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emiti&#243; una advertencia de seguridad sobre los estimulantes eritropoy&#233;ticos en la que se afirma que cuando administraban estos productos para alcanzar una hemoglobina &#62; 12 gr&#47;dl&#58;</p><p class="elsevierStylePara">- Se aumenta el riesgo de muerte y complicaciones cardiovasculares serias</p><p class="elsevierStylePara">- Se acorta el tiempo de progresi&#243;n del tumor en pacientes afectos de c&#225;ncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia</p><p class="elsevierStylePara">- Se disminuye la supervivencia y aumenta la mortalidad atribuida a la progresi&#243;n de la enfermedad en pacientes con carcinoma de mama metast&#225;sico que reciben quimioterapia</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo esta advertencia refiere que las EPOs aumentan el riesgo de muerte cuando se administran para alcanzar una hemoglobina de 12gr&#47;dl en pacientes con enfermedad maligna activa aunque no reciban quimioterapia ni radiaci&#243;n&#44; una poblaci&#243;n para la que no est&#225; autorizada el uso de EPOs&#46; Adem&#225;s en aquellos pacientes que reciben EPO preoperatorio para reducir las transfusiones&#44; y que no reciben anticoagulaci&#243;n profil&#225;ctica se han detectado una mayor incidencia de trombosis venosa profunda </p><p class="elsevierStylePara">En consecuencia la FDA advierte que deben utilizarse las dosis de EPO m&#225;s bajas posibles de forma gradual para evitar la necesidad de transfusiones y no superar los 12gr&#47;dl de hemoglobina&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Siete semanas despu&#233;s &#40; 27 de Abril&#41; la EMEA &#40;European Medicines Agency&#41; comunica una evaluaci&#243;n postautorizaci&#243;n de los productos eritropoy&#233;ticos&#46;&#40; Ref EMEA &#47;188068&#47;2007&#41; Hay que destacar dos informaciones de inter&#233;s&#58;</p><p class="elsevierStylePara">- En el tratamiento de pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; una hemoglobina mayor de 12gr&#47;dl se asocia con un aumento en las complicaciones serias cardiovasculares y en la mortalidad de todas las causas&#46; El tema est&#225; bajo discusi&#243;n con grupos de expertos pero de momento la EMEA aconseja precauci&#243;n cuando se eleven los valores de hemoglobina por encima de 12 gr&#47;dl</p><p class="elsevierStylePara">- Hay evidencia de incremento de mortalidad y morbilidad cu&#225;ndo se utiliza EPO en pacientes con c&#225;ncer sin recibir quimioterapia&#44; una indicaci&#243;n no aprobada para la EPO que s&#237; lo est&#225; para pacientes con c&#225;ncer y que reciben quimioterapia &#40;fichas t&#233;cnicas de todas las EPOs&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El presente documento pretende resumir las bases cient&#237;ficas de estas posiciones en cuanto al paciente renal se refiere ya que las condiciones del paciente oncol&#243;gico &#40;dosis mucho m&#225;s altas en periodos cortos&#44;&#191;&#41; son diferentes y no son extrapolables al paciente renal </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Problemas derivados de la correcci&#243;n de hemoglobina en la ERC </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Es cierto que este aviso de la FDA se basa fundamentalmente en los datos relacionados con EPO en oncolog&#237;a&#46; Los nefr&#243;logos conocemos por experiencia y estudios &#44;desde hace a&#241;os&#44; que el aumento en las concentraciones de hemoglobina en pacientes con ERC se asocia con un incremento en la calidad de vida y supervivencia &#40;1&#41; Sin embargo existe un debate constante respecto a los niveles &#243;ptimos de hemoglobina a alcanzar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los inicios del tratamiento con EPO advert&#237;amos elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; y en ocasiones encefalopat&#237;a hipertensiva&#44; algo que relacionamos con un r&#225;pido ascenso del hematocrito&#46; En cierta forma es comprensible que la anemia pueda servir para proteger de los efectos devastadores de la hipertensi&#243;n y que su excesiva correcci&#243;n en pacientes hipertensos &#40;la mayor&#237;a de los insuficientes renales&#41; aumente la PA asociado a un incremento en la resistencia vascular &#40;2&#41; Se han descrito asimismo complicaciones relacionadas con la elevaci&#243;n de hematocrito en estos pacientes&#44; como trombosis del acceso vascular en pacientes en hemodi&#225;lisis y una mayor facilidad para desarrollar eventos cardiovasculares &#40; 3&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metana&#225;lisis que analizan las consecuencias cl&#237;nicas de diferentes valores de hemoglobina en los pacientes con ERC</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Dos metan&#225;lisis recientes estudian los beneficios y da&#241;os de diferentes niveles de hemoglobina o hematocrito en pacientes con anemia renal que reciben eritropoyetina humana recombinante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primero de ellos &#40;3&#41; revisa 22 ensayos controlados randomizados que incluye a 3707 pacientes&#46; Concluyen que la Hb &#62; 13&#44;3 gr&#47;dl no se asoci&#243; con una reducci&#243;n en el riesgo de mortalidad por cualquier causa comparado con 12gr&#47;dl en pacientes en di&#225;lisis o en predi&#225;lisis&#46; Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en pacientes predi&#225;lisis respecto a la necesidad de inicio de di&#225;lisis&#46; No se encontr&#243; tampoco diferencias en el riesgo de trombosis vascular&#46; Los valores inferiores de hemoglobina aumentaron el riesgo de convulsiones &#40;RR5&#46;25&#41; y disminuyeron el riesgo de episodios hipertensivos &#40;RR 0&#46;50&#41;&#46; Los autores concluyen no obstante que son necesarios estudios m&#225;s potentes&#44; bien dise&#241;ados y m&#225;s pragm&#225;ticos&#44; dirigidos a &#191;end points&#191; concretos &#40; mortalidad&#44; inicio de di&#225;lisis&#44; complicaciones mayores&#41; </p><p class="elsevierStylePara">El segundo metaan&#225;lisis &#40;4&#41; revisa nueve estudios controlados randomizados &#40; con un m&#237;nimo de 100 pacientes cada uno &#41; que incluyen 5143 pacientes con anemia renal tratados con EPO con un m&#237;nimo seguimiento de 12 semanas Encuentran un significativo aumento en el riesgo de mortalidad por cualquier causa &#40;RR 1&#46;17&#59; p&#58; 0&#46;031&#41; y trombosis del acceso vascular &#40;RR 1&#46;34&#59; p&#58;0&#46;0001&#41; en el grupo con hemoglobina m&#225;s elevada y tambi&#233;n un aumento en el riesgo de hipertensi&#243;n no controlada &#40;RR 1&#46;27&#59; p&#58;0&#46;04&#41; La incidencia de infarto de miocardio fue similar en ambos grupos&#46; Los autores concluyen que aunque las actuales gu&#237;as del manejo de la anemia en pacientes con ERC recomiendan concentraciones de hemoglobina de 11gr&#47;dl o superiores&#44; y aunque las gu&#237;as 2006 NKF-KDOQI sugieren que hay poca evidencia de beneficio por encima de 13 gr&#47;dl&#44; no especifican ninguna recomendaci&#243;n sobre la hemoglobina m&#225;xima&#46; que deben tener estos enfermos tratados con EPO &#40;5&#41;&#46; Ellos sugieren que puesto que este metana&#225;lisis muestra un exceso de riesgo de complicaciones mayores &#40;incluida muerte&#41; cuando la hemoglobina se eleva de 12-16 gr&#47;dl deben recomendarse claramente niveles m&#225;ximos de hemoglobina</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios con amplio n&#250;mero de pacientes que son referencia necesaria para analizar el tema </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Hay cuatro estudios randomizados y prospectivos en la literatura que son importantes para conocer el problema que discutimos</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hemodi&#225;lisis</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Besarab &#40;6&#41; estudi&#243; 1233 pacientes en hemodi&#225;lisis con evidencia cl&#237;nica de insuficiencia cardiaca congestiva o cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Randomizan dos grupos &#58; un primer grupo que recibe suficiente EPO y hierro para alcanzar un hematocrito normal &#40;39 a 45 por ciento &#41; y otro grupo que mantiene hematocrito entre 27 y 33 por ciento&#46; Hubo m&#225;s muertes por todas las causas que las esperables en el grupo con hematocrito normal &#46;Aunque el