Efectividad y seguridad del ácido nicotínico en el tratamiento de la hiperlipidemia asociada a hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica

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Cuando la TFG cae a un valor por debajo de 25 ml/minuto los mecanismos compensadores que permiten adaptarse y excretar la carga diaria de fosfatos se agotan apareciendo hiperfosforemia, la cual se detecta en el 50% de los pacientes en hemodiálisis1.Las consecuencias de la hiperfosforemia son: a- disminución del calcio sérico por precipitarse con el a nivel periférico b- disminución en la producción renal de la forma activa de la Vitamina D3, y c- estimulación directa de la glándula paratiroides para sintetizar y secretar paratohormona1-3, mecanismos responsables del hiperparatiroidismo secundario que frecuentemente se observa en la ERC.Después de recomendar una dieta baja en fosfato, la administración de quelantes de fosfato vía oral es la segunda herramienta para reducir los niveles de fósforo sérico; desafortunadamente cada uno de ellos tienen sus inconvenientes: el hidróxido de aluminio genera alteraciones neurológicas, osteomalacia y anemia; las sales de calcio elevan el producto calcio fósforo con su respectiva precipitación en tejidos blandos, y tanto el Sevelamer como el carbonato de Lantano son medicamentos de alto costo4.Los desórdenes lipídicos son también muy comunes en la ERC, con predominio de elevación de los triglicéridos en pacientes sometidos a hemodiálisis, y elevación del colesterol total y LDL con reducción en las HDL en pacientes en diálisis peritoneal5. La asociación hiperlipidemia con hiperfosforemia le imprime al paciente con ERC un altísimo riesgo de complicaciones cardiovasculares con reducción significativa en su expectativa de vida6.El ácido nicotínico es un medicamento antiguo utilizado principalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia, pero recientemente se descubrió que tiene la capacidad de inhibir la absorción intestinal de fósforo en parte por disminuir la expresión de la proteína NaPi-2b7encargada del cotransporte sodio-fosfato a nivel intestinal8-10. Las anteriores observaciones fueron por lo tanto el motivo para animarnos a utilizar este producto en un grupo de pacientes que cumplieran con las características de compartir hiperlipidemia e hiperfosforemia con ERC, de tal manera que se esperaba lograr un doble beneficio y a un muy bajo costo.MATERIALES Y MÉTODOSEn el proceso de revisión mensual de paraclínicos de los pacientes que asisten regularmente a su terapia dialítica en la unidad renal de RTS Ltda. Sucursal Caldas en el Hospital Santa Sofía (Manizales, Caldas, Colombia), se procedió a reconocer los pacientes que durante los últimos tres meses presentaban alteraciones en el perfil lipídico, identificando aquellos en los cuales persistían elevados los lípidos (cualquiera de los siguientes: colesterol total mayor a 200 mg/dL, LDL mayor a 100 mg/dL, triglicéridos mayor a 300 mg/dL) no obstante el uso de estatina (lovastatina) o fibrato (gemfibrozilo) en forma ininterrumpida en los últimos 4 meses (nunca se combinó estos dos medicamentos). En ellos también se determinó si presentaban hiperfosforemia (fósforo sérico mayor a 5,5 mg/dL) a pesar de haber recibido recomendaciones nutricionales y un quelante de fosfato vía oral por 3 meses. Este último podría haber sido hidróxido de aluminio por máximo 4 semanas seguido por sevelamer por 8 semanas a dosis máxima de 2 tabletas con cada comida cuando el producto Ca x P fuese mayor a 55 o los niveles de calcio sérico mayores a 10,2. Si el producto era inferior a 55 y el calcio sérico inferior a 9,5 se utilizó sales de calcio (carbonato de calcio) a una dosis máxima de 600 mg de calcio elemental con cada comida. Si el paciente cumplía con los requisitos de presentar las dos alteraciones (hiperlipidemia e hiperfosforemia refractarias) fue considerado candidato para la administración diaria de ácido nicotínico (Niaspan®- tabletas de liberación prolongada por 500, 750 y 1.000 mg) 500 mg por noche inicialmente, y si el paciente lo toleraba se aumentaba progresivamente llegando hasta una dosis máxima de 1.000 miligramos a los 3 meses de su inicio, precedidos en 1 hora siempre en forma protocolizada por 100 mg de ácido acetilsalicílico. Durante el tiempo que los pacientes recibieron el ácido nicotínico se suspendió cualquier forma de quelante de fosfato oral, y nos aseguramos que no hubiesen recibido Vitamina D en meses recientes, la cual está contraindicada en presencia de hiperfosforemia; ellos además continuaron recibiendo la estatina oral o el gemfibrozilo, los cuales fueron combinados con el ácido nicotínico. Se excluyeron pacientes con enfermedad hepática, úlcera peptica, neoplasias y gota o hiperuricemia.La droga fue administrada durante un periodo de 8 meses en cada paciente, registrándose la aparición de efectos secundarios, y se solicitaron exámenes predialíticos mensuales, o en periodos de 2,3, ó 4 meses según los controles habituales establecidos en la unidad renal, siendo determinados por los métodos de laboratorio rutinarios. En vista de que la alteración de mayor riesgo cardiovascular para el paciente la constituía la hiperlipidemia, y el acido nicotínico está aprobado para ser usado en pacientes con hiperlipidemia y enfermedad renal crónica5,11, no se solicitó el consentimiento informado de los pacientes para la administración del ácido nicotínico, del cual se quería observar si presentaba un efecto beneficioso reductor de fosfatos.Para obtener el KT/V de la urea se utilizaron las recomendaciones sugeridas en el UPTODATE 14.1 (KT/V calculator), teniendo en cuenta todas