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Los s&#237;ntomas de la deficiencia de magnesio est&#225;n relacionadas fundamentalmente a hiperexitabilidad neuromuscular que va de la tetania latente a la tetania manifiesta y&#47;o convulsiones &#40;4&#41; y desde las simples alteraciones electrocardiogr&#225;ficas de intervalo PR y QT prolongado hasta arritmias card&#237;acas complejas&#46;<br></br>La deficiencia de magnesio es un<span class="elsevierStyleSup"> </span>problema muy com&#250;n que se encuentra en m&#225;s del 10&#37; de los pacientes hospitalizados y su ocurrencia puede ser tan alta como el 65&#37; en pacientes de unidades de terapia intensiva &#40;5&#41;&#46; Una complicaci&#243;n que se observa en los pacientes adultos con hipomagnesemia cr&#243;nica es la condrocalcinosis&#44; especialmente a nivel de las rodillas que puede llevar a impedimento de la funci&#243;n articular&#40;4&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La deficiencia de magnesio se debe usualmente a p&#233;rdidas de magnesio ya sea por el tracto gastrointestinal o por el ri&#241;&#243;n&#46; Las enfermedades que producen diarrea aguda o cr&#243;nica asociada o no a malabsorci&#243;n com&#250;nmente causan deficiencia de magnesio&#46; La diabetes es probablemente la enfermedad sist&#233;mica m&#225;s com&#250;n asociada a hipomagnesemia&#46; La diuresis osm&#243;tica debida a glucosuria resulta en la p&#233;rdida renal del cati&#243;n&#46; Diferentes drogas como los diur&#233;ticos&#44; aminogluc&#243;sidos &#40;6&#41;&#44; ciclosporina &#40;7&#41; y cisplatino pueden causar tambi&#233;n p&#233;rdida renal de magnesio&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manejo renal de la homeostasis del magnesio </span></p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de magnesio es regulada dentro de un margen muy estrecho por cambios en la excreci&#243;n urinaria de este cati&#243;n en respuesta a alteraciones en la absorci&#243;n intestinal&#46; Por lo tanto el ri&#241;&#243;n juega un rol fundamental en la homeostasis del magnesio &#40;4&#44;8&#41;&#46; Solo una peque&#241;a fracci&#243;n del magnesio filtrado es reabsorbida en el t&#250;bulo proximal &#40;aproximadamente 15&#37; de la carga filtrada&#41;&#46; La mayor parte de la reabsorci&#243;n renal de magnesio ocurre<span class="elsevierStyleSup"> </span>en y en la rama gruesa ascendente de Henle &#40;&#177; 70&#37;&#41; a trav&#233;s de un transporte pasivo paracelular &#40;Figura 1&#41; movido por un gradiente el&#233;ctrico&#46; Alrededor del 10&#37; del magnesio filtrado se reabsorbe en el t&#250;bulo contorneado distal &#40;TCD&#41; y conector&#44; por un proceso de trasporte activo transcelular &#40;6&#44;8&#41;&#46; La entrada apical a las c&#233;lulas del TCD y conector es mediada por canales especiales permeables al magnesio llamados TRPM6 &#40;transient<span class="elsevierStyleSup"> </span>receptor potential cation channel&#44; subfamilia M&#44; miembro 6&#41; movilizado por un gradiente de voltaje transmembrana favorable &#40;9&#41;&#46; El mecanismo de egreso basolateral del magnesio hacia el intersticio es desconocido &#40;figura 2&#41;&#46; El magnesio debe ser extru&#237;do en contra de un gradiente electroqu&#237;mico desfavorable&#44; y lo m&#225;s probable es que esto ocurra por un intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43; </span>y&#47;o<span class="elsevierStyleSup"> </span>una Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>ATPasa&#46; Finalmente&#44; se excreta en la orina entre el 3&#37;&#191;5&#37; del magnesio filtrado&#46; En situaciones de hipomagnesemia el ri&#241;&#243;n puede reducir la excreci&#243;n de magnesio al 0&#44;5&#37; de la carga filtrada y en situaciones de hipermagnesemia puede eliminar hasta el 80&#37; de la misma&#46; A pesar del importante papel que juegan los mecanismos del transporte transepitelial en el manejo de magnesio&#44; estos mecanismos permanecen todav&#237;a sin conocerse con precisi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trastornos hereditarios del manejo del magnesio y nuevas prote&#237;nas comprometidas en su transporte</span></p><p class="elsevierStylePara">La hipomagnesemia primaria hereditaria constituye un raro grupo heterog&#233;neo de trastornos caracterizados por p&#233;rdida renal o intestinal de magnesio con depleci&#243;n de magnesio asociados frecuentemente a alteraciones en la excreci&#243;n del calcio que resulta en s&#237;ntomas compartidos de tetania y convulsiones generalizadas&#46; El estudio de estos trastornos ha permitido profundizar el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que juegan un papel importante en reabsorci&#243;n renal de magnesio&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; estudios gen&#233;ticos sobre varios de estos trastornos hereditarios han revelado cuatro nuevas prote&#237;nas comprometidas en el transporte renal del magnesio&#58;1&#41; la claudina 16&#44; 2&#41; el canal epitelial de magnesio&#44; TRPM6 previamente mencionado&#44; 3&#41; la subunidad gamma de la Na&#44;K-ATPasa y 4&#41; el proEGF &#40;pro Epidermal Growth Factor&#47;factor de crecimiento epid&#233;rmico&#41;<span class="elsevierStyleSup"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> 1&#41; Hipomagnesemia familiar con hipercaciuria y nefrocalcinosis y mutaciones en las proteinas de uni&#243;n estrecha Claudina 16 y 19 <br></br></span><br></br></span>En 1999 se descubri&#243; que un s&#237;ndrome raro&#44; la hipomagnesemia familiar con hypercalciuria y nefrocalcinosis &#40;FHHNC&#41; era producido