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n&#61;15&#41; o veh&#237;culo &#40;control&#44; n&#61;15&#41;&#46; La creatinina s&#233;rica &#40;CS&#41; fue medida diariamente en todos los grupos&#46; Al segundo d&#237;a postisquemia la CS fue significativamente mas baja en el grupo MMF-pre con respecto al grupo MMF-post y control&#46; El an&#225;lisis histol&#243;gico revel&#243; que el da&#241;o histol&#243;gico fue &#40;34 &#43;&#47;- 22 en el MMF-pre vs 54 &#43;&#47;- 28&#37; MMF-post&#44; p NS&#41;&#46; Al quinto d&#237;a las ratas pre-tratadas y post-tratadas con MMF presentaron mayor necrosis tubulointersticial que en el control &#40;17 &#43;&#47;- 20 vs 33 &#43;&#47;- 27&#44; en el control 4 &#43;&#47;- 5&#37;&#41;&#46; La infiltraci&#243;n de linfocitos T y monocitos &#40;CD5 y ED 1 respectivamente&#41; fue menor en animales pre-tratados con MMF&#44; mientras en el grupo post-tratado y control fue mayor al segundo y quinto d&#237;a&#46; As&#237;&#44; en el intersticio a los 2 d&#237;as&#44; las c&#233;lulas T CD5 fueron 10 &#43;&#47;- 4cel&#47; mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>en el MMF-post vs 3 &#43;&#47;- 3 en el MMF-pre &#40;p&#60; 0&#46;01&#41;&#44; en el control 10 &#43;&#47;- 4&#46; A los 5 d&#237;as no hubo diferencias significativas entre los grupos&#46; Las c&#233;lulas ED1 fueron 55 &#43;&#47;- 40 cel&#47; mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>en el MMF-post vs 10 &#43;&#47;- 9 en e MMF-pre&#44; en el grupo control 64 &#43;&#47;- 46&#46; &#40;p&#60; 0&#46;05&#41;&#46; A los 5 d&#237;as se mantuvo menor infiltraci&#243;n en el MMF-pre &#40;5&#43;&#47;- 5 cel&#47; mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>vs 24 &#43;&#47;- 18 en el MMF-post&#44; grupo control 31 &#43;&#47;- 33&#41;&#46; Estos resultados sugieren que el tratamiento con MMF previo a la inducci&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n puede mejorar el da&#241;o renal temprano &#40;2 d&#237;as&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave&#58; </span>Insuficiencia Renal Aguda&#44; Inmunosupresi&#243;n&#44; Sistema Inmunitario&#44; Linfocitos T&#44; Micofenolato Mofetil&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Abstract&#46; Mycophenolate mofetil &#40;MMF&#41; is a purine synthesis inhibitor commonly used as immunosupresive agent in transplantation&#46; Kidney grafts undergo more or less prolonged cold ischemia after harvesting which results in variable degrees of ischemia reperfusion injury&#46; To determine whether the inhibition of early events of cellular infiltration may influence the severity of damage induced by ischemic acute renal failure&#44; 45 Sprague Dawley rats were given MMF at a dose of 20mg&#47;kg&#47;day &#40;MMF-rats&#41; by gavage 2 days before &#40;pre-MMF group&#44; n&#61;15&#41; or after &#40;post-MMF group&#44; n&#61;15&#41; clamping the left renal artery for 40 minutes followed by rigt-sided nephrectomy&#46; &#40;control group&#44; n&#61;15&#41; received vehicle&#46; Serum Creatinine &#40;Screat&#41; was measured daily in all groups&#46; On the 2<span class="elsevierStyleSup">nd</span> post-ischemic day Screat was significantly lower &#40;p&#61;0&#46;001&#41; in pre-MMF group compared with post-MMF group and control group &#40;4 &#43;&#47;- 2mg&#47;dl post-MMF group vs 1&#46;7 &#43;&#47;- 1&#46;2 mg&#47;dl pre-MMF group&#44; control group 5&#43;&#47;-2&#44; p&#60; 0&#46;05&#41;&#46; Kidney biopsies shown that the histologic damage was 54 &#43;&#47;- 28&#37; in post-MMF group vs 34&#43;&#47;- 22&#37; in pre-MMF group and 61 &#43;&#47;- 25&#37; in control group &#40;pre-MMF vs post-MMF&#44; p NS&#41;&#46; On the 5<span class="elsevierStyleSup">th</span> day post-ischemic&#44; MMF-rats showed more severe tubulointerstitial necrosis &#40;pre-MMF group&#58; 17 &#43;&#47;- 20 &#37;&#44; post-MMF group&#58; 33 &#43;&#47;- 27&#37;&#41; than controls &#40;4 &#43;&#47;- 5&#37;&#41;&#46; The severity of ATN was significantly higher in post-MMF group compared with controls &#40;p&#61;0&#46;01&#41;&#46; Tubulointersticial T-lymphocyte &#40;T CD 5&#41; and monocyte &#40;ED 1&#41; infiltration evaluated on the 2<span class="elsevierStyleSup">nd </span>post-ischemic day was less intense in group I &#40;T CD5&#58; 3 &#43;&#47;- 3&#44; ED 1&#58; 10 &#43;&#47;- 9&#44; cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; compared to post-MMF group &#40;T CD 5&#58; 10 &#43;&#47;- 4&#44; ED 1&#58; 55 &#43;&#47;- 40&#41; and to control group &#40;T CD 5&#58; 10&#43;&#47;- 4&#44; ED 1&#58; 64 &#43;&#47;- 46&#41;&#46; However&#44; on the 5<span class="elsevierStyleSup">th</span> post-ischemia day&#44; ED 1 infiltration was significantly higher in post-MMF group &#40;24 &#43;&#47;- 18&#37;&#41; compared to pre-MMF group &#40;5 &#43;&#47;- 5&#44; p NS&#41; and also in pre-MMF group vs control group &#40;31 &#43;&#47;- 33&#44; p&#60; 0&#46;05&#41;&#46; Our results suggest that MMF given before a renal ischemic insult may reduce the severity of histologic damage resulting from ischemia reperfusion injury&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Index Words&#58; renal failure acute&#44; immunosupression&#44; Immune System&#44; lymphocytes T&#44; mycophenolate mofetil&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La insuficiencia renal aguda &#40;IRA&#41; es una enfermedad frecuente con alta morbilidad y mortalidad que afecta cerca del 5&#37; de los pacientes hospitalizados <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Las opciones de tratamiento para la IRA son limitadas y la mortalidad permanece entre 30 y 50&#37; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La injuria renal inducida por isquemia reperfusi&#243;n &#40;I-R&#41; es una de las causas mas comunes de IRA&#44; est&#225; caracterizada por disminuci&#243;n de ox&#237;geno local&#44; alteraciones en el metabolismo celular con disminuci&#243;n en los niveles de substrato metab&#243;lico de ATP y glucosa&#44; inflamaci&#243;n&#44; generaci&#243;n de radicales libres&#44; <span class="elsevierStyleUnderline"> apoptosis </span> y necrosis que resultan en el deterioro de la c&#233;lula tubular <span class="elsevierStyleSup">4-8</span>&#46; El da&#241;o renal ocasionado por I-R genera una respuesta inflamatoria que causa da&#241;o del tejido asociado con severo deterioro de la c&#233;lula epitelial&#44; con expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; infiltraci&#243;n leucocitaria y producci&#243;n de citocinas <span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#46; Dependiendo de la severidad de la isquemia y de la susceptibilidad del tejido&#44; el da&#241;o isquemico puede resultar en <span class="elsevierStyleUnderline"> un </span> deterioro permanente de la funci&#243;n renal atribuible a muerte celular&#59; o compromiso transitorio de la funci&#243;n por da&#241;o subletal de la c&#233;lula renal&#44; con la subsecuente recuperaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46; La