las variables allí anotadas.El programa estadístico utilizado fue EpiInfo versión 6.04d desarrollado por la organización mundial de la salud (OMS), las variables cuantitativas se analizaron por medio de promedios y desviación estándar, utilizando la prueba de t de Student; las variables cualitativas por medio de proporciones y la prueba de Chi-cuadrado.RESULTADOSNueve pacientes fueron incluidos en este estudio observacional, edad promedio: 48,2 años, 6 mujeres, 3 varones; causa de la enfermedad renal crónica: 2 Nefropatías hipertensivas, 3 Nefropatías diabéticas, 2 Nefropatías lúpicas, 1 riñón de mieloma y 1 etiología desconocida; tiempo promedio en diálisis: 34,7 meses, 3 pacientes en hemodiálisis y 6 en diálisis peritoneal. Todos los pacientes recibieron a los 3 meses la dosis de 1.000 miligramos y continuaron con ella durante todo el periodo de observación, lográndose adherencia al medicamento del 100%.Entre los paraclínicos evaluados se encontraron significativas modificaciones, siendo las más importantes: el Calcio (Ca) sérico se elevó progresivamente, y al mes 8 pasó de un valor inicial de 9,63 +/- 1,13 a 10,25 +/- 0,67 (p < 0,05); el Fósforo (P) se redujo alcanzando su disminución un valor significativo a los 8 meses : inicial 6,46 +/- 0,53, 4 meses 4,37 +/- 0,63 (p > 0,05) y 8 meses 3,94 +/- 0,76 (p < 0,01); el producto Ca x P obtuvo reducciones importantes tanto a los 4 como a los 8 meses; la reducción en el Colesterol total y los Triglicéridos fue significativa en todos los periodos, no siendo así para la LDL, aunque la HDL se elevó a valores significativos a los 8 meses; la PTH intacta no tuvo cambios importantes (ver tabla I y figs. 1, 2 y 3). No se presentaron modificaciones importantes en los valores de Hemoglobina, glóbulos blancos, conteo plaquetario, pruebas de función hepática (AST, ALT, Bilirrubinas total y directa), pruebas de coagulación (TTP y TP), ácido úrico, glicemia, albúmina, creatinina, Bun, % saturación transferrina, ferritina, ácido fólico y vitamina B12 (ver tabla II). El KT/V promedio fue de 1,98 y ningún paciente presentó los conocidos efectos secundarios generados por este medicamento: prurito, enrojecimiento facial, diarrea o crisis gotosas.DISCUSIÓNLos pacientes con ERC tienen entre 10 a 100 veces más probabilidades de sufrir un evento cardiovascular que la población general6. Los niveles altos de fósforo séricos han demostrado que se asocian con mayor mortalidad de todas las causas, mortalidad cardiovascular, calcificaciones vasculares y valvulares12-15; de tal manera que se estima que por cada 1 mg/dl de elevación del fósforo sérico en pacientes con ERC se incrementa el riesgo de padecer infarto de miocardio en un 35%16. Es claro por lo tanto que tratar de reducir los niveles de fósforo sérico a los valores recomendados por las guías DOQI (menores de 5,5 en estadio 5 de ERC) es un objetivo que se debe buscar por parte de todos los nefrólogos17, objetivo del cual en reciente evidencia se muestra que estamos muy lejos, puesto que solo el 44% de los pacientes en hemodiálisis tienen una concentración de fósforo dentro del rango normal15.Tanto la dieta baja en fosfatos, como la hemodiálisis convencional por 4 horas se han demostrado incapaces de lograr las metas sugeridas18, de ahí que sea necesaria la utilización de quelantes de fosfato vía oral, los cuales permiten la eliminación por tubo digestivo de este mineral.El hidróxido de aluminio y las sales de calcio se utilizaron por décadas como medicamentos quelantes, pero sus marcados efectos colaterales han llevado a restringir su uso a un grupo especial de pacientes4. El carbonato de Lantano es un elemento raro de la tierra con buena capacidad quelante, pero a la fecha hay preocupación respecto a su perfil de seguridad por la gran acumulación hepática que presenta19, quedando como medicamento quelante de primera elección hasta la fecha el Sevelamer, un polímero sintético intercambiador iónico20, cuya eficacia ha sido demostrado en gran cantidad de trabajos21,22. Desafortunadamente su alto costo y el gran número de tabletas que debe de consumir diariamente el paciente para lograr controlar sus niveles de fósforo sérico, lo hacen de difícil prescripción en nuestro medio.La capacidad del ácido nicotínico, su metabolito activo la nicotinamida y su prodroga el Niceritrol de reducir el fósforo sérico en pacientes con ERC ha sido demostrado desde hace varios años23,24, recientemente se ha comparado la eficacia de la nicotinamida con el sevelamer25 y el ácido nicotínico a bajas dosis con Carbonato de Lantano26, lográndose una eficacia terapéutica muy similar por ambos productos, con la ventaja de requerir una a dos dosis al día y ser muy costo efectivo27. A diferencia de lo que ocurre con el ácido nicotínico, el cual es comercializado en nuestro país en presentaciones de liberación prolongada en concentraciones de 500, 750 y 1.000 miligramos, la nicotinamida es un preparado magistral, y aunque tiene un buen efecto reductor de fosfatos tiene el inconveniente de generar marcados efectos secundarios28, como se observó en el trabajo realizado por Galeano C y cols., en el cual 1 g diario de nicotinamida logro una significativa reducción del fósforo sérico, pero a expensas de la aparición de muchos efectos secundarios28.El efecto hipofosforémico del ácido nicotínico fue descubierto accidentalmente por Shimoda y cols., cuando observo que la administración de Niceritrol a pacientes en hemodiálisis con hipocolesterolemia de HDL reducía significativamente los valores de fósforo sérico24. Ello los llevó a realizar un estudio doble ciego en el cual confirmaron tal efecto a diferencia del placebo29, y posteriormente