excesivo n&#250;mero de eventos primarios &#40;muerte o infarto agudo de miocardio no fatal &#41; no alcanz&#243; el limite predefinido para parar el ensayo&#44; el estudio fue suspendido ya que la continuaci&#243;n del mismo no iba a demostrar que un hematocrito normal se fuera a acompa&#241;ar de beneficio alguno&#46; La conclusi&#243;n de este estudio fue que en pacientes en hemodi&#225;lisis con evidencia cl&#237;nica de ICC o cardiopat&#237;a isqu&#233;mica la administraci&#243;n de EPO para elevar el hematocrito a 42&#37; no est&#225; recomendada </p><p class="elsevierStylePara">&#46; <span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Parfrey y cols &#40;7&#41; estudian 596 pacientes incidentes en hemodi&#225;lisis que no presentan enfermedad cardiaca sintom&#225;tica ni dilataci&#243;n ventricular&#46; Se trata de un estudio doble ciego randomizado con dos brazos de hemoglobina &#58; baja &#40;9&#46;5 a 11&#46;5 g&#47;dl&#41; y alta &#40;13&#46;5<span class="elsevierStyleSup"> </span>a 14&#46;5 g&#47;dl&#41; tratados con Epo alfa hasta 72 semanas&#46; La hemoglobina media a las cuatro semanas fue de 10&#46;9 y 13&#46;3 gr&#47;dl respectivamente No se encontraron diferencias en el objetivo primario del estudio &#40;&#205;ndice de volumen ventricular izquierdo&#41; ni tampoco en el &#237;ndice de masa ventricular izquierda<span class="elsevierStyleSup"> </span>Entre los objetivos secundarios solo se evidenci&#243; a favor del grupo con m&#225;s alta hemoglobina una mejor&#237;a significativa en el &#237;ndice de calidad de vida SF-36 Los autores concluyen que la normalizaci&#243;n de la hemoglobina en pacientes incidentes en hemodi&#225;lisis&#44; comparada con la correcci&#243;n parcial de la anemia no tiene efecto beneficioso alguno sobre la estructura cardiaca&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"> Comentarios a estos estudios </span></span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Besarab&#44; aunque hubo m&#225;s eventos primarios en el grupo con hematocrito normal&#44; sin embargo la mortalidad disminuy&#243; con valores m&#225;s elevados de hematocrito en ambos grupos &#40; 30&#37; de reducci&#243;n en el riesgo de muerte o infarto agudo de miocardio por cada 10&#37; de aumento de hematocrito para ambos grupos&#41; Adem&#225;s 32 pacientes del grupo de hematocrito normal fallecieron entre 16 y 318 d&#237;as despu&#233;s de suspender la EPO&#44; cuando veros&#237;milmente los valores de hematocrito fueron m&#225;s bajos&#46; Por otra parte los pacientes del grupo de hematocrito normal que fallecieron hab&#237;an recibido m&#225;s hierro iv en los 6 meses previos que aqu&#233;llos que sobrevivieron &#46; El efecto delet&#233;reo del hierro debe tenerse en cuenta ya que hubo m&#225;s muertes por infecci&#243;n o sepsis en el grupo de hematocrito normal que en el grupo de hematocrito bajo &#40;32 versus 22&#41;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Parfrey aunque no hubo cambios en la estructura cardiaca s&#237; hubo mejor&#237;a en la calidad de vida Un estudio espa&#241;ol &#40;8&#41; confim&#243; los datos previos de que una correcci&#243;n parcial de la anemia desde valores de hemoglobina muy bajos &#40;&#60;10gr&#47;dl&#41; se asocia con una mejor&#237;a de los &#237;ndices que estudian la funci&#243;n ventricular izquierda en pacientes con estadio de ERC 4&#46; La ausencia de efecto al mejorar la hemoglobina desde valores m&#225;s altos puede ser interpretada negativamente aunque no solo influye la anemia en ello&#46; El uso de beta bloqueantes&#44; IECAS&#44; ARA 2 &#44; el control de peso interdial&#237;tico o la reducci&#243;n de la PA son asimismo factores a considerar as&#237; que el tema es algo m&#225;s complejo <span class="elsevierStyleItalic">&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara"><a name="BDY" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><br></br><span class="elsevierStyleBold">Predi&#225;lisis</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de dos estudios que representan los estudios m&#225;s extensos en pacientes que no est&#225;n incluidos en di&#225;lisis publicados hasta el momento&#59; ambos estudian la hip&#243;tesis de que un nivel elevado de hemoglobina puede mejorar la evoluci&#243;n de los pacientes y el resultado en ambos fue negativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Estudio CHOIR &#40;9&#41; &#40;Correction of Hemoglobin and outcomes in Renal Insufficiency&#41;&#46; Se trata de un estudio abierto que incluye a 1&#46;432 personas con enfermedad renal cr&#243;nica de las cuales 715 fueron asignadas de forma aleatoria para recibir una dosis de EPO-Alfa con el objetivo de alcanzar un nivel de hemoglobina de 13&#46;5 g&#47;dl y 717 para alcanzar un objetivo de hemoglobina de 11&#46;3 g&#47;dl&#46; La duraci&#243;n media del estudio fu&#233; de 16 meses&#46; El objetivo primario fue el compuesto por muerte&#44; infarto de miocardio&#44; hospitalizaci&#243;n por insuficiencia cardiaca &#40;sin encontrarse en di&#225;lisis&#41; y ACVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se produjeron 222 eventos&#58; 125 en el grupo de hemoglobina alta comparado con 97 eventos en el grupo con hemoglobina m&#225;s baja &#40;HR 1&#46;34&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#46;03 a 1&#46;74&#59; p&#61;0&#46;03&#41;&#46; Hubo 65 muertes &#40;29&#46;3&#37;&#41; 101 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca congestiva &#40;45&#46;5&#37;&#41; 25 infartos de miocardio &#40;11&#46;3&#37;&#41; y 23 ACVAS &#40;10&#46;4&#37;&#41;&#46; 7 pacientes &#40;3&#46;2&#37;&#41; fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio combinados y 1 paciente &#40;0&#46;5&#37;&#41; murieron despu&#233;s de un accidente vascular cerebral&#46; La mejor&#237;a en la calidad de vida entre ambos grupos fue similar&#46; Una mayor cantidad de pacientes en el grupo de la hemoglobina elevada tuvo al menos un evento adverso importante&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Los autores concluyen que una hemoglobina de 13&#46;5 g&#47;dl &#40;compar&#225;ndola con 11&#46;3 g&#47;dl&#41; se asoci&#243; con un aumento del riesgo sin mejor&#237;a en la calidad de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Estudio CREATE &#40;10&#41;&#46; En este estudio se aleatorizan 603 pacientes con un filtrado glomerular estimado entre 15 y 35 ml&#47;min x 1&#46;73m2 de superficie corporal&#44; y d&#233;bil-moderada anemia &#40;Hb entre 11 y 12&#46;5 g&#47;dl&#41; para alcanzar un valor de Hb en el rango normal &#40;13&#46;0-15&#46;0 gr&#47;dl en el grupo 1&#41; o rango subnormal &#40;10&#46;5-11&#46;5 g&#47;dl en el grupo 2&#41;&#46; Se administr&#243; eritropoyetina Beta subcut&#225;nea en el momento de la randomizaci&#243;n en el grupo 1 y s&#243;lo despu&#233;s de que el nivel de hemoglobina hubiera ca&#237;do por debajo de 10&#46;5 g&#47;dl en el grupo 2&#46; El objetivo primario del estudio fue un conjunto de 8 eventos cardiovasculares&#59; los objetivos secundarios incluyeron &#237;ndice de masa ventricular izquierda&#44; &#237;ndices de calidad de vida y la progresi&#243;n de la Enfermedad Renal Cr&#243;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Durante los 3 a&#241;os del estudio&#44; la correcci&#243;n completa de la anemia no afect&#243; a la posibilidad de sufrir un primer evento cardiovascular &#40;58 eventos en el grupo 1 versus 47 eventos en el grupo 2&#59; AR 0&#46;78&#59; intervalo de confianza 95&#37; &#40;0&#46;53 &#191; 1&#46;14&#59; p&#61; 0&#46;20&#41;&#46; La masa ventricular izquierda permaneci&#243; estable en ambos grupos&#46; El filtrado glomerular medio estimado fue basalmente de 24&#46;9 ml&#47;min en el grupo 1 y 24&#46;2 ml&#47;min en el grupo 2 y disminuy&#243; 3&#46;6 y 3&#46;1 ml&#47;min&#47;a&#241;o respectivamente &#40;p&#61;0&#46;40&#41;&#46; Se indic&#243; di&#225;lisis m&#225;s frecuentemente en los pacientes del grupo 1 que en los del grupo 2 &#40;127 versus 111&#44; p&#61; 0&#46;03&#41;&#46; El estado de salud general y la funci&#243;n f&#237;sica mejor&#243; significativamente &#40;p&#61;0&#46;003 y p&#60;0&#46;001 respectivamente en el grupo 1 comparado con el grupo 2&#41;&#46; No hubo una diferencia significativa en la incidencia combinada de eventos cardiovasculares adversos entre ambos grupos pero los episodios hipertensivos