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del total de las biopsias que se practican en Espa&#241;a al a&#241;o &#40;4&#41;&#44; mientras que tan s&#243;lo dos centros en nuestro pa&#237;s realizan biopsias de protocolo de forma seriada&#46; Tambi&#233;n el an&#225;lisis de las biopsias diagn&#243;sticas evidencia importantes diferencias en relaci&#243;n a la actividad de los distintos centros&#44; observ&#225;ndose en algunos casos particulares diferencias de hasta 10 veces en los &#237;ndices biopsias&#47;trasplantes reportados &#40;4&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tampoco parece haber un acuerdo claro sobre c&#243;mo obtener y procesar las muestras de tejido renal&#44; existiendo relevantes diferencias en relaci&#243;n al uso de diversos calibres de aguja para la punci&#243;n&#44; as&#237; como un empleo bastante limitado de las t&#233;cnicas diagn&#243;sticas m&#225;s espec&#237;ficas&#44; como la inmunofluorescencia&#44; la inmunohistoqu&#237;mica o la microscopia electr&#243;nica &#40;4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante esta situaci&#243;n&#44; en octubre de 2007 se celebr&#243; en Toledo una conferencia de consenso en la que un grupo de cl&#237;nicos y nefropat&#243;logos expertos en trasplante renal abordaron conjuntamente los diversos aspectos de inter&#233;s sobre la indicaci&#243;n&#44; el procesamiento y la evaluaci&#243;n de las biopsias renales en los pacientes trasplantados&#46; Las principales conclusiones y recomendaciones al respecto de dicho grupo de consenso se resumen en el presente documento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; UTILIDAD CL&#205;NICA DE LA BIOPSIA EN EL TRASPLANTE RENAL&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;1 Biopsia del donante</span></p><p class="elsevierStylePara">M&#250;ltiples estudios han demostrado que la presencia de lesiones preexistentes en la biopsia del donante se asocia con la presencia de rechazo agudo&#44; con una peor funci&#243;n&#44; con el desarrollo de lesiones posteriores y con una supervivencia reducida del injerto &#40;5-20&#41;&#46; A pesar de las diferencias metodol&#243;gicas entre los distintos trabajos y de ciertos resultados dispares &#40;21&#41;&#44; actualmente existe bastante acuerdo en que el hallazgo en la biopsia en el momento del implante de lesiones glomerulares&#44; t&#250;bulointersticiales y vasculares&#44; representa uno de los principales factores dependientes del donante que pueden condicionar la evoluci&#243;n del injerto renal&#46; En efecto&#44; se ha podido demostrar en varias series que la determinaci&#243;n en la biopsia del donante de una glomeruloesclerosis del ~20&#37; se asocia con la presencia de funci&#243;n retardada del injerto &#40;FRI&#41; en el post-trasplante inmediato&#44; as&#237; como con una reducci&#243;n de la funci&#243;n renal o con la p&#233;rdida del injerto a largo plazo &#40;8&#44; 13-15&#44; 18&#41;&#46; Tambi&#233;n la presencia de da&#241;o t&#250;bulointersticial heredado del donante&#44; como la fibrosis intersticial&#44; la atrofia tubular o la necrosis tubular aguda&#44; tiene un papel destacado y se correlaciona con el desarrollo posterior en el receptor de glomeruloesclerosis y da&#241;o cr&#243;nico intersticial&#46; Dichos fen&#243;menos determinan de forma significativa la funci&#243;n renal y la supervivencia del &#243;rgano implantado &#40;18-20&#41; y realzan la importancia de la indicaci&#243;n de esta biopsia en el donante con la utilizaci&#243;n de una buena metodolog&#237;a de an&#225;lisis &#40;22&#41;&#46; En relaci&#243;n al da&#241;o vascular&#44; Nankivell et al&#46; hallaron en el 2001 que las lesiones de peque&#241;os vasos en el donante predicen la detecci&#243;n de lesiones t&#237;picas de nefropat&#237;a cr&#243;nica en las biopsias obtenidas a los 3 meses de evoluci&#243;n del trasplante &#40;17&#41;&#44; mientras que&#44; a largo plazo&#44; la detecci&#243;n del engrosamiento fibroso de la &#237;ntima en la biopsia al tiempo del implante se ha asociado con la aparici&#243;n y la severidad de fibrosis intersticial&#44; as&#237; como a una reducci&#243;n del aclaramiento de creatinina &#40;12&#41;&#46; Teniendo en cuenta todo lo anterior&#44; es comprensible que el inter&#233;s por la realizaci&#243;n de biopsias en el donante se haya incrementado significativamente durante los &#250;ltimos a&#241;os de forma paralela al mayor uso de &#243;rganos marginales provenientes de pacientes a&#241;osos&#44; diab&#233;ticos o hipertensos&#46; Obviamente&#44; la presencia de estos factores se asocia con el desarrollo en el ri&#241;&#243;n de la citadas lesiones histol&#243;gicas &#40;23&#44; 24&#41;&#44; las cuales se relacionan consistentemente con peores resultados en la evoluci&#243;n del injerto &#40;25&#44; 26&#41; tal y como se ha comentado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En consecuencia&#44; la evaluaci&#243;n histol&#243;gica del posible injerto constituye&#44; junto con los datos cl&#237;nicos y de laboratorio&#44; un procedimiento que se ha venido utilizando para considerar la realizaci&#243;n de un trasplante simple o doble&#44; o si por el contrario los &#243;rganos de ese donante deben ser descartados &#40;27-29&#41;&#46; &#201;sta es en la actualidad la principal indicaci&#243;n de la biopsia del donante en muchos centros aunque no hay que olvidar que la obtenci&#243;n de una muestra en tiempo cero&#44; incluso en los donantes &#243;ptimos&#44; es de gran ayuda para el pat&#243;logo para la correcta interpretaci&#243;n de lesiones posteriores que puedan presentarse en el receptor&#44; por lo que su realizaci&#243;n no deber&#237;a limitarse &#250;nicamente al estudio de la viabilidad de los injertos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; es necesario recordar tambi&#233;n que la realizaci&#243;n de biopsias en el donante es especialmente interesante en el contexto de un ensayo cl&#237;nico con el fin de disponer de datos morfol&#243;gicos pareados antes y despu&#233;s del trasplante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;2 Biopsia en el receptor</span></p><p class="elsevierStylePara">El examen histol&#243;gico de la biopsia renal sigue constituyendo a d&#237;a de hoy la excelencia para la identificaci&#243;n diagn&#243;stica de la patolog&#237;a del injerto y su utilidad se refleja en que m&#225;s del 70&#37; de las indicaciones de biopsias en pacientes trasplantados renales en nuestro pa&#237;s se realizan por motivos diagn&#243;sticos &#40;4&#41;&#46; Su principal valor reside en la posibilidad de diferenciar de forma detallada la presencia de lesiones sugerentes de rechazo agudo&#44; nefrotoxicidad por inhibidores de la calcineurina o lesiones de tipo cr&#243;nico&#44; as&#237; como diagnosticar entidades no sospechadas cl&#237;nicamente&#44; como las glomerulopat&#237;as de novo&#44; la recidiva de enfermedad recurrente o la nefropat&#237;a asociada a poliomavirus tipo BK&#46; En este sentido&#44; la introducci&#243;n en los &#250;ltimos a&#241;os de los criterios de Banff y sus respectivas actualizaciones &#40;30-33&#41; ha permitido disponer de una herramienta reproducible &#40;34&#41;&#44; con una elevada correlaci&#243;n cl&#237;nico-patol&#243;gica &#40;35&#41; e internacionalmente aceptada para la descripci&#243;n de las lesiones agudas y cr&#243;nicas de los distintos compartimentos renales&#46; Adem&#225;s&#44; la incorporaci&#243;n reciente de nuevas t&#233;cnicas histol&#243;gicas y de marcadores&#44; como la detecci&#243;n del C4d y de los anticuerpos donante-espec&#237;ficos&#44; han aumentado la capacidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica de la biopsia renal&#44; ofreciendo a los pat&#243;logos la posibilidad de realizar diagn&#243;sticos cada vez m&#225;s precisos&#46; En este sentido&#44; el creciente volumen de evidencias acumuladas mediante estos procedimientos ha permitido recientemente a la conferencia de Banff proponer la introducci&#243;n de un nuevo concepto&#44; el rechazo tard&#237;o mediado por anticuerpos&#44; as&#237; como los criterios necesarios para su diagn&#243;stico &#40;33&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a las biopsias de protocolo&#44; estudios recientes han podido establecer la historia natural de las lesiones que afectan al injerto renal &#40;36&#41;&#44; as&#237; como el impacto de cada una de ellas en el pron&#243;stico del trasplante&#46; Gracias al uso de biopsias seriadas se sabe que la prevalencia de infiltrados intersticiales y tubulitis en injertos estables&#44; el denominado rechazo subcl&#237;nico &#40;RSC&#41; &#40;37&#41;&#44; es m&#225;xima durante los primeros meses de evoluci&#243;n post-trasplante para luego decaer progresivamente &#40;a pesar de que en algunos pacientes el RSC puede persistir m&#225;s all&#225; del a&#241;o &#40;38&#41;&#41;&#46; La presencia de estas lesiones agudas&#44; incluso en los casos de m&#237;nima inflamaci&#243;n&#44; se asocia consistentemente con la aparici&#243;n de lesiones de tipo cr&#243;nico como la fibrosis intersticial y la atrofia tubular &#40;FI&#47;AT&#41; &#40;36&#44; 39-41&#41; y con una reducci&#243;n de la supervivencia del injerto a largo plazo&#44; tal y como se ha observado recientemente en pacientes con lesiones de RSC a la segunda semana de trasplante seguidos durante 10 a&#241;os &#40;42&#41;&#46; Por su parte&#44; y una vez establecida&#44; la FI&#47;AT progresa r&#225;pidamente durante los primeros meses y a pesar de ser cl&#237;nicamente silente al inicio &#40;36&#44; 43&#44; 44&#41; tambi&#233;n se relaciona con una peor funci&#243;n renal y con la p&#233;rdida del injerto a largo plazo &#40;45&#44; 46&#41;&#44; incluso cuando se detecta precozmente a los 6 meses del trasplante &#40;47&#41;&#46; De hecho&#44; el valor predicitivo de la FI&#47;AT es independiente de otros marcadores cl&#225;sicos como la creatinina s&#233;rica&#44; la proteinuria o el rechazo agudo &#40;48&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este contexto&#44; &#250;ltimamente ha aumentado el inter&#233;s por la detecci&#243;n de patrones de lesi&#243;n en las biopsias que ayudar&#237;an a predecir mejor y de forma m&#225;s temprana la evoluci&#243;n del trasplante que la valoraci&#243;n de las mismas por separado&#46; Se ha demostrado que la combinaci&#243;n de FI&#47;AT y da&#241;o vascular se asocia significativamente a una peor supervivencia del injerto a 10 a&#241;os que la presencia &#250;nica de FI&#47;AT &#40;49&#41; y resultados parecidos se han observado a 5 a&#241;os en pacientes con lesiones de FI&#47;AT y glomerulopat&#237;a del trasplante &#40;50&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la combinaci&#243;n de lesiones agudas y cr&#243;nicas tambi&#233;n predice peores resultados a largo plazo&#44; de modo que la FI&#47;AT presenta un especial peor pron&#243;stico cuando se asocia de forma concomitante a la presencia de RSC &#40;41&#44; 50&#44; 51&#41;&#46; De hecho&#44; ciertos patrones de lesiones hallados en biopsias de protocolo en los primeros 6 meses de trasplante&#44; como la presencia de FI&#47;AT m&#225;s vasculopat&#237;a del trasplante o FI&#47;AT y RSC&#44; han demostrado una sensibilidad y una especificidad en la predicci&#243;n de la viabilidad del injerto a 7 a&#241;os no inferior a la de marcadores cl&#225;sicos como