isquemia renal conlleva a da&#241;o de la c&#233;lula epitelial en el segmento S3 del tubulo proximal y el resultado despu&#233;s de la isquemia depende en gran parte de la regeneraci&#243;n de estas c&#233;lulas espec&#237;ficas <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;14&#44;18</span>&#46; La porci&#243;n externa de la m&#233;dula renal es particularmente susceptible a la injuria isqu&#233;mica y es primariamente responsable de la presentaci&#243;n cl&#237;nica y fisiopatol&#243;gica de la IRA <span class="elsevierStyleSup">6&#44;18</span>&#46; Algunos investigadores ha sugerido que las c&#233;lulas inflamatorias&#44; particularmente linfocitos&#44; macr&#243;fagos y neutr&#243;filos tienen un rol importante en la IRA isqu&#233;mica&#46; Se ha observado la infiltraci&#243;n de linfocitos en ri&#241;ones de humanos posterior a la isquemia&#44; as&#237; como la expresi&#243;n de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n ICAM-1&#44; relacionada tambi&#233;n con la infiltraci&#243;n de neutr&#243;filos en el tejido renal isqu&#233;mico <span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;17&#44;19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros autores demostraron que la administraci&#243;n de anticuerpo monoclonal anti-ICAM-1 protege de la IRA isquemica <span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Otra v&#237;a que contribuye a la injuria de I-R es el componente citot&#243;xico de las c&#233;lulas infiltrantes como macr&#243;fagos&#44; linfocitos y neutrofilos que involucra las especies reactivas del ox&#237;geno y el &#243;xido n&#237;trico&#44; as&#237; la inhibici&#243;n de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico inducible &#40;iNOS&#41; con oligonucleotidos antisentido protege la c&#233;lula tubular pr&#243;ximal del da&#241;o isqu&#233;mico&#47;hip&#243;xico <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"> in vivo </span></span><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; El trasplante renal involucra que los ri&#241;ones son sometidos <span class="elsevierStyleUnderline"> a </span> isquemia por per&#237;odos variables&#44; resultando en da&#241;o isquemico&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Diferentes protocolos de inmunosupresi&#243;n han sido utilizados en trasplante renal con excelentes resultados&#44; aunque la sobrevida del trasplante es imprecisa&#46; Algunos de esos agentes inmunosupresores son tambi&#233;n nefrot&#243;xicos&#44; tales como la ciclosporina A y el tacrolimus y pueden ocasionar injuria renal a trav&#233;s de mecanismos no inmunol&#243;gicos como isquemia&#44; hipertensi&#243;n o hiperlipidemia&#46; La respuesta a la injuria renal est&#225; caracterizada por infiltraci&#243;n de leucocitos&#44; producci&#243;n de citocinas inflamatorias y deterioro de la funci&#243;n renal <span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El micofenolato de mofetil &#40;MMF&#41;&#44; un agente inmunosupresor com&#250;nmente usado en pacientes trasplantados&#59; es un inhibidor reversible&#44; no competitivo del inosin 5&#191; monofosfato dehidrogenasa&#44; el cual controla la s&#237;ntesis de guanos&#237;n trifosfato&#59; su mecanismo de acci&#243;n es la depleci&#243;n de la concentraci&#243;n intracelular de guanos&#237;n trifosfato &#40;GTP&#41; y desoxiguanosin trifosfato &#40;dGTP&#41;&#44; lo cual resulta en supresi&#243;n de la s&#237;ntesis de ADN de linfocitos T y B estimulados con ant&#237;genos o mit&#243;genos&#46; No inhibe los eventos tempranos de la activaci&#243;n de linfocitos incluyendo la producci&#243;n de citocinas&#46; Tambi&#233;n inhibe la formaci&#243;n de anticuerpos y la producci&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en la superficie de la c&#233;lula&#46; Ha sido utilizado para prolongar la sobrevida del trasplante en modelos animales y en humanos&#44; y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea&#44; tambi&#233;n en la nefrectom&#237;a 5&#47;6 para reducir la infiltraci&#243;n celular en el tubulointersticio&#44; observ&#225;ndose disminuci&#243;n del da&#241;o renal en la porci&#243;n remanente de ri&#241;&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;34</span></span>&#46; Investigaciones recientes demostraron que el tratamiento con MMF disminuye la infiltraci&#243;n intersticial de macr&#243;fagos y linfocitos&#44; as&#237; como tambi&#233;n de miofibroblastos e inhibe la reparaci&#243;n y regeneraci&#243;n de c&#233;lulas del t&#250;bulo pr&#243;ximal y agrava la disfunci&#243;n renal <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Recientemente se report&#243; que el tratamiento con MMF da&#241;a significativamente la funci&#243;n renal y reduce la hipertrofia compensatoria en el ri&#241;&#243;n remanente&#44; la proliferaci&#243;n celular&#44; la infiltraci&#243;n de miofibroblastos y el dep&#243;sito de col&#225;geno III en la nefrectom&#237;a subtotal en ratas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">36</span></span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La recuperaci&#243;n de la IRA requiere reemplazo o regeneraci&#243;n de la c&#233;lula epitelial tubular&#46; Este proceso es acompa&#241;ado de cambios en la expresi&#243;n de genes de factores que modulan el crecimiento <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Convencionalmente se ha sugerido que el da&#241;o tisular es reparado por proliferaci&#243;n de c&#233;lulas del par&#233;nquima que sobreviven <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">39</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dado que se demostr&#243; que ratas<span class="elsevierStyleBold"> </span>tratadas con<span class="elsevierStyleBold"> </span>MMF posterior a la inducci&#243;n de I-R unilateral y nefrectom&#237;a contralateral tienen menor n&#250;mero de t&#250;bulos normales e incremento de tubulos con necrosis total&#44; con reducci&#243;n de linfocitos y monocitos&#44; el prop&#243;sito de este trabajo es determinar si la administraci&#243;n previa de MMF para inhibir eventos tempranos de infiltraci&#243;n celular pudieran estar implicados en la evoluci&#243;n de IRA isquemica&#46; Con este fin se decidi&#243; usar MMF 2 d&#237;as previos a la inducci&#243;n de I-R para inhibir infiltraci&#243;n y proliferaci&#243;n celular&#46;</p><span class="elsevierStyleBold">MATERIALES Y M&#201;TODOS </span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Dise&#241;o experimental</span></span><p class="elsevierStylePara">Se utilizaron ratas de la cepa Sprague Dawley machos&#44; de 320 a 400grs&#46; Se trabaj&#243; con 3 grupos de ratas&#44; 2 experimentales &#40;n&#61;15 en cada grupo&#41; y un grupo control &#40;n&#61; 15&#41;&#46; Ambos grupos experimentales <span class="elsevierStyleUnderline"> MMF-pre </span> y <span class="elsevierStyleUnderline"> MMF-post </span> y control mantenidos a temperatura corporal dentro de rangos fisiol&#243;gicos se