demostraron en animales de experimentación que el efecto era generado por aumento en las pérdidas de fosfato fecales y no en las urinarias30. Su mecanismo básico de acción radica en inhibir la actividad o expresión de la proteína cotransportadora de sodio-fosfato (NaPi-2b) en el intestino delgado7,31, cuya actividad es regulada por los niveles de fósforo séricos y por la Vitamina D activa [1,25 OH (2) vitamina D (3)]32-34. El acido nicotínico es una vitamina del complejo B, la cual se convierte en el organismo en los dinucleótidos adenosina nicotinamida (NAD) y fosfato adenosina nicotinamida (NADP), ellos son coenzimas de muchas reacciones de oxidación-reducción, observándose que luego de la administración de nicotinamida las concentraciones corticales renales de NAD se aumentan significativamente, por lo cual inhiben la captación de fosfato por las vesículas del borde en cepillo de las células del tubulo proximal en ratas, inclusive en condiciones de dieta baja en fosfatos, mecanismo de reabsorción mediado por la proteína NaPi-2a35,36. Es posible que estas altas concentraciones se generen también en las células de la mucosa del intestino delgado y allí ejerzan un efecto similar sobre la proteína NaPi-2b inhibiendo su función31, promoviendo el aumento en las pérdidas fecales de fosfatos. En nuestro trabajo observamos que el acido nicotínico genero una reducción significativa de los niveles de fósforo sérico a los 8 meses, pero no a los 4, ello indica que muy probablemente la dosis necesaria a tomar por los pacientes para lograrse el efecto deseado sea de 1.000 miligramos, puesto que en ese momento el 100% de los pacientes ya la recibían.Además del efecto hipofosforémico del ácido nicotínico, su acción hipolipemiante es muy notoria. Ello es el resultado de su capacidad de reducir la síntesis hepática de VLDL, triglicéridos, y aumentar la síntesis de HDL, también puede reducir los niveles de LDL en un 10-15% y de colesterol total37-40. Su efecto además se genera por estímulo del receptor GRP109A sobre los adipósitos, en los cuales ejerce un efecto inhibidor de la lipasa hormono-sensible41. Las cifras de colesterol total y LDL se redujeron en el presente trabajo, pero ello puede ser consecuencia de la asociación del ácido nicotínico con el hipolipemiante que previamente recibían los pacientes, y no un efecto aislado del medicamento.Los niveles de PTH intacta no se modificaron significativamente y no tenemos una explicación clara del porque, aunque es factible que la ausencia de variaciones en los niveles de PTH podrían sugerir que el ácido nicotínico interferiría con la función del cotransportador Na-Pi en la membrana de las células paratiroideas, bloqueando su acción y evitando que las modificaciones del fósforo extracelular afecten la producción y secreción de la paratohormona42. Se requiere de un periodo de seguimiento mayor y de un número de pacientes más grande para realmente obtener datos con mayor significancia estadística, aunque es conveniente resaltar que el control del fósforo y del calcio parecen más importante en primer término que el propio control de la PTH, pues la relación entre la mortalidad y fósforo o calcio parece ser más consistente (o menos compleja) que la asociada a PTH20. La reducción en los niveles de Fosfatasa alcalina en nuestro estudio de un valor inicial promedio de 236 a 219 a los 4 meses y 102 a los 8 meses, sugiere que el ácido nicotínico al lograr modificar los valores de fósforo sérico altera el proceso de remodelación ósea.Entre los efectos secundarios atribuibles a dosis altas de ácido nicotínico utilizadas en pacientes en diálisis se encuentran descritos: diarrea43, gota, cefalea, rubor facial, prurito, trombocitopenia23,44, hiperglicemia, elevación de las enzimas hepáticas e hiperuricemia, aunque en recientes publicaciones de trabajos realizados con el uso de preparados de liberación prolongada la aparición de efectos colaterales ha sido idéntica a la del placebo45,46. Ninguno de los efectos secundarios clínicos y de laboratorio se presentó en nuestros pacientes, ello fue muy probablemente el resultado de las bajas dosis utilizadas (máximo 1 g), y de la administración rutinaria de ácido acetilsalicílico (100 mgs 1 hora antes) el cual bloquea el efecto liberador de prostaglandinas (PGD2 y PGE2) inducido por el ácido nicotínico a través de su receptor GPR109A principalmente en las células inmunes de la piel41.En conclusión en este trabajo que es el primero a más largo plazo (8 meses) hasta ahora publicado, en el cual se utilizo el acido nicotínico de liberación  prolongada, se muestra su efectividad terapéutica para mejorar el perfil lipídico y corregir la hiperfosfatemia refractaria, demostrando que este medicamento es seguro, de bajo costo y fácil de administrar una vez al día, lo cual aumenta notoriamente la adherencia del paciente, siendo a la fecha el ideal a formular cuando se presenta la combinación de factores hiperlipidemia e hiperfosforemia refractarias al tratamiento clásico en pacientes con ERC. <a href="grande/10001127_tabla1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_tabla1.gif"></img></a>Tabla 1. <a href="grande/10001127_tabla2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_tabla2.gif"></img></a>Tabla 2. <a href="grande/10001127_figura1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_figura1.jpg"></img></a>Figura 1. <a href="grande/10001127_figura2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_figura2.jpg"></img></a>Figura 2. <a href="grande/10001127_figura3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_figura3.jpg"></img></a>Figura 