el rechazo agudo o la funci&#243;n renal &#40;3&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">De especial inter&#233;s es conocer tambi&#233;n que las biopsias de protocolo podr&#237;an tener un papel importante en la mejor&#237;a del pron&#243;stico del injerto&#46; Existen dos publicaciones al respecto que&#44; a pesar de ser metodol&#243;gicamente limitadas&#44; as&#237; lo demuestran&#46; La primera fue un estudio en el que se realizaron biopsias de protocolo en los meses 1&#44;2&#44;3&#44;6 y 12 del trasplante&#46; En este trabajo&#44; Rush et al&#46; observaron que la detecci&#243;n y el tratamiento precoz del RSC con bolus de corticoides resultaba en una menor progresi&#243;n de las lesiones a los 6 meses y una mejor funci&#243;n renal a los 2 a&#241;os frente al grupo control &#40;52&#41;&#46; En el segundo estudio&#44; Buehrig et al&#46; reportaron que la detecci&#243;n precoz de la nefropat&#237;a por el virus del polioma mediante biopsias de protocolo en el primer a&#241;o de trasplante permiti&#243; modificar la inmunosupresi&#243;n en fases iniciales de la enfermedad&#46; A los 6 meses&#44; la supervivencia y la funcionalidad de los injertos en estos pacientes fueron significativamente superiores a la de aquellos pacientes en los que se detect&#243; la enfermedad de forma tard&#237;a mediante una biopsia diagn&#243;stica por deterioro de la funci&#243;n renal &#40;53&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; la biopsia no s&#243;lo constituye la mejor alternativa para la evaluaci&#243;n diagn&#243;stica de las lesiones de un injerto renal&#44; si no que tambi&#233;n es una buena herramienta para la evaluaci&#243;n pron&#243;stica y de viabilidad de dicho injerto&#46; Gracias a las evidencias disponibles se ha planteado que las biopsias de protocolo podr&#237;an considerarse como un marcador subrogado de la supervivencia del injerto &#40;54&#41; y actualmente varios grupos de investigadores est&#225;n centrando sus esfuerzos en hallar distintos patrones de lesi&#243;n&#44; as&#237; como nuevos par&#225;metros cuantitativos para valorar estas biopsias&#44; que mejorar&#237;an su valor predictivo &#40;3&#41;&#46; Finalmente&#44; no hay que olvidar la importante utilidad de las biopsias de protocolo como variable de eficacia secundaria en el contexto de un ensayo cl&#237;nico&#46; La experiencia en este campo es ya destacable en varios estudios que pretenden describir las posibles diferencias en el impacto sobre la histolog&#237;a renal de los distintos tratamientos inmunosupresores &#40;55-58&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; RECOMENDACIONES PARA REALIZACI&#211;N DE BIOPSIAS EN EL DONANTE &#40;tabla 1&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;1 Indicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">3&#46;1&#46;1 Indicaci&#243;n clara</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la disparidad creciente entre el n&#250;mero de pacientes en lista de espera para recibir un trasplante renal y el n&#250;mero de injertos disponibles ha propiciado la necesidad de ampliar los criterios mediante los cuales se considera a un ri&#241;&#243;n adecuado para el trasplante &#40;59&#41;&#46; En el 2001&#44; la UNOS &#40;&#191;United Network for Organ Sharing&#191;&#41; defini&#243; a los donantes con criterios expandidos &#40;DCE&#41; a aquellos donantes cadav&#233;ricos con una edad &#8805; 60 a&#241;os o bien con una edad comprendida entre los 50 y 59 a&#241;os y al menos 2 de los siguientes 3 factores de riesgo&#58; muerte por accidente cerebrovascular&#44; hipertensi&#243;n o creatinina s&#233;rica terminal &#62; 1&#44;5 mg&#47;dL &#40;60&#41;&#46; En varias series se ha observado que la implantaci&#243;n de injertos provenientes de DCE se asocia a un mayor riesgo de disfunci&#243;n primaria y FRI&#44; as&#237; como a una reducci&#243;n de la supervivencia del injerto y del receptor a largo plazo &#40;61-63&#41;&#46; En consecuencia&#44; la realizaci&#243;n de una biopsia en estos donantes sub&#243;ptimos puede aportar informaci&#243;n pron&#243;stica importante &#40;2&#44; 29&#41; que ayude a la hora de tomar decisiones cl&#237;nicas sobre la viabilidad del &#243;rgano y recientemente se han objetivado significativas mejor&#237;as en la evoluci&#243;n del trasplante mediante esta estrategia &#40;27&#41;&#46; Por todo lo anterior se aconseja realizar una biopsia a todos los injertos provenientes de DCE con el objetivo de evaluar la viabilidad de los &#243;rganos y ayudar a indicar adecuadamente a qu&#233; receptores deber&#225;n ser implantados&#44; as&#237; como para conocer la situaci&#243;n histol&#243;gica de partida que permita posteriormente evaluar la evoluci&#243;n de las lesiones en el injerto&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; tambi&#233;n se considera conveniente contar con una biopsia del donante &#40;est&#225;ndar o expandido&#41; en todos los ensayos cl&#237;nicos que incluyan biopsias de protocolo para la evaluaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos o de cambios en la inmunosupresi&#243;n existente en el momento cero del trasplante&#44; con el fin de interpretar m&#225;s adecuadamente la evoluci&#243;n de las lesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;1&#46;2 Indicaci&#243;n recomendable</p><p class="elsevierStylePara">En el donante est&#225;ndar que no est&#233; incluido en ning&#250;n ensayo cl&#237;nico&#44; la biopsia se considera recomendable &#40;aunque no obligatoria&#41; para poder monitorizar la progresi&#243;n de la lesi&#243;n en el injerto despu&#233;s del trasplante&#46; A pesar de ello&#44; las ventajas de su realizaci&#243;n deber&#225;n contrapesarse frente a los riesgos que el paciente puede tener debido a este procedimiento&#44; principalmente el riesgo de hemorragia&#44; debi&#233;ndose tener en cuenta tambi&#233;n el impacto econ&#243;mico de esta estrategia&#46; En consecuencia&#44; la decisi&#243;n deber&#225; tomarse valorando la relaci&#243;n riesgo-beneficio en cada caso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;2 Obtenci&#243;n y tama&#241;o de la muestra&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">A modo de introducci&#243;n es importante remarcar que la completa realizaci&#243;n de estas biopsias &#40;obtenci&#243;n&#44; procesamiento y evaluaci&#243;n&#41; no deber&#237;a incrementar de forma significativa el tiempo de isquemia fr&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se considera que la biopsia en el donante se puede realizar indistintamente con aguja o en cu&#241;a &#40;seg&#250;n la pr&#225;ctica habitual de cada centro&#41; en una zona representativa de la morfolog&#237;a renal&#44; recomend&#225;ndose obtener una muestra en ambos ri&#241;ones del donante&#46; Con el objetivo de intentar garantizar un tama&#241;o de la muestra suficiente se aconseja realizar cu&#241;as de un tama&#241;o no inferior a los 5 x 5 x 5 mm&#44; procurando al mismo tiempo no ir m&#225;s all&#225; de 1 cm de profundidad para evitar comprometer las arterias arcuatas y aumentar as&#237; el riesgo de sangrado tras la cirug&#237;a de implante&#46; De hecho&#44; a&#250;n no han sido bien analizadas las implicaciones pron&#243;sticas derivadas de las posibles complicaciones asociadas a la biopsia del donante&#44; como la presencia de hematomas perirrenales&#46; Es por ello que&#44; y en ausencia de evidencias cl&#237;nicas&#44; es recomendable realizar una estrecha vigilancia anal&#237;tica y ecogr&#225;fica de los pacientes receptores de un injerto renal biopsiado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n al tama&#241;o de la muestra&#44; y teniendo en cuenta que uno de los aspectos m&#225;s interesantes a estudiar en las biopsias del donante es la glomeruloesclerosis&#44; es de suma importancia que las muestras contengan un n&#250;mero m&#237;nimo de glom&#233;rulos que permita estimar el porcentaje de esclerosis del injerto con un coeficiente de variaci&#243;n aceptable&#46; Remuzzi et al&#46; sugirieron hace unos a&#241;os que al menos 25 glom&#233;rulos en cada ri&#241;&#243;n eran necesarios para calcular adecuadamente el porcentaje de glomerulosclerosis en el donante &#40;28&#41;&#46; A la vista de los buenos resultados observados posteriormente mediante el uso del modelo propuesto &#40;27&#44; 28&#41; se recomienda que 50 glom&#233;rulos entre los dos ri&#241;ones sea el tama&#241;o m&#237;nimo de la muestra que siempre se deber&#237;a intentar obtener&#46; Por debajo de esta cantidad el valor de las biopsias para la estimaci&#243;n de la glomeruloesclerosis ofrece un baja fiabilidad&#44; tal y como se muestra en la simulaci&#243;n de la figura 1&#46; Adem&#225;s&#44; es aconsejable que la muestra renal con menos glom&#233;rulos no tenga menos de 15&#46; Por otra parte&#44; se recomienda que en la biopsia del donante se incluyan como m&#237;nimo 2 secciones arteriales con l&#225;mina el&#225;stica interna presente para poder valorar adecuadamente el da&#241;o vascular cr&#243;nico en el donante &#40;en general&#44; se aconseja que el informe de la biopsia describa el n&#250;mero de glom&#233;rulos y de secciones arteriales obtenidas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; una buena pr&#225;ctica a desarrollar en relaci&#243;n al presente apartado ser&#237;a la puesta en marcha de un registro de biopsias en el que cada centro registre los datos provenientes de sus biopsias en el donante para poder evaluar al cabo de un tiempo de forma retrospectiva si su metodolog&#237;a les permite obtener consistentemente una cantidad de material suficiente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;3 Procesamiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta la importancia de las decisiones cl&#237;nicas que dependen de la biopsia del donante&#44; se recomienda que en la medida de lo posible tanto el t&#233;cnico encargado del manejo de los tejidos como el pat&#243;logo sean expertos en patolog&#237;a renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a la mayor&#237;a de centros trasplantadores siguen usando a d&#237;a de hoy t&#233;cnicas de congelaci&#243;n para procesar las muestras provenientes del donante&#46; El estudio del tejido congelado permite evaluar adecuadamente el porcentaje de glomeruloesclerosis y el engrosamiento de la &#237;ntima arterial&#44; siempre y cuando los cortes de los vasos sean transversales&#46; En general&#44; la viabilidad de estas muestras depende en gran medida de la calidad de la congelaci&#243;n y del corte realizado&#44; siendo dif&#237;cil evaluar adecuadamente la fibrosis intersticial y la atrofia tubular si el procesamiento del tejido no ha sido adecuado&#46; Adem&#225;s&#44; incluso en las muestras de buena calidad es muy complicada la valoraci&#243;n de la hialinosis arteriolar&#44; que para algunos autores es un dato morfol&#243;gico clave &#40;9&#41;&#44; por lo que la determinaci&#243;n de falsos positivos es habitual en este apartado&#46; Por el contrario est&#225; bien establecido que la inclusi&#243;n en parafina de los tejidos permite una detallada evaluaci&#243;n de los distintos compartimentos renales &#40;22&#41;&#44; aunque lo cierto es que en la actualidad no existe ning&#250;n trabajo comparativo en biopsias renales de donante que eval&#250;e el rendimiento de este procedimiento frente a los cortes