les practic&#243; bajo anestesia con ketamine &#40;75mg&#47;kg im&#41; y diazepam &#40;5mg&#47;kg im&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">40</span></span> laparotom&#237;a media&#44; ambos ped&#237;culos renales fueron disecados&#46; La isquemia fue inducida por oclusi&#243;n del ped&#237;culo renal izquierdo por 40 minutos con un clam no traum&#225;tico&#44; seguido por nefrectom&#237;a derecha&#46; Al grupo MMF-pre se le administro MMF &#40;Roche&#46; New York&#46; USA&#41; 48 horas antes de la inducci&#243;n de la isquemia y al MMF-post aproximadamente 18 horas despu&#233;s&#44; a dosis de 20mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; por gavaje&#44; continuando hasta el final del experimento <span class="elsevierStyleUnderline"> &#40;5 d&#237;as&#41; </span>&#46; Al grupo control se les administr&#243; agua&#46; A todos los animales se les permiti&#243; acceso libre a comida y agua&#46; Se les extrajo sangre diariamente por punci&#243;n de la vena caudal&#44; para la determinaci&#243;n de creatinina s&#233;rica&#46; Se sacrificaron ratas de cada grupo a los 2 d&#237;as y a los 5 d&#237;as posteriores a la inducci&#243;n de la I-R y se les extrajo el ri&#241;&#243;n para estudio histol&#243;gico&#46;</p><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios histol&#243;gicos</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Preparaci&#243;n del tejido</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></span><p class="elsevierStylePara">Se tomaron muestras de 3mm de tejido renal de los polos superior e inferior&#46; Una parte fue fijado en formalina al 10&#37; y Methyl Carnoy&#191;s para estudio de hematoxilina-eosina y PAS para luego ser incluidas en parafina&#44; y otra en Tissue Freexing M&#233;dium como preservador y fueron congeladas en una mezcla de hielo seco y acetona y conservadas a &#191;70&#186;C&#44; para estudio inmunohistol&#243;gico&#46;<span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Tinci&#243;n con &#225;cido per-iodico de Schiff &#40;PAS&#41; para muestras en parafina&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Las biopsias en parafina fueron sometidas a coloraci&#243;n <span class="elsevierStyleUnderline"> con </span> &#193;cido Peri&#243;dico de Schiff o PAS <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">41</span></span>&#46; <span class="elsevierStyleSup"></span>Se examinaron bajo el microscopio de luz entre 200 y 250 t&#250;bulos en cada tejido&#44; con aumento de 60 X y ocular 10X&#46; Todos los t&#250;bulos en el &#225;rea cortical y yuxtaglomerular en cada biopsia fueron examinados y clasificados en t&#233;rminos de porcentaje de &#225;rea de las secciones que mostraban da&#241;o histol&#243;gico <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">42</span></span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La severidad de la lesi&#243;n tubular fue clasificada de acuerdo al siguiente criterio&#58; <span class="elsevierStyleBold">Normal o no injuria&#61;</span> t&#250;bulos intactos con c&#233;lula tubular normal y conservaci&#243;n del borde en cepillo&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> Lesi&#243;n o da&#241;o de la c&#233;lula tubular </span></span><span class="elsevierStyleUnderline"> &#61; perdida del borde en cepillo </span>&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> Necrosis tubular focal </span></span><span class="elsevierStyleUnderline"> &#61; perdida del borde en cepillo con detritus intratubular y preservaci&#243;n de la membrana basal tubular&#46; <span class="elsevierStyleBold">Necrosis completa</span>&#61; necrosis del t&#250;bulo y ruptura de la membrana basal tubular con salida de citoplasma </span><span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Tinci&#243;n por inmunofluorescencia indirecta con floresce&#237;na para muestras de biopsias congeladas&#46;</span></span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios inmunohistol&#243;gicos se realizaron en secciones congeladas de 4 mm de espesor obtenido de los tejidos renales de las ratas en estudio&#46; Con anticuerpos monoclonales apropiados para infiltraci&#243;n de linfocitos &#40;rat&#243;n anti CD5 de rata&#41; &#40;Biosource&#46;USA&#41;&#44; el cual se une al ant&#237;geno CD5&#44; expresado mayoritariamente en linfocitos T y minoritariamente en una subpoblaci&#243;n de linfocitos B&#46; Un segundo anticuerpo monoclonal rata anti IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na es a&#241;adido para detectar la reacci&#243;n anterior&#46; &#40;Accurate Chemical&#46;USA&#41;&#46; La determinaci&#243;n de monocitos-macr&#243;fagos se fundamenta en la detecci&#243;n del ant&#237;geno de monocitos-macr&#243;fagos con anticuerpos monoclonales&#44; donde el primero &#40;rat&#243;n anti-ED-1 de rata&#41; &#40;Biosource&#46;USA&#41; se une al ant&#237;geno&#46; Un segundo anticuerpo monoclonal rata anti IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na es a&#241;adido para detectar la reacci&#243;n anterior&#46; &#40;Accurate Chemical&#46; USA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Determinaci&#243;n de creatinina</span></span></p><p class="elsevierStylePara">A cada una de las ratas en estudio se les extrajo 0&#46;5 ml de sangre perif&#233;rica sin anticoagulante&#44; por punci&#243;n de la vena caudal&#46; Se determin&#243; los valores de creatinina s&#233;rica basal y diariamente durante los 5 d&#237;as del experimento&#46; La medici&#243;n se realiz&#243; por el m&#233;todo de Jaff&#233; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">43</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Metodolog&#237;a estad&#237;stica</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados son expresados en promedios y desviaci&#243;n est&#225;ndar de los grupos estudiados&#46; Los resultados a los 2 y 5 d&#237;as se determinaron por la prueba de anova con post-test de Turkey&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">RESULTADOS</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">I&#46;- La administraci&#243;n de MMF previo a la isquemia-reperfusi&#243;n aumenta ligeramente la creatinina</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">La inducci&#243;n de I-R aument&#243; marcadamente la creatinina desde el primer d&#237;a post-isquemia&#44; siendo m&#225;s acentuada al segundo d&#237;a&#46; &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> La creatinina s&#233;rica en el segundo d&#237;a fue significativamente menor en el grupo pre-tratado que en los otros dos grupos &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46; A los 5 d&#237;as la creatinina se normaliz&#243; en todos los grupos &#40;Fig&#46; 1 </span><span class="elsevierStyleUnderline"> &#41; </span></p><p class="elsevierStylePara">Es este estudio los cambios determinados por concentraci&#243;n de creatinina s&#233;rica&#44; observamos que el pre-tratamiento con MMF resulta en protecci&#243;n funcional de