3. " "pdfFichero" => "P1-E30-S1288-A10001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432625" "palabras" => array:1 [ 0 => "Enfermedad renal crónica" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432627" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hiperfosfatemia" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432629" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hiperlipidemia" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432631" "palabras" => array:1 [ 0 => "Ácido nicotínico" ] ] ] "en" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432626" "palabras" => array:1 [ 0 => "Chronic renal failure" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432628" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hyperphosphatemia" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432630" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hyperlipidaemia" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432632" "palabras" => array:1 [ 0 => "Nicotinic acid" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Objetivo: Establecer si el ácido nicotínico logra reducir significativamente y con seguridad los niveles de lípidos y fósforo sérico en pacientes refractarios al manejo clásico y con enfermedad renal crónica. Diseño: Estudio observacional Lugar: Unidad Renal de RTS Ltda. Sucursal Caldas Hospital Santa Sofía. Pacientes: Todos los pacientes con enfermedad renal crónica en terapia dialítica en quienes a pesar de recibir un tratamiento clásico para su hiperlipidemia e hiperfosforemia no lograron una reducción satisfactoria en sus niveles sericos. Métodos: Se identificaron aquellos pacientes quienes en los tres meses previos a la intervención habían presentado alteraciones en el perfil lipídico a pesar de recibir dieta baja en grasas y un hipolipemiante (estatina o fibrato). En ellos se determinó si presentaban cifras de fósforo sérico mayores a 5,5 mg/dL no obstante haber recibido recomendaciones nutricionales y tratamiento con quelantes de fosfato vía oral. En ellos se procedió a administrar ácido nicotínico vía oral en la noche hasta llegar a una dosis de 1.000 miligramos (precedido de 100 mg de ácido acetilsalicílico 1 hora antes) durante un periodo de 8 meses, observando su efectividad terapéutica y perfil de seguridad para mejorar el perfil lipidico y reducir el fósforo serico. Resultados: Nueve pacientes cumplieron con los requerimientos, tiempo promedio en diálisis 34 meses, 3 en hemodiálisis, 6 en diálisis peritoneal. Todos los pacientes iniciaron con 500 mg y a los 3 meses llegaron y toleraron bien la dosis de 1.000 mg. Entre las variables evaluadas los cambios más importantes fueron: el Fósforo (P) se redujo alcanzando su disminución un valor significativo a los 8 meses : inicial 6,46 ± 0,53, 4 meses 4,37 ± 0,63 (p > 0,05) y 8 meses 3,94 ± 0,76 (p < 0,01); el producto Ca x P obtuvo reducciones importantes a los 4 y 8 meses; la reducción en el Colesterol total y los Triglicéridos fue significativa en todos los periodos, no siendo así para la LDL, aunque la HDL se elevó a valores significativos a los 8 meses. No se presentaron modificaciones significativas en la LDL colesterol, PTH intacta, hemoglobina, conteo plaquetario, pruebas de función hepática (AST, ALT y bilirrubinas), pruebas de coagulación (TTP y TP), ácido úrico, glicemia, albúmina, creatinina, Bun, % saturación de transferrina, ferritina, ácido fólico y Vitamina B12. Ningún paciente presento efectos secundarios clínicos de importancia, siendo la adherencia al medicamento del 100%. Conclusiones: El ácido nicotínico es eficiente, muy bien tolerado y de bajo costo en comparación con otros medicamentos hipofosforémicos, lo cual lo hace ideal para el tratamiento de pacientes con hiperlipidemia e hiperfosforemia refractaria a los tratamientos clásico." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Objective: To establish if the nicotinic acid in patients with chronic renal disease reduce significantly and with security the levels of lipids and serum phosphate in refractory patients to the classical management. Design: Observational study Place: Renal Unity RTS Ltda Caldas Santa Sofìa Hospital. Patients: All the patients with chronic renal disease in dialysis therapy to whom the classical treatment for their hyperlipidaemia and hyperphosphatemia didn¿t manage a satisfactory reduce of their serum levels. Methods: It was identified that those patients who in the 3 previous months to the intervention hadn¿t presented changes in the lipids profile even though they received low fats diet and a lipid lowering therapies (statin o fibric acid derivates). It was determined in them whether they presented levels of serum phosphorus greater than 5,5 mg/dl even though having received nutritional recommendations and treatment with oral phosphate binding agents (Aluminum hydroxide, Calcium salts or Sevelamer). In them it was proceeded to administrate nicotinic acid via oral at night until a doses of 1,000 milligrams was reached (preceded of 100 mgs of acetylsalicylic acid 1 hour before) during a period of 8 months, observing its therapeutical effectivity and security profile to improve the lipids profile and reduce the serum phosphorus. Results: 9 patients complied with the requirements, average time in dialysis 34 months, 3 in hemodialysis and 6 in peritoneal dialysis. All patients started with 500 mgs and 3 months later correctly tolerated the dose of 1,000 mgs. Between the evaluated variables, the most important changes were: the phosphorus reduced reaching a significant value at eight months: initial 6.46 ± 0.53, four months 4.37 ± 0.63 (p > 0.05) and eight months 3.94 ± 0.76 (p < 0.01); the product Ca x P obtained important reductions at four and eight months; the total Cholesterol and Triglyceride was significant reduced at all periods, not being so for the LDL, although the HDL elevated to significant values at eight months. There were no significant modifications in the LDL cholesterol, intact PTH, hemoglobin, platelet count, hepatic function tests (AST, ALT and Bilirubin), coagulation tests (TTP and TP), uric acid, glycemic control, albumin, creatinine, BUN, % transferring saturation, ferritin, folic acid and Vitamin B12. No patient presented collateral or clinical effects of importance, being the adherence to the medicament 100%. 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Estadísticas

