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</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">1 <?xml:namespace prefix = st2 ns = "urn:schemas:contacts" />   Conway   Institute of Biomolecular and Biomedical Sciences&#44;  Univ&#46;   College   Dublin &#44; Belfield&#44;  Dublin  4&#44;   Republic  of  Ireland   </p> <p class="elsevierStylePara">2 Instituto Reina Sof&#237;a de Investigaci&#243;n Nefrol&#243;gica&#46; Departamento de Fisiolog&#237;a y Farmacolog&#237;a&#44; Edificio Departamental&#44; Campus Miguel de Unamuno&#44; 37007 Salamanca&#44; Espa&#241;a&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Correspondencia a&#58; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Fernando P&#233;rez-Barriocanal</p> <p class="elsevierStylePara">Departamento de Fisiolog&#237;a y Farmacolog&#237;a</p> <p class="elsevierStylePara">Edificio Departamental</p> <p class="elsevierStylePara">Campus Miguel de Unamuno</p> <p class="elsevierStylePara">37007 Salamanca</p> <p class="elsevierStylePara">Tel&#233;fono&#58; 923 294472 </p> <p class="elsevierStylePara">Fax&#58; 923 294669 </p> <p class="elsevierStylePara">e-mail&#58; <a href="mailto&#58;fpbarrio&#64;usal&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">fpbarrio&#64;usal&#46;es</a> </p> <br /> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Introducci&#243;n  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha originado una gran discusi&#243;n dentro de la comunidad nefrol&#243;gica con relaci&#243;n al origen de las c&#233;lulas productoras de matriz en el ri&#241;&#243;n&#46; Existen varias posibilidades&#58; por la activaci&#243;n de los fibroblastos intersticiales&#44; por la migraci&#243;n de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas o mesenquimales de la medula &#243;sea&#44; o por la transici&#243;n de c&#233;lulas tubulares epiteliales a mesenquimales<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica se considera un proceso irreversible que finaliza con una insuficiencia renal funcional caracterizada por una fibrosis renal generalizada<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Tradicionalmente se ha pensado que este proceso fibr&#243;tico ten&#237;a su origen exclusivamente en la activaci&#243;n de fibroblastos locales&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha abierto un nuevo campo de investigaci&#243;n basado en la posibilidad de que una parte de las c&#233;lulas productoras de fibra provienen del t&#250;bulo renal&#46; Hay evidencias que sugieren que las c&#233;lulas epiteliales de los t&#250;bulos renales pueden desarrollar una transici&#243;n de c&#233;lulas epiteliales a mesenquimatosas &#40;Epithelial to Mesenchymal Transition&#44; EMT&#41;&#44; para transformarse en miofibroblastos productores de matriz en condiciones patol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Esta conversi&#243;n fenot&#237;pica implica una notable plasticidad en las c&#233;lulas epiteliales del ri&#241;&#243;n diferenciadas&#44; y tambi&#233;n un papel para  la EMT  en un amplio rango de enfermedades renales cr&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Cada vez hay mas evidencias que sugieren que mas de un tercio de todas las enfermedades relacionadas con los fibroblastos se originan en el epitelio tubular en el lugar de la lesi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La contribuci&#243;n relativa de estos elementos celulares puede variar de acuerdo con el modelo de enfermedad renal progresiva aplicado&#46; Y lo que es incluso m&#225;s interesante&#44; esta contribuci&#243;n puede tener implicaciones terap&#233;uticas&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que la mayor&#237;a de estos datos se han generado en modelos animales y que queda por determinar su importancia en la fibrog&#233;nesis renal en humanos&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Terminolog&#237;a  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Se han utilizado varias acepciones para definir el paso de c&#233;lulas epiteliales a c&#233;lulas mesenquimales o miofibroblastos&#44; aunque el significado de algunas de ellas es diferente&#46; As&#237;&#44; el t&#233;rmino &#191;<span class="elsevierStyleBold">transformaci&#243;n</span>&#191; describe cl&#225;sicamente la conversi&#243;n oncog&#233;nica del epitelio&#46; El t&#233;rmino &#191;<span class="elsevierStyleBold">diferenciaci&#243;n</span>&#191; se utiliza para describir la inducci&#243;n de las c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea para formar c&#233;lulas som&#225;ticas&#46; La &#191;<span class="elsevierStyleBold">transdiferenciaci&#243;n</span>&#191; se refiere al cambio de c&#233;lulas diferenciadas en otras c&#233;lulas menos diferenciadas y&#44; por &#250;ltimo&#44; &#191;<span class="elsevierStyleBold">transici&#243;n</span>&#191; es una variante de la transdiferenciaci&#243;n y un mecanismo descrito para la dispersi&#243;n de c&#233;lulas en embriones de vertebrados&#44; y ahora implicado en la formaci&#243;n de fibroblastos en tejidos lesionados y en la met&#225;stasis de epitelios cancer&#237;genos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Este &#250;ltimo t&#233;rmino es que utilizaremos en nuestra revisi&#243;n&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Igualmente se utilizan los t&#233;rminos mesenquimales<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;7&#44;8&#44;9&#44;10</span> o miofibroblastos<span class="elsevierStyleSup">3</span> para denominar a las c&#233;lulas que proceden de una EMT&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Las c&#233;lulas epiteliales tubulares y los miofibroblastos intersticiales son muy diferentes en su morfolog&#237;a y en su fenotipo y est&#225;n ubicados en distintos compartimentos dentro de los ri&#241;ones&#46; Por ello&#44; hay que pensar que el paso de unos tipos celulares a otros&#44; implica unas alteraciones notables en la expresi&#243;n de algunos grupos de genes&#44; para hacer posible esta conversi&#243;n fenot&#237;pica&#46; En general&#44; los procesos que ocurren son&#58; una p&#233;rdida de la adhesi&#243;n celular&#44; p&#233;rdida de la polaridad de estas c&#233;lulas&#44; una reorganizaci&#243;n de la actina con el incremento de la alfa actina del m&#250;sculo liso &#40;&#945;-SMA&#41;&#44; la destrucci&#243;n de la membrana basal y un aumento de la migraci&#243;n y por lo tanto de capacidad de invasi&#243;n de estas c&#233;lulas &#40;Figura 1&#41;&#44; que al final son las encargadas de sintetizar tejido fibr&#243;tico en grandes cantidades<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline">  &#160;  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Factores de crecimiento y modelos &#191;in vitro&#191; de EMT  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Hasta ahora&#44; son varios los modelos utilizados para la inducci&#243;n de  la EMT  &#191;in vitro&#191; y en cada modelo las v&#237;as de activaci&#243;n son distintas lo que sugiere que hay muchos mecanismos implicados&#46; Algunos modelos utilizados se basan en maniobras experimentales que implican la estimulaci&#243;n de factores de crecimiento como son la hipoxia<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#44;<span class="elsevierStyleBold"> </span>el stretch mec&#225;nico<span class="elsevierStyleSup">13</span> y otros modelos utilizan directamente factores de crecimiento&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n local de TGF-&#946;1&#44; EGF&#44; IGF-II o FG-2 facilita  la EMT  por la uni&#243;n de receptores epiteliales con ligandos que inducen la actividad kinasa intr&#237;nseca <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;16&#44;17</span>&#46; El efecto del TGF-&#946;1 depende de la transducci&#243;n de la integrina &#946;<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; de la transcripci&#243;n dependiente de Smad3<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; o de la activaci&#243;n de p38MAP kinasa independiente de Smad y de la se&#241;alizaci&#243;n mediada por GTPasas<span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span>&#46; Dependiendo del tejido&#44; las tres isoformas del TGF-&#946;1 se pueden implicar secuencialmente<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Aunque se considera al TGF-&#946;1 el prototipo de la inducci&#243;n de EMT<span class="elsevierStyleSup">15&#44;22</span>&#44; tambi&#233;n hay un aumento de los receptores del EGF en el entorno de  la EMT  y puede participar completando la conversi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; El IGF-II tambi&#233;n dirige la redistribuci&#243;n de &#946;-cateninas desde la superficie celular al n&#250;cleo y facilita la degradaci&#243;n intracelular de E-cadherina<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Las combinaciones de citoquinas generalmente est&#225;n presentes en la mayor&#237;a de las lesiones tisulares&#44; por eso es dif&#237;cil asignar prioridades o jerarqu&#237;as entre ellas&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> P&#233;rdida de la adhesi&#243;n y polaridad celular  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Las uniones estrechas &#40;Tight Junctions&#44; TJ&#41; forman un anillo que rodea a cada una de las c&#233;lulas epiteliales&#44; separando a la membrana plasm&#225;tica en un dominio apical y otro basolateral&#46; El anillo de una c&#233;lula se une con los de las c&#233;lulas adyacentes formando una l&#225;mina de c&#233;lulas que constituyen una barrera entre el medio externo&#44; el t&#250;bulo renal&#44; y el medio interno regulado&#44; el fluido intersticial<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Como un separador entre la membrana plasm&#225;tica apical y basolateral&#44; las TJ marcan la distribuci&#243;n asim&#233;trica de las prote&#237;nas y de las mol&#233;culas lip&#237;dicas entre estos dos dominios generando&#44; por lo tanto&#44; una polaridad entre los dos dominios de la membrana plasm&#225;tica&#46; El efecto neto es el establecimiento de una polaridad apico-basal que es la caracter&#237;stica que define a todos los epitelios<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Las prote&#237;nas de las TJ que regulan la polaridad epitelial tambi&#233;n controlan la proliferaci&#243;n y la diferenciaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">25</span> y cambios en su expresi&#243;n y localizaci&#243;n est&#225;n implicados en  la EMT <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Estas prote&#237;nas son fundamentalmente la ocludina y las claudinas&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Situadas inmediatamente por debajo de las TJ est&#225;n las uniones adherentes &#40;Adherens Junction&#44; AJ&#41; que tambi&#233;n tienen un anillo circunferencial que une las