la injuria de I-R donde el grupo pre-tratado con MMF mantuvo valores bajos de creatinina desde el primer d&#237;a post-isquemia en comparaci&#243;n con los grupos post-tratados y controles en los cuales la creatinina se elev&#243; desde el inicio&#44; con valores m&#225;s altos al segundo d&#237;a&#44; alcanzando los 3 grupos valores normales al quinto d&#237;a&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">II&#46;- Cambios histol&#243;gicos en el tejido renal al segundo y quinto d&#237;a posterior a la isquemia-reperfusi&#243;n</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Un n&#250;mero de ratas en el grupo MMF-pre &#40;n&#61;8&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;5&#41; y control &#40;n&#61;3&#41;&#44; fueron sacrificado para evaluar el tejido renal al segundo d&#237;a&#44; y al quinto d&#237;a posterior a la isquemia&#191;reperfusi&#243;n en el <span class="elsevierStyleUnderline"> grupo MMF-pre &#40;n&#61;7&#41;&#44; MMF-post&#46; y control &#40;n&#61;9&#41;&#46; </span> El da&#241;o tubulointersticial estuvo presente en los 3 grupos de animales siendo mayor en las ratas no tratadas con MMF a diferencia de las que recibieron MMF donde se observaron menos cambios histol&#243;gicos y menos da&#241;o tubulointersticial&#46; A las biopsias tomadas al segundo y quinto d&#237;a se les determin&#243; infiltraci&#243;n de linfocitos y macr&#243;fagos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;-1&#46;- Cuantificaci&#243;n histol&#243;gica del grado de necrosis &#40;PAS&#41; al segundo y quinto d&#237;a&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; el grado de da&#241;o histol&#243;gico por tinci&#243;n con &#40;PAS&#41;&#46; La extensi&#243;n del da&#241;o fue evaluado en t&#233;rminos de porcentajes de &#225;rea en las secciones de tejido que mostraban alg&#250;n nivel de da&#241;o histol&#243;gico&#46; En la tabla I&#44; se observan los hallazgos histol&#243;gicos&#44; al segundo d&#237;a la necrosis tubular se observ&#243; con tendencia mas acentuada en el grupo control&#44; donde 61 &#43;&#47;- 25 &#37; de los t&#250;bulos presentaban necrosis &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Aunque la necrosis tubular estuvo presente en el grupo MMF-pre 34 &#43;&#47;- 22 y en el MMF-post 54 &#43;&#47;- 28 &#37;&#44; la diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa&#46; Al quinto d&#237;a la necrosis tubular fue mas acentuada en el grupo MMF-post&#44; se observ&#243; que las ratas de este grupo presentaban necrosis de la c&#233;lula epitelial tubular&#44; con detritus intratubular y en algunos casos se observ&#243; membrana basal conservada&#46; Se determin&#243; que la necrosis en el grupo MMF-post fue 33 &#43;&#47;- 27 vs 4 &#43;&#47;- 5&#37; en el control&#44; la diferencia fue estad&#237;sticamente significativa p&#60;0&#46;05&#46; En el grupo MMF-pre fue 17 &#43;&#47;- 20&#37;&#46; Aun cuando mostr&#243; tendencia a disminuir no hubo diferencias significativas al compararlo con los grupos MMF-post y control&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;2&#46;- I</span><span class="elsevierStyleItalic">nfiltraci&#243;n de</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span><span class="elsevierStyleItalic">linfocitos &#40;CD5&#41; al segundo y quinto d&#237;a posterior a la isquemia-reperfusi&#243;n</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">La infiltraci&#243;n de linfocitos fue demostrada por la detecci&#243;n de la mol&#233;cula CD5&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de c&#233;lulas CD5 positivas de las ratas del grupo MMF-post al segundo d&#237;a fue de 10 &#43;&#47;- 4 vs 3 &#43;&#47;- 3 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el grupo MMF-pre&#46; El tratamiento previo con MMF redujo la infiltraci&#243;n&#46; La diferencia fue estad&#237;sticamente significativa p&#60;0&#46;01&#46; En el grupo control fue de 10 &#43;&#47;- 4 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; al compararlo con el grupo MMF-pre hubo diferencias significativas p&#60;0&#46;05&#44; mientras que con el MMF-post no mostr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;Fig&#46; 3A y 4&#41;&#46; La infiltraci&#243;n de linfocitos CD5 positivas al quinto d&#237;a se observ&#243; aumentada en el grupo control en comparaci&#243;n al segundo d&#237;a&#46; En el MMF-pre&#44; el n&#250;mero de c&#233;lulas CD5 positivas aument&#243; ligeramente 6 &#43;&#47;- 5 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span> y en el MMF-post se observ&#243; levemente disminuido 8 &#43;&#47;- 8 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>comparado con el segundo d&#237;a&#46; El grupo control aumento sustancialmente 19 &#43;&#47;- 23 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Sin embargo&#44; las diferencias no fueron significativas entre ambos grupos experimentales y con respecto al grupo control &#40;Fig&#46; 3B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;3&#46;- </span><span class="elsevierStyleItalic">Infiltraci&#243;n de monocitos &#40;ED1&#41; al segundo d&#237;a&#46; y quinto d&#237;a posterior a la isquemia-reperfusi&#243;n</span></span><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia de monocitos se demostr&#243; por la detecci&#243;n de la mol&#233;cula ED1&#46; Al segundo d&#237;a en el grupo control hubo mayor n&#250;mero de c&#233;lulas ED1 positivas 64 &#43;&#47;- 46 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;que en las ratas MMF-pre 10 &#43;&#47;- 9 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La diferencia fue estad&#237;sticamente significativa&#44; p&#60;0&#46;05&#46; En el grupo MMF-post fue 55 &#43;&#47;- 40 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Al comparar los grupos MMF-pre y MMF-post se observ&#243; diferencias significativas&#44; p&#60;0&#46;05 &#40;fig&#46; 5A y 6&#41;&#46; Las diferencias entre el grupo control y el MMF-post no fueron significativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A los 5 d&#237;as&#44; el n&#250;mero de c&#233;lulas ED1 positivas se observ&#243; disminuido en comparaci&#243;n con el segundo d&#237;a&#46; La infiltraci&#243;n de c&#233;lulas ED1 persisti&#243; mas elevada en el grupo control 31 &#43;&#47;- 33 y en el grupo MMF-post&#46; 24 &#43;&#47;- 18 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; en el MMF-pre 5 &#43;&#47;- 5 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Al compararlos no hubo diferencias entre los grupos &#40;fig&#46; 5 B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N </span></p><p class="elsevierStylePara">La injuria por isquemia-reperfusi&#243;n es causa com&#250;n de disfunci&#243;n renal en pacientes trasplantados y representa un factor de riesgo adicional para el desarrollo de insuficiencia renal aguda <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;44</span></span>&#46; <span class="elsevierStyleSup"></span>Los ri&#241;ones&#44; que normalmente son muy