Safety and effectiveness of nicotinic acid in the management of patients with chronic renal disease and hyperlipidemia associated to hyperphosphatemia

Cesar Augusto Restrepo Valenciaa, J.. Cruza

a Rts de Caldas. Hospital Santa Sofía Manizales, Manizales, Caldas, Colombia,

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a- disminuci&#243;n del calcio s&#233;rico por precipitarse con el a nivel perif&#233;rico b- disminuci&#243;n en la producci&#243;n renal de la forma activa de la Vitamina D3&#44; y c- estimulaci&#243;n directa de la gl&#225;ndula paratiroides para sintetizar y secretar paratohormona<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#44; mecanismos responsables del hiperparatiroidismo secundario que frecuentemente se observa en la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de recomendar una dieta baja en fosfato&#44; la administraci&#243;n de quelantes de fosfato v&#237;a oral es la segunda herramienta para reducir los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico&#59; desafortunadamente cada uno de ellos tienen sus inconvenientes&#58; el hidr&#243;xido de aluminio genera alteraciones neurol&#243;gicas&#44; osteomalacia y anemia&#59; las sales de calcio elevan el producto calcio f&#243;sforo con su respectiva precipitaci&#243;n en tejidos blandos&#44; y tanto el Sevelamer como el carbonato de Lantano son medicamentos de alto costo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los des&#243;rdenes lip&#237;dicos son tambi&#233;n muy comunes en la ERC&#44; con predominio de elevaci&#243;n de los triglic&#233;ridos en pacientes sometidos a hemodi&#225;lisis&#44; y elevaci&#243;n del colesterol total y LDL con reducci&#243;n en las HDL en pacientes en di&#225;lisis peritoneal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La asociaci&#243;n hiperlipidemia con hiperfosforemia le imprime al paciente con ERC un alt&#237;simo riesgo de complicaciones cardiovasculares con reducci&#243;n significativa en su expectativa de vida<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#225;cido nicot&#237;nico es un medicamento antiguo utilizado principalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia&#44; pero recientemente se descubri&#243; que tiene la capacidad de inhibir la absorci&#243;n intestinal de f&#243;sforo en parte por disminuir la expresi&#243;n de la prote&#237;na NaPi-2b<span class="elsevierStyleSup">7</span>encargada del cotransporte sodio-fosfato a nivel intestinal<span class="elsevierStyleSup">8-10</span>&#46; Las anteriores observaciones fueron por lo tanto el motivo para animarnos a utilizar este producto en un grupo de pacientes que cumplieran con las caracter&#237;sticas de compartir hiperlipidemia e hiperfosforemia con ERC&#44; de tal manera que se esperaba lograr un doble beneficio y a un muy bajo costo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIALES Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">En el proceso de revisi&#243;n mensual de paracl&#237;nicos de los pacientes que asisten regularmente a su terapia dial&#237;tica en la unidad renal de RTS Ltda&#46; Sucursal Caldas en el Hospital Santa Sof&#237;a &#40;Manizales&#44; Caldas&#44; Colombia&#41;&#44; se procedi&#243; a reconocer los pacientes que durante los &#250;ltimos tres meses presentaban alteraciones en el perfil lip&#237;dico&#44; identificando aquellos en los cuales persist&#237;an elevados los l&#237;pidos &#40;cualquiera de los siguientes&#58; colesterol total mayor a 200 mg&#47;dL&#44; 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Si el paciente cumpl&#237;a con los requisitos de presentar las dos alteraciones &#40;hiperlipidemia e hiperfosforemia refractarias&#41; fue considerado candidato para la administraci&#243;n diaria de &#225;cido nicot&#237;nico &#40;Niaspan&#174;- tabletas de liberaci&#243;n prolongada por 500&#44; 750 y 1&#46;000 mg&#41; 500 mg por noche inicialmente&#44; y si el paciente lo toleraba se aumentaba progresivamente llegando hasta una dosis m&#225;xima de 1&#46;000 miligramos a los 3 meses de su inicio&#44; precedidos en 1 hora siempre en forma protocolizada por 100 mg de &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#46; Durante el tiempo que los pacientes recibieron el &#225;cido nicot&#237;nico se suspendi&#243; cualquier forma de quelante de fosfato oral&#44; y nos aseguramos que no hubiesen recibido Vitamina D en meses recientes&#44; la cual est&#225; contraindicada en presencia de hiperfosforemia&#59; ellos adem&#225;s continuaron recibiendo la estatina oral o el gemfibrozilo&#44; los cuales fueron combinados con el &#225;cido nicot&#237;nico&#46; Se excluyeron pacientes con enfermedad hep&#225;tica&#44; &#250;lcera peptica&#44; neoplasias y gota o hiperuricemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La droga fue administrada durante un periodo de 8 meses en cada paciente&#44; registr&#225;ndose la aparici&#243;n de efectos secundarios&#44; y se solicitaron ex&#225;menes predial&#237;ticos