y las cefaleas fueron m&#225;s prevalentes en el grupo 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores concluyen que en pacientes con Enfermedad Renal Cr&#243;nica&#44; la correcci&#243;n temprana y completa de la anemia no reduce el riesgo de eventos cardiovasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"> Comentarios a estos estudios </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">CREATE y CHOIR han ayudado a enfocar la atenci&#243;n en la necesidad de la realizaci&#243;n de estudios bien hechos&#44; aleatorizados y controlados en esta poblaci&#243;n pero no han contestado de forma suficiente a la cuesti&#243;n m&#225;s importante de cu&#225;l es el nivel &#243;ptimo de hemoglobina en los pacientes con CKD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s hay importantes diferencias entre ellos &#40;11&#41; En el caso del CHOIR aunque el estudio fue similar al CREATE los pacientes fueron de mayor edad&#44; mayor importancia de la diabetes&#44; mayor indice de masa corporal&#44; m&#225;s hipertensi&#243;n como causa de enfermedad renal y una presi&#243;n del pulso m&#225;s elevada que los participantes en el estudio CREATE&#44; Asimismo&#44; y porque el estudio fue realizado en USA las dosis de eritropoyetina fueron m&#225;s elevados que en el CREATE con una dosis media de 11&#46;000 unidades&#44; casi tres veces m&#225;s elevada que en cualquier otro estudio sobre enfermedad renal cr&#243;nica y control de la anemia y la tasa de drop-out fue superior al 40&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; en el estudio CHOIR la prevalencia de hipertensi&#243;n y coronariopat&#237;a &#40;by-pass&#41; antes del incio del estudio fue mayor en el grupo de normalizaci&#243;n&#44; y no hay que olvidar que el objetivo compuesto final estaba basado precisamente en las complicaciones cardiovasculares</p><p class="elsevierStylePara">El estudio CHOIR se par&#243; despu&#233;s de un an&#225;lisis intermedio ya que no se demostraba ning&#250;n beneficio en el brazo con hemoglobina elevada&#46; Cuando las curvas se separan aproximadamente al 15-18&#186; mes existe un n&#250;mero muy peque&#241;o de pacientes en ese momento &#40;el 50&#37; se pierden en cada grupo debido a inicio de di&#225;lisis fundamentalmente&#46;&#41; Se trata pues de un estudio aleatorizado y controlado de 700 pacientes que no alcanzaron la hemoglobina diana de 13&#46;5 &#40;la media fue de 12&#46;8 g&#47;dl&#41; a pesar de recibir 11&#46;000 unidades de EPO&#46; Asimismo no hubo diferencias al contrario en los estudios que hasta el momento conocemos en la calidad de vida en el grupo de alta hemoglobina pero no est&#225; claro cuando fue medida la calidad de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra limitaci&#243;n de la interpretaci&#243;n de los resultados en el estudio CHOIR es una alta tasa de retirada de pacientes del mismo&#44; 20&#46;6 &#37; en el brazo de Hb alta y 22&#46;3 en el brazo de Hb baja&#44; la mayor&#237;a de ellas por decisi&#243;n del investigador &#40;no se incluyen la finalizaci&#243;n del estudio por inicio de terapia sustitutiva renal&#41;&#46; Los pacientes retirados del estudio fueron considerados como &#191;censurados&#191; en el momento de la retirada y no como exclu&#237;dos&#46; La exclusi&#243;n en el an&#225;lisis de la quinta parte de pacientes de un estudio puede influir en los resultados finales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo que respecta al CREATE el porcentaje de complicaciones fue muy inferior a lo esperado &#40;6 versus 15&#37;&#41; y la tasa de mortalidad fue mucho menor que la detectada en los estudios en pacientes en di&#225;lisis&#46;&#46; Ello puede deberse a que en los estudios en los que se bas&#243; el tama&#241;o muestral son estudios antiguos donde el uso de IECAS o ARA II no fue com&#250;n en la poblaci&#243;n&#44; los valores de presi&#243;n arterial objetivo eran superiores a los actuales&#44; lo mismo que los valores de f&#243;sforo y PTH&#46; Por otra parte cuando los pacientes se introducen en un estudio aleatorizado y controlado se produce un efecto en el que el grupo control se comporta mejor de lo esperado&#46; Un importante aspecto es que hubo una definitiva mejor&#237;a en la calidad de vida en aquellos pacientes aleatorizados hacia el grupo de hemoglobina elevada&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Coincidimos con A Levin &#40;11&#41; que en este momento en relaci&#243;n con los resultados de estas publicaciones no parece que se pueda defender una hemoglobina normal en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Las razones probablemente puedan explicarse por los cambios que aparecen de manera fisiol&#243;gica asociados a la enfermedad renal cr&#243;nica&#58; cambios en la resistencia vascular&#44; aumento en el estr&#233;s oxidativo y alteraciones en la integridad de la pared&#46; Puede ser que los valores de hemoglobina por debajo de la normal se asocien con reducciones en el &#191;shear stress&#191; y en la integridad de la c&#233;lula endotelial mientras se mantiene una oxigenaci&#243;n tisular apropiada</p><p class="elsevierStylePara">No obstante ser&#237;a importante considerar metodolog&#237;a de analisis m&#225;s precisas para confirmar asimismo estos resultados Una herramienta de an&#225;lisis estad&#237;stico es la utilizaci&#243;n del &#191;propensity store&#191; que es una t&#233;cnica de an&#225;lisis que tiene la ventaja de lograr estimaciones del efecto de tratamiento m&#225;s precisas por equilibrar las covariables minimizando el sesgo entre los grupos analizados&#46; Roberts et al &#40;12&#41; analizan mas de 93&#46;000 pacientes del Medicare y utilizando el propensity store detectan que los mayores niveles de Hb se asociaron a una menor mortalidad y posibilidad de primara hospitalizaci&#243;n&#46; Los niveles de Hb por encima de 12 g&#47;dl no se asociaron a mayor mortalidad ni hospitalizaci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La necesidad de individualizar los valores m&#225;ximos de hemoglobina en la correcci&#243;n con EPO de la anemia renal </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Las advertencias de las Agencias &#40;FDA y EMEA&#41; sobre complicaciones cardiovasculares por la correcci&#243;n de la Hb hasta niveles normales se ha realizado fundamentalmente en base al tratamiento de la anemia en pacientes oncol&#243;gicos en los que dicha correcci&#243;n se realiza durante un periodo muy breve de tiempo utilizando dosis mucha mas altas que las utilizadas en los pacientes con ERC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con anemia renal son diferentes a los oncol&#243;gicos y muy diferentes entre s&#237; Esta singularidad est&#225; reconocida en las Gu&#237;as europeas que consideran que &#58; &#191; Hemoglobinas superiores a 11 gr&#47;dl deben ser consideradas en funci&#243;n de cada individuo considerando el genero&#44; la edad &#44; la raza&#44; la actividad y la comorbilidad&#46; Valores superiores a 12 g&#47;dl no son recomendables a pacientes con enfermedad cardiovascular severa&#46; Hasta que no existan m&#225;s datos parece prudente recomendar unos valores de hemoglobina en pacientes diabeticos que no superen los 12 gr&#47;dl especialmente en aquellos con arteriopat&#237;a periferica&#46;&#46;Pacientes con EPOC pueden beneficiarse de una hemoglobina m&#225;s elevada&#191; &#40;13&#41; Es decir la individualizaci&#243;n deber&#225; reconocerse ya que existe heterogeneidad de los pacientes y de sus caracter&#237;sticas y comorbilidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta necesidad de individualizaci&#243;n es a&#250;n m&#225;s clara en los muy j&#243;venes &#46; Amaral y cols &#40;14&#41; analizan datos del Medicare y Medicaid&#44; en el que se incluyen 677 adolescentes en hemodi&#225;lisis&#44; de los cuales 238 hospitalizaron y 54 fallecieron durante un seguimiento de 3 a&#241;os&#46; Unos niveles de Hb &#8805; 11 g&#47;dl se asociaron a un menor riesgo de muerte sin detectar una mayor riesgo en pacientes con Hb &#62; 12 g&#47;dl&#46; Con las limitaciones de un estudio retrospectivo&#44; es un dato m&#225; s que apoya la hip&#243;tesis de que la individualizaci&#243;n en la obtenci&#243;n de niveles de Hb &#44; en este caso adolescentes con una edad media de 16 a&#241;os y cuya causa de enfermedad renal era