c&#233;lulas&#46; Ambos anillos de uni&#243;n tienen una arquitectura molecular muy similar consistente en un esqueleto de prote&#237;nas de uni&#243;n transmembranales unido a una plataforma de prote&#237;nas citoplasm&#225;ticas que est&#225;n&#44; a su vez&#44; unidas al citoesqueleto de la actina &#40;Figura 2&#41;&#46; Las prote&#237;nas de uni&#243;n de las AJ se denominan cadherinas y las prote&#237;nas de la placa citoplasm&#225;tica se denominan &#945; y &#946; catenina&#44; vinculina y &#945;-actinina&#46; Hay una continua discusi&#243;n sobre el papel de las TJ en la disfunci&#243;n renal&#44; pero hay que destacar que las TJ est&#225;n rodeadas de&#44; y estabilizadas por&#44; las AJ<span class="elsevierStyleSup">27</span> y est&#225;n estructural y funcionalmente interrelacionadas con las AJ&#46; Por ejemplo&#44; la generaci&#243;n y el mantenimiento de la polaridad de las c&#233;lulas epiteliales se han considerado tradicionalmente funciones de las TJ aunque es probable que est&#233;n implicadas las dos <span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Un paso temprano en  la EMT  epitelial es la alteraci&#243;n de los complejos de uni&#243;n epiteliales y la p&#233;rdida de la polaridad celular<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;  La EMT  inducida por TGF-&#946;1 se asocia con una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de E-cadherina &#40;proteina de uni&#243;n de  la AJ &#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En una l&#237;nea de c&#233;lulas hep&#225;ticas de rat&#243;n&#44;  la EMT  inducida por el oncogen Raf-1 se asocia con una desregulaci&#243;n de la expresi&#243;n de la ocludina y de la claudina-2 tanto a nivel de la transcripci&#243;n como de la traducci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; El factor de transcripci&#243;n Snail&#44; que se asocia con la met&#225;stasis tumoral&#44; se une a tres E-boxes en el gen promotor de  la E-cadherina  humana&#44; bloqueando su transcripci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Tambi&#233;n se une a los E-boxes de los promotores de los genes de las claudinas 3&#44; 4 y 7&#160; y de la ocludina&#44; con la consecuente represi&#243;n completa de su actividad promotora&#46; Sin embargo&#44; la transcripci&#243;n de la claudina 1 no est&#225; afectada y su desregulaci&#243;n se atribuye a eventos post-transcripcionales<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Por lo tanto&#44;  la EMT  inducida por Snail se asocia con la desregulaci&#243;n de las prote&#237;nas de las TJ y AJ a nivel transcripcional y post-transcripcional&#46; Adem&#225;s&#44; la superfamilia de las prote&#237;nas Snail evoluciona en dos ramas&#44; una para dar Scratch y otra para dar Snail y Slug<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Estas prote&#237;nas reconocen un lugar de uni&#243;n E-box del promotor de  la E-cadherina  en competencia con la prote&#237;na b&#225;sica helix-loop-helix SIP1&#46; Ras&#47;MAPK pueden activar Snail mientras TGF-&#946;1 regula la v&#237;a dependiente de Smad para unir a SIP1 y Snail<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Snail&#47;SIP1 directamente reprimen a la transcripci&#243;n de E-cadherina y activan la invasi&#243;n de las c&#233;lulas sobreexpresando genes de la familia de las metaloproteinasas &#40;MMP&#41;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>La consecuencia de estos mecanismos es que la producci&#243;n de prote&#237;nas como E-cadherina&#44; citoqueratina y desmoplaquina son reprimidas&#44; mientras que la de alguna prote&#237;na espec&#237;fica de fibroblastos 1 &#40;FSP1&#41;&#44; fibronectina&#44; vimentina y Rho son estimuladas<span class="elsevierStyleSup">19&#44;33</span> al tiempo que favorecen el inicio de la degradaci&#243;n de la membrana basal&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La represi&#243;n de E-cadherina aumenta la &#946;-catenina citoplasm&#225;tica que es co-importada al n&#250;cleo con el factor estimulador linfoide &#40;LEF&#41; donde su activaci&#243;n se asocia con  la EMT <span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La &#946;-catenina parece ser un buen candidato para participar en la regulaci&#243;n dependiente de contacto de  la EMT <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">37</span></span>&#46; La translocaci&#243;n de la prote&#237;na de la z&#243;nula ocludens 1 &#40;ZO-1&#41; de  la TJ  de la membrana plasm&#225;tica al citoplasma&#44; implica disfunciones estructurales y funcionales de las TJ y AJ&#44; probablemente a trav&#233;s de la activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de la &#946;-catenina<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; La &#946;-catenina&#44; tiene una doble funci&#243;n&#46; En c&#233;lulas con uniones intercelulares intactas&#44; es un componente integral de las uniones adherentes&#44; sin embargo&#44; cuando no hay contactos puede actuar como un activador de la transcripci&#243;n uni&#233;ndose<span class="elsevierStyleBold"> </span>a miembros de la familia de factores de transcripci&#243;n llamada TCF&#47;LEF &#40;T cell factor&#41;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Se ha visto que<span class="elsevierStyleBold"> </span>el TGF-&#946;1 aumenta la acumulaci&#243;n nuclear de &#946;-catenina en las c&#233;lulas tubulares<span class="elsevierStyleSup">37&#44;39</span> y se ha descrito que la &#946;-catenina interacciona con las prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup"> </span>SMAD<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Como hemos visto&#44; son las TJ las que tienen el papel m&#225;s importante en el inicio de  la EMT <span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; Un posible mecanismo que explicar&#237;a el proceso a partir de la uni&#243;n de los factores de crecimiento seria el siguiente&#58; el TGF-&#946;1 se&#241;aliza por los receptores transmembrana TGF-&#946;1 tipo I y tipo II &#40;TGF&#946;RI y TGF&#946;RII respectivamente&#41;&#46; La inducci&#243;n de EMT por el TGF-&#946;1 permite la uni&#243;n de la ocludina y favorece el reclutamiento del TGF&#946;RI a  la TJ  &#40;Figura 3&#41;&#46; Contin&#250;a con el reclutamiento adicional de TGF&#946;RII al mismo complejo de uni&#243;n<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Adem&#225;s de la ocludina&#44; el TGF&#946;RI tambi&#233;n une directamente a la proteina &#191;partitioning-defective&#191; 6 &#40;Par6&#41;<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; La fosforilaci&#243;n de Par6&#44; un regulador de la polaridad de las c&#233;lulas epiteliales y del ensamblaje de las TJ&#44; por el TGF&#946;RII es necesaria para  la EMT  dependiente de TGF-&#946;1&#46;  La Par 6 fosforilada se une y redistribuye a Smurf1 en   la TJ&#46;  Smurf 1 es una ubiquitina E3 ligasa y media la ubiquitinaci&#243;n y la degradaci&#243;n de RhoA&#44; que es un modulador importante del ensamblaje y de la estabilidad de las TJ&#46; Estas observaciones sugieren que el desensamblaje de las TJ es un primer paso en  la EMT  y est&#225; mediada por una serie de mecanismos que incluyen la fosforilaci&#243;n de Par6&#44; el reclutamiento de Smurf1 a las TJ y la modulaci&#243;n de la degradaci&#243;n localizada de RhoA<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Destrucci&#243;n de la membrana basal tubular  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Una vez que se ha producido la p&#233;rdida de la adhesi&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales tubulares por los mecanismos descritos en el apartado anterior&#44; se iniciar&#237;a el siguiente proceso que consiste en la desestructuraci&#243;n de la membrana basal tubular&#46; Son las metaloproteinasas &#40;MMP&#41; o inhibidores del ensamblaje de la membrana&#44; las que inician el proceso a nivel local<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;  La MMP-2  act&#250;a espec&#237;ficamente sobre el col&#225;geno tipo IV y la laminina&#44; que son las principales prote&#237;nas de la membrana basal<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La expresi&#243;n de MMP-2 y MMP-9 aumenta en presencia de FGF-2 y TGF-&#946;1<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Yang y Liu<span class="elsevierStyleSup">3</span> han visto que la inducci&#243;n de la expresi&#243;n de MMP-2 ocurre 48 horas despu&#233;s de la incubaci&#243;n &#191;in vitro&#191; con TGF-&#946;1 y tres d&#237;as despu&#233;s de la obstrucci&#243;n ureteral unilateral &#191;in vivo&#191;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Las MMP tambi&#233;n act&#250;an a nivel de las E-cadherinas&#46;  La E-cadherina  es convertida en cadherina soluble lo que favorece la invasi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;  La MMP-7  &#40;matrilisina&#41; rompe  la E-cadherina  y libera la &#946;-catenina del complejo E-cadherina&#47;catenina&#46; La &#946;-catenina libre puede activar la proteina de uni&#243;n al DNA T-cell factor &#40;Tcf&#41;&#44; la cual acelera la proliferaci&#243;n celular y la expresi&#243;n de matrilisina<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Migraci&#243;n e invasi&#243;n de las c&#233;lulas  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; El siguiente paso en el proceso de  la EMT  es el desplazamiento de las c&#233;lulas transformadas para penetrar en los compartimentos intersticiales&#46; Para ello es esencial que adquieran la motilidad y la capacidad invasiva que les permita migrar al intersticio peritubular&#46; La reorganizaci&#243;n del citoesqueleto de la actina y la inducci&#243;n de la &#945;-SMA&#44; le aportan unas caracter&#237;sticas estructurales que definen la morfolog&#237;a de las c&#233;lulas transformadas y que les permite migrar&#44; invadir e incluso adquirir la capacidad de contraerse<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Estas c&#233;lulas transformadas son m&#225;s m&#243;viles lo que les permite migrar a trav&#233;s de la membrana basal degradada<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los miofibroblastos&#44; desde el punto de vista morfol&#243;gico&#44; son c&#233;lulas intermedias entre los fibroblastos y las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#46; Como fibroblastos&#44; producen componentes de la matriz intersticial tales como col&#225;genos tipo I y III y fibronectina&#59; y como c&#233;lulas del m&#250;sculo liso expresan &#945;-SMA y tienen la capacidad de contraerse<span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span>&#46; Esta posibilidad de tener contractilidad implica que la contracci&#243;n podr&#237;a ser otra propiedad que permitiera a las c&#233;lulas transformadas dirigirse hacia el intersticio<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Este proceso de conversi&#243;n del