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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">La ACZ&#44; un derivado de las sulfamidas&#44; es el diur&#233;tico m&#225;s antiguo de los existentes en el mercado&#46; Su empleo&#44; infrecuente en la actualidad&#44; ha sobrevivido no merced a sus propiedades diur&#233;ticas&#44; sino principalmente por su utilizaci&#243;n en el glaucoma<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Su papel en el tratamiento del edema se ha visto limitado por dos hechos b&#225;sicos&#58; la inducci&#243;n de acidosis metab&#243;lica por p&#233;rdida renal de bicarbonato y el efecto reabsortivo compensador en segmentos m&#225;s distales&#44; que impiden la manifestaci&#243;n plena de su potencialidad&#44; tal como se ilustra en la figura 1&#46; Estas circunstancias plantean una restricci&#243;n a su uso&#44; e implican un problema concreto de manejo&#46; No obstante&#44; nuestro punto de vista&#44; basado en recientes experiencias cl&#237;nicas y en datos de la literatura&#44; es que la ACZ tiene un lugar m&#225;s relevante que el que se le suele conceder en el tratamiento de los s&#237;ndromes edematosos&#44; y particularmente en la insuficiencia card&#237;aca &#40;IC&#41;&#46; Por a&#241;adidura&#44; los comentarios que realizamos acerca de la ACZ&#44; subrayan de nuevo la afirmaci&#243;n cl&#225;sica acerca de que la IC nunca puede considerarse refractaria hasta que no se hayan empleado combinaciones suficientes y eficaces de diur&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los puntos que resaltamos se muestran con mayor claridad mediante los siguientes casos casos cl&#237;nicos reales&#44; tratados en el curso del &#250;ltimo a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 75 a&#241;os&#44; con ingresos repetidos por IC y antecedentes de HTA&#44; DM tipo 2&#44; FA e implantaci&#243;n de marcapasos&#44; hipertensi&#243;n pulmonar&#44; insuficiencia tric&#250;spide e IR leve&#46; Ingresada por nueva descompensaci&#243;n&#44; con pO2 de 54 mmHg&#44; presenta oliguria y anasarca&#44; con edemas masivos de miembros inferiores&#44;derrame pleural y peric&#225;rdico&#46; Bioqu&#237;mica con KP &#43; 6&#44;4 mEq&#47;l&#44; Na&#43; 134 mEq&#47;l&#44; creatinina 4&#44;3 mg&#47;dl&#46; Gasometr&#237;a venosa con pH 7&#44;42 y bicarbonato de 22&#44;1 mEq&#47;l&#46; Tratada con perfusi&#243;n en bomba de furosemida&#44; la respuesta diur&#233;tica fue escasa&#44; persistiendo la hiperpotasemia en KP &#43; 7 mEq&#47;L&#44; y reteniendo severamente Na&#43; &#191;relaci&#243;n Na&#43; p&#47;o 126&#47;22 mEq&#47;l&#191;&#46; Ante la p&#233;sima situaci&#243;n cl&#237;nica&#44; se inici&#243; un bloqueo de los diferentes segmentos tubulares con ACZ&#44; furosemida e hidroclorotiazida&#46; Se agregaron dosis puntuales de bicarbonato 1M para mantener la bicarbonatemia por encima de 22 mmol&#47;L&#46; La mejor&#237;a cl&#237;nica y la respuesta diur&#233;tica fueron notables&#44; con un balance negativo de 30 litros en 20 d&#237;as&#44; normalizaci&#243;n de las cifras de potasio y descenso de la creatinina a 1&#44;3 mg&#47;dl&#46; La notoriedad del caso radica en la enorme magnitud de la respuesta diur&#233;tica&#44; que s&#243;lo se consigui&#243; al realizar un bloqueo tubular multisegmentario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 71 a&#241;os&#44; con DM&#44; pr&#243;tesis mitral por estenosis&#44; insuficiencia tric&#250;spide severa&#44; FA lenta&#44; marcapasos e hipertensi&#243;n pulmonar&#46; Ingresada por cuadro de IC congestiva&#44; recibi&#243; tratamiento con furosemida&#44; espironolactona y captopril&#46; Durante el ingreso present&#243; diarrea&#44; seguida de cuadro sincopal y bradicardia extrema&#46; En el ECG&#44; que mostramos por su valor docente intr&#237;nseco &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; fallo de captura del marcapasos y ondas T picudas&#46; En la anal&#237;tica&#44; KP &#43; 8&#44;6 mEq&#47;L&#46; Tratada con gluconato c&#225;lcico iv&#44; insulina y suero glucosado&#44; recuper&#243; la actividad mioc&#225;rdica&#44; pero persistiendo un equilibrio patol&#243;gico del potasio &#40;K&#43; p&#47;o &#61; 7&#47;14 mEq&#47;L&#41; tras 12 h de tratamiento&#46; Con este fin&#44; se agregaron ACZ y bicarbonato s&#243;dico 1M a dosis puntuales&#44; consigui&#233;ndose un cambio en el manejo del K &#40;K&#43; p&#47;o &#61; 4&#44;1&#47;54 mEq&#47;L&#41; en las 24 horas posteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevamente&#44; como en el caso 1&#44; el uso de bicarbonato es el elemento cr&#237;tico diferencial&#44; ya que proporciona a la ACZ su &#171;material de trabajo&#187; y permite perpetuar su efecto&#46; El inter&#233;s del caso se centra en el uso de la ACZ como favorecedora de la eliminaci&#243;n de K&#43;&#44; impulsada por el aporte de bicarbonato que contrarresta su efecto acidificante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 3</span></p><p class="elsevierStylePara">Var&#243;n de 91 a&#241;os&#44; hipertenso&#44; con antecedentes de Ca de colon