congelados&#46; La mayor&#237;a de estas aproximaciones se han realizado en el marco del estudio histol&#243;gico del c&#225;ncer de mama en el que se han observado significativamente peores resultados diagn&#243;sticos con el material congelado&#44; por lo que su uso est&#225; actualmente desaconsejado&#44; incluso en las biopsias intraoperatorias &#40;64&#41;&#46; Por todo lo anterior&#44; y en aquellos casos en los que el objetivo de la biopsia renal del donante sea valorar la viabilidad del &#243;rgano para el trasplante&#44; se recomienda la utilizaci&#243;n de un procesamiento r&#225;pido en parafina mediante tecnolog&#237;a de horno microondas &#40;~ 3 horas&#41; &#40;65&#41;&#46; En este sentido&#44; ser&#237;a deseable que dicho sistema de procesamiento r&#225;pido pudiera realizarse de forma centralizada en una &#225;rea sanitaria&#44; de manera que se ofreciera un servicio permanente de 24 horas al d&#237;a para dar soporte log&#237;stico a los centros que as&#237; lo requirieran&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El grosor recomendado para las preparaciones histol&#243;gicas es de 3-4 micras para las muestras procesadas en parafina y 6-10 micras para las muestras congeladas&#46; En general&#44; todas las muestras deben te&#241;irse siempre con hematoxilina-eosina &#40;HE&#41; y con la tinci&#243;n de PAS &#40;&#191;periodic acid-Schiff&#191;&#41;&#44; siendo aconsejable tambi&#233;n el uso del tricr&#243;mico de Masson para la adecuada valoraci&#243;n de la fibrosis intersticial&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;4 Evaluaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente no existe ning&#250;n consenso sobre c&#243;mo deben valorarse las biopsias renales en el donante y lo cierto es que apenas existen escalas validadas para tal prop&#243;sito&#46; Hasta la fecha&#44; algunos centros e instituciones han propuesto sus propios protocolos a nivel local para el estudio de las biopsias del donante&#44; como por ejemplo el protocolo que varios hospitales en Andaluc&#237;a se encuentran actualmente ultimando para dicha Comunidad Aut&#243;noma &#40;Tabla 2&#41; &#40;66&#41;&#46; En el a&#241;o 2006 Remuzzi et al&#46; siguieron un esquema desarrollado previamente por un panel de expertos &#40;28&#41; para evaluar la viabilidad de ri&#241;ones procedentes de donantes mayores de 60 a&#241;os&#46; El sistema propuesto de forma emp&#237;rica consiste en la evaluaci&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico en los cuatro compartimentos renales mediante una escala semicuantitativa graduada de 0 a 3&#46; Tras la suma de los resultados&#44; los injertos con una puntuaci&#243;n entre 0 y 3 se utilizan para trasplante simple&#44; los injertos con un resultado de 4 a 6 se utilizan para trasplante dual y los injertos con un resultado &#8805; 7 se descartan&#46; En dicho trabajo&#44; los autores observaron que la supervivencia a largo plazo de los injertos seleccionados mediante esta escala fue significativamente superior en comparaci&#243;n con una cohorte de pacientes a los que tambi&#233;n se hab&#237;an implantado injertos de donantes mayores de 60 a&#241;os aunque sin valoraci&#243;n histol&#243;gica previa &#40;27&#41;&#46; A pesar de los buenos resultados reportados&#44; lo cierto es que el modelo en cuesti&#243;n no est&#225; exento de ciertas limitaciones que dificultan el poder recomendar su generalizaci&#243;n&#44; como por ejemplo el reducido n&#250;mero de pacientes incluidos en el estudio&#44; el hecho de que se incluyeran trasplantes simples o dobles y la necesidad de hallar una glomeruloesclerosis muy intensa &#40;&#62; 50&#37;&#41; para que este &#237;tem recibiera la m&#225;xima puntuaci&#243;n en la escala propuesta&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En la &#250;ltima reuni&#243;n de Banff celebrada en La Coru&#241;a en 2007 se aconsej&#243; evaluar las biopsias del donante siguiendo los criterios establecidos por la propia Conferencia &#40;67&#41;&#44; aunque de hecho la mayor&#237;a de grupos trasplantadores ya vienen utilizando desde hace tiempo el esquema de Banff 97 &#40;31&#41; para estudiar la viabilidad de los &#243;rganos antes del trasplante&#46; A pesar de que dicho protocolo no ha sido espec&#237;ficamente desarrollado para tal prop&#243;sito&#44; est&#225; claro que permite describir adecuadamente la presencia de lesiones cr&#243;nicas y recientemente se ha demostrado la utilidad de su aplicaci&#243;n a la biopsia del donante&#46; Efectivamente&#44; Lopes et al&#46; observaron en el 2005 en muestras procesadas en parafina que la evaluaci&#243;n mediante Banff de la biopsia del donante tiene un poder predictivo sobre la funci&#243;n renal y la supervivencia del injerto similar a la evaluaci&#243;n morfom&#233;trica&#46; En base a un detallado an&#225;lisis estad&#237;stico los autores propusieron un sistema de suma de resultados que ten&#237;a en cuenta la glomeruloesclerosis &#40;evaluada como ausente o presente dependiendo de si la tasa de glom&#233;rulos esclerosados era inferior o superior al 10&#37;&#41;&#44; el grado de fibrosis intersticial &#40;ci-score&#41; y el da&#241;o vascular cr&#243;nico &#40;cv-score&#41; evaluados de acuerdo con los criterios de Banff&#46; En este estudio se observ&#243; que los injertos con un resultado de 0 a 2 son &#250;tiles para trasplante simple y los injertos con resultado de 3&#44; dada su mala evoluci&#243;n&#44; podr&#237;an considerarse para trasplante doble &#40;29&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">A modo de conclusi&#243;n&#44; y hasta que los diversos protocolos locales no sean validados adecuadamente&#44; el presente grupo de consenso considera que lo m&#225;s recomendable en la actualidad es realizar las evaluaciones histol&#243;gicas de las biopsias del donante siguiendo los criterios de Banff &#40;67&#41; con el fin de adaptarse a las gu&#237;as internacionales&#46; Se recomienda adem&#225;s que las biopsias de ambos ri&#241;ones de un mismo donante se eval&#250;en conjuntamente siempre que no se observen diferencias macrosc&#243;picas que sugieran la existencia de una patolog&#237;a espec&#237;fica en uno de ellos&#46; En general&#44; la principal ventaja de adoptar los criterios de Banff para la biopsia del donante es que esta estrategia facilita el estudio de la progresi&#243;n de las lesiones cuando se eval&#250;an las biopsias del receptor&#46; Sin embargo&#44; la informaci&#243;n disponible en la actualidad es a&#250;n limitada como para aconsejar un algoritmo basado en la suma de resultados para la aceptaci&#243;n o el descarte de un injerto &#40;27&#44; 29&#41;&#46; Por otra parte&#44; si s&#243;lo se dispone de tejido congelado se evaluar&#225; &#250;nicamente el porcentaje de glomeruloesclerosis debido a la dificultad de estudiar la fibrosis intersticial y la atrofia tubular en estas muestras&#46; En este sentido&#44; en un documento de consenso de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a se ha propuesto que en el caso de hallarse una glomeruloesclerosis de m&#225;s del 20&#37; se plantee la realizaci&#243;n de un trasplante dual &#40;59&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; RECOMENDACIONES PARA REALIZACI&#211;N DE BIOPSIAS EN EL RECEPTOR DE UN INJERTO RENAL &#40;tabla 3&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;1 Indicaciones para la biopsia diagn&#243;stica</span></p><p class="elsevierStylePara">A modo de recomendaci&#243;n general&#44; se insta a los grupos trasplantadores a que mantengan una actitud activa frente a la biopsia diagn&#243;stica&#44; de modo que &#233;sta se deber&#237;a indicar siempre de forma precoz ante la sospecha de la presencia de alg&#250;n tipo de problema y no retrasarse hasta que la situaci&#243;n cl&#237;nica se encuentre ya muy avanzada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;1&#46; Funci&#243;n retardada del injerto &#40;FRI&#41;</p><p class="elsevierStylePara">La FRI constituye una forma de insuficiencia renal aguda que se asocia en el post-trasplante con un mayor riesgo de rechazo agudo y de p&#233;rdida del injerto a largo plazo &#40;68&#41;&#46; En los grandes estudios multic&#233;ntricos la FRI se ha definido cl&#237;nicamente como la necesidad de al menos una sesi&#243;n de di&#225;lisis durante la primera semana de evoluci&#243;n tras la implantaci&#243;n del &#243;rgano &#40;69&#41;&#46; Tal y como se ha comentado&#44; varios factores dependientes del donante se asocian a la aparici&#243;n de la FRI&#44; pero tambi&#233;n existen m&#250;ltiples factores presentes durante el trasplante y en el propio receptor que favorecen el retraso funcional &#40;68&#41;&#46; De hecho&#44; uno de los m&#225;s importantes es el grado de sensibilizaci&#243;n del receptor que puede determinar el desarrollo de un rechazo precoz mediado por anticuerpos&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Por todo lo anterior&#44; y ante la presencia de FRI en trasplantados renales con riesgo est&#225;ndar &#40;no hiperinmunizados&#41; se recomienda indicar la realizaci&#243;n de una biopsia diagn&#243;stica a partir de la primera semana de evoluci&#243;n del trasplante &#40;entre los d&#237;as 7 y 12&#41; con el objetivo de hallar y tratar precozmente la causa subyacente&#46; En pacientes hiperinmunizados esta biopsia se deber&#225; realizar antes&#44; teniendo en cuenta previamente los resultados obtenidos en las pruebas complementarias &#40;renograma&#44; ecograf&#237;a y ecograf&#237;a doppler&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;2&#46; Funci&#243;n sub&#243;ptima</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n del &#243;rgano en el post-trasplante depende tanto de las caracter&#237;sticas del donante como del propio receptor y es realmente dif&#237;cil considerar de forma precisa en cada caso cu&#225;l deber&#237;a ser la funci&#243;n renal esperable de un injerto a partir de dichas caracter&#237;sticas&#46; A pesar de ello&#44; y aunque no se trate a&#250;n de una pr&#225;ctica universalmente extendida&#44; lo cierto es que en los &#250;ltimos a&#241;os est&#225; aumentando el inter&#233;s por biopsiar a los pacientes que a las pocas semanas del trasplante se estabilizan en unos valores de creatinina s&#233;rica no adecuados o superiores a los que cabr&#237;a esperar&#46; Dichos niveles sub&#243;ptimos podr&#237;an indicar la presencia de lesiones precoces en el injerto que estar&#237;an ya afectando su funcionalidad&#46; En la tabla 4 se presentan&#44; clasificados seg&#250;n la edad del donante&#44; los valores medios de filtrado glomerular observados en pacientes receptores de injertos renales a los tres meses post-trasplante&#46; Teniendo en cuenta los datos presentados en dicha tabla&#44; se aconseja realizar una biopsia diagn&#243;stica en aquellos pacientes que a partir de los primeros meses de evoluci&#243;n del trasplante presenten un filtrado glomerular por debajo de dos desviaciones est&#225;ndar respecto a la media esperable de acuerdo con las caracter&#237;sticas del donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;3&#46; Deterioro agudo</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda realizar siempre una biopsia diagn&#243;stica en el paciente trasplantado ante la presencia de un deterioro brusco de la funci&#243;n renal definido por un aumento r&#225;pido &#40;1-2 