epitelio depende de activaciones moleculares que est&#225;n bajo el control de la superfamilia de Ras de las peque&#241;as GTPasas<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Las familias Ras y Rho de peque&#241;as GTPasas son activadas por los factores de intercambio de los nucle&#243;tidos de guanina &#40;Guanine exchange factors&#44; GEFs&#41; y desactivados por las prote&#237;nas activadoras GTPasas &#40;o Guanine releasing factors&#44; GRFs&#41;<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Las peque&#241;as GTPasas de la superfamilia Ras son la conexi&#243;n se&#241;alizante entre la activaci&#243;n de los receptores de la superficie celular y el citoesqueleto de actina&#46; Tres de las peque&#241;as GTPasas mejor estudiadas son Rho&#44; Rac y Cdc42&#46; Los cruces entre ellas sugieren que pueden ser activadas independientemente o en serie&#58; Ras o Cdc42 pueden activar a Rac y Rac puede inhibir o activar Rho<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Rho ayuda a reconfigurar las fibras de actina y estimula la contracci&#243;n actina-miosina en las c&#233;lulas&#59; Rac induce el ensamblaje de la actina en las protrusiones de la superficie llamadas lamelopodios y Cdc42 promueve la formaci&#243;n de extensiones digitales ricas en actina llamadas filopodios y modula la asimetr&#237;a celular<span class="elsevierStyleSup">53</span> &#40;Figura 4&#41;&#46; Aparte de las propiedades celulares de contracci&#243;n y migraci&#243;n&#44; la proliferaci&#243;n y fagocitosis tambi&#233;n est&#225;n bajo el control de las GTPasas<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Las acciones celulares de estas peque&#241;as GTPasas enlazan con las MAP kinasas&#44; alteran la transcripci&#243;n de genes y cambian el fenotipo celular durante  la EMT&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Producci&#243;n de matriz extracelular por los miofibroblastos  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La fibrosis tubulointersticial es el resultado de un desequilibrio entre la s&#237;ntesis y la degradaci&#243;n de la matriz extracelular &#40;MEC&#41;&#46;  La MEC  tubular patol&#243;gica est&#225; compuesta de col&#225;geno I&#44; III&#44; IV&#44; V&#44; VII y XV y de laminina y fibronectina<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; La degradaci&#243;n de  la MEC  se cree que es dependiente del sistema del plasmin&#243;geno&#44; en principio por la v&#237;a de la activaci&#243;n de las MMP latentes&#46; La plasmina se genera de su precursor&#44; el plasmin&#243;geno&#44; por dos clases diferentes de activadores del plasmin&#243;geno&#58; la uroquinasa y el de tipo tisular&#46; La plasmina puede degradar directamente la fibronectina&#44; la laminina<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; el proteoglicano<span class="elsevierStyleSup">59</span> y el col&#225;geno tipo IV<span class="elsevierStyleSup">60</span> y activar la pro-MMP-1 &#40;colagenasa intersticial&#41;<span class="elsevierStyleSup">61</span> y la pro-MMP-3 &#40;estromelisina-1&#41;<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Posteriormente  la MMP-3  activa a   la MMP-9&#46;  En  teor&#237;a&#44; la actividad combinada de estas enzimas ser&#237;a suficiente para degradar  la MEC &#44; pero se ha visto en ratones &#191;knockout&#191; para algunas de esas enzimas que pueden tener otras acciones&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los miofibroblastos se caracterizan por tener unos filamentos de actina estrechos bajo la membrana plasm&#225;tica<a name="bbib13" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSup"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;sciencedirect&#46;com&#47;science&#63;&#95;ob&#61;ArticleURL&#38;&#95;udi&#61;B6TCH-4H6PP2B-2&#38;&#95;coverDate&#61;01&#37;2F31&#37;2F2006&#38;&#95;alid&#61;431608687&#38;&#95;rdoc&#61;1&#38;&#95;fmt&#61;&#38;&#95;orig&#61;search&#38;&#95;qd&#61;1&#38;&#95;cdi&#61;5171&#38;&#95;sort&#61;d&#38;view&#61;c&#38;&#95;acct&#61;C000007921&#38;&#95;version&#61;1&#38;&#95;urlVersion&#61;0&#38;&#95;userid&#61;103682&#38;md5&#61;9d2a22aee14501b1579d7b09e8ffd6cb&#35;bib13bib13" class="elsevierStyleCrossRefs">63</a></span>&#46; El ret&#237;culo endopl&#225;smico rugoso bien desarrollado refleja una tasa alta de s&#237;ntesis de prote&#237;nas extracelulares de col&#225;geno y de otro tipo<a name="bbib16" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSup"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;sciencedirect&#46;com&#47;science&#63;&#95;ob&#61;ArticleURL&#38;&#95;udi&#61;B6TCH-4H6PP2B-2&#38;&#95;coverDate&#61;01&#37;2F31&#37;2F2006&#38;&#95;alid&#61;431608687&#38;&#95;rdoc&#61;1&#38;&#95;fmt&#61;&#38;&#95;orig&#61;search&#38;&#95;qd&#61;1&#38;&#95;cdi&#61;5171&#38;&#95;sort&#61;d&#38;view&#61;c&#38;&#95;acct&#61;C000007921&#38;&#95;version&#61;1&#38;&#95;urlVersion&#61;0&#38;&#95;userid&#61;103682&#38;md5&#61;9d2a22aee14501b1579d7b09e8ffd6cb&#35;bib16bib16" class="elsevierStyleCrossRefs">64</a></span>&#46; Los fibroblastos activados producen cantidades significativas de prote&#237;nas de la matriz&#44; siendo la fibronectina la producida inicialmente&#46; Esta glicoprote&#237;na adhesiva se cree que forma un n&#250;cleo para la deposici&#243;n de otras prote&#237;nas y funciona como un quimioatrayente para amplificar la respuesta fibr&#243;tica&#46; Expresan algunos receptores de diferentes factores de crecimiento&#44; integrinas&#44; incluyendo las &#945;1&#44; &#945;4&#44; &#945;5 y &#946;1<span class="elsevierStyleSup"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;sciencedirect&#46;com&#47;science&#63;&#95;ob&#61;ArticleURL&#38;&#95;udi&#61;B6TCH-4H6PP2B-2&#38;&#95;coverDate&#61;01&#37;2F31&#37;2F2006&#38;&#95;alid&#61;431608687&#38;&#95;rdoc&#61;1&#38;&#95;fmt&#61;&#38;&#95;orig&#61;search&#38;&#95;qd&#61;1&#38;&#95;cdi&#61;5171&#38;&#95;sort&#61;d&#38;view&#61;c&#38;&#95;acct&#61;C000007921&#38;&#95;version&#61;1&#38;&#95;urlVersion&#61;0&#38;&#95;userid&#61;103682&#38;md5&#61;9d2a22aee14501b1579d7b09e8ffd6cb&#35;bib13bib13" class="elsevierStyleCrossRefs">63</a></span>&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular y otros tipos de receptores de matriz tales como la discoidina&#46; Por ello son susceptibles de una gran variedad de est&#237;mulos diferentes que al final se comunican con prote&#237;nas de  la MEC  tales como col&#225;geno&#44; fibronectina y proteoglicanos&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Estudios de  la EMT  en la enfermedad renal cr&#243;nica &#191;in vivo&#191;  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;Existe realmente  la EMT  durante la lesi&#243;n tisular que provoca la fibrosis en los &#243;rganos&#63; Hay un gran n&#250;mero de evidencias que asocian a  la EMT  con la enfermedad renal progresiva<span class="elsevierStyleSup">65</span> pero la mayor parte de los estudios experimentales m&#225;s rigurosos han sido realizados &#191;in vitro&#191;&#44; y hay que tener en cuenta que el seguimiento del proceso &#191;in vivo&#191; es bastante mas complicado que en los experimentos &#191;in vitro&#191;&#46; Por ello mucha de la informaci&#243;n existente en este sentido est&#225; basada en estudios realizados en biopsias de pacientes con patolog&#237;as renales<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;</p> <p class="elsevierStylePara">Como modelo experimental de fibrosis renal en ratas tambi&#233;n se ha usado la obstrucci&#243;n ureteral unilateral que progresa r&#225;pidamente a una fibrosis t&#250;bulo-interstitial <span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#46; En este modelo se ha observado la aparici&#243;n de un gran n&#250;mero de miofibroblastos intersticiales&#44; que derivan probablemente de c&#233;lulas epiteliales por EMT aunque tambi&#233;n pueden derivar de la activaci&#243;n de fibroblastos residentes&#46; Otro de estos modelos es la administraci&#243;n cr&#243;nica del inmunosupresor ciclosporina A &#40;CsA&#41;&#44; que a largo plazo provoca un fracaso renal irreversible con fibrosis tubulointersticial<span class="elsevierStyleSup">69</span> caracterizada por una atrofia tubular&#44; acumulaci&#243;n de matriz extracelular y estrechamiento de la membrana basal con la consiguiente p&#233;rdida de la funci&#243;n tubular&#46; Uno de los mecanismos propuestos para el desarrollo de esta fibrosis es que  la CsA  induce un aumento de la expresi&#243;n de TGF-&#946; lo que facilitar&#237;a el desarrollo de  la EMT <span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; <span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara">En un modelo murino de ligadura unilateral del ur&#233;ter se ha visto que la supresi&#243;n de la expresi&#243;n de E-cadherina no es un paso previo a las otras alteraciones<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Esta discrepancia entre los estudios &#191;in vitro&#191; e &#191;in vivo&#191; posiblemente se debe a la heterogeneidad en la poblaci&#243;n celular de los ri&#241;ones lesionados&#46; Esta heterogeneidad hace que la respuesta de las c&#233;lulas tubulares &#191;in vivo&#191; sea m&#225;s compleja y que la p&#233;rdida de  la E-cadherina  ocurra tan solo en un peque&#241;o porcentaje de la poblaci&#243;n celular y por ello no pueda ser detectado en un homogenado renal&#46; Sin embargo&#44; cuando se ti&#241;e  la E-cadherina  en &#225;reas de epitelio renal se observa una disminuci&#243;n de la tinci&#243;n lo que sugiere que la p&#233;rdida de adhesi&#243;n puede ser tambi&#233;n un primer paso en los modelos &#191;in vivo&#191;&#46; Por lo tanto&#44; es posible que &#191;in vivo&#191;&#44; una vez que las c&#233;lulas epiteliales tubulares han iniciado el proceso de EMT&#44; est&#233;n programadas para inducir simult&#225;neamente la supresi&#243;n de E-cadherina&#44; la expresi&#243;n de &#945;-SMA y la destrucci&#243;n de la membrana basal tubular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Hay estudios que demuestran que  la EMT &#44; que ocurre durante la fibrosis renal&#44; se correlaciona con la expresi&#243;n de una prote&#237;na espec&#237;fica de fibroblastos &#40;FSP1&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;71</span>&#46;  La FSP 1 identifica a las c&#233;lulas epiteliales que est&#225;n experimentando la transici&#243;n en las nefronas alteradas por una lesi&#243;n intersticial y se correlaciona con el aumento en el n&#250;mero de fibroblastos que empeoran por la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Estas c&#233;lulas epiteliales FSP1&#43; atraviesan la membrana basal tubular degradada y se acumulan en el intersticio del ri&#241;&#243;n<span class="elsevierStyleSup">72</span> donde pierden sus marcadores epiteliales y adquieren un fenotipo t&#237;pico de fibroblastos<span