta de incremento de presion arterial&#44;sino de un descenso en los valores de la misma&#46;No obstante&#44;el uso de estos regimenes antihipertensivos en nuestra poblacion provoca una incidencia importante de hipotension durante la dialisis&#46;A nivel de investigacion basica como el efecto antihipertensivo de la EPO puede ser independiente del hematocrito&#44;seria posible retener el efecto eritropoietico eliminando el hipertensivo&#46;Hay sitios especificos en la molecula de la EPO que determinan ese efecto hipertensivo y eso a permitido la creacion de modelos geneticos animales que eliminan ese efecto preservando la accion hematopoietica<span class="elsevierStyleSup">56</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Retinopatia diabetica y los ASE</span></p><p class="elsevierStylePara">La eritropietina&#40;EPO&#41; es un factor de crecimiento como otras citokinas que activan los receptores de las tirosina kinasas&#46;Se ha establecido una relacion directa entre incidencia de la retinopatia proliferativa &#44;en pacientes en terapia renal sustitutiva&#44; y el uso de la eritropoietina recombinante<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Parece ser que la eritropietina es en si misma un factor de crecimiento angiogenico<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; y los niveles de EPO en el humor vitreo y acuoso predicen la retinopatia y el edema de macula con mayor precision que los factores de crecimiento endoteliales&#46;En un reciente estudio&#44; donde se utilizo un modelo animal de retinopatia&#44; el uso de la EPO protegia de la apoptosis neuronal inducida por hypoxia tisular y al mismo tiempo con el tiempo aumentaba la neovascularizacion<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Por lo tanto las diferentes etapas de la nephropatia diabetica pueden determinar que la EPO muestre efectos beneficiosos o deletereos<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusion</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta claro que la glicoproteina originalmente aislada como una hormona por sus efectos en la hematopoiesis es en realidad una citokina con caracteristicas de factor de crecimiento que ha evolucionado hasta adquirir diferentes propiedades celulares independientes de la eritropoiesis&#46;Estos efectos de caracter no hematopoieticos pueden ser de caracter deletero&#46;Sin embargo es necesario un mejor entendimiento de la fisiologia de esta molecula y de sus receptors lo que conllevaria a crear una molecula nueva que minimizaria estos efectos&#46;Conocimiento que sera esencial para los clinicos de ahora y del futuro&#46;Es cierto como se ha mencionado anteriormente&#44; que con los estudios aleatorizados realizados con la EPO es necesaria la creacion de una hipotesis que permita el uso de los ASE minimizando efectos secundarios&#46;Puede que mediante una terapia antihipertensiva intensiva&#44;un tratamiento agresivo con hierro endovenoso&#44;optimizacion de la utilizacion de oxigeno mediante la correccion de la acidosis metabolica y el suplemento con substancias relacionadas con el metabolismo energetico como la l-carnitina&#44; vitaminas B6 y B12 y el acido folico ademas de evitar dosis elevadas de ASE &#44;se puedan evitar los efectos deleteros relacionados con la hypertension y la trombosis y disminuir la tendecia de aumento de el riego de mortalidad que los estudios CREATE&#44;CHOIR y NHCT&#40;Normal Hematocrit Cardiac Trial&#41; entre otros&#44; han mostrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;105127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="105127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Agosto 395 361 756
2024 Julio 320 249 569
2024 Junio 351 327 678
2024 Mayo 444 393 837
2024 Abril 375 433 808
2024 Marzo 345 505 850
2024 Febrero 274 374 648
2024 Enero 302 300 602
2023 Diciembre 270 325 595
2023 Noviembre 273 606 879
2023 Octubre 271 520 791
2023 Septiembre 256 535 791
2023 Agosto 204 471 675
2023 Julio 251 440 691
2023 Junio 207 378 585
2023 Mayo 265 602 867
2023 Abril 254 338 592
2023 Marzo 232 233 465
2023 Febrero 164 213 377
2023 Enero 171 173 344
2022 Diciembre 112 169 281
2022 Noviembre 221 208 429
2022 Octubre 199 209 408
2022 Septiembre 178 231 409
2022 Agosto 135 224 359
2022 Julio 159 195 354
2022 Junio 130 174 304
2022 Mayo 183 178 361
2022 Abril 146 131 277
2022 Marzo 190 148 338
2022 Febrero 174 88 262
2022 Enero 231 78 309
2021 Diciembre 110 127 237
2021 Noviembre 232 134 366
2021 Octubre 199 115 314
2021 Septiembre 161 95 256
2021 Agosto 177 85 262
2021 Julio 130 96 226
2021 Junio 117 69 186
2021 Mayo 165 63 228
2021 Abril 395 159 554
2021 Marzo 218 66 284
2021 Febrero 184 49 233
2021 Enero 120 36 156
2020 Diciembre 114 24 138
2020 Noviembre 142 30 172
2020 Octubre 150 44 194
2020 Septiembre 119 25 144
2020 Agosto 95 25 120
2020 Julio 138 17 155
2020 Junio 187 31 218
2020 Mayo 196 46 242
2020 Abril 469 31 500
2020 Marzo 411 33 444
2020 Febrero 437 37 474
2020 Enero 411 50 461
2019 Diciembre 323 21 344
2019 Noviembre 710 42 752
2019 Octubre 654 35 689
2019 Septiembre 475 35 510
2019 Agosto 524 46 570
2019 Julio 494 38 532
2019 Junio 309 24 333
2019 Mayo 306 29 335
2019 Abril 285 34 319
2019 Marzo 193 17 210
2019 Febrero 102 38 140
2019 Enero 146 62 208
2018 Diciembre 106 88 194
2018 Noviembre 109 198 307
2018 Octubre 132 185 317
2018 Septiembre 83 116 199
2018 Agosto 47 138 185
2018 Julio 46 36 82
2018 Junio 55 34 89
2018 Mayo 74 41 115
2018 Abril 67 41 108
2018 Marzo 74 24 98
2018 Febrero 60 13 73
2018 Enero 52 20 72
2017 Diciembre 71 25 96
2017 Noviembre 53 25 78
2017 Octubre 48 16 64
2017 Septiembre 41 23 64
2017 Agosto 69 42 111
2017 Julio 54 48 102
2017 Junio 59 37 96
2017 Mayo 71 26 97
2017 Abril 62 23 85
2017 Marzo 83 35 118
2017 Febrero 103 54 157
2017 Enero 32 35 67
2016 Diciembre 55 17 72
2016 Noviembre 66 47 113
2016 Octubre 136 50 186
2016 Septiembre 201 43 244
2016 Agosto 312 32 344
2016 Julio 258 47 305
2016 Junio 161 0 161
2016 Mayo 164 0 164
2016 Abril 151 0 151
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2016 Enero 157 0 157
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2015 Noviembre 131 0 131
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