perfundidos&#44; son particularmente vulnerables al deterioro por hipoperfusi&#243;n o isquemia <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">45</span></span>&#46; La injuria de isquemia&#191;reperfusi&#243;n genera una respuesta inflamatoria que causa da&#241;o al tejido renal&#44; asociado con severo deterioro de la c&#233;lula epitelial&#44; activaci&#243;n del endotelio&#44; activaci&#243;n de proteasas&#44; producci&#243;n de citocinas y expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n con subsecuente infiltraci&#243;n de leucocitos en el ri&#241;&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;9&#44;11</span></span>&#46; La recuperaci&#243;n celular despu&#233;s de la IRA es la &#250;nica v&#237;a para mejorar el da&#241;o&#44; siendo los mecanismos que median esta recuperaci&#243;n&#44; complejos y aun poco entendidos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">35</span></span>&#46; <span class="elsevierStyleSup"></span>El modelo de IRA inducido en ratas por injuria de I-R ha sido recientemente usado para evaluar sus efectos sobre ri&#241;&#243;n&#44; demostr&#225;ndose que est&#225; asociado a da&#241;o renal <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;46</span></span>&#46; Existe evidencia del retardo en la recuperaci&#243;n funcional y estructural de la isquemia renal postrasplante&#44; en comparaci&#243;n con la insuficiencia renal aguda de etiolog&#237;a diferente&#44; lo cual ha sido relacionado con el uso de drogas inmunosupresoras <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;46&#44;47</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup"> </span></span>Las drogas inmunosupresoras m&#225;s frecuentemente usados en trasplante renal son los inhibidores de la calcineurina entre los cuales est&#225;n la ciclosporina A y el tacrolimus&#44; los cuales est&#225;n asociados con efectos adversos&#44; especialmente nefrot&#243;xicidad <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">48</span></span>&#46; Tambi&#233;n el MMF&#44; un inhibidor reversible&#44; no competitivo de la s&#237;ntesis de novo de las purinas&#44; con m&#237;nima nefrotoxicidad&#44; suprime la proliferaci&#243;n de linfocitos T&#44; linfocitos B y monocitos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;49&#44;50</span></span>&#46; El MMF ha sido usado en modelos de IRA isqu&#233;mico inducido en ratas para evaluar sus efectos sobre ri&#241;&#243;n&#44; demostr&#225;ndose que disminuye la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Previamente hemos reportado que el MMF administrado posterior a la inducci&#243;n de I-R agrava el da&#241;o renal&#44; sin embargo&#44; existen diferencias entre ambos modelos&#44; en el primero&#44; la inducci&#243;n de isquemia fue en ambos ri&#241;ones durante 45 minutos&#44; en el presente trabajo&#44; la isquemia renal fue durante 40 minutos y solo en el ri&#241;&#243;n izquierdo&#44; posteriormente se realiz&#243; nefrectom&#237;a contralateral&#44; probablemente la inducci&#243;n de isquemia durante mayor per&#237;odo de tiempo&#44; podr&#237;an explicar mayor da&#241;o en el grupo post-tratado con MMF reportado previamente <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">51</span></span>&#46; En el presente estudio se plante&#243; la administraci&#243;n previa de MMF para inhibir los efectos tempranos de infiltraci&#243;n celular y evaluar su implicaci&#243;n en la evoluci&#243;n de la IRA isqu&#233;mica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Recientemente algunos investigadores reportaron en un modelo de I-R en ratas con nefrectom&#237;a contralateral&#44; tratadas con MMF posterior a la isquemia&#44; que la recuperaci&#243;n funcional de la isquemia no se vio afectada por el MMF <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3</span></span>&#46; Esta caracter&#237;stica coincide con lo observado en este estudio&#44; donde a los 2 d&#237;as posteriores a la I-R la creatinina en el grupo post-tratado y control son similares&#44; llegando a niveles normales a los 5 d&#237;as&#46; La diferencia con nuestro modelo est&#225; dada por la administraci&#243;n previa de MMF 48 horas antes de la inducci&#243;n de la I-R&#44; en este grupo la creatinina se observ&#243; significativamente disminuida a los 2 d&#237;as en comparaci&#243;n con el post-tratado y control&#46; Similares resultados fueron reportados en estudios previos donde en isquemia bilateral en ratas pre-tratadas con MMF 2 d&#237;as previos a la isquemia&#44; observaron protecci&#243;n funcional de la injuria de I-R renal a los 2 d&#237;as&#44; lo que apoya el efecto citoprotector del MMF por disminuci&#243;n de los cambios hemodin&#225;micos y de la funci&#243;n tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">46</span></span>&#46; Estudios en modelos de I-R sugieren que la infiltraci&#243;n de leucocitos en el ri&#241;&#243;n est&#225; relacionada con el da&#241;o en el tejido&#44; muchos de los cuales se&#241;alan a los neutr&#243;filos&#44; linfocitos y macr&#243;fagos como mediadores importantes de este proceso report&#225;ndose cambios significativos en el infiltrado celular en esta patolog&#237;a&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;41&#44;52</span></span>&#46; Se ha <span class="elsevierStyleUnderline"> comunicado </span> que los leucocitos mononucleares comienzan a aparecer en el intersticio renal tan pronto como ocurre la IRA isquemica <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">19</span></span>&#46; Previamente se ha sugerido que el MMF no protege directamente contra la injuria isquemica en modelos de ratas&#44; pero interfiere a trav&#233;s de la reducci&#243;n en la expresi&#243;n de genes de RANTES&#44; importante en la quimiotaxis de macr&#243;fagos y c&#233;lulas T&#44; y de un factor inflamatorio asociado a macr&#243;fagos&#44; por lo cual hay reducci&#243;n en el da&#241;o renal&#44; enfatizando la contribuci&#243;n de la infiltraci&#243;n de leucocitos en el da&#241;o renal en el modelo de I-R <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">35</span></span>&#46; Esto podr&#237;a explicar los resultados de nuestro estudio donde la mayor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos a los 2 d&#237;as se observ&#243; en el grupo control&#44; coincidiendo con mayor da&#241;o histol&#243;gico traducido en necrosis&#46; Los 2 grupos tratados con MMF&#44; presentaron menor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos con menor necrosis&#44; siendo el grupo pre-tratado con MMF donde se evidenci&#243; menor grado de lesi&#243;n tubular asociado a menor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos&#46; Previamente se ha reportado que el MMF disminuye la proliferaci&#243;n inicial de la c&#233;lula tubular y consecuentemente disminuye la regeneraci&#243;n tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3</span></span>&#46; Otros autores reportaron observaciones similares de efectos adversos del