por la mutaci&#243;n de la paracelina 1 luego denominada claudina 16 &#40;10&#41;&#46;Los trastornos tubulares y la progresi&#243;n hacia la insuficiencia renal son usualmente resistentes a la sustituci&#243;n de magnesio y a la terapia con hidroclorotiazida&#44; pero la hipomagnesemia puede mejorar con el avance de la insuficiencia renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Como ya mencionamos previamente el grueso de la reabsorci&#243;n tubular de magnesio ocurre en la rama gruesa ascendente de Henle&#46; Este segmento tubular esta constituido por un epitelio impermeable al agua&#44; lo cual es muy importante para generar el gradiente de hiperosmolaridad medular producida por la reabsorci&#243;n de cloruro de sodio del cual depende la posterior reabsorci&#243;n de agua por el t&#250;bulo colector&#46; La reabsorci&#243;n de cloruro de sodio depende de la presencia en la membrana apical de las c&#233;lulas tubulares de esta regi&#243;n de un cotransportador electroneutro que transporta dos cloros&#44; un potasio y un sodio &#40;NKCC2&#41;&#44; el cual es el blanco molecular de los llamados diur&#233;ticos de asa como la furosemida&#46; El potasio debe volver a salir la luz tubular a trav&#233;s de canales especiales llamados ROMK &#40;del ingl&#233;s &#191;Renal Outer Medulary K&#191;&#41;&#44; lo cual genera y mantiene un potencial intratubular positivo de 6 a 12 mvolts que es el que a su vez mueve la reabsorci&#243;n paracelular de los cationes bivalentes calcio y magnesio&#46; El descubrimiento de que la prote&#237;na paracelular claudina 16&#44; expresada en las uniones estrechas de la rama gruesa ascendente de Henle&#44; estaba comprometida en la reabsorci&#243;n del magnesio&#44; sugiri&#243; en primera instancia que esta claudina 16 podr&#237;a ser la v&#237;a paracelular para la reabsorci&#243;n del magnesio&#46; Cuando se investigaron una serie de mutaciones de la claudina 16 encontrada en pacientes portadores de FHHNC expres&#225;ndolas en l&#237;neas de c&#233;lulas renales&#44; se encontr&#243; que la mayor parte de estas prote&#237;nas mutadas eran retenidas intracelularmente&#46; Una pocas mutantes eran dirigidas como ocurre normalmente hacia las uniones estrechas&#44; pero estas mostraban una reducida conductividad para el magnesio &#40;11&#41;&#46; Por lo tanto se pens&#243; que las mutaciones de la claudina 16 halladas en la FHHNC afectaban su trafico intracelular o la peremeabilidad paracelular al magnesio&#46; Sin embargo otros estudios han demostrado que la claudina 16 tiene solo una baja permeabilidad para el magnesio pero si una alta permeabilidad para el sodio&#44; y se propuso que la caudina 16 formaba un shunt paracelular para que el sodio del intersticio volviera a la luz tubular&#44; contribuyendo a la generaci&#243;n del potencial positivo de la luz tubular &#40;12&#41;&#46; Esta hip&#243;tesis fue evaluada recientemente usando tecnolog&#237;a de interferencia de ARN para generar un modelo de rat&#243;n con una gran reducci&#243;n de la expresi&#243;n de claudina 16 &#40;13&#41;&#46; Este modelo de rat&#243;n present&#243; p&#233;rdida de magnesio y calcio por orina&#44; reducci&#243;n de la masa &#243;sea y el subsecuente desarrollo de nefrocalcinosis como se ve en los pacientes con FHHNC&#46; Un an&#225;lisis detallado de la funci&#243;n de la rama gruesa ascendente de Henle en estos ratones con ausencia de claudina 16 mostr&#243; una disminuci&#243;n de la permeabilidad paracelular para el sodio con una fuerte reducci&#243;n del potencial lumen positivo&#46; Estos datos demostrar&#237;an que la claudina 16 puede ser parte del complejo uni&#243;n estrecha que media selectivamente la retrodifusi&#243;n del sodio del intersticio a la luz de la rama gruesa ascendente de Henle&#44; generando el potencial luminal electropositivo que es cr&#237;tico para la reabsorci&#243;n paracelular de calcio y magnesio&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En un estudio en pacientes con mutaciones que resultaban en una p&#233;rdida completa de la funci&#243;n de ambos alelos de la claudina 16 se observ&#243; que estos eran m&#225;s j&#243;venes al comenzar los s&#237;ntomas que aquellos que ten&#237;an un alelo que prove&#237;a una funci&#243;n parcial &#40;14&#41;&#46; Adem&#225;s aquellos con una p&#233;rdida completa de funci&#243;n ten&#237;an un deterioro m&#225;s r&#225;pido de la filtraci&#243;n glomerular&#44; que llevaba a que m&#225;s de la mitad de ellos requiriera reemplazo de la funci&#243;n renal a la edad de 15 a&#241;os comparado con 20&#37; de aquellos con funci&#243;n residual del alelo&#46; Por lo tanto la existencia de funci&#243;n residual de la<span class="elsevierStyleSup"> </span>claudina-16 podr&#237;a retrasar la progresi&#243;n hacia el fallo renal en los pacientes con FHHNC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mas recientemente se han descrito nueve familias con hipomagnesemia severa con mutaciones en el gen que codifica a la claudina 19 &#40;15&#41; La claudina 19 es otra prote&#237;na de las uniones estrechas expresada en los t&#250;bulos renales y en los ojos&#40;16&#41;&#46; Es por ello que los pacientes con mutaciones de la claudina 19 presentan s&#237;ntomas oculares como impedimento visual severo&#44; coloboma macular&#44; nistagmus horizontal y miop&#237;a marcada&#44; que no presentan los pacientes con mutaciones de la claudina 16&#46; En c&#233;lulas epiteliales de ri&#241;&#243;n de porcino la claudina 19 funciona como un bloqueador de cloro mientras que la claudina 16 funciona como un canal de sodio&#46; Las