en el 41 &#37; malformaciones del sistema urinario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto a considerar en la individualizaci&#243;n es la diferencia entre pacientes en hemodi&#225;lisis y los pacientes con ERC no en dialisis&#46; Tras una sesi&#243;n de HD los niveles de Hb se incrementan por hemoconcentraci&#243;n al ultrafiltrarle uno o tres litros de volumen&#46; Ello puede hacer incrementar la concentraci&#243;n de Hb con los riesgos cardiovasculares y de trombosis inherentes a dicha hemoconcentraci&#243;n&#46; Esta situaci&#243;n no puede extrapolarse a los pacientes con ERC no en di&#225;lisis</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte establecer un margen de Hb entre 11 y 12 g&#47;dl es &#191;muy estrecho&#191;&#46; Se debe considerar cierto grado de flexibilidad en cada paciente considerando esta individualizaci&#243;n en los objetivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La pregunta que hemos de responder es si el valor de hemoglobina debe estar entre 11 y 12gr&#47;dl&#44; como aconseja el &#191;warning box&#191; de la FDA para un paciente en hemodi&#225;lisis diab&#233;tico de 72 a&#241;os con miocardiopat&#236;a y arteriopat&#237;a perif&#233;rica e igualmente para un paciente de 32 a&#241;os con una nefropat&#237;a Ig A en estadio de ERC 5 no en di&#225;lisis&#46; Parece evidente que la individualizaci&#243;n es necesaria como son necesarios los estudios que definan mejor cual debe ser la hemoglobina ideal para cada grupo de pacientes&#46; Por lo que conocemos hasta el momento podr&#237;amos considerar que Hb &#62; 13 no son seguras para determinados pacientes y podr&#237;amos sugerir que los niveles objetivo pueden estar entre 11-13 g&#47;dl&#46; En el caso de pacientes con importante morbilidad cardiovascular debemos considerar 11-12 g&#47;dl como objetivo&#46; En cualquier caso es prudente recomendar la monitorizaci&#243;n peri&#243;dica de la hemoglobina en los pacientes con ERC y dicha monitorizaci&#243;n deber&#225; ser m&#225;s frecuente en pacientes con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Referencias</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Locatelli F&#44; Pisoni RL&#44; Combe C&#44; Bommer J&#44; Andreucci VE&#44; Piera L&#44; Greenwood R&#44; Feldman HI&#44; Port FK&#44; Held PJ&#46; Anaemia in haemodialysis patients of five European countries&#58; association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study &#40;DOPPS&#41;&#46; Nephrol Dial Transplant&#46;&#59;19&#40;1&#41;&#58;121-32&#44; 2004 </p><p class="elsevierStylePara">2&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Retrieve&#38;dopt&#61;AbstractPlus&#38;list&#95;uids&#61;4931294&#38;query&#95;hl&#61;6&#38;itool&#61;pubmed&#95;docsum" class="elsevierStyleCrossRefs">Neff MS&#44; Kim KE&#44; Persoff M&#44; Onesti G&#44; Swartz C&#46;</a>Hemodynamics of uremic anemia&#46; Circulation&#46;&#59;43&#40;6&#41;&#58;876-83&#44; 1971 </p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Strippoli GFM&#44; Navaneethan SD&#44; Craig JC Haemoglobin and haematocrit targets for the anemia of chronic kidney disease The Cochrane Library &#46; Issue 1&#44; 2007</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Retrieve&#38;dopt&#61;AbstractPlus&#38;list&#95;uids&#61;17276778&#38;query&#95;hl&#61;11&#38;itool&#61;pubmed&#95;docsum" class="elsevierStyleCrossRefs">Phrommintikul A&#44; Haas SJ&#44; Elsik M&#44; Krum H</a> Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin&#58; a meta-analysis&#46; Lancet&#46; 3&#59;369&#40;9559&#41;&#58;381-8&#44; 2007&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease&#46; Am J Kidney Dis&#46; 47&#40;5 Suppl 3&#41;&#58;S11-145&#44; 2006</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Besarab A&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Besarab A</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Bolton WK&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Bolton WK</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Browne JK&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Browne JK</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Egrie JC&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Egrie JC</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Nissenson AR&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Nissenson AR</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Okamoto DM&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Okamoto DM</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Schwab SJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Schwab SJ</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Goodkin DA&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Goodkin DA</a>&#46; The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin&#46; N Engl J Med 339&#58; 584&#191;590&#46; 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¿Es necesario cambiar los niveles actuales de hemoglobina diana en pacientes con enfermedad renal crónica? A propósito del «boxed warning» de la FDA y del Public Statement de la EMEA
Should we modify hemoglobin targets in CKD patients? FDA and EMEA statements
A. L. Martín De Francisco, P. Aljama, M. Arias, J. L. Górriz, A. Martínez Castelao, J. Portolés
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Es necesario cambiar los niveles actuales de hemoglobina diana en pacientes con Enfermedad Renal Cr&#243;nica&#63; &#40;a prop&#243;sito del &#191;boxed warning &#191;de la FDA y del Public Statement de la EMEA &#41; </span></p><p class="elsevierStylePara">De Francisco ALM <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; Aljama P<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; Arias M <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44;Gorriz JL<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; Martinez Castelao A <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; Portol&#233;s J<span class="elsevierStyleSup">5</span></p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Nefrolog&#237;a &#58; <span class="elsevierStyleSup">1</span> HU Valdecilla Santander&#59; <span class="elsevierStyleSup">2</span> H U Reina Sof&#237;a C&#243;rdoba &#59; <span class="elsevierStyleSup">3</span> HU Dr Peset Valencia &#59;<span class="elsevierStyleSup"> 4</span> HU Bellvitge Barcelona&#59;<span class="elsevierStyleSup"> 5</span> FH Alcorc&#243;n Madrid</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Angel L M de Francisco</p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Nefrologia</p><p class="elsevierStylePara">Hospital Universitario Valdecilla </p><p class="elsevierStylePara">Santander 39005</p><p class="elsevierStylePara">martinal&#64;unican&#46;es</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">El pasado 9 de Marzo la Food and Drug Administration americana &#40;<a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;fda&#46;gov&#47;bbs&#47;topics&#47;news&#47;2007" class="elsevierStyleCrossRefs">www&#46;fda&#46;gov&#47;bbs&#47;topics&#47;news&#47;2007</a>&#41; emiti&#243; una advertencia de seguridad sobre los estimulantes eritropoy&#233;ticos en la que se afirma que cuando administraban estos productos para alcanzar una hemoglobina &#62; 12 gr&#47;dl&#58;</p><p class="elsevierStylePara">- Se aumenta el riesgo de muerte y complicaciones cardiovasculares serias</p><p class="elsevierStylePara">- Se acorta el tiempo de progresi&#243;n del tumor en pacientes afectos de c&#225;ncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia</p><p class="elsevierStylePara">- Se disminuye la supervivencia y aumenta la mortalidad atribuida a la progresi&#243;n de la enfermedad en pacientes con carcinoma de mama metast&#225;sico que reciben quimioterapia</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo esta advertencia refiere que las EPOs aumentan el riesgo de muerte cuando se administran para alcanzar una hemoglobina de 12gr&#47;dl en pacientes con enfermedad maligna activa aunque no reciban quimioterapia ni radiaci&#243;n&#44; una poblaci&#243;n para la que no est&#225; autorizada el uso de EPOs&#46; Adem&#225;s en aquellos pacientes que reciben EPO preoperatorio para reducir las transfusiones&#44; y que no reciben anticoagulaci&#243;n profil&#225;ctica se han detectado una mayor incidencia de trombosis venosa profunda </p><p class="elsevierStylePara">En consecuencia la FDA advierte