MMF sobre el crecimiento celular y la liberaci&#243;n de citocinas de la c&#233;lula epitelial tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">53</span></span>&#46; Lo que podr&#237;a estar relacionado con los resultados de nuestro modelo a los 5 d&#237;as posterior a la isquemia donde observamos m&#237;nima necrosis tubular en el grupo control a diferencia de los grupos tratados con MMF que mostraron mayor necrosis&#44; siendo mas elevada en el grupo post-tratado&#46; Las diferencias observadas en el grado de necrosis a los 5 d&#237;as entre ambos grupos tratados con MMF&#44; donde el grupo pre-tratado presenta menor da&#241;o histol&#243;gico&#44; hace suponer que el MMF administrado previo a la inducci&#243;n de I-R&#44; adem&#225;s de inhibir la proliferaci&#243;n inicial de la c&#233;lula tubular y por lo tanto su regeneraci&#243;n&#44; inhibe la infiltraci&#243;n temprana de c&#233;lulas&#44; ya que el MMF bloquea la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en el endotelio vascular&#44; necesarias para iniciar la migraci&#243;n de las c&#233;lulas inflamatorias&#44; lo que explica tambi&#233;n la menor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos y linfocitos en este grupo&#44; mientras que en grupo post-tratado la administraci&#243;n de MMF no fue antes de las 18 horas posterior a la isquemia&#44; lo cual puede explicar el mayor da&#241;o tisular y mayor n&#250;mero de macr&#243;fagos y linfocitos infiltrantes en este grupo&#46; Es decir&#44; el MMF afecta en forma diferente la IRA y la lesi&#243;n de I-R seg&#250;n el tiempo en el cual evaluemos la funci&#243;n renal&#46; Podr&#237;amos explicarlo de la siguiente manera&#58; El MMF inhibe la migraci&#243;n de c&#233;lulas al ri&#241;&#243;n as&#237; como la proliferaci&#243;n de las mismas e incluso de las propias c&#233;lulas renales&#44; estas c&#233;lulas pueden ser&#44; tanto las nocivas que migran en etapa inicial y causan da&#241;o como neutr&#243;filos&#44; o las que migran y proliferan posterior al da&#241;o y tienen funciones regenerativas&#44; es por eso&#44; que los animales tratados con MMF tienen menos da&#241;o al inicio &#40;menor infiltraci&#243;n de agresores&#41; pero igualmente menos regeneraci&#243;n a los 5 d&#237;as post isquemia &#40;menor infiltraci&#243;n de regeneradoras&#41;&#44; ocurriendo exactamente lo opuesto en el grupo control&#46; Investigaciones previas han sugerido que el tejido da&#241;ado es reparado por proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas del par&#233;nquima que sobreviven <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">39</span></span>&#46; En el ri&#241;&#243;n&#44; el origen de la regeneraci&#243;n celular que aparece despu&#233;s de la injuria renal no est&#225; bien establecido&#46; No se conoce si en el ri&#241;&#243;n adulto existen c&#233;lulas pluripotenciales stem cell que tienen el potencial de diferenciarse en c&#233;lulas epiteliales renales <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">54</span></span>&#46; Resulta interesante la observaci&#243;n del efecto adverso del MMF sobre el crecimiento de la c&#233;lula epitelial <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">53</span></span> asumiendo el hecho que el MMF es considerado un agente antiproliferativo selectivo de linfocitos&#44; debido a la potente inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de novo de 5&#191;guanosintrifosfato deshidrogena necesaria para su s&#237;ntesis <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">55</span></span>&#46; Aparentemente existe la posibilidad que el MMF afecte c&#233;lulas con alta actividad y capacidad proliferativa semejante a la observada en la c&#233;lula epitelial tubular y en c&#233;lulas del m&#250;sculo liso en ratas con aloinjerto de aorta&#44; inhibida por MMF <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">56</span></span>&#46; Estos hallazgos corroboran la no exclusividad de la acci&#243;n antiproliferativa del MMF sobre los linfocitos&#46; Estudios previos demostraron que el trasplante de c&#233;lulas progenitoras hematopoyeticas &#40;HSC&#41; o stem cell pueden contribuir a la regeneraci&#243;n tubular renal despu&#233;s de la injuria de isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Estas investigaciones demostraron que HSC de rat&#243;n pueden integrarse dentro de ri&#241;ones en regeneraci&#243;n y que esta integraci&#243;n aumenta despu&#233;s de la injuria de isquemia&#191;reperfusi&#243;n&#44; observ&#225;ndose disminuci&#243;n en la expresi&#243;n del marcador com&#250;n leucocitario CD45&#46;2 y aumentando la expresi&#243;n de marcadores de c&#233;lulas renales&#44; demostrando que las HSC pueden diferenciarse en c&#233;lulas tubular renal durante la regeneraci&#243;n posterior a la injuria de isquemia-reperfusi&#243;n en un modelo m&#250;rido <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">57</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup"> </span></span>Resulta interesante suponer la posibilidad de un mecanismo de da&#241;o mediado por el MMF al actuar sobre la integraci&#243;n de estas c&#233;lulas progenitoras al tejido renal e inhibiendo su proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n en c&#233;lulas epitelial tubular renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en este trabajo se corrobora que el MMF dado despu&#233;s de la inducci&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; no modifica el da&#241;o renal y que el tratamiento previo con MMF mejora el da&#241;o renal temprano &#40;dos d&#237;as&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Agradecemos el financiamiento de este trabajo a la Asociaci&#243;n de Amigos del Ri&#241;&#243;n y al Centro de Medicina y Cirug&#237;a Experimental&#46; Facultad de Medicina&#46; Universidad del Zulia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REFERENCIAS</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Alkhunazi AM&#44; Schrier RW&#46; Management of acute renal failure&#58;New perspective&#46; Am J Kidney Dis &#46; 1996&#46; 315-28&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Ysebaert DK&#44; De Greef KE&#44; Vercauteren SR&#44; Ghielli M&#44; Verpooten GA&#44; Eyskens EJ&#44; De Broe ME&#46; Identification and kinetics of leucocytes after severe ischaemia&#47;reperfusion renal injury&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2000&#46; 1562-74</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Ysebaert DK&#44; De Greef KE&#46;&#44; Vercauteren SR&#46;&#44; Verhulst A&#44; Kockx M&#44; Verpooten GA&#46;&#44; De Broe ME&#46; Effect of immunosuppression on damage&#44; leukocyte infiltration&#44; and regeneration after severe warrm ischemia&#47;reperfusion renal injury&#46; Kidney Int&#46; 2003&#46; 864-73&#46; </p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Bonventre JV&#46; Mechanisms of ischemic acute renal failure&#46; Kidney Int&#46;1993&#46;1160-78&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Eickelberg