class="elsevierStyleSup">15&#44;73</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En los ri&#241;ones normales los fibroblastos no son particularmente abundantes&#46; Cuando se inicia la fibrog&#233;nesis renal&#44; alrededor del 36&#37; de los fibroblastos nuevos proceden de  la EMT  local&#44; entre el 14-15&#37; de la medula &#243;sea y el resto de la proliferaci&#243;n local<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Estos datos refuerzan la idea de que la fibrog&#233;nesis es un evento epitelial local&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;Por qu&#233; son susceptibles de EMT las c&#233;lulas del epitelio tubular&#63; La lesi&#243;n del ri&#241;&#243;n est&#225; asociada con algunas c&#233;lulas inflamatorias que inducen EMT por medio de factores de crecimiento como el TGF-&#946;1&#44; el EGF y el FGF-2<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los receptores de TGF-&#946;1 de las c&#233;lulas epiteliales tubulares se sobreexpresan r&#225;pida y espec&#237;ficamente en enfermedades renales<span class="elsevierStyleSup">74</span> lo que sugiere que estas c&#233;lulas son el blanco natural del TGF-&#946;1 en condiciones patol&#243;gicas &#191;in vivo&#191;&#46; Bajo la influencia de estos factores de crecimiento&#44; los fibroblastos residentes y las c&#233;lulas epiteliales tubulares inducen a las enzimas de degradaci&#243;n de la membrana basal&#44; las MMP-2 y MMP-9<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La degradaci&#243;n de la membrana basal provoca la desorganizaci&#243;n de los t&#250;bulos de las nefronas y las c&#233;lulas epiteliales descamadas o bien caen al fluido tubular o migran hacia el intersticio bajo la influencia de gradientes crecientes de factores de crecimiento y de quimioatrayentes<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Este reclutamiento inicial de las c&#233;lulas epiteliales tubulares para  la EMT  se puede inhibir bloqueando la expresi&#243;n de MMP-9 por medio de la retirada del activador tisular del plasmin&#243;geno &#40;un activador de MMP-9&#41;<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Otros estudios han demostrado que HGF tambi&#233;n puede disminuir los niveles de TGF-&#946;1&#44; que media la p&#233;rdida de E-cadherina&#44; y disminuye las cantidades de MMP-9 activo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La importancia del TGF-&#946;1 en la inducci&#243;n de EMT para progresar a fibrosis renal se ha puesto de manifiesto en estudios con BMP-7&#44; un competidor intracelular de la se&#241;alizaci&#243;n del TGF-&#946;1<span class="elsevierStyleSup">19&#44;76</span>&#46; BMP-7 es el antagonista end&#243;geno del TGF-&#946;1 en el ri&#241;&#243;n y en otros tejidos&#44; y revierte el descenso de E-cadherina provocado por TGF-&#946;1<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La restauraci&#243;n de E-cadherina por BMP-7 esta mediada por sus receptores ALK3&#47;6 y por Smad5&#46; Esta capacidad de BMP-7 para revertir  la EMT  inducida por el TGF-&#946;1 en cultivo&#44; se ha puesto de manifiesto tambi&#233;n en modelos murinos de fibrosis renal&#46; La administraci&#243;n sist&#233;mica de BMP-7 recombinante en ratones con fibrosis renal tras obstrucci&#243;n ureteral provoca la reversi&#243;n de  la EMT  y la reparaci&#243;n de las estructuras tubulares da&#241;adas con c&#233;lulas epiteliales tubulares sanas<span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span>&#46; Esta reversi&#243;n esta asociada con la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; un descenso significativo de FSP1 de los fibroblastos intersticiales y una activaci&#243;n &#191;de novo&#191; de la se&#241;alizaci&#243;n de BMP-7<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La protecci&#243;n del da&#241;o renal por BMP-7 se ha visto tambi&#233;n en modelos murinos de nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;Todos estos datos tienen relevancia para los cl&#237;nicos&#63; Todav&#237;a no&#44; pero la importancia se podr&#225; ver muy pronto con la llegada de nuevas terapias antifibr&#243;ticas&#46; Es evidente que la profundizaci&#243;n en el conocimiento de los mecanismos implicados en el proceso de EMT puede tener una importancia transcendental como futuras v&#237;as para tratar de neutralizar tanto el inicio como el desarrollo de la fibrosis renal lo que supondr&#237;a un extraordinario avance desde el punto de vista econ&#243;mico y social&#46; Hay que tener en cuenta que muchos de los enfermos renales est&#225;n sujetos a procesos rutinarios de di&#225;lisis y en muchos casos su &#250;nica esperanza es el transplante renal&#46; Ambos tratamientos tienen un coste econ&#243;mico muy elevado y la calidad de vida de estos pacientes es manifiestamente mejorable&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS </span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El Dr&#46; P&#233;rez Barriocanal es el receptor de una ayuda del Programa de Estancias de Profesores de Universidad y de Escuelas Universitarias Espa&#241;oles en centros de ense&#241;anza superior y de investigaci&#243;n extranjeros y espa&#241;oles&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAFIA </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; </span>Strutz F&#44; M&#252;ller GA&#46; Renal fibrosis and the origin of the renal fibroblast&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nephrol Dial Transplant</span> 21&#58; 3368-3370&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; </span>Port FK&#44; Fenton SSA&#44; Mazzuchi N&#46;  ESRD  throughout the world&#58; morbidity&#44; mortality and quality of life&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 57&#58; S1-S2&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; </span>Yang J&#44; Liu Y&#46; Dissection of key events in tubular epithelial to myofibroblast transition and its implications in renal interstitial fibrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Pathol</span> 159&#58; 1465-1475&#44; 2001&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; </span>Zeisberg M&#44; Bonner G&#44; Maeshima Y&#44; Colorado P&#44;   M&#252;ller   GA  &#44; Strutz F&#44; Kalluri R&#46; Renal fibrosis&#58; Collagen composition and assembly regulates epithelial-mesenchymal transdifferentiation&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Pathol</span> 159&#58; 1313-1321&#44; 2001&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">5&#46; </span>Yang J&#44; Liu Y&#46; Blockage of tubular epithelial to myofibroblast transition by hepatocyte growth factor prevents renal interstitial fibrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Am Soc Nephrol</span> 13&#58; 96-107&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">6&#46; </span>Kalluri R&#44; Neilson EG&#46; Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 112&#58; 1776-1784&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">7&#46; </span>Yamashita S&#44; Maesshima A&#44; Nojima Y&#46; Involvement of renal progenitor tubular cells in epithelial-to-mesenchymal transition in fibrotic rat kidneys&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Am Soc Nephrol</span> 16&#58; 2044-2051&#44; 2005&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">8&#46; </span>Li Y&#44; Yang J&#44; Dai C&#44; Wu C&#44; Liu Y&#46; Role for integrin-linked kinase in mediating tubular epithelial to mesenchymal transition and renal interstitial fibrogenesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 112&#58; 503-516&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">9&#46; </span>Rastaldi MP&#44; Ferrario F&#44; Giardino L&#44; Dell&#180;Antonio G&#44; Grillo C&#44; Grillo P&#44; Strutz F&#44; M&#252;ller GA&#44; Colasanti G&#44; D&#180;Amico G&#46; Epithelial-mesenchymal transition of tubular epitelial cells in human renal biopsies&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 62&#58; 137-146&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">10&#46; </span>Thiery JP&#46; Epithelial-mesenchymal transition in development and pathologies&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Cell Biol</span>&#160; 15&#58; 740-746&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">11&#46; </span>Falanga<span class="elsevierStyleBold"> </span>V&#44; Qian SW&#44; Danielpour Katz MHD&#44; Roberts AB&#44; Sporn MB&#46; Hypoxia upregulates the synthesis of TGF-<?xml:namespace prefix = v ns = "urn:schemas-microsoft-com:vml" />                      <span class="elsevierStyleInf">1</span> by human dermal fibroblasts&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Invest Dermatol</span> 97&#58; 634&#191;637&#44; 1991 </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">12&#46;</span> <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Manotham&#43;K&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Manotham K</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Tanaka&#43;T&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Tanaka T</a>&#44; 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LA TRANSICIÓN DE CÉLULAS EPITELIALES A MIOFIBROBLASTOS. MECANISMOS INVOLUCRADOS Y SU POSIBLE RELACIÓN CON LA FIBROSIS RENAL
The transition of epithelial cells to fibromioblasts. Mechanisms involved and its possible relationship with renal fibrosis
Neil G. Docherty, Ana I. Morales, Jose Miguel Lopez Novoa, Fernando Perez Barriocanal