que deben utilizarse las dosis de EPO m&#225;s bajas posibles de forma gradual para evitar la necesidad de transfusiones y no superar los 12gr&#47;dl de hemoglobina&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Siete semanas despu&#233;s &#40; 27 de Abril&#41; la EMEA &#40;European Medicines Agency&#41; comunica una evaluaci&#243;n postautorizaci&#243;n de los productos eritropoy&#233;ticos&#46;&#40; Ref EMEA &#47;188068&#47;2007&#41; Hay que destacar dos informaciones de inter&#233;s&#58;</p><p class="elsevierStylePara">- En el tratamiento de pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; una hemoglobina mayor de 12gr&#47;dl se asocia con un aumento en las complicaciones serias cardiovasculares y en la mortalidad de todas las causas&#46; El tema est&#225; bajo discusi&#243;n con grupos de expertos pero de momento la EMEA aconseja precauci&#243;n cuando se eleven los valores de hemoglobina por encima de 12 gr&#47;dl</p><p class="elsevierStylePara">- Hay evidencia de incremento de mortalidad y morbilidad cu&#225;ndo se utiliza EPO en pacientes con c&#225;ncer sin recibir quimioterapia&#44; una indicaci&#243;n no aprobada para la EPO que s&#237; lo est&#225; para pacientes con c&#225;ncer y que reciben quimioterapia &#40;fichas t&#233;cnicas de todas las EPOs&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El presente documento pretende resumir las bases cient&#237;ficas de estas posiciones en cuanto al paciente renal se refiere ya que las condiciones del paciente oncol&#243;gico &#40;dosis mucho m&#225;s altas en periodos cortos&#44;&#191;&#41; son diferentes y no son extrapolables al paciente renal </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Problemas derivados de la correcci&#243;n de hemoglobina en la ERC </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Es cierto que este aviso de la FDA se basa fundamentalmente en los datos relacionados con EPO en oncolog&#237;a&#46; Los nefr&#243;logos conocemos por experiencia y estudios &#44;desde hace a&#241;os&#44; que el aumento en las concentraciones de hemoglobina en pacientes con ERC se asocia con un incremento en la calidad de vida y supervivencia &#40;1&#41; Sin embargo existe un debate constante respecto a los niveles &#243;ptimos de hemoglobina a alcanzar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los inicios del tratamiento con EPO advert&#237;amos elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; y en ocasiones encefalopat&#237;a hipertensiva&#44; algo que relacionamos con un r&#225;pido ascenso del hematocrito&#46; En cierta forma es comprensible que la anemia pueda servir para proteger de los efectos devastadores de la hipertensi&#243;n y que su excesiva correcci&#243;n en pacientes hipertensos &#40;la mayor&#237;a de los insuficientes renales&#41; aumente la PA asociado a un incremento en la resistencia vascular &#40;2&#41; Se han descrito asimismo complicaciones relacionadas con la elevaci&#243;n de hematocrito en estos pacientes&#44; como trombosis del acceso vascular en pacientes en hemodi&#225;lisis y una mayor facilidad para desarrollar eventos cardiovasculares &#40; 3&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metana&#225;lisis que analizan las consecuencias cl&#237;nicas de diferentes valores de hemoglobina en los pacientes con ERC</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Dos metan&#225;lisis recientes estudian los beneficios y da&#241;os de diferentes niveles de hemoglobina o hematocrito en pacientes con anemia renal que reciben eritropoyetina humana recombinante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primero de ellos &#40;3&#41; revisa 22 ensayos controlados randomizados que incluye a 3707 pacientes&#46; Concluyen que la Hb &#62; 13&#44;3 gr&#47;dl no se asoci&#243; con una reducci&#243;n en el riesgo de mortalidad por cualquier causa comparado con 12gr&#47;dl en pacientes en di&#225;lisis o en predi&#225;lisis&#46; Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en pacientes predi&#225;lisis respecto a la necesidad de inicio de di&#225;lisis&#46; No se encontr&#243; tampoco diferencias en el riesgo de trombosis vascular&#46; Los valores inferiores de hemoglobina aumentaron el riesgo de convulsiones &#40;RR5&#46;25&#41; y disminuyeron el riesgo de episodios hipertensivos &#40;RR 0&#46;50&#41;&#46; Los autores concluyen no obstante que son necesarios estudios m&#225;s potentes&#44; bien dise&#241;ados y m&#225;s pragm&#225;ticos&#44; dirigidos a &#191;end points&#191; concretos &#40; mortalidad&#44; inicio de di&#225;lisis&#44; complicaciones mayores&#41; </p><p class="elsevierStylePara">El segundo metaan&#225;lisis &#40;4&#41; revisa nueve estudios controlados randomizados &#40; con un m&#237;nimo de 100 pacientes cada uno &#41; que incluyen 5143 pacientes con anemia renal tratados con EPO con un m&#237;nimo seguimiento de 12 semanas Encuentran un significativo aumento en el riesgo de mortalidad por cualquier causa &#40;RR 1&#46;17&#59; p&#58; 0&#46;031&#41; y trombosis del acceso vascular &#40;RR 1&#46;34&#59; p&#58;0&#46;0001&#41; en el grupo con hemoglobina m&#225;s elevada y tambi&#233;n un aumento en el riesgo de hipertensi&#243;n no controlada &#40;RR 1&#46;27&#59; p&#58;0&#46;04&#41; La incidencia de infarto de miocardio fue similar en ambos grupos&#46; Los autores concluyen que aunque las actuales gu&#237;as del manejo de la anemia en pacientes con ERC recomiendan concentraciones de hemoglobina de 11gr&#47;dl o superiores&#44; y aunque las gu&#237;as 2006 NKF-KDOQI sugieren que hay poca evidencia de beneficio por encima de 13 gr&#47;dl&#44; no especifican ninguna recomendaci&#243;n sobre la hemoglobina m&#225;xima&#46; que deben tener estos enfermos tratados con EPO &#40;5&#41;&#46; Ellos sugieren que puesto que este metana&#225;lisis muestra un exceso de riesgo de complicaciones mayores &#40;incluida muerte&#41; cuando la hemoglobina se eleva de 12-16 gr&#47;dl deben recomendarse claramente niveles m&#225;ximos de hemoglobina</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios con amplio n&#250;mero de pacientes que son referencia necesaria para analizar el tema </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Hay cuatro estudios randomizados y prospectivos en la literatura que son importantes para conocer el problema que discutimos</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hemodi&#225;lisis</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Besarab &#40;6&#41; estudi&#243; 1233 pacientes en hemodi&#225;lisis con evidencia cl&#237;nica de insuficiencia cardiaca congestiva o cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Randomizan dos grupos &#58; un primer grupo que recibe suficiente EPO y hierro para alcanzar un hematocrito normal &#40;39 a 45 por ciento &#41; y otro grupo que mantiene hematocrito entre 27 y 33 por ciento&#46; Hubo m&#225;s muertes por todas las causas que las esperables en el grupo con hematocrito normal &#46;Aunque el excesivo n&#250;mero de eventos primarios &#40;muerte o infarto agudo de miocardio no fatal &#41; no alcanz&#243; el limite predefinido para parar el ensayo&#44; el estudio fue suspendido ya que la continuaci&#243;n del mismo no iba a demostrar que un hematocrito normal se fuera a acompa&#241;ar de beneficio alguno&#46; La conclusi&#243;n de este estudio fue que en pacientes en hemodi&#225;lisis con evidencia cl&#237;nica de ICC o cardiopat&#237;a isqu&#233;mica la administraci&#243;n de EPO para elevar el hematocrito a 42&#37; no est&#225; recomendada </p><p class="elsevierStylePara">&#46; <span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Parfrey y cols &#40;7&#41; estudian 596 pacientes incidentes en hemodi&#225;lisis que no presentan enfermedad cardiaca sintom&#225;tica ni dilataci&#243;n ventricular&#46; Se trata de un estudio doble ciego randomizado con dos brazos de hemoglobina &#58; baja &#40;9&#46;5 a 11&#46;5 g&#47;dl&#41; y alta &#40;13&#46;5<span class="elsevierStyleSup"> </span>a 14&#46;5 g&#47;dl&#41; tratados con Epo alfa hasta 72 semanas&#46; La hemoglobina media a las cuatro semanas fue de 10&#46;9 y 13&#46;3 gr&#47;dl respectivamente No se encontraron diferencias en el objetivo primario del estudio &#40;&#205;ndice de volumen ventricular izquierdo&#41; ni tampoco en el &#237;ndice de masa ventricular izquierda<span class="elsevierStyleSup"> </span>Entre