intervenido&#44; neumon&#237;a y anemia ferrop&#233;nica&#46; Consulta por debilidad progresiva en miembros inferiores de d&#237;as de evoluci&#243;n&#44; tras sustituci&#243;n de tiazida por espironolactona&#46; Se detecta hiperpotasemia extrema &#40;K&#43; 9&#44;6 mEq&#47;l&#41;&#44; acidosis metab&#243;lica &#40;bicarbonato plasm&#225;tico 12&#44;8 mmol&#47;L&#41; y creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl&#44; con ondas T picudas en el ECG&#46; Tras tratamiento con gluconato c&#225;lcico&#44; insulina&#44; furosemida y bicarbonato recuper&#243; la movilidad&#44; pero con persistencia de hiperpotasemia y bajo K&#43; p&#47;o &#61; 8&#44;3&#47;22 mmol&#47;L&#46; Se inici&#243; tratamiento con ACZ y como en casos anteriores&#44; se mantuvo la bicarbonatemia con dosis puntuales &#40;50 mmol&#41; de bicarbonato de Na 1M &#40;50 mmol&#41;&#44; con normalizaci&#243;n del manejo del potasio &#40;4&#44;2&#47;64 mmol&#47;L&#41; en 24 hs&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que el anterior&#44; este caso ilustra una forma pr&#225;ctica de conseguir kaliuresis a pesar del bloqueo distal de la eliminaci&#243;n de K&#43; causado por los antialdoster&#243;nicos&#46; La acidosis inicial no fue obst&#225;culo para emplear ACZ&#44; al contrarrestarse el posible efecto negativo usando bicarbonato&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 4</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 76 a&#241;os&#44; con antecedentes de HTA&#44; DM&#44; dislipemia&#44; obesidad m&#243;rbida&#44; FA cr&#243;nica&#44; miocardiopat&#237;a dilatada con varios ingresos por IC&#44; insuficiencia respiratoria cr&#243;nica&#44; hipotiroidismo&#44; y anemia&#46; Ingresada por disnea de m&#237;nimos esfuerzos y anasarca&#46; Valores plasm&#225;ticos de creatinina 0&#44;66 mg&#47;dl&#44; sodio 121 mEq&#47;l&#44; potasio 3&#44;6 mEq&#47;l&#44; bicarbonato 22 mEq&#47;l&#46; Inicialmente&#44; se trat&#243; con diur&#233;ticos del asa y restricci&#243;n h&#237;drica&#44; con escasa respuesta diur&#233;tica&#44; presentando a las 72 horas oliguria de 480 ml&#47;24 h&#44; con persistencia del estado edematoso y empeoramiento de la disnea&#46; Ante la falta de respuesta a la furosemida&#44; se indujo un bloqueo tubular completo con ACZ&#44; furosemida&#44; higrotona y espironolactona&#59; aprovechando la existencia de hiponatremia&#44; se infundieron 100 mmoles de bicarbonato 1M iv&#44; consigui&#233;ndose un incremento de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica a 26 mEq&#47;l&#46; A las 48 horas se produjo una notable mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; con balance h&#237;drico negativo superior a los 2 litros&#44; manteni&#233;ndose esta tendencia hasta la resoluci&#243;n del anasarca&#44; en 10 d&#237;as&#44; con normalizaci&#243;n asociada de los par&#225;metros hidroelectrol&#237;ticos&#46; Se continu&#243; con el bicarbonato iv&#44; titulando la dosis a lo necesario para mantener concentraciones plasm&#225;ticas iguales o superiores a 22 mmol&#47;l &#40;30-50 mmoles&#47;d&#237;a&#41;&#46; La figura 3 ilustra el dr&#225;stico aumento de la natriuresis al emplear la asociaci&#243;n diur&#233;tica&#44; claramente superior a la cantidad de bicarbonato administrado&#46; Es interesante ver no s&#243;lo el efecto potenciador de los diur&#233;ticos entre s&#237;&#44; sino tambi&#233;n c&#243;mo la espironolactona modera el efecto kaliur&#233;tico de la ACZ&#44; evitando as&#237; una depleci&#243;n excesiva de Kp&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROBLEMAS QUE PUEDEN RESOLVERSE EMPLEANDO ASOCIACIONES DIUR&#201;TICAS CON ACZ</span></p><p class="elsevierStylePara">Las principales aplicaciones de la ACZ que ilustramos en los casos&#44; son el edema refractario y la hiperpotasemia en presencia de bloqueo aldoster&#243;nico&#46; Otros autores la han empleado tambi&#233;n con &#233;xito en el tratamiento de la alcalosis por depleci&#243;n de cloro&#44; en el mal de las alturas y en la apnea del sue&#241;o asociada a la insuficiencia card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer supuesto&#44; nos referimos al llamado edema refractario verdadero&#44; no al causado por transgresiones diet&#233;ticas o incumplimiento de la toma de los f&#225;rmacos prescritos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia al tratamiento diur&#233;tico puede aparecer en m&#250;ltiples estados edematosos y&#44; en general&#44; se debe al desarrollo de cambios adaptativos tubulares&#44; con sobreexpresi&#243;n y&#47;o inducci&#243;n de actividad de los transportadores inhibidos por los diur&#233;ticos&#46; Estas adaptaciones se escalonan en el tiempo&#44; de forma inmediata&#44; con el est&#237;mulo directo de la reabsorci&#243;n de Na&#43; en segmentos distales al sitio de acci&#243;n del diur&#233;tico&#44; con retenci&#243;n de ClNa post-diur&#233;tica&#44; y a largo plazo&#44; en el denominado &#171;braking phenomenon&#187;<span class="elsevierStyleSup">5&#44; 6</span>&#46; En tales situaciones&#44; la combinaci&#243;n de diur&#233;ticos con