mutaciones de la claudina 19 halladas en pacientes con FHHNC fueron incapaces de bloquear la permeabilidad al cloro&#46; La coexpresi&#243;n de claudina 16 y 19 genera selectividad cati&#243;nica a la uni&#243;n estrecha de una manera sin&#233;rgica &#40;17&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><br></br><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> 2&#41; Hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria y mutaciones del canal de magnesio TRPM6 </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Esta rara enfermedad &#40;HSH del ingl&#233;s Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia&#59; OMIM 602014&#41; autos&#243;mica recesiva caracterizada por bajos niveles s&#233;ricos de magnesio con alta excreci&#243;n fraccional urinaria de magnesio que es causada por mutaciones sin sentido o de sentido cambiado en el canal apical de magnesio TRPM6 &#40;18&#41;&#46; Estudios posteriores mostraron que el TRPM6 es un canal permeable al magnesio expresado en la membrana luminal del epitelio intestinal y del TCD y conector &#40;19&#41;&#46; Las mutaciones inactivadoras del TRPM6 causan la combinaci&#243;n de un impedimento en la absorci&#243;n intestinal asociado a una p&#233;rdida renal del cati&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Otro trastorno hereditario que tambi&#233;n produce alteraciones en el canal epitelial de magnesio es el s&#237;ndrome de Gitelman&#46; Este es un trastorno hereditario producido por la p&#233;rdida de funci&#243;n debido a mutaciones en el gen que codifica el cotransportador Na-Cl del t&#250;bulo contorneado distal &#40;NCCT&#41;&#46; Este trastorno se caracteriza por hipokalemia&#44; alcalosis metab&#243;lica&#44; hipomagnesemia&#44; e hipocalciuria&#46; La hipomagnesemia que se desarrolla durante el tratamiento cr&#243;nico con hidroclorotiazida y en los ratones knockout para el cotransportador Na-Cl&#44; un modelo animal del s&#237;ndrome de Gitelman&#44; se debe a una downregulation del canal epitelial de magnesio TRPM6&#46; Por lo tanto&#44; la downregulation de este canal puede representar un mecanismo general involucrado en la patog&#233;nesis de la hipomagnesemia que acompa&#241;a a la inhibici&#243;n o inactivaci&#243;n del cotransportador Na-Cl &#40;20&#44;21&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"><span class="elsevierStyleBold">3&#41; Hipomagnesemia renal autos&#243;mica dominante con hipocalciuria y mutaciones de la subunit de la Na&#44;K-ATPasa&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">En el ri&#241;&#243;n&#44; la Na&#43;&#44; K&#43;-ATPasa es un olig&#243;mero &#40;alfa&#47;beta&#47;gamma&#41; con cantidades equimolares de las subunidades esenciales alfa y beta y una peque&#241;a prote&#237;na hidrof&#243;bica&#44; la subunidad gamma&#46; La FXYD2 o subunidad gamma de la Na&#44;K-ATPasa pertenece a la familia de prote&#237;nas FXYD que son moduladores tejido espec&#237;ficos Na&#44; K-ATPasa&#44; como el fosfolemman &#40;o FXYD1&#41; y el CHIF &#40;corticosteroid hormone-induced factor&#44; o FXYD4 &#41;&#46; La expresi&#243;n de la prote&#237;na FXYD2 o subunidad gamma esta esencialmente restringida al ri&#241;&#243;n y tiene dos variantes fundamentales la gamma a y la gamma b&#46; Mientras el fosfolemman y el CHIF incrementan la afinidad aparente por el Na&#40;&#43;&#41; intracelular de la Na&#44; K-ATPasa&#44; la subunidad gamma reduce la afinidad por el sodio &#40;22&#41;&#46; Las dos variantes de la subunidad gamma afectan las propiedades catal&#237;ticas de la bomba&#46; Ambas variantes est&#225;n coexpresadas en el t&#250;bulo proximal y en la parte medular de la rama gruesa ascendente del asa de Henle&#46; En el resto de los segmentos tubulares la distribuci&#243;n de ambas variantes difiere&#58; solo la variante gamma a esta presente en la m&#225;cula densa y las c&#233;lulas principales de las partes iniciales del t&#250;bulo colector&#46; La gamma b esta en la porci&#243;n cortical de la rama gruesa ascendente de Henle&#46; &#40;23&#41;&#46; La subunidad gamma es un activador de la Na&#43;&#44; K&#43;-ATPasa de la medular externa del ri&#241;&#243;n y su fosforilaci&#243;n por la PKA incrementa su capacidad para estimular la hidr&#243;lisis del ATP &#40;24&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una gran familia holandesa con hipomagnesemia renal autos&#243;mica dominante asociada con hipercalciuria&#44; se mapeo recientemente al locus de la regi&#243;n 5&#46;6-cM en el cromosoma 11q23 &#40;25&#41;&#46; Luego del tamizado de los candidatos&#44; se identific&#243; una mutaci&#243;n heterozigota en el gen FXYD2&#44; que codifica la subunidad gamma de la Na&#40;&#43;&#41;&#44;K&#40;&#43;&#41;-ATPasa&#44; cosegregando con los pacientes de esta familia&#44; y que no se encontr&#243; en 132 cromosomas control&#46; La mutaci&#243;n lleva a una sustituci&#243;n G41R&#44; introduciendo un residuo de amino&#225;cido cargado en la regi&#243;n transmembrana predicha de la prote&#237;na de la subunidad gamma&#46; Estudios de expresi&#243;n en el insecto Sf9 y c&#233;lulas COS-1 mostr&#243; que la subunidad gamma mutante era incorrectamente direccionada y se acumulaba en las estructuras perinucleares&#46; Adem&#225;s de la alteraci&#243;n en el direccionamiento del mutante G41R&#44; el an&#225;lisis del Western blot de ovocitos de Xenopus que expresaban ya sea el tipo salvaje o el mutante de la subunidad gamma mostraron que al mutante de la subunidad gamma le faltaba una modificaci&#243;n post-translacional&#46; Finalmente los investigadores estudiaron dos