los objetivos secundarios solo se evidenci&#243; a favor del grupo con m&#225;s alta hemoglobina una mejor&#237;a significativa en el &#237;ndice de calidad de vida SF-36 Los autores concluyen que la normalizaci&#243;n de la hemoglobina en pacientes incidentes en hemodi&#225;lisis&#44; comparada con la correcci&#243;n parcial de la anemia no tiene efecto beneficioso alguno sobre la estructura cardiaca&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"> Comentarios a estos estudios </span></span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Besarab&#44; aunque hubo m&#225;s eventos primarios en el grupo con hematocrito normal&#44; sin embargo la mortalidad disminuy&#243; con valores m&#225;s elevados de hematocrito en ambos grupos &#40; 30&#37; de reducci&#243;n en el riesgo de muerte o infarto agudo de miocardio por cada 10&#37; de aumento de hematocrito para ambos grupos&#41; Adem&#225;s 32 pacientes del grupo de hematocrito normal fallecieron entre 16 y 318 d&#237;as despu&#233;s de suspender la EPO&#44; cuando veros&#237;milmente los valores de hematocrito fueron m&#225;s bajos&#46; Por otra parte los pacientes del grupo de hematocrito normal que fallecieron hab&#237;an recibido m&#225;s hierro iv en los 6 meses previos que aqu&#233;llos que sobrevivieron &#46; El efecto delet&#233;reo del hierro debe tenerse en cuenta ya que hubo m&#225;s muertes por infecci&#243;n o sepsis en el grupo de hematocrito normal que en el grupo de hematocrito bajo &#40;32 versus 22&#41;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Parfrey aunque no hubo cambios en la estructura cardiaca s&#237; hubo mejor&#237;a en la calidad de vida Un estudio espa&#241;ol &#40;8&#41; confim&#243; los datos previos de que una correcci&#243;n parcial de la anemia desde valores de hemoglobina muy bajos &#40;&#60;10gr&#47;dl&#41; se asocia con una mejor&#237;a de los &#237;ndices que estudian la funci&#243;n ventricular izquierda en pacientes con estadio de ERC 4&#46; La ausencia de efecto al mejorar la hemoglobina desde valores m&#225;s altos puede ser interpretada negativamente aunque no solo influye la anemia en ello&#46; El uso de beta bloqueantes&#44; IECAS&#44; ARA 2 &#44; el control de peso interdial&#237;tico o la reducci&#243;n de la PA son asimismo factores a considerar as&#237; que el tema es algo m&#225;s complejo <span class="elsevierStyleItalic">&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara"><a name="BDY" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><br></br><span class="elsevierStyleBold">Predi&#225;lisis</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de dos estudios que representan los estudios m&#225;s extensos en pacientes que no est&#225;n incluidos en di&#225;lisis publicados hasta el momento&#59; ambos estudian la hip&#243;tesis de que un nivel elevado de hemoglobina puede mejorar la evoluci&#243;n de los pacientes y el resultado en ambos fue negativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Estudio CHOIR &#40;9&#41; &#40;Correction of Hemoglobin and outcomes in Renal Insufficiency&#41;&#46; Se trata de un estudio abierto que incluye a 1&#46;432 personas con enfermedad renal cr&#243;nica de las cuales 715 fueron asignadas de forma aleatoria para recibir una dosis de EPO-Alfa con el objetivo de alcanzar un nivel de hemoglobina de 13&#46;5 g&#47;dl y 717 para alcanzar un objetivo de hemoglobina de 11&#46;3 g&#47;dl&#46; La duraci&#243;n media del estudio fu&#233; de 16 meses&#46; El objetivo primario fue el compuesto por muerte&#44; infarto de miocardio&#44; hospitalizaci&#243;n por insuficiencia cardiaca &#40;sin encontrarse en di&#225;lisis&#41; y ACVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se produjeron 222 eventos&#58; 125 en el grupo de hemoglobina alta comparado con 97 eventos en el grupo con hemoglobina m&#225;s baja &#40;HR 1&#46;34&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#46;03 a 1&#46;74&#59; p&#61;0&#46;03&#41;&#46; Hubo 65 muertes &#40;29&#46;3&#37;&#41; 101 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca congestiva &#40;45&#46;5&#37;&#41; 25 infartos de miocardio &#40;11&#46;3&#37;&#41; y 23 ACVAS &#40;10&#46;4&#37;&#41;&#46; 7 pacientes &#40;3&#46;2&#37;&#41; fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio combinados y 1 paciente &#40;0&#46;5&#37;&#41; murieron despu&#233;s de un accidente vascular cerebral&#46; La mejor&#237;a en la calidad de vida entre ambos grupos fue similar&#46; Una mayor cantidad de pacientes en el grupo de la hemoglobina elevada tuvo al menos un evento adverso importante&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Los autores concluyen que una hemoglobina de 13&#46;5 g&#47;dl &#40;compar&#225;ndola con 11&#46;3 g&#47;dl&#41; se asoci&#243; con un aumento del riesgo sin mejor&#237;a en la calidad de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Estudio CREATE &#40;10&#41;&#46; En este estudio se aleatorizan 603 pacientes con un filtrado glomerular estimado entre 15 y 35 ml&#47;min x 1&#46;73m2 de superficie corporal&#44; y d&#233;bil-moderada anemia &#40;Hb entre 11 y 12&#46;5 g&#47;dl&#41; para alcanzar un valor de Hb en el rango normal &#40;13&#46;0-15&#46;0 gr&#47;dl en el grupo 1&#41; o rango subnormal &#40;10&#46;5-11&#46;5 g&#47;dl en el grupo 2&#41;&#46; Se administr&#243; eritropoyetina Beta subcut&#225;nea en el momento de la randomizaci&#243;n en el grupo 1 y s&#243;lo despu&#233;s de que el nivel de hemoglobina hubiera ca&#237;do por debajo de 10&#46;5 g&#47;dl en el grupo 2&#46; El objetivo primario del estudio fue un conjunto de 8 eventos cardiovasculares&#59; los objetivos secundarios incluyeron &#237;ndice de masa ventricular izquierda&#44; &#237;ndices de calidad de vida y la progresi&#243;n de la Enfermedad Renal Cr&#243;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Durante los 3 a&#241;os del estudio&#44; la correcci&#243;n completa de la anemia no afect&#243; a la posibilidad de sufrir un primer evento cardiovascular &#40;58 eventos en el grupo 1 versus 47 eventos en el grupo 2&#59; AR 0&#46;78&#59; intervalo de confianza 95&#37; &#40;0&#46;53 &#191; 1&#46;14&#59; p&#61; 0&#46;20&#41;&#46; La masa ventricular izquierda permaneci&#243; estable en ambos grupos&#46; El filtrado glomerular medio estimado fue basalmente de 24&#46;9 ml&#47;min en el grupo 1 y 24&#46;2 ml&#47;min en el grupo 2 y disminuy&#243; 3&#46;6 y 3&#46;1 ml&#47;min&#47;a&#241;o respectivamente &#40;p&#61;0&#46;40&#41;&#46; Se indic&#243; di&#225;lisis m&#225;s frecuentemente en los pacientes del grupo 1 que en los del grupo 2 &#40;127 versus 111&#44; p&#61; 0&#46;03&#41;&#46; El estado de salud general y la funci&#243;n f&#237;sica mejor&#243; significativamente &#40;p&#61;0&#46;003 y p&#60;0&#46;001 respectivamente en el grupo 1 comparado con el grupo 2&#41;&#46; No hubo una diferencia significativa en la incidencia combinada de eventos cardiovasculares adversos entre ambos grupos pero los episodios hipertensivos y las cefaleas fueron m&#225;s prevalentes en el grupo 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores concluyen que en pacientes con Enfermedad Renal Cr&#243;nica&#44; la correcci&#243;n temprana y completa de la anemia no reduce el riesgo de eventos cardiovasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"> Comentarios a estos estudios </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">CREATE y CHOIR han ayudado a enfocar la atenci&#243;n en la necesidad de la realizaci&#243;n de estudios bien hechos&#44; aleatorizados y controlados en esta poblaci&#243;n pero no han contestado de forma suficiente a la cuesti&#243;n m&#225;s importante de cu&#225;l es el nivel &#243;ptimo de hemoglobina en los pacientes con CKD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s hay importantes diferencias entre ellos &#40;11&#41; En el caso del CHOIR aunque el estudio fue similar al CREATE los pacientes fueron de mayor edad&#44; mayor importancia de la diabetes&#44; mayor indice de masa corporal&#44; m&#225;s hipertensi&#243;n como causa de enfermedad renal y una presi&#243;n del pulso m&#225;s elevada que los participantes en el estudio CREATE&#44; Asimismo&#44; y porque el estudio fue realizado en USA las dosis de eritropoyetina fueron m&#225;s elevados que en el CREATE con una dosis media de 11&#46;000 unidades&#44; casi tres veces m&#225;s elevada que en