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</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">1 <?xml:namespace prefix = st2 ns = "urn:schemas:contacts" />   Conway   Institute of Biomolecular and Biomedical Sciences&#44;  Univ&#46;   College   Dublin &#44; Belfield&#44;  Dublin  4&#44;   Republic  of  Ireland   </p> <p class="elsevierStylePara">2 Instituto Reina Sof&#237;a de Investigaci&#243;n Nefrol&#243;gica&#46; Departamento de Fisiolog&#237;a y Farmacolog&#237;a&#44; Edificio Departamental&#44; Campus Miguel de Unamuno&#44; 37007 Salamanca&#44; Espa&#241;a&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Correspondencia a&#58; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Fernando P&#233;rez-Barriocanal</p> <p class="elsevierStylePara">Departamento de Fisiolog&#237;a y Farmacolog&#237;a</p> <p class="elsevierStylePara">Edificio Departamental</p> <p class="elsevierStylePara">Campus Miguel de Unamuno</p> <p class="elsevierStylePara">37007 Salamanca</p> <p class="elsevierStylePara">Tel&#233;fono&#58; 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</p> <p class="elsevierStylePara">La progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica se considera un proceso irreversible que finaliza con una insuficiencia renal funcional caracterizada por una fibrosis renal generalizada<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Tradicionalmente se ha pensado que este proceso fibr&#243;tico ten&#237;a su origen exclusivamente en la activaci&#243;n de fibroblastos locales&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha abierto un nuevo campo de investigaci&#243;n basado en la posibilidad de que una parte de las c&#233;lulas productoras de fibra provienen del t&#250;bulo renal&#46; Hay evidencias que sugieren que las c&#233;lulas epiteliales de los t&#250;bulos renales pueden desarrollar una transici&#243;n de c&#233;lulas epiteliales a mesenquimatosas &#40;Epithelial to Mesenchymal Transition&#44; EMT&#41;&#44; para transformarse en miofibroblastos productores de matriz en condiciones patol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Esta conversi&#243;n fenot&#237;pica implica una notable plasticidad en las c&#233;lulas epiteliales del ri&#241;&#243;n diferenciadas&#44; y tambi&#233;n un papel para  la EMT  en un amplio rango de enfermedades renales cr&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Cada vez hay mas evidencias que sugieren que mas de un tercio de todas las enfermedades relacionadas con los fibroblastos se originan en el epitelio tubular en el lugar de la lesi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La contribuci&#243;n relativa de estos elementos celulares puede variar de acuerdo con el modelo de enfermedad renal progresiva aplicado&#46; Y lo que es incluso m&#225;s interesante&#44; esta contribuci&#243;n puede tener implicaciones terap&#233;uticas&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que la mayor&#237;a de estos datos se han generado en modelos animales y que queda por determinar su importancia en la fibrog&#233;nesis renal en humanos&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Terminolog&#237;a  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Se han utilizado varias acepciones para definir el paso de c&#233;lulas epiteliales a c&#233;lulas mesenquimales o miofibroblastos&#44; aunque el significado de algunas de ellas es diferente&#46; As&#237;&#44; el t&#233;rmino &#191;<span class="elsevierStyleBold">transformaci&#243;n</span>&#191; describe cl&#225;sicamente la conversi&#243;n oncog&#233;nica del epitelio&#46; El t&#233;rmino &#191;<span class="elsevierStyleBold">diferenciaci&#243;n</span>&#191; se utiliza para describir la inducci&#243;n de las c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea para formar c&#233;lulas som&#225;ticas&#46; La &#191;<span class="elsevierStyleBold">transdiferenciaci&#243;n</span>&#191; se refiere al cambio de c&#233;lulas diferenciadas en otras c&#233;lulas menos diferenciadas y&#44; por &#250;ltimo&#44; &#191;<span class="elsevierStyleBold">transici&#243;n</span>&#191; es una variante de la transdiferenciaci&#243;n y un mecanismo descrito para la dispersi&#243;n de c&#233;lulas en embriones de vertebrados&#44; y ahora implicado en la formaci&#243;n de fibroblastos en tejidos lesionados y en la met&#225;stasis de epitelios cancer&#237;genos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Este &#250;ltimo t&#233;rmino es que utilizaremos en nuestra revisi&#243;n&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Igualmente se utilizan los t&#233;rminos mesenquimales<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;7&#44;8&#44;9&#44;10</span> o miofibroblastos<span class="elsevierStyleSup">3</span> para denominar a las c&#233;lulas que proceden de una EMT&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Las c&#233;lulas epiteliales tubulares y los miofibroblastos intersticiales son muy diferentes en su morfolog&#237;a y en su fenotipo y est&#225;n ubicados en distintos compartimentos dentro de los ri&#241;ones&#46; Por ello&#44; hay que pensar que el paso de unos tipos celulares a otros&#44; implica unas alteraciones notables en la expresi&#243;n de algunos grupos de genes&#44; para hacer posible esta conversi&#243;n fenot&#237;pica&#46; En general&#44; los procesos que ocurren son&#58; una p&#233;rdida de la adhesi&#243;n celular&#44; p&#233;rdida de la polaridad de estas c&#233;lulas&#44; una reorganizaci&#243;n de la actina con el incremento de la alfa actina del m&#250;sculo liso &#40;&#945;-SMA&#41;&#44; la destrucci&#243;n de la membrana basal y un aumento de la migraci&#243;n y por lo tanto de capacidad de invasi&#243;n de estas c&#233;lulas &#40;Figura 1&#41;&#44; que al final son las encargadas de sintetizar tejido fibr&#243;tico en grandes cantidades<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline">  &#160;  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Factores de crecimiento y modelos &#191;in vitro&#191; de EMT  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Hasta ahora&#44; son varios los modelos utilizados para la inducci&#243;n de  la EMT  &#191;in vitro&#191; y en cada modelo las v&#237;as de activaci&#243;n son distintas lo que sugiere que hay muchos mecanismos implicados&#46; Algunos modelos utilizados se basan en maniobras experimentales que implican la estimulaci&#243;n de factores de crecimiento como son la hipoxia<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#44;<span class="elsevierStyleBold"> </span>el stretch mec&#225;nico<span class="elsevierStyleSup">13</span> y otros modelos utilizan directamente factores de crecimiento&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n local de TGF-&#946;1&#44; EGF&#44; IGF-II o FG-2 facilita  la EMT  por la uni&#243;n de receptores epiteliales con ligandos que inducen la actividad kinasa intr&#237;nseca <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;16&#44;17</span>&#46; El efecto del TGF-&#946;1 depende de la transducci&#243;n de la integrina &#946;<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; de la transcripci&#243;n dependiente de Smad3<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; o de la activaci&#243;n de p38MAP kinasa independiente de Smad y de la se&#241;alizaci&#243;n mediada por GTPasas<span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span>&#46; Dependiendo del tejido&#44; las tres isoformas del TGF-&#946;1 se pueden implicar secuencialmente<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Aunque se considera al TGF-&#946;1 el prototipo de la inducci&#243;n de EMT<span class="elsevierStyleSup">15&#44;22</span>&#44; tambi&#233;n hay un aumento de los receptores del EGF en el entorno de  la EMT  y puede participar completando la conversi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; El IGF-II tambi&#233;n dirige la redistribuci&#243;n de &#946;-cateninas desde la superficie celular al n&#250;cleo y facilita la degradaci&#243;n intracelular de E-cadherina<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Las combinaciones de citoquinas generalmente est&#225;n presentes en la mayor&#237;a de las lesiones tisulares&#44; por eso es dif&#237;cil asignar prioridades o jerarqu&#237;as entre ellas&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> P&#233;rdida de la adhesi&#243;n y polaridad celular  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Las uniones estrechas &#40;Tight Junctions&#44; TJ&#41; forman un anillo que rodea a cada una de las c&#233;lulas epiteliales&#44; separando a la membrana plasm&#225;tica en un dominio apical y otro basolateral&#46; El anillo de una c&#233;lula se une con los de las c&#233;lulas adyacentes formando una l&#225;mina de c&#233;lulas que constituyen una barrera entre el medio externo&#44; el t&#250;bulo renal&#44; y el medio interno regulado&#44; el fluido intersticial<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Como un separador entre la membrana plasm&#225;tica apical y basolateral&#44; las TJ marcan la distribuci&#243;n asim&#233;trica de las prote&#237;nas y de las mol&#233;culas lip&#237;dicas entre estos dos dominios generando&#44; por lo tanto&#44; una polaridad entre los dos dominios de la membrana plasm&#225;tica&#46; El efecto neto es el establecimiento de una polaridad apico-basal que es la caracter&#237;stica que define a todos los epitelios<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Las prote&#237;nas de las TJ que regulan la polaridad epitelial tambi&#233;n controlan la proliferaci&#243;n y la diferenciaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">25</span> y cambios en su expresi&#243;n y localizaci&#243;n est&#225;n implicados en  la EMT <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Estas prote&#237;nas son fundamentalmente la ocludina y las claudinas&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Situadas inmediatamente por debajo de las TJ est&#225;n las uniones adherentes &#40;Adherens Junction&#44; AJ&#41; que tambi&#233;n tienen un anillo circunferencial que une las c&#233;lulas&#46; Ambos anillos de uni&#243;n tienen una arquitectura molecular muy similar consistente en un esqueleto de prote&#237;nas de uni&#243;n transmembranales unido a una plataforma de prote&#237;nas citoplasm&#225;ticas que est&#225;n&#44; a su vez&#44; unidas al citoesqueleto de la actina &#40;Figura 2&#41;&#46; Las prote&#237;nas de uni&#243;n de las AJ se denominan cadherinas y las prote&#237;nas de la placa citoplasm&#225;tica se denominan &#945; y &#946; catenina&#44; vinculina y &#945;-actinina&#46; Hay una continua discusi&#243;n sobre el papel de las TJ en la disfunci&#243;n renal&#44; pero hay que destacar que las TJ est&#225;n rodeadas de&#44; y estabilizadas por&#44; las AJ<span class="elsevierStyleSup">27</span> y est&#225;n estructural y funcionalmente interrelacionadas con las AJ&#46; Por ejemplo&#44; la generaci&#243;n y el mantenimiento de la polaridad de las c&#233;lulas epiteliales se han considerado tradicionalmente funciones de las TJ aunque es probable que est&#233;n implicadas las dos <span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Un paso temprano en  la EMT  epitelial es la alteraci&#243;n de los complejos de uni&#243;n epiteliales y la p&#233;rdida de la polaridad celular<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;  La EMT  inducida por TGF-&#946;1 se asocia con una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de E-cadherina &#40;proteina de uni&#243;n de  la AJ &#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En una l&#237;nea de c&#233;lulas hep&#225;ticas de rat&#243;n&#44;  la EMT  inducida por el oncogen Raf-1 se asocia con una desregulaci&#243;n de la expresi&#243;n de la ocludina y de la claudina-2 tanto a nivel de la transcripci&#243;n como de la traducci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; El factor de transcripci&#243;n Snail&#44; que se asocia con la met&#225;stasis tumoral&#44; se une a tres E-boxes en el gen promotor de  la E-cadherina  humana&#44; bloqueando su transcripci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Tambi&#233;n se une a los E-boxes de los promotores de los genes de las claudinas 3&#44; 4 y 7&#160; y de la ocludina&#44; con la consecuente represi&#243;n completa de su actividad