acci&#243;n en diferentes segmentos tubulares ha demostrado ser extremadamente eficaz&#44; incluso en pacientes en circunstancias claramente adversas para el inicio de una diuresis&#46; Si bien la combinaci&#243;n de un diur&#233;tico del asa y una tiazida es la m&#225;s empleada&#44; el agregado de diur&#233;ticos con acci&#243;n sobre diferentes segmentos es una alternativa superior<span class="elsevierStyleSup">7&#44; 8</span>&#46; As&#237;&#44; la ACZ&#44; al incrementar notablemente la oferta de fluido tubular al asa de Henle&#44; act&#250;a como potenciador de la acci&#243;n de la furosemida&#46; El agregado de una tiazida y un diur&#233;tico distal&#44; asegura la cobertura diur&#233;tica de la totalidad de los segmentos nefronales&#46; En el futuro&#44; es posible que a&#250;n se a&#241;ada a este esquema un quinto elemento&#44; los antagonistas V2 de la vasopresina&#44; con acci&#243;n exclusiva sobre el transporte de agua en el t&#250;bulo colector&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso concreto de la IC&#44; la respuesta diur&#233;tica correlaciona marcadamente con la baja excreci&#243;n fraccional de sodio &#40;EFNa&#43;&#41; pre-tratamiento&#46; Esto es especialmente evidente en los pacientes con EFNa&#43; muy por debajo de lo normal &#40;&#60; 0&#44;2&#37;&#41; La reabsorci&#243;n proximal de Na&#43;&#44; condicionada por la disminuci&#243;n del volumen circulante eficaz&#44; es el mayor determinante de la resistencia a diur&#233;ticos en enfermedades edematosas con infrallenado &#40;&#171;underfilling&#187;&#41; funcional del &#225;rbol vascular&#44; Los casos 1 y 4 muestran con claridad como funciona la asociaci&#243;n cu&#225;druple&#44; en pacientes en los que una pauta diur&#233;tica m&#225;s simple hab&#237;a fracasado&#46; En este esquema&#44; en lugar del antagonista aldoster&#243;nico&#44; podr&#237;a emplearse un bloqueante del canal Na&#58;K&#44; como amiloride o triamterene&#44; pero el antagonismo de aldosterona aporta propiedades a&#241;adidas sobre el sistema cardiovascular y la redistribuci&#243;n de potasio tisular ausentes en los bloqueantes Na&#58;K&#59; adem&#225;s&#44; en la farmacopea espa&#241;ola&#44; no se dispone de preparados de estos &#250;ltimos no asociados a tiazidas&#46; Entre los antagonistas aldoster&#243;nicos del mercado&#44; la tendencia actual es a emplear preferentemente la eplerenona &#40;Elecor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; por su ausencia de efectos antiandrog&#233;nicos&#46; Estudios recientes han confirmado en forma plena el valor terap&#233;utico de la eplerenona<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo aspecto que hace m&#225;s actual la aplicaci&#243;n de la ACZ&#44; se relaciona con el marcado incremento de frecuencia de hiperpotasemia asociada a inhibici&#243;n competitiva de los receptores de aldosterona&#44; una consecuencia directa de la publicaci&#243;n del estudio RALES<span class="elsevierStyleSup">13-16</span>&#46; Este tipo de hiperpotasemia es dif&#237;cil de resolver&#44; necesitando incluso recurrirse a t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extracorp&#243;rea&#44; ya que el bloqueo de la eliminaci&#243;n urinaria de potasio por los antialdoster&#243;nicos se prolonga durante d&#237;as&#46; El empleo de una asociaci&#243;n conteniendo ACZ consigue&#44; tal como lo ilustran los casos 2 y 3&#44; inducir potasiuria por efecto ani&#243;n no reabsorbible&#46; La figura 4 muestra un esquema del mecanismo por el que esto ocurre&#46; En este contexto&#44; la combinaci&#243;n que proponemos puede ser de extrema utilidad en aliviar una situaci&#243;n sustancialmente irresoluble&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">USO DE LA ACETAZOLAMIDA</span></p><p class="elsevierStylePara">La ACZ no se ha considerado un f&#225;rmaco de primera l&#237;nea&#44; debido a las limitaciones citadas m&#225;s arriba&#46; La eficacia de la ACZ disminuye linealmente al alcanzarse cifras de bicarbonato plasm&#225;tico inferiores a la normalidad&#46; Por el contrario&#44; su acci&#243;n es completa en presencia de valores elevados de bicarbonato&#44; por lo que adem&#225;s constituye un complemento de alto inter&#233;s en los pacientes tratados con tiazidas o furosemida&#44; especialmente a altas dosis&#44; que se hallan especialmente predispuestos a la alcalosis&#46; As&#237;&#44; tal como hemos mencionado&#44; se ha empleado ACZ en la alcalosis por depleci&#243;n de cloro&#59; en este sentido&#44; es importante y de aplicaci&#243;n pr&#225;ctica&#44; recordar que el uso de ACZ con este fin no necesita de dosis diarias&#44; pudiendo emplearse en pautas bi o trisemanales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aspecto principal a resaltar es que&#44; si bien es en condiciones de alcalosis cuando la ACZ resulta m&#225;s eficaz de manera espont&#225;nea&#44; su efecto puede inducirse manteniendo concentraciones de bicarbonato normales mediante infusiones de cantidades controladas de bicarbonato iv&#44; tal como muestran los casos que presentamos&#46; En este