cualquier otro estudio sobre enfermedad renal cr&#243;nica y control de la anemia y la tasa de drop-out fue superior al 40&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; en el estudio CHOIR la prevalencia de hipertensi&#243;n y coronariopat&#237;a &#40;by-pass&#41; antes del incio del estudio fue mayor en el grupo de normalizaci&#243;n&#44; y no hay que olvidar que el objetivo compuesto final estaba basado precisamente en las complicaciones cardiovasculares</p><p class="elsevierStylePara">El estudio CHOIR se par&#243; despu&#233;s de un an&#225;lisis intermedio ya que no se demostraba ning&#250;n beneficio en el brazo con hemoglobina elevada&#46; Cuando las curvas se separan aproximadamente al 15-18&#186; mes existe un n&#250;mero muy peque&#241;o de pacientes en ese momento &#40;el 50&#37; se pierden en cada grupo debido a inicio de di&#225;lisis fundamentalmente&#46;&#41; Se trata pues de un estudio aleatorizado y controlado de 700 pacientes que no alcanzaron la hemoglobina diana de 13&#46;5 &#40;la media fue de 12&#46;8 g&#47;dl&#41; a pesar de recibir 11&#46;000 unidades de EPO&#46; Asimismo no hubo diferencias al contrario en los estudios que hasta el momento conocemos en la calidad de vida en el grupo de alta hemoglobina pero no est&#225; claro cuando fue medida la calidad de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra limitaci&#243;n de la interpretaci&#243;n de los resultados en el estudio CHOIR es una alta tasa de retirada de pacientes del mismo&#44; 20&#46;6 &#37; en el brazo de Hb alta y 22&#46;3 en el brazo de Hb baja&#44; la mayor&#237;a de ellas por decisi&#243;n del investigador &#40;no se incluyen la finalizaci&#243;n del estudio por inicio de terapia sustitutiva renal&#41;&#46; Los pacientes retirados del estudio fueron considerados como &#191;censurados&#191; en el momento de la retirada y no como exclu&#237;dos&#46; La exclusi&#243;n en el an&#225;lisis de la quinta parte de pacientes de un estudio puede influir en los resultados finales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo que respecta al CREATE el porcentaje de complicaciones fue muy inferior a lo esperado &#40;6 versus 15&#37;&#41; y la tasa de mortalidad fue mucho menor que la detectada en los estudios en pacientes en di&#225;lisis&#46;&#46; Ello puede deberse a que en los estudios en los que se bas&#243; el tama&#241;o muestral son estudios antiguos donde el uso de IECAS o ARA II no fue com&#250;n en la poblaci&#243;n&#44; los valores de presi&#243;n arterial objetivo eran superiores a los actuales&#44; lo mismo que los valores de f&#243;sforo y PTH&#46; Por otra parte cuando los pacientes se introducen en un estudio aleatorizado y controlado se produce un efecto en el que el grupo control se comporta mejor de lo esperado&#46; Un importante aspecto es que hubo una definitiva mejor&#237;a en la calidad de vida en aquellos pacientes aleatorizados hacia el grupo de hemoglobina elevada&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Coincidimos con A Levin &#40;11&#41; que en este momento en relaci&#243;n con los resultados de estas publicaciones no parece que se pueda defender una hemoglobina normal en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Las razones probablemente puedan explicarse por los cambios que aparecen de manera fisiol&#243;gica asociados a la enfermedad renal cr&#243;nica&#58; cambios en la resistencia vascular&#44; aumento en el estr&#233;s oxidativo y alteraciones en la integridad de la pared&#46; Puede ser que los valores de hemoglobina por debajo de la normal se asocien con reducciones en el &#191;shear stress&#191; y en la integridad de la c&#233;lula endotelial mientras se mantiene una oxigenaci&#243;n tisular apropiada</p><p class="elsevierStylePara">No obstante ser&#237;a importante considerar metodolog&#237;a de analisis m&#225;s precisas para confirmar asimismo estos resultados Una herramienta de an&#225;lisis estad&#237;stico es la utilizaci&#243;n del &#191;propensity store&#191; que es una t&#233;cnica de an&#225;lisis que tiene la ventaja de lograr estimaciones del efecto de tratamiento m&#225;s precisas por equilibrar las covariables minimizando el sesgo entre los grupos analizados&#46; Roberts et al &#40;12&#41; analizan mas de 93&#46;000 pacientes del Medicare y utilizando el propensity store detectan que los mayores niveles de Hb se asociaron a una menor mortalidad y posibilidad de primara hospitalizaci&#243;n&#46; Los niveles de Hb por encima de 12 g&#47;dl no se asociaron a mayor mortalidad ni hospitalizaci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La necesidad de individualizar los valores m&#225;ximos de hemoglobina en la correcci&#243;n con EPO de la anemia renal </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Las advertencias de las Agencias &#40;FDA y EMEA&#41; sobre complicaciones cardiovasculares por la correcci&#243;n de la Hb hasta niveles normales se ha realizado fundamentalmente en base al tratamiento de la anemia en pacientes oncol&#243;gicos en los que dicha correcci&#243;n se realiza durante un periodo muy breve de tiempo utilizando dosis mucha mas altas que las utilizadas en los pacientes con ERC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con anemia renal son diferentes a los oncol&#243;gicos y muy diferentes entre s&#237; Esta singularidad est&#225; reconocida en las Gu&#237;as europeas que consideran que &#58; &#191; Hemoglobinas superiores a 11 gr&#47;dl deben ser consideradas en funci&#243;n de cada individuo considerando el genero&#44; la edad &#44; la raza&#44; la actividad y la comorbilidad&#46; Valores superiores a 12 g&#47;dl no son recomendables a pacientes con enfermedad cardiovascular severa&#46; Hasta que no existan m&#225;s datos parece prudente recomendar unos valores de hemoglobina en pacientes diabeticos que no superen los 12 gr&#47;dl especialmente en aquellos con arteriopat&#237;a periferica&#46;&#46;Pacientes con EPOC pueden beneficiarse de una hemoglobina m&#225;s elevada&#191; &#40;13&#41; Es decir la individualizaci&#243;n deber&#225; reconocerse ya que existe heterogeneidad de los pacientes y de sus caracter&#237;sticas y comorbilidades&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta necesidad de individualizaci&#243;n es a&#250;n m&#225;s clara en los muy j&#243;venes &#46; Amaral y cols &#40;14&#41; analizan datos del Medicare y Medicaid&#44; en el que se incluyen 677 adolescentes en hemodi&#225;lisis&#44; de los cuales 238 hospitalizaron y 54 fallecieron durante un seguimiento de 3 a&#241;os&#46; Unos niveles de Hb &#8805; 11 g&#47;dl se asociaron a un menor riesgo de muerte sin detectar una mayor riesgo en pacientes con Hb &#62; 12 g&#47;dl&#46; Con las limitaciones de un estudio retrospectivo&#44; es un dato m&#225; s que apoya la hip&#243;tesis de que la individualizaci&#243;n en la obtenci&#243;n de niveles de Hb &#44; en este caso adolescentes con una edad media de 16 a&#241;os y cuya causa de enfermedad renal era en el 41 &#37; malformaciones del sistema urinario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto a considerar en la individualizaci&#243;n es la diferencia entre pacientes en hemodi&#225;lisis y los pacientes con ERC no en dialisis&#46; Tras una sesi&#243;n de HD los niveles de Hb se incrementan por hemoconcentraci&#243;n al ultrafiltrarle uno o tres litros de volumen&#46; Ello puede hacer incrementar la concentraci&#243;n de Hb con los riesgos cardiovasculares y de trombosis inherentes a dicha hemoconcentraci&#243;n&#46; Esta situaci&#243;n no puede extrapolarse a los pacientes con ERC no en di&#225;lisis</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte establecer un margen de Hb entre 11 y 12 g&#47;dl es &#191;muy estrecho&#191;&#46; Se debe considerar cierto grado de flexibilidad en cada paciente considerando esta individualizaci&#243;n en los objetivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La pregunta que hemos de responder es si el valor de hemoglobina debe estar entre 11 y 12gr&#47;dl&#44; como aconseja el &#191;warning box&#191; de la FDA para un paciente en hemodi&#225;lisis diab&#233;tico de 72 a&#241;os con miocardiopat&#236;a y arteriopat&#237;a perif&#233;rica e igualmente para un paciente de 32 a&#241;os con una nefropat&#237;a Ig A en estadio de ERC 5 no en di&#225;lisis&#46; Parece evidente que la individualizaci&#243;n es