individuos a los que les faltaba una copia del gen FXYD2 y encontraron que sus niveles de magnesio s&#233;rico se encontraban dentro del rango normal&#46; Por lo tanto la retenci&#243;n de las subunidades gamma mutantes en estructuras intracelulares precisas se asociaba con un procesamiento aberrante post-translational&#46; Por lo tanto la mutaci&#243;n G41R de la prote&#237;na FXYD2 causa hipomagnesemia renal dominante asociada con hipocalciuria a trav&#233;s de un mecanismo dominante negativo&#46; A pesar de todo lo anterior el mecanismo por el cual una mutaci&#243;n en una prote&#237;na regulatoria de la bomba Na&#40;&#43;&#41;&#44;K&#40;&#43;&#41;-ATPasa causa p&#233;rdida renal de magnesio no esta todav&#237;a determinado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"><span class="elsevierStyleBold">4&#41; Hipomagnesemia renal recesiva aislada y mutaciones en el Pro-EGF</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Esta enfermedad &#40;IRH del ingl&#233;s isolated recesive renal hypomagnesemia &#41; se caracteriza niveles bajos de magnesio&#44; normocalciuria y retardo mental con convulsiones&#46; Groenestetege y col estudiaron dos hermanas de una uni&#243;n de consanguinidad cuyos padres eran asintom&#225;ticos&#44; sugiriendo un patr&#243;n autos&#243;mico recesivo &#40;26&#41;&#46; Se descartaron en estas pacientes mutaciones en otros genes previamente identificados con el manejo renal de magnesio&#46; Efectuando un mapeo gen&#233;tico llegaron a la identificaci&#243;n de un intervalo de uni&#243;n cr&#237;tico con puntaje LOD de 2&#44;66 en el cromosoma 4 de 18&#44;4 cM entre los marcadores D4S2623 y D4S1575&#46; Entre los genes candidatos localizados en esa regi&#243;n&#44; se consider&#243; altamente relevante al gen del EGF &#40;epidermal growth factor&#58; factor de crecimiento epid&#233;rmico&#41;&#46; El secuenciamiento del EGF de los individuos afectados identific&#243; una mutaci&#243;n homocigota C3209T en el exon 22 que causaba sustituci&#243;n de una prolina altamente conservada por una leucina en la cola citoplasm&#225;tica del pro-EGF &#40;P1070L&#41;&#46; El gen del EGF consiste en 24 exones que codifican una larga prote&#237;na precursora anclada en la membrana tipo I&#44; la cual sufre un clivaje proteol&#237;tico transform&#225;ndose en pro-EGF que finalmente genera una hormona ac&#237;dica de 53&#191;amino&#225;cidos&#44; el EGF &#40;27&#41;&#46; EGF pertenece a la familia de factores de crecimiento tipo EGF que tiene profundos efectos sobre la diferenciaci&#243;n celular y es un potente mit&#243;geno &#40;28&#41; <br></br>El EGF se une con gran afinidad al receptor EGFR&#46; El EGF se encuentra en forma muy abundante en el TCD y parece ser secretado tanto hacia el lado apical como basolateral&#44; mientras que el EGFR se encuentra fundamentalmente en la membrana basolateral&#46; Groenestege y col &#40;26&#41; demostraron que la mutaci&#243;n P1070L en el pro-EGF parecen afectar el direccionamiento y secreci&#243;n basolateral del EGF&#44; mientras que la liberaci&#243;n apical no se ve afectada en c&#233;lulas de ri&#241;&#243;n canino Madin-Darby&#46;&#40;MDCK&#41;&#46; A pesar de que la Prolina 1070 puede ser parte del motivo PXXP que produce el direccionamiento basolateral de pro-EGF&#44; la expresi&#243;n del pro-EGF mutado &#40;P1070L&#41; en c&#233;lulas de ri&#241;&#243;n embrionario humano &#40;HEK&#41; tambi&#233;n puede afectar la formaci&#243;n del EGF&#44; abriendo la posibilidad de que la mutaci&#243;n pueda afectar el procesamiento del pro-EGF&#46; <br></br>Ya sea que la mutaci&#243;n hallada en los pacientes con IRH produzca mal direccionamiento o alteraci&#243;n en el procesamiento del pro-EGF&#44; Groenestege y col &#40;26&#41; encontraron que el EGF incrementa en forma marcada la actividad del canal de magnesio TRPM6&#46; Esto llev&#243; a los autores a proponer un modelo fisiol&#243;gico en el cual se requiere una actividad basal de activaci&#243;n basolateral del EGFR para la actividad del TRPM6 y entrada apical del magnesio&#46; Este modelo es compatible con la hipomagnesemia observada en los pacientes con c&#225;ncer tratados con el anticuerpo anti-EGF Cetuximab &#40;29&#44;30&#41;&#46; En apoyo de esta noci&#243;n los autores mostraron que el cetuximab tambi&#233;n antagonizaba la estimulaci&#243;n del de la actividad del TRPM6 por el EGF en c&#233;lulas en cultivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Perspectiva</span></p><p class="elsevierStylePara">Luego de muchas d&#233;cadas de investigaci&#243;n&#44; todav&#237;a sigue sin comprenderse en profundidad el control de la homeostasis del magnesio&#46; El estudio de los distintos trastornos hereditarios del magnesio ha puesto en evidencia nuevas prote&#237;nas comprometidas en su manejo&#46; Quiz&#225;s el hallazgo mas importante sea que el EGF act&#250;a como un factor magnesiotr&#243;pico autocrino&#47;paracrino y abre un camino hacia la mejor compresi&#243;n de la reabsorci&#243;n activa de magnesio en el t&#250;bulo distal&#46; Entre las preguntas pendientes est&#225;n si el efecto del EGF es a trav&#233;s de la regulaci&#243;n de la actividad del canal o si regula su expresi&#243;n apical y cuales son las v&#237;as de se&#241;aleo intracelular&#46; La comprensi&#243;n de todos estos mecanismos abrir&#225; la puerta a un conjunto de objetivos terap&#233;uticos para poder manipular el manejo renal del magnesio&#46;</p>"
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Trastornos hereditarios del magnesio revelan nuevas proteínas comprometidas en su transporte renal.