O&#44; Seebach F&#44; Riordan M&#44; Thulin G&#44; Mann A&#44; Reidy KH&#44; Van why SK&#44; Kashgarian M&#44; and Siegel N&#46; Funtional activation of heat shock factor and hypoxia inducible factor in the kidney&#46; J Am Soc Nephrol&#46; 2002&#46; 2094-101&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Gobe G&#44; Willgoss D&#44; Hogg N&#44; Schoch E&#44; Endre Z&#46; Cell survival or death in renal tubular epithelium after ischemia-reperfusion injury&#46; Kidney Int&#46;1999&#46; 1299-1304&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7 Morimoto RI&#46; Regulation of the heat shock transcriptional response&#58; cross talk between a family of heat shock factors&#44; molecular chaperones&#44; and negative regulators&#46; Genes Dev &#46; 1998&#46;3788-96&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Safirstein R&#46; Gene expresion in nephrotoxic and ischemic acute renal failure&#46; Am J Soc Nephrol&#46; 1994&#46; 1387-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Ashworth SL&#44; Molitoris BA&#46; Pathophysiology and functional significance of apical membrane disruption during ischemia&#46; Curr Opin Nephrol Hypertens&#46; 1999&#46; 449-58&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46; Rabb H&#44; Daniels F&#44; O&#191;Donnell M&#44; Haq M&#44; Saba SR&#44; Keane W&#44;Tang WW&#46; Pathophysiological role of T lymphocytes in renal ischemia-reperfusion injury in mice&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46; F525-F531&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46; Sutton TA&#44; Molitoris BA&#46; Mechanisms of cellular injury in ischemic acute renal failure&#46; Semin Nephrol&#46; 1998&#46; 490-97&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46; Lieberthal W&#44; Levine JS&#46; Mechanisms of apoptosis and its potential role in renal tubular epithelial cell injury&#46; Am J Physiol&#46; 1996&#46; F477-F488&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46; Saikumar P&#44; Dong Z&#44; Weinberg JM&#44; Venkatachalam MA&#46; Mechanisms of cell death in hipoxia&#47;reoxygenation injury&#46; Oncogene&#46; 1998&#46; 3341-49&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46; Goes N&#44; Urmson J&#44; Ramasar V&#44; and Holloran PF&#46; Ischemic acute tubular necrosis induces an extensive local cytokine response&#46; Evidence for induction of interferon-gamma&#44; transforming growth factor-beta 1&#44; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor&#44; interleukin-2&#44; and interleukin-10&#46;Transplantation&#46;1995&#46; 565-72&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46; Jennische E&#44; Andersson G&#46; Selective damage to S3-segments in post-ischemic kidney as demonstrated by a simple histochemical method&#46; Acta Pathol Microbiol Immunol Scand &#40;A&#41; 1986&#46;167-68&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46; Lemay S&#44; Rabb H&#44; Postler G&#44; and Singh AK&#46; Prominent and sustained up-regulation of gp130-signaling cytokines and the chemokine MIP-2 in murine renal ischemia-reperfusion injury&#46; Transplantation&#46; 2000&#46; 1056-1063&#46; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17&#46; Springer TA&#46; Adhesion receptors of the immune system&#46; Nature&#46; 1990&#46;425-34&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46; Venkatachalam MA&#44; Bernard DB&#44; Donohoe JF&#44; Levinsky NG&#46; Ischemic damage and repair in the rat proximal tubule&#58; differences among the S1&#44; S2&#44; and S3 segments&#46; Kidney Int&#46;1978&#46; 31-49&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46; Takada M&#44; Nadeau KC&#44; Shaw GD&#44; Marquette KA&#44; and Tilney NL&#46; The cytokine-adhesion molecule cascade in ischemia&#47;reperfusion injury of the rat kidney&#46; Inhibition by a soluble P-selectin ligand&#46; J Clin Invest&#46; 1997&#46; 2682-90&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46; Thadhani R&#44; Pascual M&#44; Bonventre JV&#46; Acute renal failure&#46; N Engl J Med&#46; 1996&#46;1448-60&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46; Kelly JK&#44; Williams WW Jr&#44; Colvin RB&#44; Bonventre JV&#46; Antibody to intracellular adhesion molecule-1 protects the kidney against ischemic injury&#46; Proc Natl Acad Sci USA&#46; 1994&#46; 812-16&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46; Kelly KJ&#44; Williams WW Jr&#44; Colvin RB&#44; Bonventre JV&#46; Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are protected against ischemic renal injury&#46; J Clin Invest&#46; 1996&#46; 1056-63&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23&#46; Lieberthal W&#46; Biology of ischemic and toxic renal tubular cell injury&#58; Role of nitric oxide and the inflammatory response&#46; Curr Opin Nephrol Hypertens 1998&#46; 289-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24&#46; Noiri E&#44; Peresleni T&#44; Miller F&#44; Goligorsky MS&#46; In vivo targeting of inducible NO synthase with oligodeoxynucleotides protects rat kidney against ischemia&#46; &#46; J Clin Invest&#46; 1996&#46; 2377-83&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25&#46; Shoskes DA and Halloran PF&#46; Delayed graft function in renal transplantation&#58; etiology&#44; management and long-term significance&#46; J Urol&#46; 1996&#46; 1831-40&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26&#46; Shoskes DA&#44; Parfrey NA&#44; and Halloran PF&#46; Increased major histocompatibility complex antigen expression in unilateral ischemic acute tubular necrosis in the mouse&#46; Transplantation&#46; 1990&#46; 201-08&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27&#46; Allison A&#44; Eugui E&#46; Mycophenolate mofetil a rationally designed immunosuppresive drug&#46; Clinic Transplantation&#46; 1993&#46; 96-112&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28&#46; Allison A&#44; Eugui E&#46; Purine metabolism and immunosuppressive effects of mycophenolate mofetil &#40;MMF&#41;&#46; Clinic Transplantation&#46; 1996&#46; 77-84&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29&#46; Danoff T&#46; Chemokines in interstitial injury&#46; Kidney Int&#46;1998&#46;1807-08&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30&#46; Fujihara CK&#44; Malheiros DM&#44; Zatz R&#44; Noronha ID&#46; &#46; Mycophenolate mofetil attenuates renal injury in the rat remnant kidney&#46; Kidney Int&#46; 1998&#46; 1510-19&#46;</p><p class="elsevierStylePara">31&#46; Kopp U and Dibona G&#58; Neural control of renal function&#46; En&#58; Seldin D&#44; Giesbisch G&#46; The Kidney&#58; Physiology and Pathophysiology&#44; Raven Press &#40;New York&#41;&#46;USA&#46; 1992&#59;pp 1187-92&#46;</p><p class="elsevierStylePara">32&#46; Romero F&#44; Rodr&#237;guez-Iturbe B&#44; Parra G&#44; Gonz&#225;lez L&#44; Herrera J&#44; Tapia E&#46; Mycophenolate mofetil prevents the progressive renal failure induced by 5&#47;6 renal ablation in