d&#237;as&#41; en los niveles s&#233;ricos de creatinina superior al 10-25&#37; respecto a la determinaci&#243;n anterior &#40;70&#41;&#46; Dicho aumento ha de ser atribuible a una enfermedad parenquimatosa del ri&#241;&#243;n&#44; por lo que se deben excluir previamente posibles causas pre-renales u obstructivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;4&#46; Deterioro cr&#243;nico</p><p class="elsevierStylePara">La disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto&#44; caracterizada por un progresivo deterioro de la funci&#243;n renal asociado con la aparici&#243;n o el empeoramiento de hipertensi&#243;n arterial y proteinuria&#44; representa el m&#225;s importante determinante de la supervivencia del &#243;rgano a largo plazo &#40;71&#41;&#46; En estos pacientes el aumento progresivo de los niveles de creatinina en el tiempo&#44; fen&#243;meno denominado en ingl&#233;s como &#34;creeping creatinine&#34;&#44; se considera una caracter&#237;stica indicadora de dicha disfunci&#243;n &#40;72&#41; y se ha sugerido que para su definici&#243;n es necesario demostrar la existencia de una pendiente negativa en el inverso de la creatinina mediante un m&#237;nimo de 6 determinaciones realizadas durante los &#250;ltimos meses de seguimiento &#40;de 3 a 18&#41; &#40;73&#41;&#46; En consecuencia&#44; y con el fin de diagnosticar las lesiones en el injerto en estadios iniciales&#44; se recomienda biopsiar precozmente a los pacientes que presenten en un periodo m&#237;nimo aproximado de entre 3-6 meses un aumento en los niveles de creatinina s&#233;rica &#8805; 20&#37; con respecto a la creatinina nadir&#44; acompa&#241;ado o no de proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;5&#46; Proteinuria</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda siempre realizar biopsia en aquellos pacientes que presenten una proteinuria superior a 1 gr&#44; especialmente si est&#225;n en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina &#40;IECA&#41; o antagonistas del receptor de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;&#44; ya que en estos casos el riesgo de enfermedades como la nefropat&#237;a cr&#243;nica o la recidiva de la enfermedad primaria es mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; existe a&#250;n en la actualidad poca experiencia en la realizaci&#243;n de biopsias en pacientes con valores de proteinuria entre 0&#44;5-1 gr &#40;con o sin tratamiento con IECAs o ARA II&#41; para determinar si el diagn&#243;stico histol&#243;gico puede ayudar a modificar la historia natural de las lesiones&#46; En este sentido&#44; se aconseja a los centros que registren los datos de las biopsias que realicen en este perfil de pacientes para poder realizar recomendaciones al respecto m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;6&#46; Alteraciones del sedimento</p><p class="elsevierStylePara">Ante la presencia de alteraciones del sedimento en los pacientes con trasplante renal &#40;microhemat&#250;ria persistente o cilindruria&#41; deber&#237;a indicarse en todos los casos una biopsia diagn&#243;stica&#44; siempre y cuando se hayan podido descartar previamente posibles causas urol&#243;gicas que explicaran dichas alteraciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;7&#46; Cambios en la inmunosupresi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Es aconsejable la realizaci&#243;n de una biopsia renal de forma previa a la introducci&#243;n de cambios en el tratamiento inmunosupresor con el objetivo de poder valorar posteriormente la posible evoluci&#243;n de las lesiones del injerto con el nuevo r&#233;gimen de f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;2&#46; Aspectos t&#233;cnicos de la biopsia diagn&#243;stica</span></p><p class="elsevierStylePara">4&#46;2&#46;1 Tama&#241;o de la aguja y n&#250;mero de cilindros</p><p class="elsevierStylePara">La obtenci&#243;n de material suficiente y representativo de la corteza renal&#44; junto con la minimizaci&#243;n de las posibles morbilidades asociadas al proceso &#40;tales como hematuria macrosc&#243;pica&#44; f&#237;stulas arterio-venosas o hematomas perirrenales &#40;4&#44; 74&#41;&#41;&#44; constituyen los principales objetivos de la biopsia diagn&#243;stica en el paciente trasplantado&#46; En la actualidad se dispone de 3 calibres de aguja para la realizaci&#243;n de biopsias renales&#58; 14&#44; 16 y 18 G&#46; Evidentemente&#44; la aguja del calibre superior &#40;14G&#41; es la que permite obtener m&#225;s cantidad de tejido pero su uso se asocia habitualmente a mayores molestias para el paciente &#40;75&#41;&#44; as&#237; como a una mayor incidencia y extensi&#243;n de hematomas post-biopsia y a una reducci&#243;n significativa del hematocrito &#40;76&#41;&#46; De hecho&#44; el uso de este tipo de cilindros constituye en la actualidad una pr&#225;ctica bastante abandonada&#44; prefiri&#233;ndose el uso de agujas del calibre 16G por ser las que aportan una mejor relaci&#243;n entre la obtenci&#243;n de una cantidad de tejido adecuado y el desarrollo de complicaciones&#46; En general se recomienda obtener siempre 2 cilindros para asegurar un tama&#241;o de muestra adecuado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; y en la medida de lo posible&#44; es aconsejable que las biopsias las realicen personal experimentado mediante gu&#237;a ultrasonogr&#225;fica&#46; Tambi&#233;n se recomienda el uso de pistolas autom&#225;ticas frente a la realizaci&#243;n de biopsias manuales&#46; </p><p class="elsevierStylePara">4&#46;2&#46;2 Procesamiento</p><p class="elsevierStylePara">En este apartado se recomienda en primer lugar observar los cilindros obtenidos en la biopsia con una lupa estereosc&#243;pica con el objetivo de poder seleccionar el material m&#225;s adecuado para el procesado de inmunofluorescencia y microscopia electr&#243;nica&#46; Posteriormente&#44; se deber&#225; proceder a la inclusi&#243;n del tejido elegido en parafina siguiendo la metodolog&#237;a descrita en el protocolo de Banff&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las muestras deber&#225;n estudiarse con microscopia &#243;ptica mediante HE&#44; PAS y tricr&#243;mico de Masson&#46; Se recomienda tambi&#233;n recoger una muestra de tejido congelado para la determinaci&#243;n de inmunoglobulinas y complemento mediante t&#233;cnicas de inmunofluorescencia&#44; especialmente en las biopsias realizadas a partir de los 6 meses de trasplante&#44; aunque tambi&#233;n es recomendable realizar dichas determinaciones en los primeros 6 meses&#46; En este sentido&#44; el dep&#243;sito de C4d en los capilares peritubulares ha sido asociado tanto con el rechazo agudo como con el deterioro progresivo de la funci&#243;n del injerto &#40;77-79&#41;&#44; por lo que en general se deber&#225;n te&#241;ir con C4d todas las biopsias que se realizan por motivos diagn&#243;sticos &#40;preferiblemente con inmunofluorescencia&#44; ya que ofrece una mayor sensibilidad y facilidad de observaci&#243;n &#40;80&#41;&#41;&#46; Por otra parte&#44; en aquellas situaciones en las que se requieran t&#233;cnicas especiales de inmunohistoqu&#237;mica &#40;como por ejemplo el polioma&#44; el CMV o los linfomas&#41;&#44; &#233;stas se realizar&#225;n por indicaci&#243;n del pat&#243;logo cuando exista la sospecha cl&#237;nica o patol&#243;gica sobre el material incluido en parafina&#44; para lo que ser&#225; necesario realizar nuevas secciones histol&#243;gicas sobre el mismo&#46; Del mismo modo&#44; y aunque la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas para la caracterizaci&#243;n de poblaciones leucocitarias que infiltran el ri&#241;&#243;n no est&#225; estandarizada&#44; existen datos que la persistencia de ciertas c&#233;lulas&#44; como macr&#243;fagos o c&#233;lulas B&#44; se asocian a un peor pron&#243;stico &#40;81-84&#41;&#44; por lo que se anima a los pat&#243;logos a realizar estas determinaciones y a reportar m&#225;s datos que aumenten el conocimiento en este &#225;rea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; tambi&#233;n es aconsejable procesar una muestra de tejido de la biopsia para microscopia electr&#243;nica especialmente en las biopsias que se realizan a partir del sexto mes&#44; si bien dicho procesamiento podr&#237;a ser tambi&#233;n diagn&#243;stico en el post-trasplante inmediato &#40;como es el caso de la recidiva precoz de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal&#41;&#46; Dichas muestras se estudiar&#225;n en aquellas situaciones en las que no se llega a un diagn&#243;stico con las t&#233;cnicas anteriores o cuando el pat&#243;logo lo considere necesario&#46; En este sentido&#44; la microscopia electr&#243;nica es especialmente &#250;til en los casos en los que se plantea un diagn&#243;stico diferencial entre patrones de lesi&#243;n glomerular similares &#40;glomerulonefritis mesangiocapilar&#44; microangiopat&#237;a tromb&#243;tica en fase cr&#243;nica o glomerulopat&#237;a del trasplante&#41; y para demostrar la &#191;capiloropat&#237;a&#191; del capilar peritubular &#40;85&#44; 86&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;2&#46;3 Informe de la biopsia</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda que en el informe de las biopsias el pat&#243;logo reporte la evaluaci&#243;n de la severidad de la lesiones en cada compartimiento renal de acuerdo con los criterios de Banff &#40;31&#41;&#46; Tambi&#233;n se deber&#237;a incluir el n&#250;mero de glom&#233;rulos presentes en la muestra y el porcentaje de glom&#233;rulos esclerosados&#44; los diagn&#243;sticos de la biopsia y cualquier otro tipo de comentario que el pat&#243;logo considere de inter&#233;s&#46; Adem&#225;s en los casos en los que se disponga de la biopsia del donante&#44; es aconsejable que el informe del pat&#243;logo incluya un comentario sobre la progresi&#243;n de la lesi&#243;n observada en la biopsia actual&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;3 Biopsias de protocolo</span></p><p class="elsevierStylePara">Hoy en d&#237;a existe evidencia de que las biopsias de protocolo constituyen un mediada subordinada de la supervivencia del injerto &#40;3&#41; y de ah&#237; su inter&#233;s creciente en su inclusi&#243;n como variable secundaria en los ensayos cl&#237;nicos de trasplante &#40;87&#41;&#46; Sin embargo&#44; no existe a&#250;n suficiente informaci&#243;n que permita recomendar la utilizaci&#243;n de las biopsias de protocolo con el objetivo de modificar la inmunosupresi&#243;n en los pacientes trasplantados de acuerdo con los hallazgos histol&#243;gicos&#44; por lo que el presente grupo de consenso recomienda la inclusi&#243;n de biopsias de protocolo en todos los ensayos cl&#237;nicos de comparaci&#243;n de los distintos f&#225;rmacos inmunosupresores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean agradecer a Novartis Pharmaceuticals Inc su colaboraci&#243;n en la organizaci&#243;n de la reuni&#243;n de consenso realizada en Toledo&#44; as&#237; como el soporte editorial de Ogilvy Healthworld Barcelona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente documento de consenso est&#225; revisado y avalado por la Sociedad Madrile&#241;a de Trasplantes&#46;</p>"
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Recomendaciones para la indicación, obtención, procesamiento y evaluación de biopsias en el trasplante renal.