mensuales&#44; o en periodos de 2&#44;3&#44; &#243; 4 meses seg&#250;n los controles habituales establecidos en la unidad renal&#44; siendo determinados por los m&#233;todos de laboratorio rutinarios&#46; En vista de que la alteraci&#243;n de mayor riesgo cardiovascular para el paciente la constitu&#237;a la hiperlipidemia&#44; y el acido nicot&#237;nico est&#225; aprobado para ser usado en pacientes con hiperlipidemia y enfermedad renal cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">5&#44;11</span>&#44; no se solicit&#243; el consentimiento informado de los pacientes para la administraci&#243;n del &#225;cido nicot&#237;nico&#44; del cual se quer&#237;a observar si presentaba un efecto beneficioso reductor de fosfatos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para obtener el KT&#47;V de la urea se utilizaron las recomendaciones sugeridas en el UPTODATE 14&#46;1 &#40;KT&#47;V calculator&#41;&#44; teniendo en cuenta todas las variables all&#237; anotadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El programa estad&#237;stico utilizado fue EpiInfo versi&#243;n 6&#46;04d desarrollado por la organizaci&#243;n mundial de la salud &#40;OMS&#41;&#44; las variables cuantitativas se analizaron por medio de promedios y desviaci&#243;n est&#225;ndar&#44; utilizando la prueba de t de Student&#59; las variables cualitativas por medio de proporciones y la prueba de Chi-cuadrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Nueve pacientes fueron incluidos en este estudio observacional&#44; edad promedio&#58; 48&#44;2 a&#241;os&#44; 6 mujeres&#44; 3 varones&#59; causa de la enfermedad renal cr&#243;nica&#58; 2 Nefropat&#237;as hipertensivas&#44; 3 Nefropat&#237;as diab&#233;ticas&#44; 2 Nefropat&#237;as l&#250;picas&#44; 1 ri&#241;&#243;n de mieloma y 1 etiolog&#237;a desconocida&#59; tiempo promedio en di&#225;lisis&#58; 34&#44;7 meses&#44; 3 pacientes en hemodi&#225;lisis y 6 en di&#225;lisis peritoneal&#46; Todos los pacientes recibieron a los 3 meses la dosis de 1&#46;000 miligramos y continuaron con ella durante todo el periodo de observaci&#243;n&#44; logr&#225;ndose adherencia al medicamento del 100&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los paracl&#237;nicos evaluados se encontraron significativas modificaciones&#44; siendo las m&#225;s importantes&#58; el Calcio &#40;Ca&#41; s&#233;rico se elev&#243; progresivamente&#44; y al mes 8 pas&#243; de un valor inicial de 9&#44;63 &#43;&#47;- 1&#44;13 a 10&#44;25 &#43;&#47;- 0&#44;67 &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#59; el F&#243;sforo &#40;P&#41; se redujo alcanzando su disminuci&#243;n un valor significativo a los 8 meses &#58; inicial 6&#44;46 &#43;&#47;- 0&#44;53&#44; 4 meses 4&#44;37 &#43;&#47;- 0&#44;63 &#40;p &#62; 0&#44;05&#41; y 8 meses 3&#44;94 &#43;&#47;- 0&#44;76 &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#59; el producto Ca x P obtuvo reducciones importantes tanto a los 4 como a los 8 meses&#59; la reducci&#243;n en el Colesterol total y los Triglic&#233;ridos fue significativa en todos los periodos&#44; no siendo as&#237; para la LDL&#44; aunque la HDL se elev&#243; a valores significativos a los 8 meses&#59; la PTH intacta no tuvo cambios importantes &#40;ver tabla I y figs&#46; 1&#44; 2 y 3&#41;&#46; No se presentaron modificaciones importantes en los valores de Hemoglobina&#44; gl&#243;bulos blancos&#44; conteo plaquetario&#44; pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica &#40;AST&#44; ALT&#44; Bilirrubinas total y directa&#41;&#44; pruebas de coagulaci&#243;n &#40;TTP y TP&#41;&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; glicemia&#44; alb&#250;mina&#44; creatinina&#44; Bun&#44; &#37; saturaci&#243;n transferrina&#44; ferritina&#44; &#225;cido f&#243;lico y vitamina B12 &#40;ver tabla II&#41;&#46; El KT&#47;V promedio fue de 1&#44;98 y ning&#250;n paciente present&#243; los conocidos efectos secundarios generados por este medicamento&#58; prurito&#44; enrojecimiento facial&#44; diarrea o crisis gotosas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con ERC tienen entre 10 a 100 veces m&#225;s probabilidades de sufrir un evento cardiovascular que la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Los niveles altos de f&#243;sforo s&#233;ricos han demostrado que se asocian con mayor mortalidad de todas las causas&#44; mortalidad cardiovascular&#44; calcificaciones vasculares y valvulares<span class="elsevierStyleSup">12-15</span>&#59; de tal manera que se estima que por cada 1 mg&#47;dl de elevaci&#243;n del f&#243;sforo s&#233;rico en pacientes con ERC se incrementa el riesgo de padecer infarto de miocardio en un 35&#37;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Es claro por lo tanto que tratar de reducir los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico a los valores recomendados por las gu&#237;as DOQI &#40;menores de 5&#44;5 en estadio 5 de ERC&#41; es un objetivo que se debe buscar por parte de todos los nefr&#243;logos<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; objetivo del cual en reciente evidencia se muestra que estamos muy lejos&#44; puesto que solo el 44&#37; de los pacientes en hemodi&#225;lisis tienen una concentraci&#243;n de f&#243;sforo dentro del rango normal<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la dieta baja en fosfatos&#44; como la hemodi&#225;lisis convencional por 4 horas se han demostrado incapaces de lograr las metas sugeridas<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; de ah&#237; que sea necesaria la utilizaci&#243;n de quelantes de fosfato v&#237;a oral&#44; los cuales permiten la eliminaci&#243;n por tubo digestivo de este