contexto&#44; es obvia la necesidad de asociaciones de diur&#233;ticos para conseguir un efecto pleno&#59; estas asociaciones deben incluir&#44; adem&#225;s de la ACZ&#44; un diur&#233;tico del asa y una tiazida&#46; El agregado o no de un diur&#233;tico distal depender&#225; de que el efecto buscado sea la eliminaci&#243;n de edemas o de potasio&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ACCI&#211;N&#44; FARMACOLOG&#205;A Y POSIBLES EFECTOS ADVERSOS DE LA ACETAZOLAMIDA</span></p><p class="elsevierStylePara">Como mecanismo de acci&#243;n&#44; la ACZ inhibe la anhidrasa carb&#243;nica&#44; localizada principalmente en las membranas basales apical y y basolateral y en la luz del t&#250;bulo proximal&#44; induciendo natriuresis&#44; kaliuresis y bicarbonaturia &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; La figura 5 muestra espec&#237;ficamente el efecto de la ACZ sobre el bicarbonato urinario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La absorci&#243;n de la ACZ es r&#225;pida&#44; alcanz&#225;ndose concentraciones m&#225;ximas por v&#237;a oral en 2 h&#44; con una vida media de alrededor de 12 h&#46; La dosis habitual es de 250 a 500 mg cada 12 a 24 h&#46; En su asociaci&#243;n con diur&#233;ticos del asa&#44; es recomendable la toma de 500 mg vo de ACZ con 2 horas de antelaci&#243;n a la del diur&#233;tico del asa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un recurso clave&#44; poco empleado pero eficaz&#44; consiste en &#171;cebar&#187; el mecanismo con bicarbonato iv&#59; en t&#233;rminos coloquiales&#44; puede decirse que se &#171;apuesta&#187; una cantidad de Na&#43; en forma de bicarbonato&#44; para recuperar considerablemente m&#225;s&#46; El bicarbonato mantiene a la ACZ en acci&#243;n&#44; al permitir una bicarbonaturia persistente y el consiguiente arrastre de fluido tubular&#46; Desde el punto de vista de la efectividad del tratamiento del edema de la IC&#44; y siempre bajo el supuesto de que la restricci&#243;n de sal se est&#225; cumpliendo&#44; nuestra recomendaci&#243;n es&#44; si el tiempo y la gravedad lo permiten&#44; agregar los diur&#233;ticos de forma secuencial&#44; con el siguiente esquema&#58; i&#46;&#41; Empezar por una tiazida si el CCr es superior a 50 ml&#47;min&#44; o por furosemida si el CCr es inferior&#59; ii&#46;&#41; asociar ambas&#44; iii&#46;&#41; agregar un antagonista de aldosterona&#59; iv&#46;&#41; agregar ACZ&#46; Esta secuencia permite alcanzar valores de EFNa&#43; elevados &#40;5&#37; &#243; &#62;&#41; Teniendo en cuenta que en la misma situaci&#243;n&#44; la EFK puede situarse en cerca del 70&#37;&#44; un riesgo evidente de la combinaci&#243;n diur&#233;tica es la hipopotasemia&#46; &#201;sta puede limitarse parcialmente con el uso de bloqueantes del canal Na&#58;K&#44; como amiloride&#44; o con antagonistas aldoster&#243;nicos&#44; pero el punto clave es el empleo de suplementos de K en cantidades equivalentes a las p&#233;rdidas urinarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el presente trabajo trae a un plano de importancia a la ACZ&#44; un diur&#233;tico innecesariamente olvidado&#44; en situaciones de aplicaci&#243;n directa a problemas de la pr&#225;ctica cardiol&#243;gica actual&#46; Recomendamos de forma definida su utilizaci&#243;n en el edema refractario de la IC&#44; la hiperpotasemia secundaria al bloqueo aldoster&#243;nico y la alcalosis asociada a diur&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores quieren agradecer a la Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az-Capio&#44; y a la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;SEN&#41; su ayuda en la realizaci&#243;n del estudio&#46; Parte de la informaci&#243;n contenida en esta revisi&#243;n se present&#243; en el Curso de Electrolitos para R4 de Nefrolog&#237;a organizado por SEN-Almirall y realizado en &#193;vila en noviembre 2007&#46; <br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura5.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5&#46; </p>"
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        "resumen" => "Este es el &#250;ltimo art&#237;culo publicado en Nefrolog&#237;a por Carlos Caramelo D&#237;az&#46; Es un art&#237;culo que aparece despu&#233;s de su muerte como si la enorme fecundidad cient&#237;fica de Carlos quisiera burlar al tiempo y situar en otra dimensi&#243;n la continuidad de su actividad profesional&#46; Muchos conocimos a Carlos precisamente por sus obras y por su actividad educativa&#46; Otros m&#225;s afortunados tuvieron la suerte de convivir con su personas y compartir ideas&#44; euforias y desencantos&#46; Carlos fue un nefr&#243;logo pleno de responsabilidad y buen hacer&#46; Siempre atendi&#243; de forma generosa todas las peticiones de colaboraci&#243;n&#44; en especial las dirigidas a los j&#243;venes nefr&#243;logos&#46; Muchos de los que se formaron con &#233;l son hoy&#44; a pesar de su juventud&#44; una referencia en nuestra sociedad&#46; Ellos recogieron ciencia y humanidad y trasladar&#225;n el oficio de maestro de Carlos a nuevas generaciones&#46; Por eso esta burla al tiempo no es sino la &#250;ltima jugada de este nefr&#243;logo porte&#241;o&#46; Y este art&#237;culo&#44; el primer paso se su eterna presencia&#46; A&#46; L&#46; M&#46; de Francisco Carlos Quereda Presidente de la SEN Director de Nefrolog&#237;a"