Guidelines for indicating, obtaining, processing, and evaluating kidney transplant biopsies
Daniel Seróna, Fernando Anayab, Roberto Marcénc, Raimundo García del Morald, Eduardo Vázquez Martule, Antonio Alarcónf, Amado Andrésg, Dolores Burgosh, Miguel González Molinah, Luis Capdevilai, Carlos Jiménezj, Federico Oppenheimerk, José María Moralesg, Luis Pallardól, Ana Sánchez Fructuosom
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, Barcelona, España,
b Servicio de Nefrología, Hospital Gregorio Marañón, Madrid, Madrid, España,
c Servicio de Nefrología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Madrid, España,
d Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Granada, Granada, Granada, España,
e Servicio de Nefrología, Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo, A Coruña, A Coruña, España,
f Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España,
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del total de las biopsias que se practican en Espa&#241;a al a&#241;o &#40;4&#41;&#44; mientras que tan s&#243;lo dos centros en nuestro pa&#237;s realizan biopsias de protocolo de forma seriada&#46; Tambi&#233;n el an&#225;lisis de las biopsias diagn&#243;sticas evidencia importantes diferencias en relaci&#243;n a la actividad de los distintos centros&#44; observ&#225;ndose en algunos casos particulares diferencias de hasta 10 veces en los &#237;ndices biopsias&#47;trasplantes reportados &#40;4&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tampoco parece haber un acuerdo claro sobre c&#243;mo obtener y procesar las muestras de tejido renal&#44; existiendo relevantes diferencias en relaci&#243;n al uso de diversos calibres de aguja para la punci&#243;n&#44; as&#237; como un empleo bastante limitado de las t&#233;cnicas diagn&#243;sticas m&#225;s espec&#237;ficas&#44; como la inmunofluorescencia&#44; la inmunohistoqu&#237;mica o la microscopia electr&#243;nica &#40;4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante esta situaci&#243;n&#44; en octubre de 2007 se celebr&#243; en Toledo una conferencia de consenso en la que un grupo de cl&#237;nicos y nefropat&#243;logos expertos en trasplante renal abordaron conjuntamente los diversos aspectos de inter&#233;s sobre la indicaci&#243;n&#44; el procesamiento y la evaluaci&#243;n de las biopsias renales en los pacientes trasplantados&#46; Las principales conclusiones y recomendaciones al respecto de dicho grupo de consenso se resumen en el presente documento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; UTILIDAD CL&#205;NICA DE LA BIOPSIA EN EL TRASPLANTE RENAL&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;1 Biopsia del donante</span></p><p class="elsevierStylePara">M&#250;ltiples estudios han demostrado que la presencia de lesiones preexistentes en la biopsia del donante se asocia con la presencia de rechazo agudo&#44; con una peor funci&#243;n&#44; con el desarrollo de lesiones posteriores y con una supervivencia reducida del injerto &#40;5-20&#41;&#46; A pesar de las diferencias metodol&#243;gicas entre los distintos trabajos y de ciertos resultados dispares &#40;21&#41;&#44; actualmente existe bastante acuerdo en que el hallazgo en la biopsia en el momento del implante de lesiones glomerulares&#44; t&#250;bulointersticiales y vasculares&#44; representa uno de los principales factores dependientes del donante que pueden condicionar la evoluci&#243;n del injerto renal&#46; En efecto&#44; se ha podido demostrar en varias series que la determinaci&#243;n en la biopsia del donante de una glomeruloesclerosis del ~20&#37; se asocia con la presencia de funci&#243;n retardada del injerto &#40;FRI&#41; en el post-trasplante inmediato&#44; as&#237; como con una reducci&#243;n de la funci&#243;n renal o con la p&#233;rdida del injerto a largo plazo &#40;8&#44; 13-15&#44; 18&#41;&#46; Tambi&#233;n la presencia de da&#241;o t&#250;bulointersticial heredado del donante&#44; como la fibrosis intersticial&#44; la atrofia tubular o la necrosis tubular aguda&#44; tiene un papel destacado y se correlaciona con el desarrollo posterior en el receptor de glomeruloesclerosis y da&#241;o cr&#243;nico intersticial&#46; Dichos fen&#243;menos determinan de forma significativa la funci&#243;n renal y la supervivencia del &#243;rgano implantado &#40;18-20&#41; y realzan la importancia de la indicaci&#243;n de esta biopsia en el donante con la utilizaci&#243;n de una buena metodolog&#237;a de an&#225;lisis &#40;22&#41;&#46; En relaci&#243;n al da&#241;o vascular&#44; Nankivell et al&#46; hallaron en el 2001 que las lesiones de peque&#241;os vasos en el donante predicen la detecci&#243;n de lesiones t&#237;picas de nefropat&#237;a cr&#243;nica en las biopsias obtenidas a los 3 meses de evoluci&#243;n del trasplante &#40;17&#41;&#44; mientras que&#44; a largo plazo&#44; la detecci&#243;n del engrosamiento fibroso de la &#237;ntima en la biopsia al tiempo del implante se ha asociado con la aparici&#243;n y la severidad de fibrosis intersticial&#44; as&#237; como a una reducci&#243;n del aclaramiento de creatinina &#40;12&#41;&#46; Teniendo en cuenta todo lo anterior&#44; es comprensible que el inter&#233;s por la realizaci&#243;n de biopsias en el donante se haya incrementado significativamente durante los &#250;ltimos a&#241;os de forma paralela al mayor uso de &#243;rganos marginales provenientes de pacientes a&#241;osos&#44; diab&#233;ticos o hipertensos&#46; Obviamente&#44; la presencia de estos factores se asocia con el desarrollo en el ri&#241;&#243;n de la citadas lesiones histol&#243;gicas &#40;23&#44; 24&#41;&#44; las cuales se relacionan consistentemente con peores resultados en la evoluci&#243;n del injerto &#40;25&#44; 26&#41; tal y como se ha comentado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En consecuencia&#44; la evaluaci&#243;n histol&#243;gica del posible injerto constituye&#44; junto con los datos cl&#237;nicos y de laboratorio&#44; un procedimiento que se ha venido utilizando para considerar la realizaci&#243;n de un trasplante simple o doble&#44; o si por el contrario los &#243;rganos de ese donante deben ser descartados &#40;27-29&#41;&#46; &#201;sta es en la actualidad la principal indicaci&#243;n de la biopsia del donante en muchos centros aunque no hay que olvidar que la obtenci&#243;n de una muestra en tiempo cero&#44; incluso en los donantes &#243;ptimos&#44; es de gran ayuda para el pat&#243;logo para la correcta interpretaci&#243;n de lesiones posteriores que puedan presentarse en el receptor&#44; por lo que su realizaci&#243;n no deber&#237;a limitarse &#250;nicamente al estudio de la viabilidad de los injertos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; es necesario recordar tambi&#233;n que la realizaci&#243;n de biopsias en el donante es especialmente interesante en el contexto de un ensayo cl&#237;nico con el fin de disponer de datos morfol&#243;gicos pareados antes y despu&#233;s del trasplante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;2 Biopsia en el receptor</span></p><p class="elsevierStylePara">El examen histol&#243;gico de la biopsia renal sigue constituyendo a d&#237;a de hoy la excelencia para la identificaci&#243;n diagn&#243;stica de la patolog&#237;a del injerto y su utilidad se refleja en que m&#225;s del 70&#37; de las indicaciones de biopsias en pacientes trasplantados renales en nuestro pa&#237;s se realizan por motivos diagn&#243;sticos &#40;4&#41;&#46; Su principal valor reside en la posibilidad de diferenciar de forma detallada la presencia de lesiones sugerentes de rechazo agudo&#44; nefrotoxicidad por inhibidores de la calcineurina o lesiones de tipo cr&#243;nico&#44; as&#237; como diagnosticar entidades no sospechadas cl&#237;nicamente&#44; como las glomerulopat&#237;as de novo&#44; la recidiva de enfermedad recurrente o la nefropat&#237;a asociada a poliomavirus tipo BK&#46; En este sentido&#44; la introducci&#243;n en los &#250;ltimos a&#241;os de los criterios de Banff y sus respectivas actualizaciones &#40;30-33&#41; ha permitido disponer de una herramienta reproducible &#40;34&#41;&#44; con una elevada correlaci&#243;n cl&#237;nico-patol&#243;gica &#40;35&#41; e internacionalmente aceptada para la descripci&#243;n de las lesiones agudas y cr&#243;nicas de los distintos compartimentos renales&#46; Adem&#225;s&#44; la incorporaci&#243;n reciente de nuevas t&#233;cnicas histol&#243;gicas y de marcadores&#44; como la detecci&#243;n del C4d y de los anticuerpos donante-espec&#237;ficos&#44; han aumentado la capacidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica de la biopsia renal&#44; ofreciendo a los pat&#243;logos la posibilidad de realizar diagn&#243;sticos cada vez m&#225;s precisos&#46; En este sentido&#44; el creciente volumen de evidencias acumuladas mediante estos procedimientos ha permitido recientemente a la conferencia de Banff proponer la introducci&#243;n de un nuevo concepto&#44; el rechazo tard&#237;o mediado por anticuerpos&#44; as&#237; como los criterios necesarios para su diagn&#243;stico &#40;33&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a las biopsias de protocolo&#44; estudios recientes han podido establecer la historia natural de las lesiones que afectan al injerto renal &#40;36&#41;&#44; as&#237; como el impacto de cada una de ellas en el pron&#243;stico del trasplante&#46; Gracias al uso de biopsias seriadas se sabe que la prevalencia de infiltrados intersticiales y tubulitis en injertos estables&#44; el denominado rechazo subcl&#237;nico &#40;RSC&#41; &#40;37&#41;&#44; es m&#225;xima durante los primeros meses de evoluci&#243;n post-trasplante para luego decaer progresivamente &#40;a pesar de que en algunos pacientes el RSC puede persistir m&#225;s all&#225; del a&#241;o &#40;38&#41;&#41;&#46; La presencia de estas lesiones agudas&#44; incluso en los casos de m&#237;nima inflamaci&#243;n&#44; se asocia consistentemente con la aparici&#243;n de lesiones de tipo cr&#243;nico como la fibrosis intersticial y la atrofia tubular &#40;FI&#47;AT&#41; &#40;36&#44; 39-41&#41; y con una reducci&#243;n de la supervivencia del injerto a largo plazo&#44; tal y como se ha observado recientemente en pacientes con lesiones de RSC a la segunda semana de trasplante seguidos durante 10 a&#241;os &#40;42&#41;&#46; Por su parte&#44; y una vez establecida&#44; la FI&#47;AT progresa r&#225;pidamente durante los primeros meses y a pesar de ser cl&#237;nicamente silente al inicio &#40;36&#44; 43&#44; 44&#41; tambi&#233;n se relaciona con una peor funci&#243;n renal y con la p&#233;rdida del injerto a largo plazo &#40;45&#44; 46&#41;&#44; incluso cuando se detecta precozmente a los 6 meses del trasplante &#40;47&#41;&#46; De hecho&#44; el valor predicitivo de la FI&#47;AT es independiente de otros marcadores cl&#225;sicos como la creatinina s&#233;rica&#44; la proteinuria o el rechazo agudo &#40;48&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este contexto&#44; &#250;ltimamente ha aumentado el inter&#233;s por la detecci&#243;n de patrones de lesi&#243;n en las biopsias que ayudar&#237;an a predecir mejor y de forma m&#225;s temprana la evoluci&#243;n del trasplante que la valoraci&#243;n de las mismas por separado&#46; Se ha demostrado que la combinaci&#243;n de FI&#47;AT y da&#241;o vascular se asocia significativamente a una peor supervivencia del injerto a 10 a&#241;os que la presencia &#250;nica de FI&#47;AT &#40;49&#41; y resultados parecidos se han observado a 5 a&#241;os en pacientes con lesiones de FI&#47;AT y glomerulopat&#237;a del trasplante &#40;50&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la combinaci&#243;n de lesiones agudas y cr&#243;nicas tambi&#233;n predice peores resultados a largo plazo&#44; de modo que la FI&#47;AT presenta un especial peor pron&#243;stico cuando se asocia de forma concomitante a la presencia de RSC &#40;41&#44; 50&#44; 51&#41;&#46; De hecho&#44; ciertos patrones de lesiones hallados en biopsias de protocolo en los primeros 6 meses de trasplante&#44; como la presencia de FI&#47;AT m&#225;s vasculopat&#237;a del trasplante o FI&#47;AT y RSC&#44; han demostrado una sensibilidad y una especificidad en la predicci&#243;n de la viabilidad del injerto a 7 a&#241;os no inferior a la de marcadores