Hereditary disorders of magnesium reveal new proteins implicated in its renal transport
Armando Luis Negria
a Instituto de Investigaciones Metabólicas, Universidad del Salvador, Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina,
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Los s&#237;ntomas de la deficiencia de magnesio est&#225;n relacionadas fundamentalmente a hiperexitabilidad neuromuscular que va de la tetania latente a la tetania manifiesta y&#47;o convulsiones &#40;4&#41; y desde las simples alteraciones electrocardiogr&#225;ficas de intervalo PR y QT prolongado hasta arritmias card&#237;acas complejas&#46;<br></br>La deficiencia de magnesio es un<span class="elsevierStyleSup"> </span>problema muy com&#250;n que se encuentra en m&#225;s del 10&#37; de los pacientes hospitalizados y su ocurrencia puede ser tan alta como el 65&#37; en pacientes de unidades de terapia intensiva &#40;5&#41;&#46; Una complicaci&#243;n que se observa en los pacientes adultos con hipomagnesemia cr&#243;nica es la condrocalcinosis&#44; especialmente a nivel de las rodillas que puede llevar a impedimento de la funci&#243;n articular&#40;4&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La deficiencia de magnesio se debe usualmente a p&#233;rdidas de magnesio ya sea por el tracto gastrointestinal o por el ri&#241;&#243;n&#46; Las enfermedades que producen diarrea aguda o cr&#243;nica asociada o no a malabsorci&#243;n com&#250;nmente causan deficiencia de magnesio&#46; La diabetes es probablemente la enfermedad sist&#233;mica m&#225;s com&#250;n asociada a hipomagnesemia&#46; La diuresis osm&#243;tica debida a glucosuria resulta en la p&#233;rdida renal del cati&#243;n&#46; Diferentes drogas como los diur&#233;ticos&#44; aminogluc&#243;sidos &#40;6&#41;&#44; ciclosporina &#40;7&#41; y cisplatino pueden causar tambi&#233;n p&#233;rdida renal de magnesio&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manejo renal de la homeostasis del magnesio </span></p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de magnesio es regulada dentro de un margen muy estrecho por cambios en la excreci&#243;n urinaria de este cati&#243;n en respuesta a alteraciones en la absorci&#243;n intestinal&#46; Por lo tanto el ri&#241;&#243;n juega un rol fundamental en la homeostasis del magnesio &#40;4&#44;8&#41;&#46; Solo una peque&#241;a fracci&#243;n del magnesio filtrado es reabsorbida en el t&#250;bulo proximal &#40;aproximadamente 15&#37; de la carga filtrada&#41;&#46; La mayor parte de la reabsorci&#243;n renal de magnesio ocurre<span class="elsevierStyleSup"> </span>en y en la rama gruesa ascendente de Henle &#40;&#177; 70&#37;&#41; a trav&#233;s de un transporte pasivo paracelular &#40;Figura 1&#41; movido por un gradiente el&#233;ctrico&#46; Alrededor del 10&#37; del magnesio filtrado se reabsorbe en el t&#250;bulo contorneado distal &#40;TCD&#41; y conector&#44; por un proceso de trasporte activo transcelular &#40;6&#44;8&#41;&#46; La entrada apical a las c&#233;lulas del TCD y conector es mediada por canales especiales permeables al magnesio llamados TRPM6 &#40;transient<span class="elsevierStyleSup"> </span>receptor potential cation channel&#44; subfamilia M&#44; miembro 6&#41; movilizado por un gradiente de voltaje transmembrana favorable &#40;9&#41;&#46; El mecanismo de egreso basolateral del magnesio hacia el intersticio es desconocido &#40;figura 2&#41;&#46; El magnesio debe ser extru&#237;do en contra de un gradiente electroqu&#237;mico desfavorable&#44; y lo m&#225;s probable es que esto ocurra por un intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43; </span>y&#47;o<span class="elsevierStyleSup"> </span>una Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>ATPasa&#46; Finalmente&#44; se excreta en la orina entre el 3&#37;&#191;5&#37; del magnesio filtrado&#46; En situaciones de hipomagnesemia el ri&#241;&#243;n puede reducir la excreci&#243;n de magnesio al 0&#44;5&#37; de la carga filtrada y en situaciones de hipermagnesemia puede eliminar hasta el 80&#37; de la misma&#46; A pesar del importante papel que juegan los mecanismos del transporte transepitelial en el manejo de magnesio&#44; estos mecanismos permanecen todav&#237;a sin conocerse con precisi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trastornos hereditarios del manejo del magnesio y nuevas prote&#237;nas comprometidas en su transporte</span></p><p class="elsevierStylePara">La hipomagnesemia primaria hereditaria constituye un raro grupo heterog&#233;neo de trastornos caracterizados por p&#233;rdida renal o intestinal de magnesio con depleci&#243;n de magnesio asociados frecuentemente a alteraciones en la excreci&#243;n del calcio que resulta en s&#237;ntomas compartidos de tetania y convulsiones generalizadas&#46; El estudio de estos trastornos ha permitido profundizar el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que juegan un papel importante en reabsorci&#243;n renal de magnesio&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; estudios gen&#233;ticos sobre varios de estos trastornos hereditarios han revelado cuatro nuevas prote&#237;nas comprometidas en el transporte renal del magnesio&#58;1&#41; la claudina 16&#44; 2&#41; el canal epitelial de magnesio&#44; TRPM6 previamente mencionado&#44; 3&#41; la subunidad gamma de la Na&#44;K-ATPasa y 4&#41; el proEGF &#40;pro Epidermal Growth Factor&#47;factor de crecimiento epid&#233;rmico&#41;<span class="elsevierStyleSup"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> 1&#41; Hipomagnesemia familiar con hipercaciuria y nefrocalcinosis y mutaciones en las proteinas de uni&#243;n estrecha Claudina 16 y 19 <br></br></span><br></br></span>En 