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Vigencia de la acetazolamida en la terapéutica diurética actual: aplicaciones en el edema refractario y la hiperpotasemia relacionada al bloqueo aldosterónico
Actuality of the use of acetazolamide as a diuretic: usefulness in refractory edema and in aldosteroneantagonist- related hyperkalemia
C.. Carameloa, M.. Albalatea, Sonia Baldovía, A.. Tejedorb, Roberto Alcázar Arroyoc, A.. García Pérezd, M.. Maríne
a Servicio de Nefrología, Fundación Jiménez Díaz-Capio, Madrid, Madrid, España,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">La ACZ&#44; un derivado de las sulfamidas&#44; es el diur&#233;tico m&#225;s antiguo de los existentes en el mercado&#46; Su empleo&#44; infrecuente en la actualidad&#44; ha sobrevivido no merced a sus propiedades diur&#233;ticas&#44; sino principalmente por su utilizaci&#243;n en el glaucoma<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Su papel en el tratamiento del edema se ha visto limitado por dos hechos b&#225;sicos&#58; la inducci&#243;n de acidosis metab&#243;lica por p&#233;rdida renal de bicarbonato y el efecto reabsortivo compensador en segmentos m&#225;s distales&#44; que impiden la manifestaci&#243;n plena de su potencialidad&#44; tal como se ilustra en la figura 1&#46; Estas circunstancias plantean una restricci&#243;n a su uso&#44; e implican un problema concreto de manejo&#46; No obstante&#44; nuestro punto de vista&#44; basado en recientes experiencias cl&#237;nicas y en datos de la literatura&#44; es que la ACZ tiene un lugar m&#225;s relevante que el que se le suele conceder en el tratamiento de los s&#237;ndromes edematosos&#44; y particularmente en la insuficiencia card&#237;aca &#40;IC&#41;&#46; Por a&#241;adidura&#44; los comentarios que realizamos acerca de la ACZ&#44; subrayan de nuevo la afirmaci&#243;n cl&#225;sica acerca de que la IC nunca puede considerarse refractaria hasta que no se hayan empleado combinaciones suficientes y eficaces de diur&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los puntos que resaltamos se muestran con mayor claridad mediante los siguientes casos casos cl&#237;nicos reales&#44; tratados en el curso del &#250;ltimo a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 75 a&#241;os&#44; con ingresos repetidos por IC y antecedentes de HTA&#44; DM tipo 2&#44; FA e implantaci&#243;n de marcapasos&#44; hipertensi&#243;n pulmonar&#44; insuficiencia tric&#250;spide e IR leve&#46; Ingresada por nueva descompensaci&#243;n&#44; con pO2 de 54 mmHg&#44; presenta oliguria y anasarca&#44; con edemas masivos de miembros inferiores&#44;derrame pleural y peric&#225;rdico&#46; Bioqu&#237;mica con KP &#43; 6&#44;4 mEq&#47;l&#44; Na&#43; 134 mEq&#47;l&#44; creatinina 4&#44;3 mg&#47;dl&#46; Gasometr&#237;a venosa con pH 7&#44;42 y bicarbonato de 22&#44;1 mEq&#47;l&#46; Tratada con perfusi&#243;n en bomba de furosemida&#44; la respuesta diur&#233;tica fue escasa&#44; persistiendo la hiperpotasemia en KP &#43; 7 mEq&#47;L&#44; y reteniendo severamente Na&#43; &#191;relaci&#243;n Na&#43; p&#47;o 126&#47;22 mEq&#47;l&#191;&#46; Ante la p&#233;sima situaci&#243;n cl&#237;nica&#44; se inici&#243; un bloqueo de los diferentes segmentos tubulares con ACZ&#44; furosemida e hidroclorotiazida&#46; Se agregaron dosis puntuales de bicarbonato 1M para mantener la bicarbonatemia por encima de 22 mmol&#47;L&#46; La mejor&#237;a cl&#237;nica y la respuesta diur&#233;tica fueron notables&#44; con un balance negativo de 30 litros en 20 d&#237;as&#44; normalizaci&#243;n de las cifras de potasio y descenso de la creatinina a 1&#44;3 mg&#47;dl&#46; La notoriedad del caso radica en la enorme magnitud de la respuesta diur&#233;tica&#44; que s&#243;lo se consigui&#243; al realizar un bloqueo tubular multisegmentario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 71 a&#241;os&#44; con DM&#44; pr&#243;tesis mitral por estenosis&#44; insuficiencia tric&#250;spide severa&#44; FA lenta&#44; marcapasos e hipertensi&#243;n pulmonar&#46; Ingresada por cuadro de IC congestiva&#44; recibi&#243; tratamiento con furosemida&#44; espironolactona y captopril&#46; Durante el ingreso present&#243; diarrea&#44; seguida de cuadro sincopal y bradicardia extrema&#46; En el ECG&#44; que mostramos por su valor docente intr&#237;nseco &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; fallo de captura del marcapasos y ondas T picudas&#46; En la anal&#237;tica&#44; KP &#43; 8&#44;6 mEq&#47;L&#46; Tratada con gluconato c&#225;lcico iv&#44; insulina y suero glucosado&#44; recuper&#243; la actividad mioc&#225;rdica&#44; pero persistiendo un equilibrio patol&#243;gico del potasio &#40;K&#43; p&#47;o &#61; 7&#47;14 mEq&#47;L&#41; tras 12 h de tratamiento&#46; Con este fin&#44; se agregaron ACZ y bicarbonato s&#243;dico 1M a dosis