cl&#225;sicos como el rechazo agudo o la funci&#243;n renal &#40;3&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">De especial inter&#233;s es conocer tambi&#233;n que las biopsias de protocolo podr&#237;an tener un papel importante en la mejor&#237;a del pron&#243;stico del injerto&#46; Existen dos publicaciones al respecto que&#44; a pesar de ser metodol&#243;gicamente limitadas&#44; as&#237; lo demuestran&#46; La primera fue un estudio en el que se realizaron biopsias de protocolo en los meses 1&#44;2&#44;3&#44;6 y 12 del trasplante&#46; En este trabajo&#44; Rush et al&#46; observaron que la detecci&#243;n y el tratamiento precoz del RSC con bolus de corticoides resultaba en una menor progresi&#243;n de las lesiones a los 6 meses y una mejor funci&#243;n renal a los 2 a&#241;os frente al grupo control &#40;52&#41;&#46; En el segundo estudio&#44; Buehrig et al&#46; reportaron que la detecci&#243;n precoz de la nefropat&#237;a por el virus del polioma mediante biopsias de protocolo en el primer a&#241;o de trasplante permiti&#243; modificar la inmunosupresi&#243;n en fases iniciales de la enfermedad&#46; A los 6 meses&#44; la supervivencia y la funcionalidad de los injertos en estos pacientes fueron significativamente superiores a la de aquellos pacientes en los que se detect&#243; la enfermedad de forma tard&#237;a mediante una biopsia diagn&#243;stica por deterioro de la funci&#243;n renal &#40;53&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; la biopsia no s&#243;lo constituye la mejor alternativa para la evaluaci&#243;n diagn&#243;stica de las lesiones de un injerto renal&#44; si no que tambi&#233;n es una buena herramienta para la evaluaci&#243;n pron&#243;stica y de viabilidad de dicho injerto&#46; Gracias a las evidencias disponibles se ha planteado que las biopsias de protocolo podr&#237;an considerarse como un marcador subrogado de la supervivencia del injerto &#40;54&#41; y actualmente varios grupos de investigadores est&#225;n centrando sus esfuerzos en hallar distintos patrones de lesi&#243;n&#44; as&#237; como nuevos par&#225;metros cuantitativos para valorar estas biopsias&#44; que mejorar&#237;an su valor predictivo &#40;3&#41;&#46; Finalmente&#44; no hay que olvidar la importante utilidad de las biopsias de protocolo como variable de eficacia secundaria en el contexto de un ensayo cl&#237;nico&#46; La experiencia en este campo es ya destacable en varios estudios que pretenden describir las posibles diferencias en el impacto sobre la histolog&#237;a renal de los distintos tratamientos inmunosupresores &#40;55-58&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; RECOMENDACIONES PARA REALIZACI&#211;N DE BIOPSIAS EN EL DONANTE &#40;tabla 1&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;1 Indicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">3&#46;1&#46;1 Indicaci&#243;n clara</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la disparidad creciente entre el n&#250;mero de pacientes en lista de espera para recibir un trasplante renal y el n&#250;mero de injertos disponibles ha propiciado la necesidad de ampliar los criterios mediante los cuales se considera a un ri&#241;&#243;n adecuado para el trasplante &#40;59&#41;&#46; En el 2001&#44; la UNOS &#40;&#191;United Network for Organ Sharing&#191;&#41; defini&#243; a los donantes con criterios expandidos &#40;DCE&#41; a aquellos donantes cadav&#233;ricos con una edad &#8805; 60 a&#241;os o bien con una edad comprendida entre los 50 y 59 a&#241;os y al menos 2 de los siguientes 3 factores de riesgo&#58; muerte por accidente cerebrovascular&#44; hipertensi&#243;n o creatinina s&#233;rica terminal &#62; 1&#44;5 mg&#47;dL &#40;60&#41;&#46; En varias series se ha observado que la implantaci&#243;n de injertos provenientes de DCE se asocia a un mayor riesgo de disfunci&#243;n primaria y FRI&#44; as&#237; como a una reducci&#243;n de la supervivencia del injerto y del receptor a largo plazo &#40;61-63&#41;&#46; En consecuencia&#44; la realizaci&#243;n de una biopsia en estos donantes sub&#243;ptimos puede aportar informaci&#243;n pron&#243;stica importante &#40;2&#44; 29&#41; que ayude a la hora de tomar decisiones cl&#237;nicas sobre la viabilidad del &#243;rgano y recientemente se han objetivado significativas mejor&#237;as en la evoluci&#243;n del trasplante mediante esta estrategia &#40;27&#41;&#46; Por todo lo anterior se aconseja realizar una biopsia a todos los injertos provenientes de DCE con el objetivo de evaluar la viabilidad de los &#243;rganos y ayudar a indicar adecuadamente a qu&#233; receptores deber&#225;n ser implantados&#44; as&#237; como para conocer la situaci&#243;n histol&#243;gica de partida que permita posteriormente evaluar la evoluci&#243;n de las lesiones en el injerto&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; tambi&#233;n se considera conveniente contar con una biopsia del donante &#40;est&#225;ndar o expandido&#41; en todos los ensayos cl&#237;nicos que incluyan biopsias de protocolo para la evaluaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos o de cambios en la inmunosupresi&#243;n existente en el momento cero del trasplante&#44; con el fin de interpretar m&#225;s adecuadamente la evoluci&#243;n de las lesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;1&#46;2 Indicaci&#243;n recomendable</p><p class="elsevierStylePara">En el donante est&#225;ndar que no est&#233; incluido en ning&#250;n ensayo cl&#237;nico&#44; la biopsia se considera recomendable &#40;aunque no obligatoria&#41; para poder monitorizar la progresi&#243;n de la lesi&#243;n en el injerto despu&#233;s del trasplante&#46; A pesar de ello&#44; las ventajas de su realizaci&#243;n deber&#225;n contrapesarse frente a los riesgos que el paciente puede tener debido a este procedimiento&#44; principalmente el riesgo de hemorragia&#44; debi&#233;ndose tener en cuenta tambi&#233;n el impacto econ&#243;mico de esta estrategia&#46; En consecuencia&#44; la decisi&#243;n deber&#225; tomarse valorando la relaci&#243;n riesgo-beneficio en cada caso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;2 Obtenci&#243;n y tama&#241;o de la muestra&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">A modo de introducci&#243;n es importante remarcar que la completa realizaci&#243;n de estas biopsias &#40;obtenci&#243;n&#44; procesamiento y evaluaci&#243;n&#41; no deber&#237;a incrementar de forma significativa el tiempo de isquemia fr&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se considera que la biopsia en el donante se puede realizar indistintamente con aguja o en cu&#241;a &#40;seg&#250;n la pr&#225;ctica habitual de cada centro&#41; en una zona representativa de la morfolog&#237;a renal&#44; recomend&#225;ndose obtener una muestra en ambos ri&#241;ones del donante&#46; Con el objetivo de intentar garantizar un tama&#241;o de la muestra suficiente se aconseja realizar cu&#241;as de un tama&#241;o no inferior a los 5 x 5 x 5 mm&#44; procurando al mismo tiempo no ir m&#225;s all&#225; de 1 cm de profundidad para evitar comprometer las arterias arcuatas y aumentar as&#237; el riesgo de sangrado tras la cirug&#237;a de implante&#46; De hecho&#44; a&#250;n no han sido bien analizadas las implicaciones pron&#243;sticas derivadas de las posibles complicaciones asociadas a la biopsia del donante&#44; como la presencia de hematomas perirrenales&#46; Es por ello que&#44; y en ausencia de evidencias cl&#237;nicas&#44; es recomendable realizar una estrecha vigilancia anal&#237;tica y ecogr&#225;fica de los pacientes receptores de un injerto renal biopsiado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n al tama&#241;o de la muestra&#44; y teniendo en cuenta que uno de los aspectos m&#225;s interesantes a estudiar en las biopsias del donante es la glomeruloesclerosis&#44; es de suma importancia que las muestras contengan un n&#250;mero m&#237;nimo de glom&#233;rulos que permita estimar el porcentaje de esclerosis del injerto con un coeficiente de variaci&#243;n aceptable&#46; Remuzzi et al&#46; sugirieron hace unos a&#241;os que al menos 25 glom&#233;rulos en cada ri&#241;&#243;n eran necesarios para calcular adecuadamente el porcentaje de glomerulosclerosis en el donante &#40;28&#41;&#46; A la vista de los buenos resultados observados posteriormente mediante el uso del modelo propuesto &#40;27&#44; 28&#41; se recomienda que 50 glom&#233;rulos entre los dos ri&#241;ones sea el tama&#241;o m&#237;nimo de la muestra que siempre se deber&#237;a intentar obtener&#46; Por debajo de esta cantidad el valor de las biopsias para la estimaci&#243;n de la glomeruloesclerosis ofrece un baja fiabilidad&#44; tal y como se muestra en la simulaci&#243;n de la figura 1&#46; Adem&#225;s&#44; es aconsejable que la muestra renal con menos glom&#233;rulos no tenga menos de 15&#46; Por otra parte&#44; se recomienda que en la biopsia del donante se incluyan como m&#237;nimo 2 secciones arteriales con l&#225;mina el&#225;stica interna presente para poder valorar adecuadamente el da&#241;o vascular cr&#243;nico en el donante &#40;en general&#44; se aconseja que el informe de la biopsia describa el n&#250;mero de glom&#233;rulos y de secciones arteriales obtenidas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; una buena pr&#225;ctica a desarrollar en relaci&#243;n al presente apartado ser&#237;a la puesta en marcha de un registro de biopsias en el que cada centro registre los datos provenientes de sus biopsias en el donante para poder evaluar al cabo de un tiempo de forma retrospectiva si su metodolog&#237;a les permite obtener consistentemente una cantidad de material suficiente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;3 Procesamiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta la importancia de las decisiones cl&#237;nicas que dependen de la biopsia del donante&#44; se recomienda que en la medida de lo posible tanto el t&#233;cnico encargado del manejo de los tejidos como el pat&#243;logo sean expertos en patolog&#237;a renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a la mayor&#237;a de centros trasplantadores siguen usando a d&#237;a de hoy t&#233;cnicas de congelaci&#243;n para procesar las muestras provenientes del donante&#46; El estudio del tejido congelado permite evaluar adecuadamente el porcentaje de glomeruloesclerosis y el engrosamiento de la &#237;ntima arterial&#44; siempre y cuando los cortes de los vasos sean transversales&#46; En general&#44; la viabilidad de estas muestras depende en gran medida de la calidad de la congelaci&#243;n y del corte realizado&#44; siendo dif&#237;cil evaluar adecuadamente la fibrosis intersticial y la atrofia tubular si el procesamiento del tejido no ha sido adecuado&#46; Adem&#225;s&#44; incluso en las muestras de buena calidad es muy complicada la valoraci&#243;n de la hialinosis arteriolar&#44; que para algunos autores es un dato morfol&#243;gico clave &#40;9&#41;&#44; por lo que la determinaci&#243;n de falsos positivos es habitual en este apartado&#46; Por el contrario est&#225; bien establecido que la inclusi&#243;n en parafina de los tejidos permite una detallada evaluaci&#243;n de los distintos compartimentos renales &#40;22&#41;&#44; aunque lo cierto es que en la actualidad no existe ning&#250;n trabajo comparativo en biopsias renales de donante que eval&#250;e el rendimiento de este procedimiento frente a los cortes congelados&#46; La mayor&#237;a de estas aproximaciones se han realizado en el marco del estudio histol&#243;gico del c&#225;ncer de mama en el que se han observado significativamente peores resultados diagn&#243;sticos con el material congelado&#44; por lo que su uso est&#225; actualmente desaconsejado&#44; incluso en las biopsias intraoperatorias &#40;64&#41;&#46; Por todo lo anterior&#44; y en aquellos casos en los que el objetivo de la biopsia renal del donante sea valorar la viabilidad del &#243;rgano para el trasplante&#44; se recomienda la utilizaci&#243;n de un procesamiento r&#225;pido en parafina mediante tecnolog&#237;a de horno microondas &#40;~ 3 horas&#41; &#40;65&#41;&#46; En este sentido&#44; ser&#237;a deseable que dicho sistema de procesamiento r&#225;pido pudiera realizarse de forma centralizada en una &#225;rea sanitaria&#44; de