mineral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El hidr&#243;xido de aluminio y las sales de calcio se utilizaron por d&#233;cadas como medicamentos quelantes&#44; pero sus marcados efectos colaterales han llevado a restringir su uso a un grupo especial de pacientes<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; El carbonato de Lantano es un elemento raro de la tierra con buena capacidad quelante&#44; pero a la fecha hay preocupaci&#243;n respecto a su perfil de seguridad por la gran acumulaci&#243;n hep&#225;tica que presenta<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; quedando como medicamento quelante de primera elecci&#243;n hasta la fecha el Sevelamer&#44; un pol&#237;mero sint&#233;tico intercambiador i&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; cuya eficacia ha sido demostrado en gran cantidad de trabajos<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Desafortunadamente su alto costo y el gran n&#250;mero de tabletas que debe de consumir diariamente el paciente para lograr controlar sus niveles de f&#243;sforo s&#233;rico&#44; lo hacen de dif&#237;cil prescripci&#243;n en nuestro medio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La capacidad del &#225;cido nicot&#237;nico&#44; su metabolito activo la nicotinamida y su prodroga el Niceritrol de reducir el f&#243;sforo s&#233;rico en pacientes con ERC ha sido demostrado desde hace varios a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#44; recientemente se ha comparado la eficacia de la nicotinamida con el sevelamer<span class="elsevierStyleSup">25</span> y el &#225;cido nicot&#237;nico a bajas dosis con Carbonato de Lantano<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; logr&#225;ndose una eficacia terap&#233;utica muy similar por ambos productos&#44; con la ventaja de requerir una a dos dosis al d&#237;a y ser muy costo efectivo<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; A diferencia de lo que ocurre con el &#225;cido nicot&#237;nico&#44; el cual es comercializado en nuestro pa&#237;s en presentaciones de liberaci&#243;n prolongada en concentraciones de 500&#44; 750 y 1&#46;000 miligramos&#44; la nicotinamida es un preparado magistral&#44; y aunque tiene un buen efecto reductor de fosfatos tiene el inconveniente de generar marcados efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; como se observ&#243; en el trabajo realizado por Galeano C y cols&#46;&#44; en el cual 1 g diario de nicotinamida logro una significativa reducci&#243;n del f&#243;sforo s&#233;rico&#44; pero a expensas de la aparici&#243;n de muchos efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto hipofosfor&#233;mico del &#225;cido nicot&#237;nico fue descubierto accidentalmente por Shimoda y cols&#46;&#44; cuando observo que la administraci&#243;n de Niceritrol a pacientes en hemodi&#225;lisis con hipocolesterolemia de HDL reduc&#237;a significativamente los valores de f&#243;sforo s&#233;rico<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Ello los llev&#243; a realizar un estudio doble ciego en el cual confirmaron tal efecto a diferencia del placebo<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; y posteriormente demostraron en animales de experimentaci&#243;n que el efecto era generado por aumento en las p&#233;rdidas de fosfato fecales y no en las urinarias<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Su mecanismo b&#225;sico de acci&#243;n radica en inhibir la actividad o expresi&#243;n de la prote&#237;na cotransportadora de sodio-fosfato &#40;NaPi-2b&#41; en el intestino delgado<span class="elsevierStyleSup">7&#44;31</span>&#44; cuya actividad es regulada por los niveles de f&#243;sforo s&#233;ricos y por la Vitamina D activa &#91;1&#44;25 OH &#40;2&#41; vitamina D &#40;3&#41;&#93;<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46; El acido nicot&#237;nico es una vitamina del complejo B&#44; la cual se convierte en el organismo en los dinucle&#243;tidos adenosina nicotinamida &#40;NAD&#41; y fosfato adenosina nicotinamida &#40;NADP&#41;&#44; ellos son coenzimas de muchas reacciones de oxidaci&#243;n-reducci&#243;n&#44; observ&#225;ndose que luego de la administraci&#243;n de nicotinamida las concentraciones corticales renales de NAD se aumentan significativamente&#44; por lo cual inhiben la captaci&#243;n de fosfato por las ves&#237;culas del borde en cepillo de las c&#233;lulas del tubulo proximal en ratas&#44; inclusive en condiciones de dieta baja en fosfatos&#44; mecanismo de reabsorci&#243;n mediado por la prote&#237;na NaPi-2a<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#46; Es posible que estas altas concentraciones se generen tambi&#233;n en las c&#233;lulas de la mucosa del intestino delgado y all&#237; ejerzan un efecto similar sobre la prote&#237;na NaPi-2b inhibiendo su funci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; promoviendo el aumento en las p&#233;rdidas fecales de fosfatos&#46; En nuestro trabajo observamos que el acido nicot&#237;nico genero una reducci&#243;n significativa de los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico a los 8 meses&#44; pero no a los 4&#44; ello indica que muy probablemente la dosis necesaria a tomar por los pacientes para lograrse el efecto deseado sea de 1&#46;000 miligramos&#44; puesto que en ese momento el 100&#37; de los pacientes ya la recib&#237;an&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s del efecto hipofosfor&#233;mico del &#225;cido nicot&#237;nico&#44; su acci&#243;n hipolipemiante es muy notoria&#46; Ello es el resultado de su capacidad de reducir la s&#237;ntesis hep&#225;tica de VLDL&#44; triglic&#233;ridos&#44; y aumentar la s&#237;ntesis de