necesaria como son necesarios los estudios que definan mejor cual debe ser la hemoglobina ideal para cada grupo de pacientes&#46; Por lo que conocemos hasta el momento podr&#237;amos considerar que Hb &#62; 13 no son seguras para determinados pacientes y podr&#237;amos sugerir que los niveles objetivo pueden estar entre 11-13 g&#47;dl&#46; En el caso de pacientes con importante morbilidad cardiovascular debemos considerar 11-12 g&#47;dl como objetivo&#46; En cualquier caso es prudente recomendar la monitorizaci&#243;n peri&#243;dica de la hemoglobina en los pacientes con ERC y dicha monitorizaci&#243;n deber&#225; ser m&#225;s frecuente en pacientes con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Referencias</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Locatelli F&#44; Pisoni RL&#44; Combe C&#44; Bommer J&#44; Andreucci VE&#44; Piera L&#44; Greenwood R&#44; Feldman HI&#44; Port FK&#44; Held PJ&#46; Anaemia in haemodialysis patients of five European countries&#58; association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study &#40;DOPPS&#41;&#46; Nephrol Dial Transplant&#46;&#59;19&#40;1&#41;&#58;121-32&#44; 2004 </p><p class="elsevierStylePara">2&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Retrieve&#38;dopt&#61;AbstractPlus&#38;list&#95;uids&#61;4931294&#38;query&#95;hl&#61;6&#38;itool&#61;pubmed&#95;docsum" class="elsevierStyleCrossRefs">Neff MS&#44; Kim KE&#44; Persoff M&#44; Onesti G&#44; Swartz C&#46;</a>Hemodynamics of uremic anemia&#46; Circulation&#46;&#59;43&#40;6&#41;&#58;876-83&#44; 1971 </p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Strippoli GFM&#44; Navaneethan SD&#44; Craig JC Haemoglobin and haematocrit targets for the anemia of chronic kidney disease The Cochrane Library &#46; Issue 1&#44; 2007</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Retrieve&#38;dopt&#61;AbstractPlus&#38;list&#95;uids&#61;17276778&#38;query&#95;hl&#61;11&#38;itool&#61;pubmed&#95;docsum" class="elsevierStyleCrossRefs">Phrommintikul A&#44; Haas SJ&#44; Elsik M&#44; Krum H</a> Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin&#58; a meta-analysis&#46; Lancet&#46; 3&#59;369&#40;9559&#41;&#58;381-8&#44; 2007&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease&#46; Am J Kidney Dis&#46; 47&#40;5 Suppl 3&#41;&#58;S11-145&#44; 2006</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Besarab A&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Besarab A</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Bolton WK&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Bolton WK</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Browne JK&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Browne JK</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Egrie JC&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Egrie JC</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Nissenson AR&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Nissenson AR</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Okamoto DM&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Okamoto DM</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Schwab SJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Schwab SJ</a>&#44; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;itool&#61;pubmed&#95;Abstract&#38;term&#61;&#37;22Goodkin DA&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Goodkin DA</a>&#46; The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin&#46; N Engl J Med 339&#58; 584&#191;590&#46; 1988</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Retrieve&#38;dopt&#61;AbstractPlus&#38;list&#95;uids&#61;15901766&#38;query&#95;hl&#61;20&#38;itool&#61;pubmed&#95;docsum" class="elsevierStyleCrossRefs">Parfrey PS&#44; Foley RN&#44; Wittreich BH&#44; Sullivan DJ&#44; Zagari MJ&#44; Frei D</a> Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients without symptomatic heart disease&#46; J Am Soc Nephrol&#46; 16&#40;7&#41;&#58;2180-9&#44; 2005 </p><p class="elsevierStylePara">8&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Retrieve&#38;dopt&#61;AbstractPlus&#38;list&#95;uids&#61;16014057&#38;query&#95;hl&#61;24&#38;itool&#61;pubmed&#95;docsum" class="elsevierStyleCrossRefs">Ayus JC&#44; Go AS&#44; Valderr&#225;bano F&#44; Verde E&#44; de Vinuesa SG&#44; 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Locatelli F&#44; Clyne N&#44; Eckardt KU&#44; Macdougall IC&#44; Tsakiris D&#44; Burger HU&#44; Scherhag A&#59; CREATE Investigators</a> Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia N Engl J Med&#46;&#44;16&#59;355&#40;20&#41;&#58;2071-84&#44; 2006</p><p class="elsevierStylePara">11&#46; Levin A Understanding recent haemoglobin trials in CKD&#58; methods and lesson learned from CREATE and CHOIR&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 22&#40;2&#41;&#58;309-12&#44; 2007&#59;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46; Roberts TL&#44; Foley RN&#44; Weinhandl ED&#44; Gilbertson DT&#44; Collins AJ&#46; Anaemia and mortality in haemodialysis patients&#58; interaction of propensity store for predicted anaemia and actual haemoglobin levels&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 21&#58;1652-62 2006</p><p class="elsevierStylePara">13&#46; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Retrieve&#38;dopt&#61;AbstractPlus&#38;list&#95;uids&#61;15206425&#38;query&#95;hl&#61;4&#38;itool&#61;pubmed&#95;DocSum" class="elsevierStyleCrossRefs">Locatelli F&#44; Aljama P&#44; Barany P&#44; Canaud B&#44; Carrera F&#44; Eckardt KU&#44; Horl WH&#44; Macdougal IC&#44; Macleod A&#44; Wiecek A&#44; Cameron S&#59; European Best Practice Guidelines Working Group</a> Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 19 Suppl 2&#58;ii1-47&#44; 2004 </p><p class="elsevierStylePara">14&#46; Amaral S&#44; Hwang W&#44; Fivush B&#44; Neu A&#44; Frankenfield D&#44; Furth S&#46; Association of mortality and hospitalization with achievement of adult haemoglobin targets in adolescents maintained on hemodialysys&#46; J Am Soc Nephrol 17&#58; 2878-2885&#44; 2006</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 10 11 21
2024 Octubre 130 42 172
2024 Septiembre 125 44 169
2024 Agosto 106 56 162
2024 Julio 115 39 154
2024 Junio 117 49 166
2024 Mayo 132 42 174
2024 Abril 121 29 150
2024 Marzo 88 29 117
2024 Febrero 128 39 167
2024 Enero 105 32 137
2023 Diciembre 99 24 123
2023 Noviembre 123 40 163
2023 Octubre 134 31 165
2023 Septiembre 118 25 143
2023 Agosto 105 24 129
2023 Julio 176 27 203
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2023 Marzo 104 28 132
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2022 Diciembre 84 36 120
2022 Noviembre 123 43 166
2022 Octubre 112 45 157
2022 Septiembre 110 40 150
2022 Agosto 105 67 172
2022 Julio 80 55 135
2022 Junio 90 55 145
2022 Mayo 93 49 142
2022 Abril 108 55 163
2022 Marzo 103 57 160
2022 Febrero 99 54 153
2022 Enero 120 45 165
2021 Diciembre 85 37 122
2021 Noviembre 127 35 162
2021 Octubre 160 47 207
2021 Septiembre 100 30 130
2021 Agosto 98 48 146
2021 Julio 105 35 140
2021 Junio 102 29 131
2021 Mayo 142 26 168
2021 Abril 353 91 444
2021 Marzo 162 20 182
2021 Febrero 189 21 210
2021 Enero 128 28 156
2020 Diciembre 152 20 172
2020 Noviembre 112 7 119
2020 Octubre 114 16 130
2020 Septiembre 155 20 175
2020 Agosto 87 19 106
2020 Julio 98 34 132
2020 Junio 119 24 143
2020 Mayo 134 13 147
2020 Abril 143 21 164
2020 Marzo 165 16 181
2020 Febrero 151 26 177
2020 Enero 201 25 226
2019 Diciembre 190 23 213
2019 Noviembre 221 22 243
2019 Octubre 235 21 256
2019 Septiembre 271 30 301
2019 Agosto 229 30 259
2019 Julio 237 24 261
2019 Junio 149 24 173
2019 Mayo 212 30 242
2019 Abril 206 45 251
2019 Marzo 116 18 134
2019 Febrero 85 18 103
2019 Enero 74 19 93
2018 Diciembre 111 33 144
2018 Noviembre 150 18 168
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2017 Noviembre 81 5 86
2017 Octubre 73 8 81
2017 Septiembre 68 7 75
2017 Agosto 70 7 77
2017 Julio 56 15 71
2017 Junio 62 9 71
2017 Mayo 72 13 85
2017 Abril 81 4 85
2017 Marzo 122 8 130
2017 Febrero 365 10 375
2017 Enero 104 10 114
2016 Diciembre 164 6 170
2016 Noviembre 176 13 189
2016 Octubre 170 11 181
2016 Septiembre 283 6 289
2016 Agosto 341 8 349
2016 Julio 272 10 282
2016 Junio 187 0 187
2016 Mayo 183 0 183
2016 Abril 192 0 192
2016 Marzo 165 0 165
2016 Febrero 176 0 176
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