1999 se descubri&#243; que un s&#237;ndrome raro&#44; la hipomagnesemia familiar con hypercalciuria y nefrocalcinosis &#40;FHHNC&#41; era producido por la mutaci&#243;n de la paracelina 1 luego denominada claudina 16 &#40;10&#41;&#46;Los trastornos tubulares y la progresi&#243;n hacia la insuficiencia renal son usualmente resistentes a la sustituci&#243;n de magnesio y a la terapia con hidroclorotiazida&#44; pero la hipomagnesemia puede mejorar con el avance de la insuficiencia renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Como ya mencionamos previamente el grueso de la reabsorci&#243;n tubular de magnesio ocurre en la rama gruesa ascendente de Henle&#46; Este segmento tubular esta constituido por un epitelio impermeable al agua&#44; lo cual es muy importante para generar el gradiente de hiperosmolaridad medular producida por la reabsorci&#243;n de cloruro de sodio del cual depende la posterior reabsorci&#243;n de agua por el t&#250;bulo colector&#46; La reabsorci&#243;n de cloruro de sodio depende de la presencia en la membrana apical de las c&#233;lulas tubulares de esta regi&#243;n de un cotransportador electroneutro que transporta dos cloros&#44; un potasio y un sodio &#40;NKCC2&#41;&#44; el cual es el blanco molecular de los llamados diur&#233;ticos de asa como la furosemida&#46; El potasio debe volver a salir la luz tubular a trav&#233;s de canales especiales llamados ROMK &#40;del ingl&#233;s &#191;Renal Outer Medulary K&#191;&#41;&#44; lo cual genera y mantiene un potencial intratubular positivo de 6 a 12 mvolts que es el que a su vez mueve la reabsorci&#243;n paracelular de los cationes bivalentes calcio y magnesio&#46; El descubrimiento de que la prote&#237;na paracelular claudina 16&#44; expresada en las uniones estrechas de la rama gruesa ascendente de Henle&#44; estaba comprometida en la reabsorci&#243;n del magnesio&#44; sugiri&#243; en primera instancia que esta claudina 16 podr&#237;a ser la v&#237;a paracelular para la reabsorci&#243;n del magnesio&#46; Cuando se investigaron una serie de mutaciones de la claudina 16 encontrada en pacientes portadores de FHHNC expres&#225;ndolas en l&#237;neas de c&#233;lulas renales&#44; se encontr&#243; que la mayor parte de estas prote&#237;nas mutadas eran retenidas intracelularmente&#46; Una pocas mutantes eran dirigidas como ocurre normalmente hacia las uniones estrechas&#44; pero estas mostraban una reducida conductividad para el magnesio &#40;11&#41;&#46; Por lo tanto se pens&#243; que las mutaciones de la claudina 16 halladas en la FHHNC afectaban su trafico intracelular o la peremeabilidad paracelular al magnesio&#46; Sin embargo otros estudios han demostrado que la claudina 16 tiene solo una baja permeabilidad para el magnesio pero si una alta permeabilidad para el sodio&#44; y se propuso que la caudina 16 formaba un shunt paracelular para que el sodio del intersticio volviera a la luz tubular&#44; contribuyendo a la generaci&#243;n del potencial positivo de la luz tubular &#40;12&#41;&#46; Esta hip&#243;tesis fue evaluada recientemente usando tecnolog&#237;a de interferencia de ARN para generar un modelo de rat&#243;n con una gran reducci&#243;n de la expresi&#243;n de claudina 16 &#40;13&#41;&#46; Este modelo de rat&#243;n present&#243; p&#233;rdida de magnesio y calcio por orina&#44; reducci&#243;n de la masa &#243;sea y el subsecuente desarrollo de nefrocalcinosis como se ve en los pacientes con FHHNC&#46; Un an&#225;lisis detallado de la funci&#243;n de la rama gruesa ascendente de Henle en estos ratones con ausencia de claudina 16 mostr&#243; una disminuci&#243;n de la permeabilidad paracelular para el sodio con una fuerte reducci&#243;n del potencial lumen positivo&#46; Estos datos demostrar&#237;an que la claudina 16 puede ser parte del complejo uni&#243;n estrecha que media selectivamente la retrodifusi&#243;n del sodio del intersticio a la luz de la rama gruesa ascendente de Henle&#44; generando el potencial luminal electropositivo que es cr&#237;tico para la reabsorci&#243;n paracelular de calcio y magnesio&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En un estudio en pacientes con mutaciones que resultaban en una p&#233;rdida completa de la funci&#243;n de ambos alelos de la claudina 16 se observ&#243; que estos eran m&#225;s j&#243;venes al comenzar los s&#237;ntomas que aquellos que ten&#237;an un alelo que prove&#237;a una funci&#243;n parcial &#40;14&#41;&#46; Adem&#225;s aquellos con una p&#233;rdida completa de funci&#243;n ten&#237;an un deterioro m&#225;s r&#225;pido de la filtraci&#243;n glomerular&#44; que llevaba a que m&#225;s de la mitad de ellos requiriera reemplazo de la funci&#243;n renal a la edad de 15 a&#241;os comparado con 20&#37; de aquellos con funci&#243;n residual del alelo&#46; Por lo tanto la existencia de funci&#243;n residual de la<span class="elsevierStyleSup"> </span>claudina-16 podr&#237;a retrasar la progresi&#243;n hacia el fallo renal en los pacientes con FHHNC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mas recientemente se han descrito nueve familias con hipomagnesemia severa con mutaciones en el gen que codifica a la claudina 19 &#40;15&#41; La claudina 19 es otra prote&#237;na de las uniones estrechas expresada en los t&#250;bulos renales y en los ojos&#40;16&#41;&#46; Es por ello que los pacientes con mutaciones de la claudina 19 presentan s&#237;ntomas oculares como impedimento visual severo&#44; coloboma macular&#44; nistagmus horizontal y miop&#237;a marcada&#44; que no presentan los pacientes con mutaciones de la claudina 16&#46; En c&#233;lulas epiteliales de ri&#241;&#243;n de porcino la claudina 19 funciona