HDL&#44; tambi&#233;n puede reducir los niveles de LDL en un 10-15&#37; y de colesterol total<span class="elsevierStyleSup">37-40</span>&#46; Su efecto adem&#225;s se genera por est&#237;mulo del receptor GRP109A sobre los adip&#243;sitos&#44; en los cuales ejerce un efecto inhibidor de la lipasa hormono-sensible<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Las cifras de colesterol total y LDL se redujeron en el presente trabajo&#44; pero ello puede ser consecuencia de la asociaci&#243;n del &#225;cido nicot&#237;nico con el hipolipemiante que previamente recib&#237;an los pacientes&#44; y no un efecto aislado del medicamento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los niveles de PTH intacta no se modificaron significativamente y no tenemos una explicaci&#243;n clara del porque&#44; aunque es factible que la ausencia de variaciones en los niveles de PTH podr&#237;an sugerir que el &#225;cido nicot&#237;nico interferir&#237;a con la funci&#243;n del cotransportador Na-Pi en la membrana de las c&#233;lulas paratiroideas&#44; bloqueando su acci&#243;n y evitando que las modificaciones del f&#243;sforo extracelular afecten la producci&#243;n y secreci&#243;n de la paratohormona<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Se requiere de un periodo de seguimiento mayor y de un n&#250;mero de pacientes m&#225;s grande para realmente obtener datos con mayor significancia estad&#237;stica&#44; aunque es conveniente resaltar que el control del f&#243;sforo y del calcio parecen m&#225;s importante en primer t&#233;rmino que el propio control de la PTH&#44; pues la relaci&#243;n entre la mortalidad y f&#243;sforo o calcio parece ser m&#225;s consistente &#40;o menos compleja&#41; que la asociada a PTH<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La reducci&#243;n en los niveles de Fosfatasa alcalina en nuestro estudio de un valor inicial promedio de 236 a 219 a los 4 meses y 102 a los 8 meses&#44; sugiere que el &#225;cido nicot&#237;nico al lograr modificar los valores de f&#243;sforo s&#233;rico altera el proceso de remodelaci&#243;n &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los efectos secundarios atribuibles a dosis altas de &#225;cido nicot&#237;nico utilizadas en pacientes en di&#225;lisis se encuentran descritos&#58; diarrea<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; gota&#44; cefalea&#44; rubor facial&#44; prurito&#44; trombocitopenia<span class="elsevierStyleSup">23&#44;44</span>&#44; hiperglicemia&#44; elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas e hiperuricemia&#44; aunque en recientes publicaciones de trabajos realizados con el uso de preparados de liberaci&#243;n prolongada la aparici&#243;n de efectos colaterales ha sido id&#233;ntica a la del placebo<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46; Ninguno de los efectos secundarios cl&#237;nicos y de laboratorio se present&#243; en nuestros pacientes&#44; ello fue muy probablemente el resultado de las bajas dosis utilizadas &#40;m&#225;ximo 1 g&#41;&#44; y de la administraci&#243;n rutinaria de &#225;cido acetilsalic&#237;lico &#40;100 mgs 1 hora antes&#41; el cual bloquea el efecto liberador de prostaglandinas &#40;PGD2 y PGE2&#41; inducido por el &#225;cido nicot&#237;nico a trav&#233;s de su receptor GPR109A principalmente en las c&#233;lulas inmunes de la piel<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n en este trabajo que es el primero a m&#225;s largo plazo &#40;8 meses&#41; hasta ahora publicado&#44; en el cual se utilizo el acido nicot&#237;nico de liberaci&#243;n&#160; prolongada&#44; se muestra su efectividad terap&#233;utica para mejorar el perfil lip&#237;dico y corregir la hiperfosfatemia refractaria&#44; demostrando que este medicamento es seguro&#44; de bajo costo y f&#225;cil de administrar una vez al d&#237;a&#44; lo cual aumenta notoriamente la adherencia del paciente&#44; siendo a la fecha el ideal a formular cuando se presenta la combinaci&#243;n de factores hiperlipidemia e hiperfosforemia refractarias al tratamiento cl&#225;sico en pacientes con ERC&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10001127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10001127&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10001127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10001127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10001127&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10001127_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

DOI:

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	26	8	34
2024 Octubre	233	59	292
2024 Septiembre	281	51	332
2024 Agosto	189	58	247
2024 Julio	238	36	274
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2024 Mayo	300	43	343
2024 Abril	418	55	473
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2023 Noviembre	410	42	452
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2023 Marzo	434	39	473
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2022 Noviembre	320	56	376
2022 Octubre	229	74	303
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2022 Agosto	242	66	308
2022 Julio	175	59	234
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2021 Noviembre	194	59	253
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2021 Enero	228	32	260
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2020 Noviembre	277	17	294
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2016 Marzo	92	0	92
2016 Febrero	146	0	146
2016 Enero	135	0	135
2015 Diciembre	128	0	128
2015 Noviembre	115	0	115
2015 Octubre	124	0	124
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2015 Agosto	107	0	107
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