puntuales&#44; consigui&#233;ndose un cambio en el manejo del K &#40;K&#43; p&#47;o &#61; 4&#44;1&#47;54 mEq&#47;L&#41; en las 24 horas posteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevamente&#44; como en el caso 1&#44; el uso de bicarbonato es el elemento cr&#237;tico diferencial&#44; ya que proporciona a la ACZ su &#171;material de trabajo&#187; y permite perpetuar su efecto&#46; El inter&#233;s del caso se centra en el uso de la ACZ como favorecedora de la eliminaci&#243;n de K&#43;&#44; impulsada por el aporte de bicarbonato que contrarresta su efecto acidificante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 3</span></p><p class="elsevierStylePara">Var&#243;n de 91 a&#241;os&#44; hipertenso&#44; con antecedentes de Ca de colon intervenido&#44; neumon&#237;a y anemia ferrop&#233;nica&#46; Consulta por debilidad progresiva en miembros inferiores de d&#237;as de evoluci&#243;n&#44; tras sustituci&#243;n de tiazida por espironolactona&#46; Se detecta hiperpotasemia extrema &#40;K&#43; 9&#44;6 mEq&#47;l&#41;&#44; acidosis metab&#243;lica &#40;bicarbonato plasm&#225;tico 12&#44;8 mmol&#47;L&#41; y creatinina de 1&#44;5 mg&#47;dl&#44; con ondas T picudas en el ECG&#46; Tras tratamiento con gluconato c&#225;lcico&#44; insulina&#44; furosemida y bicarbonato recuper&#243; la movilidad&#44; pero con persistencia de hiperpotasemia y bajo K&#43; p&#47;o &#61; 8&#44;3&#47;22 mmol&#47;L&#46; Se inici&#243; tratamiento con ACZ y como en casos anteriores&#44; se mantuvo la bicarbonatemia con dosis puntuales &#40;50 mmol&#41; de bicarbonato de Na 1M &#40;50 mmol&#41;&#44; con normalizaci&#243;n del manejo del potasio &#40;4&#44;2&#47;64 mmol&#47;L&#41; en 24 hs&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que el anterior&#44; este caso ilustra una forma pr&#225;ctica de conseguir kaliuresis a pesar del bloqueo distal de la eliminaci&#243;n de K&#43; causado por los antialdoster&#243;nicos&#46; La acidosis inicial no fue obst&#225;culo para emplear ACZ&#44; al contrarrestarse el posible efecto negativo usando bicarbonato&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 4</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 76 a&#241;os&#44; con antecedentes de HTA&#44; DM&#44; dislipemia&#44; obesidad m&#243;rbida&#44; FA cr&#243;nica&#44; miocardiopat&#237;a dilatada con varios ingresos por IC&#44; insuficiencia respiratoria cr&#243;nica&#44; hipotiroidismo&#44; y anemia&#46; Ingresada por disnea de m&#237;nimos esfuerzos y anasarca&#46; Valores plasm&#225;ticos de creatinina 0&#44;66 mg&#47;dl&#44; sodio 121 mEq&#47;l&#44; potasio 3&#44;6 mEq&#47;l&#44; bicarbonato 22 mEq&#47;l&#46; Inicialmente&#44; se trat&#243; con diur&#233;ticos del asa y restricci&#243;n h&#237;drica&#44; con escasa respuesta diur&#233;tica&#44; presentando a las 72 horas oliguria de 480 ml&#47;24 h&#44; con persistencia del estado edematoso y empeoramiento de la disnea&#46; Ante la falta de respuesta a la furosemida&#44; se indujo un bloqueo tubular completo con ACZ&#44; furosemida&#44; higrotona y espironolactona&#59; aprovechando la existencia de hiponatremia&#44; se infundieron 100 mmoles de bicarbonato 1M iv&#44; consigui&#233;ndose un incremento de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica a 26 mEq&#47;l&#46; A las 48 horas se produjo una notable mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; con balance h&#237;drico negativo superior a los 2 litros&#44; manteni&#233;ndose esta tendencia hasta la resoluci&#243;n del anasarca&#44; en 10 d&#237;as&#44; con normalizaci&#243;n asociada de los par&#225;metros hidroelectrol&#237;ticos&#46; Se continu&#243; con el bicarbonato iv&#44; titulando la dosis a lo necesario para mantener concentraciones plasm&#225;ticas iguales o superiores a 22 mmol&#47;l &#40;30-50 mmoles&#47;d&#237;a&#41;&#46; La figura 3 ilustra el dr&#225;stico aumento de la natriuresis al emplear la asociaci&#243;n diur&#233;tica&#44; claramente superior a la cantidad de bicarbonato administrado&#46; Es interesante ver no s&#243;lo el efecto potenciador de los diur&#233;ticos entre s&#237;&#44; sino tambi&#233;n c&#243;mo la espironolactona modera el efecto kaliur&#233;tico de la ACZ&#44; evitando as&#237; una depleci&#243;n excesiva de Kp&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROBLEMAS QUE PUEDEN RESOLVERSE EMPLEANDO ASOCIACIONES DIUR&#201;TICAS CON ACZ</span></p><p class="elsevierStylePara">Las principales aplicaciones de la ACZ que ilustramos en los casos&#44; son el edema refractario y la hiperpotasemia en presencia de bloqueo aldoster&#243;nico&#46; Otros autores la han empleado tambi&#233;n con &#233;xito en el tratamiento de la alcalosis por depleci&#243;n de cloro&#44; en el mal de las alturas y en la apnea del sue&#241;o asociada a la insuficiencia card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer supuesto&#44; nos referimos al llamado edema refractario verdadero&#44; no al causado por transgresiones diet&#233;ticas o incumplimiento de la toma de los f&#225;rmacos prescritos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia al tratamiento diur&#233;tico puede aparecer en m&#250;ltiples estados edematosos y&#44; en general&#44; se debe al desarrollo de cambios adaptativos tubulares&#44; con sobreexpresi&#243;n y&#47;o inducci&#243;n de actividad de los transportadores inhibidos por los diur&#233;ticos&#46; Estas adaptaciones se escalonan en el tiempo&#44; de forma inmediata&#44; con el est&#237;mulo directo de la reabsorci&#243;n de Na&#43; en segmentos distales al sitio de acci&#243;n del diur&#233;tico&#44; con retenci&#243;n de ClNa post-diur&#233;tica&#44; y a largo plazo&#44; en el denominado &#171;braking phenomenon&#187;<span class="elsevierStyleSup">5&#44; 6</span>&#46; En tales situaciones&#44; la combinaci&#243;n de diur&#233;ticos con acci&#243;n en diferentes segmentos tubulares ha demostrado ser extremadamente eficaz&#44; incluso en pacientes en circunstancias claramente adversas para el inicio de una diuresis&#46; Si bien la combinaci&#243;n de un diur&#233;tico del asa y una tiazida es la m&#225;s empleada&#44; el agregado de diur&#233;ticos con acci&#243;n sobre diferentes segmentos es una alternativa superior<span class="elsevierStyleSup">7&#44; 8</span>&#46; As&#237;&#44; la ACZ&#44; al incrementar notablemente la oferta de fluido tubular al asa de Henle&#44; act&#250;a como potenciador de la acci&#243;n de la furosemida&#46; El agregado de una tiazida y un diur&#233;tico distal&#44; asegura la cobertura diur&#233;tica de la totalidad de los segmentos nefronales&#46; En el futuro&#44; es posible que a&#250;n se a&#241;ada a este esquema un quinto elemento&#44; los antagonistas V2 de la vasopresina&#44; con acci&#243;n exclusiva sobre el transporte de agua en el t&#250;bulo colector&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso concreto de la IC&#44; la respuesta diur&#233;tica correlaciona marcadamente con la baja excreci&#243;n fraccional de sodio &#40;EFNa&#43;&#41; pre-tratamiento&#46; Esto es especialmente evidente en los pacientes con EFNa&#43; muy por debajo de lo normal &#40;&#60; 0&#44;2&#37;&#41; La reabsorci&#243;n proximal de Na&#43;&#44; condicionada por la disminuci&#243;n del volumen circulante eficaz&#44; es el mayor determinante de la resistencia a diur&#233;ticos en enfermedades edematosas con infrallenado &#40;&#171;underfilling&#187;&#41; funcional del &#225;rbol vascular&#44; Los casos 1 y 4 muestran con claridad como funciona la asociaci&#243;n cu&#225;druple&#44; en pacientes en los que una pauta diur&#233;tica m&#225;s simple hab&#237;a fracasado&#46; En este esquema&#44; en lugar del antagonista aldoster&#243;nico&#44; podr&#237;a emplearse un bloqueante del canal Na&#58;K&#44; como amiloride o triamterene&#44; pero el antagonismo de aldosterona aporta propiedades a&#241;adidas sobre el sistema cardiovascular y la redistribuci&#243;n de potasio tisular ausentes en los bloqueantes Na&#58;K&#59; adem&#225;s&#44; en la farmacopea espa&#241;ola&#44; no se dispone de preparados de estos &#250;ltimos no asociados a tiazidas&#46; Entre los antagonistas aldoster&#243;nicos del mercado&#44; la tendencia actual es a emplear preferentemente la eplerenona &#40;Elecor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; por su ausencia de efectos antiandrog&#233;nicos&#46; Estudios recientes han confirmado en forma plena el valor terap&#233;utico de la eplerenona<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo aspecto que hace m&#225;s actual la aplicaci&#243;n de la ACZ&#44; se relaciona con el marcado incremento de frecuencia de hiperpotasemia asociada a inhibici&#243;n competitiva de los receptores de aldosterona&#44; una consecuencia directa de la publicaci&#243;n del estudio RALES<span class="elsevierStyleSup">13-16</span>&#46; Este tipo de hiperpotasemia es dif&#237;cil de resolver&#44; necesitando incluso recurrirse a t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extracorp&#243;rea&#44; ya que el bloqueo de la eliminaci&#243;n urinaria de potasio por los antialdoster&#243;nicos se prolonga durante d&#237;as&#46; El empleo de una asociaci&#243;n conteniendo ACZ consigue&#44; tal como lo ilustran los casos 2 y 3&#44; inducir potasiuria por efecto ani&#243;n no reabsorbible&#46; La figura 4 muestra un esquema del mecanismo por el que esto ocurre&#46; En este contexto&#44; la combinaci&#243;n que proponemos puede ser de extrema utilidad en aliviar una situaci&#243;n sustancialmente irresoluble&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">USO DE LA ACETAZOLAMIDA</span></p><p class="elsevierStylePara">La ACZ no se ha considerado un f&#225;rmaco de primera l&#237;nea&#44; debido a las limitaciones citadas m&#225;s arriba&#46; La eficacia de la ACZ disminuye linealmente al alcanzarse cifras de bicarbonato plasm&#225;tico inferiores a la normalidad&#46; Por el contrario&#44; su acci&#243;n es completa en presencia de valores elevados de bicarbonato&#44; por lo que adem&#225;s constituye un complemento de alto inter&#233;s en los pacientes tratados con tiazidas o furosemida&#44; especialmente a altas dosis&#44; que se hallan especialmente predispuestos