como un bloqueador de cloro mientras que la claudina 16 funciona como un canal de sodio&#46; Las mutaciones de la claudina 19 halladas en pacientes con FHHNC fueron incapaces de bloquear la permeabilidad al cloro&#46; La coexpresi&#243;n de claudina 16 y 19 genera selectividad cati&#243;nica a la uni&#243;n estrecha de una manera sin&#233;rgica &#40;17&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><br></br><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> 2&#41; Hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria y mutaciones del canal de magnesio TRPM6 </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Esta rara enfermedad &#40;HSH del ingl&#233;s Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia&#59; OMIM 602014&#41; autos&#243;mica recesiva caracterizada por bajos niveles s&#233;ricos de magnesio con alta excreci&#243;n fraccional urinaria de magnesio que es causada por mutaciones sin sentido o de sentido cambiado en el canal apical de magnesio TRPM6 &#40;18&#41;&#46; Estudios posteriores mostraron que el TRPM6 es un canal permeable al magnesio expresado en la membrana luminal del epitelio intestinal y del TCD y conector &#40;19&#41;&#46; Las mutaciones inactivadoras del TRPM6 causan la combinaci&#243;n de un impedimento en la absorci&#243;n intestinal asociado a una p&#233;rdida renal del cati&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Otro trastorno hereditario que tambi&#233;n produce alteraciones en el canal epitelial de magnesio es el s&#237;ndrome de Gitelman&#46; Este es un trastorno hereditario producido por la p&#233;rdida de funci&#243;n debido a mutaciones en el gen que codifica el cotransportador Na-Cl del t&#250;bulo contorneado distal &#40;NCCT&#41;&#46; Este trastorno se caracteriza por hipokalemia&#44; alcalosis metab&#243;lica&#44; hipomagnesemia&#44; e hipocalciuria&#46; La hipomagnesemia que se desarrolla durante el tratamiento cr&#243;nico con hidroclorotiazida y en los ratones knockout para el cotransportador Na-Cl&#44; un modelo animal del s&#237;ndrome de Gitelman&#44; se debe a una downregulation del canal epitelial de magnesio TRPM6&#46; Por lo tanto&#44; la downregulation de este canal puede representar un mecanismo general involucrado en la patog&#233;nesis de la hipomagnesemia que acompa&#241;a a la inhibici&#243;n o inactivaci&#243;n del cotransportador Na-Cl &#40;20&#44;21&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"><span class="elsevierStyleBold">3&#41; Hipomagnesemia renal autos&#243;mica dominante con hipocalciuria y mutaciones de la subunit de la Na&#44;K-ATPasa&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">En el ri&#241;&#243;n&#44; la Na&#43;&#44; K&#43;-ATPasa es un olig&#243;mero &#40;alfa&#47;beta&#47;gamma&#41; con cantidades equimolares de las subunidades esenciales alfa y beta y una peque&#241;a prote&#237;na hidrof&#243;bica&#44; la subunidad gamma&#46; La FXYD2 o subunidad gamma de la Na&#44;K-ATPasa pertenece a la familia de prote&#237;nas FXYD que son moduladores tejido espec&#237;ficos Na&#44; K-ATPasa&#44; como el fosfolemman &#40;o FXYD1&#41; y el CHIF &#40;corticosteroid hormone-induced factor&#44; o FXYD4 &#41;&#46; La expresi&#243;n de la prote&#237;na FXYD2 o subunidad gamma esta esencialmente restringida al ri&#241;&#243;n y tiene dos variantes fundamentales la gamma a y la gamma b&#46; Mientras el fosfolemman y el CHIF incrementan la afinidad aparente por el Na&#40;&#43;&#41; intracelular de la Na&#44; K-ATPasa&#44; la subunidad gamma reduce la afinidad por el sodio &#40;22&#41;&#46; Las dos variantes de la subunidad gamma afectan las propiedades catal&#237;ticas de la bomba&#46; Ambas variantes est&#225;n coexpresadas en el t&#250;bulo proximal y en la parte medular de la rama gruesa ascendente del asa de Henle&#46; En el resto de los segmentos tubulares la distribuci&#243;n de ambas variantes difiere&#58; solo la variante gamma a esta presente en la m&#225;cula densa y las c&#233;lulas principales de las partes iniciales del t&#250;bulo colector&#46; La gamma b esta en la porci&#243;n cortical de la rama gruesa ascendente de Henle&#46; &#40;23&#41;&#46; La subunidad gamma es un activador de la Na&#43;&#44; K&#43;-ATPasa de la medular externa del ri&#241;&#243;n y su fosforilaci&#243;n por la PKA incrementa su capacidad para estimular la hidr&#243;lisis del ATP &#40;24&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una gran familia holandesa con hipomagnesemia renal autos&#243;mica dominante asociada con hipercalciuria&#44; se mapeo recientemente al locus de la regi&#243;n 5&#46;6-cM en el cromosoma 11q23 &#40;25&#41;&#46; Luego del tamizado de los candidatos&#44; se identific&#243; una mutaci&#243;n heterozigota en el gen FXYD2&#44; que codifica la subunidad gamma de la Na&#40;&#43;&#41;&#44;K&#40;&#43;&#41;-ATPasa&#44; cosegregando con los pacientes de esta familia&#44; y que no se encontr&#243; en 132 cromosomas control&#46; La mutaci&#243;n lleva a una sustituci&#243;n G41R&#44; introduciendo un residuo de amino&#225;cido cargado en la regi&#243;n transmembrana predicha de la prote&#237;na de la subunidad gamma&#46; Estudios de expresi&#243;n en el insecto Sf9 y c&#233;lulas COS-1 mostr&#243; que la subunidad gamma mutante era incorrectamente direccionada y se acumulaba en las estructuras perinucleares&#46; Adem&#225;s de la alteraci&#243;n en el direccionamiento del mutante G41R&#44; el an&#225;lisis del Western blot de ovocitos de Xenopus que expresaban ya sea el tipo salvaje o el mutante de la subunidad gamma mostraron que al mutante de la subunidad gamma le faltaba una modificaci&#243;n post-translacional&#46; Finalmente los investigadores