promotora&#46; Sin embargo&#44; la transcripci&#243;n de la claudina 1 no est&#225; afectada y su desregulaci&#243;n se atribuye a eventos post-transcripcionales<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Por lo tanto&#44;  la EMT  inducida por Snail se asocia con la desregulaci&#243;n de las prote&#237;nas de las TJ y AJ a nivel transcripcional y post-transcripcional&#46; Adem&#225;s&#44; la superfamilia de las prote&#237;nas Snail evoluciona en dos ramas&#44; una para dar Scratch y otra para dar Snail y Slug<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Estas prote&#237;nas reconocen un lugar de uni&#243;n E-box del promotor de  la E-cadherina  en competencia con la prote&#237;na b&#225;sica helix-loop-helix SIP1&#46; Ras&#47;MAPK pueden activar Snail mientras TGF-&#946;1 regula la v&#237;a dependiente de Smad para unir a SIP1 y Snail<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Snail&#47;SIP1 directamente reprimen a la transcripci&#243;n de E-cadherina y activan la invasi&#243;n de las c&#233;lulas sobreexpresando genes de la familia de las metaloproteinasas &#40;MMP&#41;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>La consecuencia de estos mecanismos es que la producci&#243;n de prote&#237;nas como E-cadherina&#44; citoqueratina y desmoplaquina son reprimidas&#44; mientras que la de alguna prote&#237;na espec&#237;fica de fibroblastos 1 &#40;FSP1&#41;&#44; fibronectina&#44; vimentina y Rho son estimuladas<span class="elsevierStyleSup">19&#44;33</span> al tiempo que favorecen el inicio de la degradaci&#243;n de la membrana basal&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La represi&#243;n de E-cadherina aumenta la &#946;-catenina citoplasm&#225;tica que es co-importada al n&#250;cleo con el factor estimulador linfoide &#40;LEF&#41; donde su activaci&#243;n se asocia con  la EMT <span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La &#946;-catenina parece ser un buen candidato para participar en la regulaci&#243;n dependiente de contacto de  la EMT <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">37</span></span>&#46; La translocaci&#243;n de la prote&#237;na de la z&#243;nula ocludens 1 &#40;ZO-1&#41; de  la TJ  de la membrana plasm&#225;tica al citoplasma&#44; implica disfunciones estructurales y funcionales de las TJ y AJ&#44; probablemente a trav&#233;s de la activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de la &#946;-catenina<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; La &#946;-catenina&#44; tiene una doble funci&#243;n&#46; En c&#233;lulas con uniones intercelulares intactas&#44; es un componente integral de las uniones adherentes&#44; sin embargo&#44; cuando no hay contactos puede actuar como un activador de la transcripci&#243;n uni&#233;ndose<span class="elsevierStyleBold"> </span>a miembros de la familia de factores de transcripci&#243;n llamada TCF&#47;LEF &#40;T cell factor&#41;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Se ha visto que<span class="elsevierStyleBold"> </span>el TGF-&#946;1 aumenta la acumulaci&#243;n nuclear de &#946;-catenina en las c&#233;lulas tubulares<span class="elsevierStyleSup">37&#44;39</span> y se ha descrito que la &#946;-catenina interacciona con las prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup"> </span>SMAD<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Como hemos visto&#44; son las TJ las que tienen el papel m&#225;s importante en el inicio de  la EMT <span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; Un posible mecanismo que explicar&#237;a el proceso a partir de la uni&#243;n de los factores de crecimiento seria el siguiente&#58; el TGF-&#946;1 se&#241;aliza por los receptores transmembrana TGF-&#946;1 tipo I y tipo II &#40;TGF&#946;RI y TGF&#946;RII respectivamente&#41;&#46; La inducci&#243;n de EMT por el TGF-&#946;1 permite la uni&#243;n de la ocludina y favorece el reclutamiento del TGF&#946;RI a  la TJ  &#40;Figura 3&#41;&#46; Contin&#250;a con el reclutamiento adicional de TGF&#946;RII al mismo complejo de uni&#243;n<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Adem&#225;s de la ocludina&#44; el TGF&#946;RI tambi&#233;n une directamente a la proteina &#191;partitioning-defective&#191; 6 &#40;Par6&#41;<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; La fosforilaci&#243;n de Par6&#44; un regulador de la polaridad de las c&#233;lulas epiteliales y del ensamblaje de las TJ&#44; por el TGF&#946;RII es necesaria para  la EMT  dependiente de TGF-&#946;1&#46;  La Par 6 fosforilada se une y redistribuye a Smurf1 en   la TJ&#46;  Smurf 1 es una ubiquitina E3 ligasa y media la ubiquitinaci&#243;n y la degradaci&#243;n de RhoA&#44; que es un modulador importante del ensamblaje y de la estabilidad de las TJ&#46; Estas observaciones sugieren que el desensamblaje de las TJ es un primer paso en  la EMT  y est&#225; mediada por una serie de mecanismos que incluyen la fosforilaci&#243;n de Par6&#44; el reclutamiento de Smurf1 a las TJ y la modulaci&#243;n de la degradaci&#243;n localizada de RhoA<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Destrucci&#243;n de la membrana basal tubular  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Una vez que se ha producido la p&#233;rdida de la adhesi&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales tubulares por los mecanismos descritos en el apartado anterior&#44; se iniciar&#237;a el siguiente proceso que consiste en la desestructuraci&#243;n de la membrana basal tubular&#46; Son las metaloproteinasas &#40;MMP&#41; o inhibidores del ensamblaje de la membrana&#44; las que inician el proceso a nivel local<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;  La MMP-2  act&#250;a espec&#237;ficamente sobre el col&#225;geno tipo IV y la laminina&#44; que son las principales prote&#237;nas de la membrana basal<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La expresi&#243;n de MMP-2 y MMP-9 aumenta en presencia de FGF-2 y TGF-&#946;1<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Yang y Liu<span class="elsevierStyleSup">3</span> han visto que la inducci&#243;n de la expresi&#243;n de MMP-2 ocurre 48 horas despu&#233;s de la incubaci&#243;n &#191;in vitro&#191; con TGF-&#946;1 y tres d&#237;as despu&#233;s de la obstrucci&#243;n ureteral unilateral &#191;in vivo&#191;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Las MMP tambi&#233;n act&#250;an a nivel de las E-cadherinas&#46;  La E-cadherina  es convertida en cadherina soluble lo que favorece la invasi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;  La MMP-7  &#40;matrilisina&#41; rompe  la E-cadherina  y libera la &#946;-catenina del complejo E-cadherina&#47;catenina&#46; La &#946;-catenina libre puede activar la proteina de uni&#243;n al DNA T-cell factor &#40;Tcf&#41;&#44; la cual acelera la proliferaci&#243;n celular y la expresi&#243;n de matrilisina<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Migraci&#243;n e invasi&#243;n de las c&#233;lulas  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; El siguiente paso en el proceso de  la EMT  es el desplazamiento de las c&#233;lulas transformadas para penetrar en los compartimentos intersticiales&#46; Para ello es esencial que adquieran la motilidad y la capacidad invasiva que les permita migrar al intersticio peritubular&#46; La reorganizaci&#243;n del citoesqueleto de la actina y la inducci&#243;n de la &#945;-SMA&#44; le aportan unas caracter&#237;sticas estructurales que definen la morfolog&#237;a de las c&#233;lulas transformadas y que les permite migrar&#44; invadir e incluso adquirir la capacidad de contraerse<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Estas c&#233;lulas transformadas son m&#225;s m&#243;viles lo que les permite migrar a trav&#233;s de la membrana basal degradada<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los miofibroblastos&#44; desde el punto de vista morfol&#243;gico&#44; son c&#233;lulas intermedias entre los fibroblastos y las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#46; Como fibroblastos&#44; producen componentes de la matriz intersticial tales como col&#225;genos tipo I y III y fibronectina&#59; y como c&#233;lulas del m&#250;sculo liso expresan &#945;-SMA y tienen la capacidad de contraerse<span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span>&#46; Esta posibilidad de tener contractilidad implica que la contracci&#243;n podr&#237;a ser otra propiedad que permitiera a las c&#233;lulas transformadas dirigirse hacia el intersticio<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Este proceso de conversi&#243;n del epitelio depende de activaciones moleculares que est&#225;n bajo el control de la superfamilia de Ras de las peque&#241;as GTPasas<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Las familias Ras y Rho de peque&#241;as GTPasas son activadas por los factores de intercambio de los nucle&#243;tidos de guanina &#40;Guanine exchange factors&#44; GEFs&#41; y desactivados por las prote&#237;nas activadoras GTPasas &#40;o Guanine releasing factors&#44; GRFs&#41;<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Las peque&#241;as GTPasas de la superfamilia Ras son la conexi&#243;n se&#241;alizante entre la activaci&#243;n de los receptores de la superficie celular y el citoesqueleto de actina&#46; Tres de las peque&#241;as GTPasas mejor estudiadas son Rho&#44; Rac y Cdc42&#46; Los cruces entre ellas sugieren que pueden ser activadas independientemente o en serie&#58; Ras o Cdc42 pueden activar a Rac y Rac puede inhibir o activar Rho<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Rho ayuda a reconfigurar las fibras de actina y estimula la contracci&#243;n actina-miosina en las c&#233;lulas&#59; Rac induce el ensamblaje de la actina en las protrusiones de la superficie llamadas lamelopodios y Cdc42 promueve la formaci&#243;n de extensiones digitales ricas en actina llamadas filopodios y modula la asimetr&#237;a celular<span class="elsevierStyleSup">53</span> &#40;Figura 4&#41;&#46; Aparte de las propiedades celulares de contracci&#243;n y migraci&#243;n&#44; la proliferaci&#243;n y fagocitosis tambi&#233;n est&#225;n bajo el control de las GTPasas<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Las acciones celulares de estas peque&#241;as GTPasas enlazan con las MAP kinasas&#44; alteran la transcripci&#243;n de genes y cambian el fenotipo celular durante  la EMT&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Producci&#243;n de matriz extracelular por los miofibroblastos  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La fibrosis tubulointersticial es el resultado de un desequilibrio entre la s&#237;ntesis y la degradaci&#243;n de la matriz extracelular &#40;MEC&#41;&#46;  La MEC  tubular patol&#243;gica est&#225; compuesta de col&#225;geno I&#44; III&#44; IV&#44; V&#44; VII y XV