a la alcalosis&#46; As&#237;&#44; tal como hemos mencionado&#44; se ha empleado ACZ en la alcalosis por depleci&#243;n de cloro&#59; en este sentido&#44; es importante y de aplicaci&#243;n pr&#225;ctica&#44; recordar que el uso de ACZ con este fin no necesita de dosis diarias&#44; pudiendo emplearse en pautas bi o trisemanales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aspecto principal a resaltar es que&#44; si bien es en condiciones de alcalosis cuando la ACZ resulta m&#225;s eficaz de manera espont&#225;nea&#44; su efecto puede inducirse manteniendo concentraciones de bicarbonato normales mediante infusiones de cantidades controladas de bicarbonato iv&#44; tal como muestran los casos que presentamos&#46; En este contexto&#44; es obvia la necesidad de asociaciones de diur&#233;ticos para conseguir un efecto pleno&#59; estas asociaciones deben incluir&#44; adem&#225;s de la ACZ&#44; un diur&#233;tico del asa y una tiazida&#46; El agregado o no de un diur&#233;tico distal depender&#225; de que el efecto buscado sea la eliminaci&#243;n de edemas o de potasio&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ACCI&#211;N&#44; FARMACOLOG&#205;A Y POSIBLES EFECTOS ADVERSOS DE LA ACETAZOLAMIDA</span></p><p class="elsevierStylePara">Como mecanismo de acci&#243;n&#44; la ACZ inhibe la anhidrasa carb&#243;nica&#44; localizada principalmente en las membranas basales apical y y basolateral y en la luz del t&#250;bulo proximal&#44; induciendo natriuresis&#44; kaliuresis y bicarbonaturia &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; La figura 5 muestra espec&#237;ficamente el efecto de la ACZ sobre el bicarbonato urinario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La absorci&#243;n de la ACZ es r&#225;pida&#44; alcanz&#225;ndose concentraciones m&#225;ximas por v&#237;a oral en 2 h&#44; con una vida media de alrededor de 12 h&#46; La dosis habitual es de 250 a 500 mg cada 12 a 24 h&#46; En su asociaci&#243;n con diur&#233;ticos del asa&#44; es recomendable la toma de 500 mg vo de ACZ con 2 horas de antelaci&#243;n a la del diur&#233;tico del asa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un recurso clave&#44; poco empleado pero eficaz&#44; consiste en &#171;cebar&#187; el mecanismo con bicarbonato iv&#59; en t&#233;rminos coloquiales&#44; puede decirse que se &#171;apuesta&#187; una cantidad de Na&#43; en forma de bicarbonato&#44; para recuperar considerablemente m&#225;s&#46; El bicarbonato mantiene a la ACZ en acci&#243;n&#44; al permitir una bicarbonaturia persistente y el consiguiente arrastre de fluido tubular&#46; Desde el punto de vista de la efectividad del tratamiento del edema de la IC&#44; y siempre bajo el supuesto de que la restricci&#243;n de sal se est&#225; cumpliendo&#44; nuestra recomendaci&#243;n es&#44; si el tiempo y la gravedad lo permiten&#44; agregar los diur&#233;ticos de forma secuencial&#44; con el siguiente esquema&#58; i&#46;&#41; Empezar por una tiazida si el CCr es superior a 50 ml&#47;min&#44; o por furosemida si el CCr es inferior&#59; ii&#46;&#41; asociar ambas&#44; iii&#46;&#41; agregar un antagonista de aldosterona&#59; iv&#46;&#41; agregar ACZ&#46; Esta secuencia permite alcanzar valores de EFNa&#43; elevados &#40;5&#37; &#243; &#62;&#41; Teniendo en cuenta que en la misma situaci&#243;n&#44; la EFK puede situarse en cerca del 70&#37;&#44; un riesgo evidente de la combinaci&#243;n diur&#233;tica es la hipopotasemia&#46; &#201;sta puede limitarse parcialmente con el uso de bloqueantes del canal Na&#58;K&#44; como amiloride&#44; o con antagonistas aldoster&#243;nicos&#44; pero el punto clave es el empleo de suplementos de K en cantidades equivalentes a las p&#233;rdidas urinarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el presente trabajo trae a un plano de importancia a la ACZ&#44; un diur&#233;tico innecesariamente olvidado&#44; en situaciones de aplicaci&#243;n directa a problemas de la pr&#225;ctica cardiol&#243;gica actual&#46; Recomendamos de forma definida su utilizaci&#243;n en el edema refractario de la IC&#44; la hiperpotasemia secundaria al bloqueo aldoster&#243;nico y la alcalosis asociada a diur&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores quieren agradecer a la Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az-Capio&#44; y a la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;SEN&#41; su ayuda en la realizaci&#243;n del estudio&#46; Parte de la informaci&#243;n contenida en esta revisi&#243;n se present&#243; en el Curso de Electrolitos para R4 de Nefrolog&#237;a organizado por SEN-Almirall y realizado en &#193;vila en noviembre 2007&#46; <br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;521127&#95;figura5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="521127_figura5.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 96 15 111
2024 Octubre 643 80 723
2024 Septiembre 727 74 801
2024 Agosto 776 116 892
2024 Julio 713 77 790
2024 Junio 704 78 782
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2024 Abril 921 73 994
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