estudiaron dos individuos a los que les faltaba una copia del gen FXYD2 y encontraron que sus niveles de magnesio s&#233;rico se encontraban dentro del rango normal&#46; Por lo tanto la retenci&#243;n de las subunidades gamma mutantes en estructuras intracelulares precisas se asociaba con un procesamiento aberrante post-translational&#46; Por lo tanto la mutaci&#243;n G41R de la prote&#237;na FXYD2 causa hipomagnesemia renal dominante asociada con hipocalciuria a trav&#233;s de un mecanismo dominante negativo&#46; A pesar de todo lo anterior el mecanismo por el cual una mutaci&#243;n en una prote&#237;na regulatoria de la bomba Na&#40;&#43;&#41;&#44;K&#40;&#43;&#41;-ATPasa causa p&#233;rdida renal de magnesio no esta todav&#237;a determinado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"><span class="elsevierStyleBold">4&#41; Hipomagnesemia renal recesiva aislada y mutaciones en el Pro-EGF</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Esta enfermedad &#40;IRH del ingl&#233;s isolated recesive renal hypomagnesemia &#41; se caracteriza niveles bajos de magnesio&#44; normocalciuria y retardo mental con convulsiones&#46; Groenestetege y col estudiaron dos hermanas de una uni&#243;n de consanguinidad cuyos padres eran asintom&#225;ticos&#44; sugiriendo un patr&#243;n autos&#243;mico recesivo &#40;26&#41;&#46; Se descartaron en estas pacientes mutaciones en otros genes previamente identificados con el manejo renal de magnesio&#46; Efectuando un mapeo gen&#233;tico llegaron a la identificaci&#243;n de un intervalo de uni&#243;n cr&#237;tico con puntaje LOD de 2&#44;66 en el cromosoma 4 de 18&#44;4 cM entre los marcadores D4S2623 y D4S1575&#46; Entre los genes candidatos localizados en esa regi&#243;n&#44; se consider&#243; altamente relevante al gen del EGF &#40;epidermal growth factor&#58; factor de crecimiento epid&#233;rmico&#41;&#46; El secuenciamiento del EGF de los individuos afectados identific&#243; una mutaci&#243;n homocigota C3209T en el exon 22 que causaba sustituci&#243;n de una prolina altamente conservada por una leucina en la cola citoplasm&#225;tica del pro-EGF &#40;P1070L&#41;&#46; El gen del EGF consiste en 24 exones que codifican una larga prote&#237;na precursora anclada en la membrana tipo I&#44; la cual sufre un clivaje proteol&#237;tico transform&#225;ndose en pro-EGF que finalmente genera una hormona ac&#237;dica de 53&#191;amino&#225;cidos&#44; el EGF &#40;27&#41;&#46; EGF pertenece a la familia de factores de crecimiento tipo EGF que tiene profundos efectos sobre la diferenciaci&#243;n celular y es un potente mit&#243;geno &#40;28&#41; <br></br>El EGF se une con gran afinidad al receptor EGFR&#46; El EGF se encuentra en forma muy abundante en el TCD y parece ser secretado tanto hacia el lado apical como basolateral&#44; mientras que el EGFR se encuentra fundamentalmente en la membrana basolateral&#46; Groenestege y col &#40;26&#41; demostraron que la mutaci&#243;n P1070L en el pro-EGF parecen afectar el direccionamiento y secreci&#243;n basolateral del EGF&#44; mientras que la liberaci&#243;n apical no se ve afectada en c&#233;lulas de ri&#241;&#243;n canino Madin-Darby&#46;&#40;MDCK&#41;&#46; A pesar de que la Prolina 1070 puede ser parte del motivo PXXP que produce el direccionamiento basolateral de pro-EGF&#44; la expresi&#243;n del pro-EGF mutado &#40;P1070L&#41; en c&#233;lulas de ri&#241;&#243;n embrionario humano &#40;HEK&#41; tambi&#233;n puede afectar la formaci&#243;n del EGF&#44; abriendo la posibilidad de que la mutaci&#243;n pueda afectar el procesamiento del pro-EGF&#46; <br></br>Ya sea que la mutaci&#243;n hallada en los pacientes con IRH produzca mal direccionamiento o alteraci&#243;n en el procesamiento del pro-EGF&#44; Groenestege y col &#40;26&#41; encontraron que el EGF incrementa en forma marcada la actividad del canal de magnesio TRPM6&#46; Esto llev&#243; a los autores a proponer un modelo fisiol&#243;gico en el cual se requiere una actividad basal de activaci&#243;n basolateral del EGFR para la actividad del TRPM6 y entrada apical del magnesio&#46; Este modelo es compatible con la hipomagnesemia observada en los pacientes con c&#225;ncer tratados con el anticuerpo anti-EGF Cetuximab &#40;29&#44;30&#41;&#46; En apoyo de esta noci&#243;n los autores mostraron que el cetuximab tambi&#233;n antagonizaba la estimulaci&#243;n del de la actividad del TRPM6 por el EGF en c&#233;lulas en cultivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Perspectiva</span></p><p class="elsevierStylePara">Luego de muchas d&#233;cadas de investigaci&#243;n&#44; todav&#237;a sigue sin comprenderse en profundidad el control de la homeostasis del magnesio&#46; El estudio de los distintos trastornos hereditarios del magnesio ha puesto en evidencia nuevas prote&#237;nas comprometidas en su manejo&#46; Quiz&#225;s el hallazgo mas importante sea que el EGF act&#250;a como un factor magnesiotr&#243;pico autocrino&#47;paracrino y abre un camino hacia la mejor compresi&#243;n de la reabsorci&#243;n activa de magnesio en el t&#250;bulo distal&#46; Entre las preguntas pendientes est&#225;n si el efecto del EGF es a trav&#233;s de la regulaci&#243;n de la actividad del canal o si regula su expresi&#243;n apical y cuales son las v&#237;as de se&#241;aleo intracelular&#46; La comprensi&#243;n de todos estos mecanismos abrir&#225; la puerta a un conjunto de objetivos terap&#233;uticos para poder manipular el manejo renal del magnesio&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
DOI:
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2020 Enero 81 5 86
2019 Diciembre 65 4 69
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