y de laminina y fibronectina<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; La degradaci&#243;n de  la MEC  se cree que es dependiente del sistema del plasmin&#243;geno&#44; en principio por la v&#237;a de la activaci&#243;n de las MMP latentes&#46; La plasmina se genera de su precursor&#44; el plasmin&#243;geno&#44; por dos clases diferentes de activadores del plasmin&#243;geno&#58; la uroquinasa y el de tipo tisular&#46; La plasmina puede degradar directamente la fibronectina&#44; la laminina<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; el proteoglicano<span class="elsevierStyleSup">59</span> y el col&#225;geno tipo IV<span class="elsevierStyleSup">60</span> y activar la pro-MMP-1 &#40;colagenasa intersticial&#41;<span class="elsevierStyleSup">61</span> y la pro-MMP-3 &#40;estromelisina-1&#41;<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Posteriormente  la MMP-3  activa a   la MMP-9&#46;  En  teor&#237;a&#44; la actividad combinada de estas enzimas ser&#237;a suficiente para degradar  la MEC &#44; pero se ha visto en ratones &#191;knockout&#191; para algunas de esas enzimas que pueden tener otras acciones&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los miofibroblastos se caracterizan por tener unos filamentos de actina estrechos bajo la membrana plasm&#225;tica<a name="bbib13" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSup"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;sciencedirect&#46;com&#47;science&#63;&#95;ob&#61;ArticleURL&#38;&#95;udi&#61;B6TCH-4H6PP2B-2&#38;&#95;coverDate&#61;01&#37;2F31&#37;2F2006&#38;&#95;alid&#61;431608687&#38;&#95;rdoc&#61;1&#38;&#95;fmt&#61;&#38;&#95;orig&#61;search&#38;&#95;qd&#61;1&#38;&#95;cdi&#61;5171&#38;&#95;sort&#61;d&#38;view&#61;c&#38;&#95;acct&#61;C000007921&#38;&#95;version&#61;1&#38;&#95;urlVersion&#61;0&#38;&#95;userid&#61;103682&#38;md5&#61;9d2a22aee14501b1579d7b09e8ffd6cb&#35;bib13bib13" class="elsevierStyleCrossRefs">63</a></span>&#46; El ret&#237;culo endopl&#225;smico rugoso bien desarrollado refleja una tasa alta de s&#237;ntesis de prote&#237;nas extracelulares de col&#225;geno y de otro tipo<a name="bbib16" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSup"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;sciencedirect&#46;com&#47;science&#63;&#95;ob&#61;ArticleURL&#38;&#95;udi&#61;B6TCH-4H6PP2B-2&#38;&#95;coverDate&#61;01&#37;2F31&#37;2F2006&#38;&#95;alid&#61;431608687&#38;&#95;rdoc&#61;1&#38;&#95;fmt&#61;&#38;&#95;orig&#61;search&#38;&#95;qd&#61;1&#38;&#95;cdi&#61;5171&#38;&#95;sort&#61;d&#38;view&#61;c&#38;&#95;acct&#61;C000007921&#38;&#95;version&#61;1&#38;&#95;urlVersion&#61;0&#38;&#95;userid&#61;103682&#38;md5&#61;9d2a22aee14501b1579d7b09e8ffd6cb&#35;bib16bib16" class="elsevierStyleCrossRefs">64</a></span>&#46; Los fibroblastos activados producen cantidades significativas de prote&#237;nas de la matriz&#44; siendo la fibronectina la producida inicialmente&#46; Esta glicoprote&#237;na adhesiva se cree que forma un n&#250;cleo para la deposici&#243;n de otras prote&#237;nas y funciona como un quimioatrayente para amplificar la respuesta fibr&#243;tica&#46; Expresan algunos receptores de diferentes factores de crecimiento&#44; integrinas&#44; incluyendo las &#945;1&#44; &#945;4&#44; &#945;5 y &#946;1<span class="elsevierStyleSup"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;sciencedirect&#46;com&#47;science&#63;&#95;ob&#61;ArticleURL&#38;&#95;udi&#61;B6TCH-4H6PP2B-2&#38;&#95;coverDate&#61;01&#37;2F31&#37;2F2006&#38;&#95;alid&#61;431608687&#38;&#95;rdoc&#61;1&#38;&#95;fmt&#61;&#38;&#95;orig&#61;search&#38;&#95;qd&#61;1&#38;&#95;cdi&#61;5171&#38;&#95;sort&#61;d&#38;view&#61;c&#38;&#95;acct&#61;C000007921&#38;&#95;version&#61;1&#38;&#95;urlVersion&#61;0&#38;&#95;userid&#61;103682&#38;md5&#61;9d2a22aee14501b1579d7b09e8ffd6cb&#35;bib13bib13" class="elsevierStyleCrossRefs">63</a></span>&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular y otros tipos de receptores de matriz tales como la discoidina&#46; Por ello son susceptibles de una gran variedad de est&#237;mulos diferentes que al final se comunican con prote&#237;nas de  la MEC  tales como col&#225;geno&#44; fibronectina y proteoglicanos&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> <span class="elsevierStyleUnderline"> Estudios de  la EMT  en la enfermedad renal cr&#243;nica &#191;in vivo&#191;  </span></span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;Existe realmente  la EMT  durante la lesi&#243;n tisular que provoca la fibrosis en los &#243;rganos&#63; Hay un gran n&#250;mero de evidencias que asocian a  la EMT  con la enfermedad renal progresiva<span class="elsevierStyleSup">65</span> pero la mayor parte de los estudios experimentales m&#225;s rigurosos han sido realizados &#191;in vitro&#191;&#44; y hay que tener en cuenta que el seguimiento del proceso &#191;in vivo&#191; es bastante mas complicado que en los experimentos &#191;in vitro&#191;&#46; Por ello mucha de la informaci&#243;n existente en este sentido est&#225; basada en estudios realizados en biopsias de pacientes con patolog&#237;as renales<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;</p> <p class="elsevierStylePara">Como modelo experimental de fibrosis renal en ratas tambi&#233;n se ha usado la obstrucci&#243;n ureteral unilateral que progresa r&#225;pidamente a una fibrosis t&#250;bulo-interstitial <span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#46; En este modelo se ha observado la aparici&#243;n de un gran n&#250;mero de miofibroblastos intersticiales&#44; que derivan probablemente de c&#233;lulas epiteliales por EMT aunque tambi&#233;n pueden derivar de la activaci&#243;n de fibroblastos residentes&#46; Otro de estos modelos es la administraci&#243;n cr&#243;nica del inmunosupresor ciclosporina A &#40;CsA&#41;&#44; que a largo plazo provoca un fracaso renal irreversible con fibrosis tubulointersticial<span class="elsevierStyleSup">69</span> caracterizada por una atrofia tubular&#44; acumulaci&#243;n de matriz extracelular y estrechamiento de la membrana basal con la consiguiente p&#233;rdida de la funci&#243;n tubular&#46; Uno de los mecanismos propuestos para el desarrollo de esta fibrosis es que  la CsA  induce un aumento de la expresi&#243;n de TGF-&#946; lo que facilitar&#237;a el desarrollo de  la EMT <span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; <span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara">En un modelo murino de ligadura unilateral del ur&#233;ter se ha visto que la supresi&#243;n de la expresi&#243;n de E-cadherina no es un paso previo a las otras alteraciones<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Esta discrepancia entre los estudios &#191;in vitro&#191; e &#191;in vivo&#191; posiblemente se debe a la heterogeneidad en la poblaci&#243;n celular de los ri&#241;ones lesionados&#46; Esta heterogeneidad hace que la respuesta de las c&#233;lulas tubulares &#191;in vivo&#191; sea m&#225;s compleja y que la p&#233;rdida de  la E-cadherina  ocurra tan solo en un peque&#241;o porcentaje de la poblaci&#243;n celular y por ello no pueda ser detectado en un homogenado renal&#46; Sin embargo&#44; cuando se ti&#241;e  la E-cadherina  en &#225;reas de epitelio renal se observa una disminuci&#243;n de la tinci&#243;n lo que sugiere que la p&#233;rdida de adhesi&#243;n puede ser tambi&#233;n un primer paso en los modelos &#191;in vivo&#191;&#46; Por lo tanto&#44; es posible que &#191;in vivo&#191;&#44; una vez que las c&#233;lulas epiteliales tubulares han iniciado el proceso de EMT&#44; est&#233;n programadas para inducir simult&#225;neamente la supresi&#243;n de E-cadherina&#44; la expresi&#243;n de &#945;-SMA y la destrucci&#243;n de la membrana basal tubular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Hay estudios que demuestran que  la EMT &#44; que ocurre durante la fibrosis renal&#44; se correlaciona con la expresi&#243;n de una prote&#237;na espec&#237;fica de fibroblastos &#40;FSP1&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;71</span>&#46;  La FSP 1 identifica a las c&#233;lulas epiteliales que est&#225;n experimentando la transici&#243;n en las nefronas alteradas por una lesi&#243;n intersticial y se correlaciona con el aumento en el n&#250;mero de fibroblastos que empeoran por la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Estas c&#233;lulas epiteliales FSP1&#43; atraviesan la membrana basal tubular degradada y se acumulan en el intersticio del ri&#241;&#243;n<span class="elsevierStyleSup">72</span> donde pierden sus marcadores epiteliales y adquieren un fenotipo t&#237;pico de fibroblastos<span class="elsevierStyleSup">15&#44;73</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En los ri&#241;ones normales los fibroblastos no son particularmente abundantes&#46; Cuando se inicia la fibrog&#233;nesis renal&#44; alrededor del 36&#37; de los fibroblastos nuevos proceden de  la EMT  local&#44; entre el 14-15&#37; de la medula &#243;sea y el resto de la proliferaci&#243;n local<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Estos datos refuerzan la idea de que la fibrog&#233;nesis es un evento epitelial local&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;Por qu&#233; son susceptibles de EMT las c&#233;lulas del epitelio tubular&#63; La lesi&#243;n del ri&#241;&#243;n est&#225; asociada con algunas c&#233;lulas inflamatorias que inducen EMT por medio de factores de crecimiento como el TGF-&#946;1&#44; el EGF y el FGF-2<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los receptores de TGF-&#946;1 de las c&#233;lulas epiteliales tubulares se sobreexpresan r&#225;pida y espec&#237;ficamente en enfermedades renales<span class="elsevierStyleSup">74</span> lo que sugiere que estas c&#233;lulas son el blanco natural del TGF-&#946;1 en condiciones patol&#243;gicas &#191;in vivo&#191;&#46; Bajo la influencia de estos factores de crecimiento&#44; los fibroblastos residentes y las c&#233;lulas epiteliales tubulares inducen a las enzimas de degradaci&#243;n de la membrana basal&#44; las MMP-2 y MMP-9<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La degradaci&#243;n de la membrana basal provoca la desorganizaci&#243;n de los t&#250;bulos de las nefronas y las c&#233;lulas epiteliales descamadas o bien caen al fluido tubular o migran hacia el intersticio bajo la influencia de gradientes crecientes de factores de crecimiento y de quimioatrayentes<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Este reclutamiento inicial de las c&#233;lulas epiteliales tubulares para  la EMT  se puede inhibir bloqueando la expresi&#243;n de MMP-9 por medio de la retirada del activador tisular del plasmin&#243;geno &#40;un activador de MMP-9&#41;<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Otros estudios han demostrado que HGF tambi&#233;n puede disminuir los niveles de