manera que se ofreciera un servicio permanente de 24 horas al d&#237;a para dar soporte log&#237;stico a los centros que as&#237; lo requirieran&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El grosor recomendado para las preparaciones histol&#243;gicas es de 3-4 micras para las muestras procesadas en parafina y 6-10 micras para las muestras congeladas&#46; En general&#44; todas las muestras deben te&#241;irse siempre con hematoxilina-eosina &#40;HE&#41; y con la tinci&#243;n de PAS &#40;&#191;periodic acid-Schiff&#191;&#41;&#44; siendo aconsejable tambi&#233;n el uso del tricr&#243;mico de Masson para la adecuada valoraci&#243;n de la fibrosis intersticial&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;4 Evaluaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente no existe ning&#250;n consenso sobre c&#243;mo deben valorarse las biopsias renales en el donante y lo cierto es que apenas existen escalas validadas para tal prop&#243;sito&#46; Hasta la fecha&#44; algunos centros e instituciones han propuesto sus propios protocolos a nivel local para el estudio de las biopsias del donante&#44; como por ejemplo el protocolo que varios hospitales en Andaluc&#237;a se encuentran actualmente ultimando para dicha Comunidad Aut&#243;noma &#40;Tabla 2&#41; &#40;66&#41;&#46; En el a&#241;o 2006 Remuzzi et al&#46; siguieron un esquema desarrollado previamente por un panel de expertos &#40;28&#41; para evaluar la viabilidad de ri&#241;ones procedentes de donantes mayores de 60 a&#241;os&#46; El sistema propuesto de forma emp&#237;rica consiste en la evaluaci&#243;n del da&#241;o cr&#243;nico en los cuatro compartimentos renales mediante una escala semicuantitativa graduada de 0 a 3&#46; Tras la suma de los resultados&#44; los injertos con una puntuaci&#243;n entre 0 y 3 se utilizan para trasplante simple&#44; los injertos con un resultado de 4 a 6 se utilizan para trasplante dual y los injertos con un resultado &#8805; 7 se descartan&#46; En dicho trabajo&#44; los autores observaron que la supervivencia a largo plazo de los injertos seleccionados mediante esta escala fue significativamente superior en comparaci&#243;n con una cohorte de pacientes a los que tambi&#233;n se hab&#237;an implantado injertos de donantes mayores de 60 a&#241;os aunque sin valoraci&#243;n histol&#243;gica previa &#40;27&#41;&#46; A pesar de los buenos resultados reportados&#44; lo cierto es que el modelo en cuesti&#243;n no est&#225; exento de ciertas limitaciones que dificultan el poder recomendar su generalizaci&#243;n&#44; como por ejemplo el reducido n&#250;mero de pacientes incluidos en el estudio&#44; el hecho de que se incluyeran trasplantes simples o dobles y la necesidad de hallar una glomeruloesclerosis muy intensa &#40;&#62; 50&#37;&#41; para que este &#237;tem recibiera la m&#225;xima puntuaci&#243;n en la escala propuesta&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En la &#250;ltima reuni&#243;n de Banff celebrada en La Coru&#241;a en 2007 se aconsej&#243; evaluar las biopsias del donante siguiendo los criterios establecidos por la propia Conferencia &#40;67&#41;&#44; aunque de hecho la mayor&#237;a de grupos trasplantadores ya vienen utilizando desde hace tiempo el esquema de Banff 97 &#40;31&#41; para estudiar la viabilidad de los &#243;rganos antes del trasplante&#46; A pesar de que dicho protocolo no ha sido espec&#237;ficamente desarrollado para tal prop&#243;sito&#44; est&#225; claro que permite describir adecuadamente la presencia de lesiones cr&#243;nicas y recientemente se ha demostrado la utilidad de su aplicaci&#243;n a la biopsia del donante&#46; Efectivamente&#44; Lopes et al&#46; observaron en el 2005 en muestras procesadas en parafina que la evaluaci&#243;n mediante Banff de la biopsia del donante tiene un poder predictivo sobre la funci&#243;n renal y la supervivencia del injerto similar a la evaluaci&#243;n morfom&#233;trica&#46; En base a un detallado an&#225;lisis estad&#237;stico los autores propusieron un sistema de suma de resultados que ten&#237;a en cuenta la glomeruloesclerosis &#40;evaluada como ausente o presente dependiendo de si la tasa de glom&#233;rulos esclerosados era inferior o superior al 10&#37;&#41;&#44; el grado de fibrosis intersticial &#40;ci-score&#41; y el da&#241;o vascular cr&#243;nico &#40;cv-score&#41; evaluados de acuerdo con los criterios de Banff&#46; En este estudio se observ&#243; que los injertos con un resultado de 0 a 2 son &#250;tiles para trasplante simple y los injertos con resultado de 3&#44; dada su mala evoluci&#243;n&#44; podr&#237;an considerarse para trasplante doble &#40;29&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">A modo de conclusi&#243;n&#44; y hasta que los diversos protocolos locales no sean validados adecuadamente&#44; el presente grupo de consenso considera que lo m&#225;s recomendable en la actualidad es realizar las evaluaciones histol&#243;gicas de las biopsias del donante siguiendo los criterios de Banff &#40;67&#41; con el fin de adaptarse a las gu&#237;as internacionales&#46; Se recomienda adem&#225;s que las biopsias de ambos ri&#241;ones de un mismo donante se eval&#250;en conjuntamente siempre que no se observen diferencias macrosc&#243;picas que sugieran la existencia de una patolog&#237;a espec&#237;fica en uno de ellos&#46; En general&#44; la principal ventaja de adoptar los criterios de Banff para la biopsia del donante es que esta estrategia facilita el estudio de la progresi&#243;n de las lesiones cuando se eval&#250;an las biopsias del receptor&#46; Sin embargo&#44; la informaci&#243;n disponible en la actualidad es a&#250;n limitada como para aconsejar un algoritmo basado en la suma de resultados para la aceptaci&#243;n o el descarte de un injerto &#40;27&#44; 29&#41;&#46; Por otra parte&#44; si s&#243;lo se dispone de tejido congelado se evaluar&#225; &#250;nicamente el porcentaje de glomeruloesclerosis debido a la dificultad de estudiar la fibrosis intersticial y la atrofia tubular en estas muestras&#46; En este sentido&#44; en un documento de consenso de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a se ha propuesto que en el caso de hallarse una glomeruloesclerosis de m&#225;s del 20&#37; se plantee la realizaci&#243;n de un trasplante dual &#40;59&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; RECOMENDACIONES PARA REALIZACI&#211;N DE BIOPSIAS EN EL RECEPTOR DE UN INJERTO RENAL &#40;tabla 3&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;1 Indicaciones para la biopsia diagn&#243;stica</span></p><p class="elsevierStylePara">A modo de recomendaci&#243;n general&#44; se insta a los grupos trasplantadores a que mantengan una actitud activa frente a la biopsia diagn&#243;stica&#44; de modo que &#233;sta se deber&#237;a indicar siempre de forma precoz ante la sospecha de la presencia de alg&#250;n tipo de problema y no retrasarse hasta que la situaci&#243;n cl&#237;nica se encuentre ya muy avanzada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;1&#46; Funci&#243;n retardada del injerto &#40;FRI&#41;</p><p class="elsevierStylePara">La FRI constituye una forma de insuficiencia renal aguda que se asocia en el post-trasplante con un mayor riesgo de rechazo agudo y de p&#233;rdida del injerto a largo plazo &#40;68&#41;&#46; En los grandes estudios multic&#233;ntricos la FRI se ha definido cl&#237;nicamente como la necesidad de al menos una sesi&#243;n de di&#225;lisis durante la primera semana de evoluci&#243;n tras la implantaci&#243;n del &#243;rgano &#40;69&#41;&#46; Tal y como se ha comentado&#44; varios factores dependientes del donante se asocian a la aparici&#243;n de la FRI&#44; pero tambi&#233;n existen m&#250;ltiples factores presentes durante el trasplante y en el propio receptor que favorecen el retraso funcional &#40;68&#41;&#46; De hecho&#44; uno de los m&#225;s importantes es el grado de sensibilizaci&#243;n del receptor que puede determinar el desarrollo de un rechazo precoz mediado por anticuerpos&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Por todo lo anterior&#44; y ante la presencia de FRI en trasplantados renales con riesgo est&#225;ndar &#40;no hiperinmunizados&#41; se recomienda indicar la realizaci&#243;n de una biopsia diagn&#243;stica a partir de la primera semana de evoluci&#243;n del trasplante &#40;entre los d&#237;as 7 y 12&#41; con el objetivo de hallar y tratar precozmente la causa subyacente&#46; En pacientes hiperinmunizados esta biopsia se deber&#225; realizar antes&#44; teniendo en cuenta previamente los resultados obtenidos en las pruebas complementarias &#40;renograma&#44; ecograf&#237;a y ecograf&#237;a doppler&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;2&#46; Funci&#243;n sub&#243;ptima</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n del &#243;rgano en el post-trasplante depende tanto de las caracter&#237;sticas del donante como del propio receptor y es realmente dif&#237;cil considerar de forma precisa en cada caso cu&#225;l deber&#237;a ser la funci&#243;n renal esperable de un injerto a partir de dichas caracter&#237;sticas&#46; A pesar de ello&#44; y aunque no se trate a&#250;n de una pr&#225;ctica universalmente extendida&#44; lo cierto es que en los &#250;ltimos a&#241;os est&#225; aumentando el inter&#233;s por biopsiar a los pacientes que a las pocas semanas del trasplante se estabilizan en unos valores de creatinina s&#233;rica no adecuados o superiores a los que cabr&#237;a esperar&#46; Dichos niveles sub&#243;ptimos podr&#237;an indicar la presencia de lesiones precoces en el injerto que estar&#237;an ya afectando su funcionalidad&#46; En la tabla 4 se presentan&#44; clasificados seg&#250;n la edad del donante&#44; los valores medios de filtrado glomerular observados en pacientes receptores de injertos renales a los tres meses post-trasplante&#46; Teniendo en cuenta los datos presentados en dicha tabla&#44; se aconseja realizar una biopsia diagn&#243;stica en aquellos pacientes que a partir de los primeros meses de evoluci&#243;n del trasplante presenten un filtrado glomerular por debajo de dos desviaciones est&#225;ndar respecto a la media esperable de acuerdo con las caracter&#237;sticas del donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;3&#46; Deterioro agudo</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda realizar siempre una biopsia diagn&#243;stica en el paciente trasplantado ante la presencia de un deterioro brusco de la funci&#243;n renal definido por un aumento r&#225;pido &#40;1-2 d&#237;as&#41; en los niveles s&#233;ricos de creatinina superior al 10-25&#37; respecto a la determinaci&#243;n anterior &#40;70&#41;&#46; Dicho aumento ha de ser atribuible a una enfermedad parenquimatosa del ri&#241;&#243;n&#44; por lo que se deben excluir previamente posibles causas pre-renales u obstructivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;4&#46; Deterioro cr&#243;nico</p><p class="elsevierStylePara">La disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto&#44; caracterizada por un progresivo deterioro de la funci&#243;n renal asociado con la aparici&#243;n o el empeoramiento de hipertensi&#243;n arterial y proteinuria&#44; representa el m&#225;s importante determinante de la supervivencia del &#243;rgano a largo plazo &#40;71&#41;&#46; En estos pacientes el aumento progresivo de los niveles de creatinina en el tiempo&#44; fen&#243;meno denominado en ingl&#233;s como &#34;creeping creatinine&#34;&#44; se considera una caracter&#237;stica indicadora de dicha disfunci&#243;n &#40;72&#41; y se ha sugerido que para su definici&#243;n es necesario demostrar la existencia de una pendiente negativa en el inverso de la creatinina mediante un m&#237;nimo de 6 determinaciones realizadas durante los &#250;ltimos meses de seguimiento &#40;de 3 a 18&#41; &#40;73&#41;&#46; En consecuencia&#44; y con el fin de diagnosticar las lesiones en el injerto en estadios iniciales&#44; se recomienda biopsiar precozmente a los pacientes que presenten en un periodo m&#237;nimo aproximado de entre 3-6 meses un aumento en los niveles de creatinina s&#233;rica &#8805; 20&#37; con respecto a la creatinina nadir&#44; acompa&#241;ado o no de proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;5&#46; Proteinuria</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda siempre realizar biopsia en aquellos pacientes que presenten una proteinuria superior a 1 gr&#44; especialmente si est&#225;n en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina &#40;IECA&#41; o antagonistas del receptor de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;&#44; ya que en estos casos el riesgo de enfermedades como la nefropat&#237;a cr&#243;nica o la recidiva de la enfermedad primaria es mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; existe a&#250;n en la actualidad poca experiencia en la realizaci&#243;n de biopsias en pacientes con valores de proteinuria entre 0&#44;5-1 gr &#40;con o sin tratamiento con IECAs o ARA II&#41; para determinar si el diagn&#243;stico histol&#243;gico puede ayudar a modificar la historia natural de las lesiones&#46; En este sentido&#44; se aconseja a los centros que registren los datos de las biopsias que realicen en este perfil de pacientes para poder realizar recomendaciones al respecto m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;6&#46; Alteraciones del sedimento</p><p class="elsevierStylePara">Ante la presencia de alteraciones del sedimento en los pacientes con trasplante renal &#40;microhemat&#250;ria persistente o cilindruria&#41; deber&#237;a indicarse en todos los casos una biopsia diagn&#243;stica&#44; siempre y cuando se hayan podido descartar previamente posibles causas urol&#243;gicas que explicaran dichas alteraciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara">4&#46;1&#46;7&#46; Cambios en la inmunosupresi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Es aconsejable la realizaci&#243;n de una biopsia renal de forma previa a la introducci&#243;n de cambios en el tratamiento inmunosupresor con el objetivo de poder valorar posteriormente la posible evoluci&#243;n de las lesiones del injerto con el nuevo r&#233;gimen de f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;2&#46; Aspectos t&#233;cnicos de la biopsia diagn&#243;stica</span></p><p class="elsevierStylePara">4&#46;2&#46;1 Tama&#241;o de la aguja y n&#250;mero de cilindros</p><p class="elsevierStylePara">La obtenci&#243;n de material suficiente y representativo de la corteza renal&#44; junto con la minimizaci&#243;n de las posibles morbilidades asociadas al proceso &#40;tales como hematuria macrosc&#243;pica&#44; f&#237;stulas arterio-venosas o hematomas perirrenales &#40;4&#44; 74&#41;&#41;&#44; constituyen los principales objetivos de la biopsia diagn&#243;stica en el paciente trasplantado&#46; En la actualidad se dispone de 3 calibres de aguja para la realizaci&#243;n de biopsias renales&#58; 14&#44; 16 y 18 G&#46; Evidentemente&#44; la aguja del calibre superior &#40;14G&#41; es la que permite obtener m&#225;s cantidad de tejido pero su uso se asocia habitualmente a mayores molestias para el paciente &#40;75&#41;&#44; as&#237; como a una mayor incidencia y extensi&#243;n de hematomas post-biopsia y a una reducci&#243;n significativa del hematocrito &#40;76&#41;&#46; De hecho&#44; el uso de este tipo de cilindros constituye en la actualidad una pr&#225;ctica bastante abandonada&#44; prefiri&#233;ndose el uso de agujas del calibre 16G por ser las que aportan una mejor relaci&#243;n entre la obtenci&#243;n de una cantidad de tejido adecuado y el desarrollo de complicaciones&#46; En general se recomienda obtener siempre 2 cilindros para asegurar un tama&#241;o de muestra adecuado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; y en la medida de lo posible&#44; es aconsejable que las biopsias las realicen personal experimentado mediante gu&#237;a ultrasonogr&#225;fica&#46; Tambi&#233;n se recomienda el uso de pistolas autom&#225;ticas frente a la realizaci&#243;n de biopsias manuales&#46; </p><p class="elsevierStylePara">4&#46;2&#46;2 Procesamiento</p><p class="elsevierStylePara">En este apartado se recomienda en primer lugar observar los cilindros obtenidos en la biopsia con una lupa estereosc&#243;pica con el objetivo de poder seleccionar el material m&#225;s adecuado para el procesado de inmunofluorescencia y microscopia electr&#243;nica&#46; Posteriormente&#44; se deber&#225; proceder a la inclusi&#243;n del tejido elegido en parafina siguiendo la metodolog&#237;a descrita en el protocolo de Banff&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las muestras deber&#225;n estudiarse con microscopia &#243;ptica mediante HE&#44; PAS y tricr&#243;mico de Masson&#46; Se recomienda tambi&#233;n recoger una muestra de tejido congelado para la determinaci&#243;n de inmunoglobulinas y complemento mediante t&#233;cnicas de inmunofluorescencia&#44; especialmente en las biopsias realizadas a partir de los 6 meses de trasplante&#44; aunque tambi&#233;n es recomendable realizar dichas determinaciones en los primeros 6 meses&#46; En este sentido&#44; el dep&#243;sito de C4d en los capilares peritubulares ha sido asociado tanto con el rechazo agudo como con el deterioro progresivo de la funci&#243;n del injerto &#40;77-79&#41;&#44; por lo que en general se deber&#225;n te&#241;ir con C4d todas las biopsias que se realizan por motivos diagn&#243;sticos &#40;preferiblemente con inmunofluorescencia&#44; ya que ofrece una mayor sensibilidad y facilidad de observaci&#243;n &#40;80&#41;&#41;&#46; Por otra parte&#44; en aquellas situaciones en las que se requieran t&#233;cnicas especiales de inmunohistoqu&#237;mica &#40;como por ejemplo el polioma&#44; el CMV o los linfomas&#41;&#44; &#233;stas se realizar&#225;n por indicaci&#243;n del pat&#243;logo cuando exista la sospecha cl&#237;nica o patol&#243;gica sobre el material incluido en parafina&#44; para lo que ser&#225; necesario realizar nuevas secciones histol&#243;gicas sobre el mismo&#46; Del mismo modo&#44; y aunque la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas para la caracterizaci&#243;n de poblaciones leucocitarias que infiltran el ri&#241;&#243;n no est&#225; estandarizada&#44; existen datos que la persistencia de ciertas c&#233;lulas&#44; como macr&#243;fagos o c&#233;lulas B&#44; se asocian a un peor pron&#243;stico &#40;81-84&#41;&#44; por lo que se anima a los pat&#243;logos a realizar estas determinaciones y a reportar m&#225;s datos que aumenten el conocimiento en este &#225;rea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; tambi&#233;n es aconsejable procesar una muestra de tejido de la biopsia para microscopia electr&#243;nica especialmente en las biopsias que se realizan a partir del sexto mes&#44; si bien dicho procesamiento podr&#237;a ser tambi&#233;n diagn&#243;stico en el post-trasplante inmediato &#40;como es el caso de la recidiva precoz de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal&#41;&#46; Dichas muestras se estudiar&#225;n en aquellas situaciones en las que no se llega a un diagn&#243;stico con las t&#233;cnicas anteriores o cuando el pat&#243;logo lo considere necesario&#46; En este sentido&#44; la microscopia electr&#243;nica es especialmente &#250;til en los casos en los que se plantea un diagn&#243;stico diferencial entre patrones de lesi&#243;n glomerular similares &#40;glomerulonefritis mesangiocapilar&#44; microangiopat&#237;a tromb&#243;tica en fase cr&#243;nica o glomerulopat&#237;a del trasplante&#41; y para demostrar la &#191;capiloropat&#237;a&#191; del capilar peritubular &#40;85&#44; 86&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;2&#46;3 Informe de la biopsia</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda que en el informe de las biopsias el pat&#243;logo reporte la evaluaci&#243;n de la severidad de la lesiones en cada compartimiento renal de acuerdo con los criterios de Banff &#40;31&#41;&#46; Tambi&#233;n se deber&#237;a incluir el n&#250;mero de glom&#233;rulos presentes en la muestra y el porcentaje de glom&#233;rulos esclerosados&#44; los diagn&#243;sticos de la biopsia y cualquier otro tipo de comentario que el pat&#243;logo considere de inter&#233;s&#46; Adem&#225;s en los casos en los que se disponga de la biopsia del donante&#44; es aconsejable que el informe del pat&#243;logo incluya un comentario sobre la progresi&#243;n de la lesi&#243;n observada en la biopsia actual&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;3 Biopsias de protocolo</span></p><p class="elsevierStylePara">Hoy en d&#237;a existe evidencia de que las biopsias de protocolo constituyen un mediada subordinada de la supervivencia del injerto &#40;3&#41; y de ah&#237; su inter&#233;s creciente en su inclusi&#243;n como variable secundaria en los ensayos cl&#237;nicos de trasplante &#40;87&#41;&#46; Sin embargo&#44; no existe a&#250;n suficiente informaci&#243;n que permita recomendar la utilizaci&#243;n de las biopsias de protocolo con el objetivo de modificar la inmunosupresi&#243;n en los pacientes trasplantados de acuerdo con los hallazgos histol&#243;gicos&#44; por lo que el presente grupo de consenso recomienda la inclusi&#243;n de biopsias de protocolo en todos los ensayos cl&#237;nicos de comparaci&#243;n de los distintos f&#225;rmacos inmunosupresores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean agradecer a Novartis Pharmaceuticals Inc su colaboraci&#243;n en la organizaci&#243;n de la reuni&#243;n de consenso realizada en Toledo&#44; as&#237; como el soporte editorial de Ogilvy Healthworld Barcelona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente documento de consenso est&#225; revisado y avalado por la Sociedad Madrile&#241;a de Trasplantes&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
DOI:
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2024 Noviembre 30 12 42
2024 Octubre 167 71 238
2024 Septiembre 196 34 230
2024 Agosto 123 71 194
2024 Julio 160 43 203
2024 Junio 148 192 340
2024 Mayo 202 62 264
2024 Abril 147 42 189
2024 Marzo 116 29 145
2024 Febrero 114 52 166
2024 Enero 182 41 223
2023 Diciembre 170 37 207
2023 Noviembre 172 51 223
2023 Octubre 163 56 219
2023 Septiembre 171 53 224
2023 Agosto 157 68 225
2023 Julio 152 41 193
2023 Junio 150 38 188
2023 Mayo 195 62 257
2023 Abril 270 52 322
2023 Marzo 144 57 201
2023 Febrero 167 51 218
2023 Enero 279 38 317
2022 Diciembre 128 42 170
2022 Noviembre 212 62 274
2022 Octubre 187 65 252
2022 Septiembre 185 57 242
2022 Agosto 140 70 210
2022 Julio 97 78 175
2022 Junio 114 69 183
2022 Mayo 138 75 213
2022 Abril 144 88 232
2022 Marzo 139 86 225
2022 Febrero 137 100 237
2022 Enero 126 54 180
2021 Diciembre 190 65 255
2021 Noviembre 179 73 252
2021 Octubre 213 61 274
2021 Septiembre 136 41 177
2021 Agosto 115 72 187
2021 Julio 98 54 152
2021 Junio 171 44 215
2021 Mayo 210 96 306
2021 Abril 375 123 498
2021 Marzo 214 78 292
2021 Febrero 166 48 214
2021 Enero 113 45 158
2020 Diciembre 94 41 135
2020 Noviembre 104 37 141
2020 Octubre 106 47 153
2020 Septiembre 163 33 196
2020 Agosto 93 28 121
2020 Julio 127 31 158
2020 Junio 119 29 148
2020 Mayo 116 37 153
2020 Abril 146 23 169
2020 Marzo 174 37 211
2020 Febrero 187 37 224
2020 Enero 193 41 234
2019 Diciembre 181 32 213
2019 Noviembre 265 45 310
2019 Octubre 294 33 327
2019 Septiembre 250 48 298
2019 Agosto 194 43 237
2019 Julio 173 51 224
2019 Junio 227 43 270
2019 Mayo 282 65 347
2019 Abril 270 53 323
2019 Marzo 167 51 218
2019 Febrero 98 56 154
2019 Enero 73 28 101
2018 Diciembre 154 45 199
2018 Noviembre 179 70 249
2018 Octubre 158 63 221
2018 Septiembre 110 53 163
2018 Agosto 123 52 175
2018 Julio 99 33 132
2018 Junio 110 49 159
2018 Mayo 157 53 210
2018 Abril 115 49 164
2018 Marzo 101 41 142
2018 Febrero 85 41 126
2018 Enero 79 51 130
2017 Diciembre 92 34 126
2017 Noviembre 98 62 160
2017 Octubre 93 41 134
2017 Septiembre 65 59 124
2017 Agosto 51 46 97
2017 Julio 89 45 134
2017 Junio 70 66 136
2017 Mayo 109 66 175
2017 Abril 62 46 108
2017 Marzo 78 84 162
2017 Febrero 285 52 337
2017 Enero 90 52 142
2016 Diciembre 134 38 172
2016 Noviembre 163 85 248
2016 Octubre 181 67 248
2016 Septiembre 254 87 341
2016 Agosto 386 70 456
2016 Julio 345 79 424
2016 Junio 235 0 235
2016 Mayo 270 0 270
2016 Abril 243 0 243
2016 Marzo 201 0 201
2016 Febrero 183 0 183
2016 Enero 169 0 169
2015 Diciembre 146 0 146
2015 Noviembre 163 0 163
2015 Octubre 141 0 141
2015 Septiembre 140 0 140
2015 Agosto 172 0 172
2015 Julio 159 0 159
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