TGF-&#946;1&#44; que media la p&#233;rdida de E-cadherina&#44; y disminuye las cantidades de MMP-9 activo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La importancia del TGF-&#946;1 en la inducci&#243;n de EMT para progresar a fibrosis renal se ha puesto de manifiesto en estudios con BMP-7&#44; un competidor intracelular de la se&#241;alizaci&#243;n del TGF-&#946;1<span class="elsevierStyleSup">19&#44;76</span>&#46; BMP-7 es el antagonista end&#243;geno del TGF-&#946;1 en el ri&#241;&#243;n y en otros tejidos&#44; y revierte el descenso de E-cadherina provocado por TGF-&#946;1<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La restauraci&#243;n de E-cadherina por BMP-7 esta mediada por sus receptores ALK3&#47;6 y por Smad5&#46; Esta capacidad de BMP-7 para revertir  la EMT  inducida por el TGF-&#946;1 en cultivo&#44; se ha puesto de manifiesto tambi&#233;n en modelos murinos de fibrosis renal&#46; La administraci&#243;n sist&#233;mica de BMP-7 recombinante en ratones con fibrosis renal tras obstrucci&#243;n ureteral provoca la reversi&#243;n de  la EMT  y la reparaci&#243;n de las estructuras tubulares da&#241;adas con c&#233;lulas epiteliales tubulares sanas<span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span>&#46; Esta reversi&#243;n esta asociada con la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; un descenso significativo de FSP1 de los fibroblastos intersticiales y una activaci&#243;n &#191;de novo&#191; de la se&#241;alizaci&#243;n de BMP-7<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La protecci&#243;n del da&#241;o renal por BMP-7 se ha visto tambi&#233;n en modelos murinos de nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;Todos estos datos tienen relevancia para los cl&#237;nicos&#63; Todav&#237;a no&#44; pero la importancia se podr&#225; ver muy pronto con la llegada de nuevas terapias antifibr&#243;ticas&#46; Es evidente que la profundizaci&#243;n en el conocimiento de los mecanismos implicados en el proceso de EMT puede tener una importancia transcendental como futuras v&#237;as para tratar de neutralizar tanto el inicio como el desarrollo de la fibrosis renal lo que supondr&#237;a un extraordinario avance desde el punto de vista econ&#243;mico y social&#46; Hay que tener en cuenta que muchos de los enfermos renales est&#225;n sujetos a procesos rutinarios de di&#225;lisis y en muchos casos su &#250;nica esperanza es el transplante renal&#46; Ambos tratamientos tienen un coste econ&#243;mico muy elevado y la calidad de vida de estos pacientes es manifiestamente mejorable&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS </span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El Dr&#46; P&#233;rez Barriocanal es el receptor de una ayuda del Programa de Estancias de Profesores de Universidad y de Escuelas Universitarias Espa&#241;oles en centros de ense&#241;anza superior y de investigaci&#243;n extranjeros y espa&#241;oles&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAFIA </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; </span>Strutz F&#44; M&#252;ller GA&#46; Renal fibrosis and the origin of the renal fibroblast&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nephrol Dial Transplant</span> 21&#58; 3368-3370&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; </span>Port FK&#44; Fenton SSA&#44; Mazzuchi N&#46;  ESRD  throughout the world&#58; morbidity&#44; mortality and quality of life&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 57&#58; S1-S2&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; </span>Yang J&#44; Liu Y&#46; Dissection of key events in tubular epithelial to myofibroblast transition and its implications in renal interstitial fibrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Pathol</span> 159&#58; 1465-1475&#44; 2001&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; </span>Zeisberg M&#44; Bonner G&#44; Maeshima Y&#44; Colorado P&#44;   M&#252;ller   GA  &#44; Strutz F&#44; Kalluri R&#46; Renal fibrosis&#58; Collagen composition and assembly regulates epithelial-mesenchymal transdifferentiation&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Pathol</span> 159&#58; 1313-1321&#44; 2001&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">5&#46; </span>Yang J&#44; Liu Y&#46; Blockage of tubular epithelial to myofibroblast transition by hepatocyte growth factor prevents renal interstitial fibrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Am Soc Nephrol</span> 13&#58; 96-107&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">6&#46; </span>Kalluri R&#44; Neilson EG&#46; Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 112&#58; 1776-1784&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">7&#46; </span>Yamashita S&#44; Maesshima A&#44; Nojima Y&#46; Involvement of renal progenitor tubular cells in epithelial-to-mesenchymal transition in fibrotic rat kidneys&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Am Soc Nephrol</span> 16&#58; 2044-2051&#44; 2005&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">8&#46; </span>Li Y&#44; Yang J&#44; Dai C&#44; Wu C&#44; Liu Y&#46; Role for integrin-linked kinase in mediating tubular epithelial to mesenchymal transition and renal interstitial fibrogenesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 112&#58; 503-516&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">9&#46; </span>Rastaldi MP&#44; Ferrario F&#44; Giardino L&#44; Dell&#180;Antonio G&#44; Grillo C&#44; Grillo P&#44; Strutz F&#44; M&#252;ller GA&#44; Colasanti G&#44; D&#180;Amico G&#46; Epithelial-mesenchymal transition of tubular epitelial cells in human renal biopsies&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 62&#58; 137-146&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">10&#46; </span>Thiery JP&#46; Epithelial-mesenchymal transition in development and pathologies&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Cell Biol</span>&#160; 15&#58; 740-746&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">11&#46; </span>Falanga<span class="elsevierStyleBold"> </span>V&#44; Qian SW&#44; Danielpour Katz MHD&#44; Roberts AB&#44; Sporn MB&#46; Hypoxia upregulates the synthesis of TGF-<?xml:namespace prefix = v ns = "urn:schemas-microsoft-com:vml" />                      <span class="elsevierStyleInf">1</span> by human dermal fibroblasts&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Invest Dermatol</span> 97&#58; 634&#191;637&#44; 1991 </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">12&#46;</span> <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Manotham&#43;K&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Manotham K</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Tanaka&#43;T&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Tanaka T</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Matsumoto&#43;M&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Matsumoto M</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Ohse&#43;T&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Ohse T</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Inagi&#43;R&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Inagi R</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Miyata&#43;T&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Miyata T</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Kurokawa&#43;K&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Kurokawa K</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Fujita&#43;T&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Fujita T</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Ingelfinger&#43;JR&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Ingelfinger JR</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Nangaku&#43;M&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Nangaku M</a>&#46; Transdifferentiation of cultured tubular cells induced by hypoxia&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 65&#58; 871-880&#44; 2004&#46; <span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">13&#46;</span> <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Sato&#43;M&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Sato M</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Muragaki&#43;Y&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Muragaki Y</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Saika&#43;S&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Saika S</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;AbstractPlus&#38;term&#61;&#37;22Roberts&#43;AB&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Roberts AB</a>&#44; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 40 11 51
2024 Octubre 377 79 456
2024 Septiembre 448 76 524
2024 Agosto 338 88 426
2024 Julio 290 46 336
2024 Junio 344 61 405
2024 Mayo 452 71 523
2024 Abril 505 79 584
2024 Marzo 490 43 533
2024 Febrero 432 54 486
2024 Enero 452 61 513
2023 Diciembre 253 49 302
2023 Noviembre 571 72 643
2023 Octubre 643 97 740
2023 Septiembre 617 68 685
2023 Agosto 514 63 577
2023 Julio 531 90 621
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2023 Mayo 805 202 1007
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2023 Marzo 621 83 704
2023 Febrero 463 66 529
2023 Enero 276 67 343
2022 Diciembre 169 66 235
2022 Noviembre 295 74 369
2022 Octubre 314 85 399
2022 Septiembre 290 62 352
2022 Agosto 201 71 272
2022 Julio 181 75 256
2022 Junio 199 76 275
2022 Mayo 175 71 246
2022 Abril 168 77 245
2022 Marzo 212 87 299
2022 Febrero 154 77 231
2022 Enero 151 74 225
2021 Diciembre 160 73 233
2021 Noviembre 204 72 276
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2021 Agosto 164 74 238
2021 Julio 138 52 190
2021 Junio 185 39 224
2021 Mayo 229 46 275
2021 Abril 449 57 506
2021 Marzo 278 53 331
2021 Febrero 237 55 292
2021 Enero 135 39 174
2020 Diciembre 208 34 242
2020 Noviembre 207 35 242
2020 Octubre 201 32 233
2020 Septiembre 226 30 256
2020 Agosto 127 22 149
2020 Julio 162 23 185
2020 Junio 168 28 196
2020 Mayo 234 41 275
2020 Abril 336 47 383
2020 Marzo 305 35 340
2020 Febrero 309 44 353
2020 Enero 280 42 322
2019 Diciembre 233 33 266
2019 Noviembre 348 40 388
2019 Octubre 497 37 534
2019 Septiembre 510 52 562
2019 Agosto 312 24 336
2019 Julio 244 34 278
2019 Junio 200 22 222
2019 Mayo 171 24 195
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2016 Noviembre 205 25 230
2016 Octubre 206 36 242
2016 Septiembre 312 14 326
2016 Agosto 372 12 384
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2016 Junio 212 0 212
2016 Mayo 267 0 267
2016 Abril 203 0 203
2016 Marzo 170 0 170
2016 Febrero 177 0 177
2016 Enero 161 0 161
2015 Diciembre 156 0 156
2015 Noviembre 149 0 149
2015 Octubre 140 0 140
2015 Septiembre 126 0 126
2015 Agosto 132 0 132
2015 Julio 118 0 118
2015 Junio 94 0 94
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