rats&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> </span>Kidney Int&#46;1999&#44; 945-55&#46;</p><p class="elsevierStylePara">33&#46; Schiller B&#44; Moran J&#46; Focal glomerulosclerosis in the remnant kidney model--an inflammatory disease mediated by cytokines&#46; Nephrology Dialysis Transplantation&#46; 1997&#46; 430 &#191; 37&#46;</p><p class="elsevierStylePara">34&#46; Sigmon D&#44; Beierwaltes W&#46; Influence of nitric oxide in the chronic phase of two-kidney&#44; one clip renovascular hypertension&#46; Hypertension&#46;1998&#46; 649-56&#46;</p><p class="elsevierStylePara">35&#46; Di Fein S&#44; Yoshihide F&#44; Taiki F&#44; Tetsu G&#44; Katsuhiko Y&#44; and Akira H&#46; Mycophenolate mofetil inhibits regenerative repair in uranyl acetate-induced acute renal failure by reduced interstitial cellular response&#46; American Journal Pathology&#46; 2002&#46; 217-27&#46;</p><p class="elsevierStylePara">36&#46; Badid C&#44; Vincent M&#44; McGregor B&#44; Melin M&#44; Hadj-Aissa A&#44; Veysseyre C&#44; Hartmann DJ&#44; Desmouliere A&#44; Laville M&#46; Mycophenolate mofetil reduces myofibroblast infiltration and collagen III deposition in rat remnant kidney&#46; Kidney Int&#46; 2000&#59; 51-61&#46;</p><p class="elsevierStylePara">37&#46; Nigam S&#44; Lieberthal W&#46; Acute renal failure&#46; III&#46; The role of growth factors in the process of renal regeneration and repair&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46;F3-F11&#46;</p><p class="elsevierStylePara">38&#46; Safirstein R&#46; Gene expression in nephrotoxic and ischemic acute renal failure&#46; J Am Soc Nephrol&#46; 1994&#46; 1387-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">39&#46; Anderson DJ&#44; Gage FH&#44; Weissman IL&#46; Can stem cell cross lineage boundaries&#63; Nat Med&#46; 2001&#46;393-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">40&#46; Cruzado JM&#44; Torras J&#44; Riera M&#44; Herrero I&#44; Hueso M&#44; Espinosa L&#44; Condom E&#44; Lloberas N&#44; Bover J&#44; Alsina J&#44; Griny&#243; JM&#46; Influence of nephron mass in development of chronic renal failure after prolonged warm renal ischemia&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46;F259-F269&#46;</p><p class="elsevierStylePara">41&#46; Forbes JM&#44; Hewitson TD&#44; Becker GJ and Jones CL&#46; Ischemic acute renal failure&#58; long-term histology of cell and matrix changes in the rat&#46; Kidney Int&#46; 2000&#46;2375-85&#46;</p><p class="elsevierStylePara">42&#46; Nava M&#44; Romero F&#44; Quiroz Y&#44; Parra G&#44; Bonet L&#44; and Rodr&#237;guez-Iturbe B&#46; Melatonin attenuates acute renal failure and oxidative stress induced by mercuric chloride in rats&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46; F910-F918&#46;</p><p class="elsevierStylePara">43&#46; Kaplan-Pesce&#46; Qu&#237;mica Cl&#237;nica&#46; Teor&#237;a An&#225;lisis y Correlaci&#243;n&#46; Editorial Panamericana&#44; 1992&#59; pp 32-56</p><p class="elsevierStylePara">44&#46; Land W&#44; Messmer K&#46; The impact of ischemia&#47;reperfusion injury on specific and nonspecific&#44; early and late chronic events after organ transplantation&#46; Transplant Rev 1996&#46; 93-103&#46; </p><p class="elsevierStylePara">45&#46; Sanfilippo F&#44; Vaughn WK&#44; Spees Ek&#44; Lucas BA&#46; The detrimental effect of delayed graft function in cadaver donor renal transplantation&#46; Transplantation&#46; 1984&#46;643-48&#46;</p><p class="elsevierStylePara">46&#46; Ventura CG&#44; Coimbra TM&#44; De Campos SB&#44; De Castro I&#44; Yu L&#44; and Seguro AC&#46; Mycophenolate mofetil attenuates renal ischemia&#47;reperfusion injury&#46; Am J Soc Nephrol&#46; 2002&#46; 2524-33&#46;</p><p class="elsevierStylePara">47&#46; Finn WF&#46; Recovery from acute renal failure in acute renal failure&#46; De Brenner BM&#44; New Yokr&#46; USA&#46; Edited Churchill&#44; 1988&#59; pp875-10&#46;</p><p class="elsevierStylePara">48&#46; Mattos AM&#44; Olyaei AJ&#44; Bennet WM&#46; Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs&#58; long-term consequences and challenge for the future&#46; Am J Kidney Dis&#46; 2000&#46; 333-46&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">49&#46; Aderem A&#44; Underhill DM&#46; Mechanisms of phagocytosis in macrophages&#46; Annu Rev Immunol&#46; 1999&#46; 593-623&#46;</p><p class="elsevierStylePara">50&#46; Jones EA&#44; Shoskes DA&#46; The effect of mycophenolate mofetil and polyphenolic bioflavonoids on renal ischemia reperfusion injury and repair&#46; J Urol&#46; 2000&#46; 999-1004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">51&#46; Gonzalez N&#44; Alvarez V&#44; Pons H&#44; Parra G&#44; Quiroz Y&#44; and Rodr&#237;guez-Iturbe B&#46; Mycophenolate mofetil aggravates post-ischemic acute renal failure in rats&#46; Trasplantation Proceedings&#46; 2002&#59; 34&#46;1-000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">52&#46; De Greef KE&#44; Ysebaert DK&#44; Ghielli M&#44; Vercauteren SR&#44; Nouwen EJ&#44; Eyskens EJ&#44; De Broe ME&#46; Neutrophils and acute ischemia-reperfusion injury&#46; J Nephrol&#46; 1998&#46; 110-15&#46;</p><p class="elsevierStylePara">53&#46; Baer P&#44; Gauer S&#44; Hauser I&#46; Effects of mycophenolic acid on human renal proximal and distal tubular cells in vitro&#46; Nephrol Dial Transplant 184-90&#46;</p><p class="elsevierStylePara">54&#46; Al-Awqati Q&#44; Oliver JA&#46; Stem cells in the kidney&#46; Kidney Int&#46; 2002&#46; 387-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">55&#46; Eugui EM&#44; Mirkovich A&#44; Allison AC&#46; Lymphocyte-selective antiproliferative and immunosuppressive effects of mycophenolic acid in mice&#46; Scand J Immunol&#46; 1991&#46; 175-83&#46; </p><p class="elsevierStylePara">56&#46; Raisanen-Sokolowski A&#44; Vuoristo P&#44; Myllarniemi M&#44; Yilmaz S&#44; Kallio E&#44; Hayry P&#46; Mycophenolate mofetil &#40;MMF&#44; RS-61443&#41; inhibits inflammation and smooth muscle cell proliferation in rat aortic allografts&#46; Transplantat Immunol&#46; 1995&#46; 342-51&#46;</p>  57&#46; Lin F&#44; Cordes K&#44; Li L&#44; Hood L&#44; Couser WG&#44; Shankland SJ&#44; and Igarashi P&#46; Hematopoietic stem cells contribute to the regeneration of renal tubules after renal ischemia-reperfusion injury in mice&#46; Am J Soc Nephrol&#46; 2003&#46;1188-99&#46;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   <span class="elsevierStyleBold">FIGURA 1&#58; NIVELES DE CREATININA S&#201;RICA EN RATAS CON IRA ISQUEMICA TRATADAS CON MMF Y CONTROLES</span><p class="elsevierStylePara">Ratas del grupo MMF-pre y MMF-post&#44; recibieron MMF &#40;20mg&#47;Kg&#47;d&#41;&#59; 2 d&#237;as previos a la inducci&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n y 1 d&#237;a despu&#233;s respectivamente&#44; las ratas del grupo control recibieron veh&#237;culo &#40;agua destilada&#41;&#46; Los resultados representan el promedio &#43;&#47;- la desviaci&#243;n est&#225;ndar en cada d&#237;a&#46; &#42; p&#60;0&#46;01 &#42;&#42; p&#60;0&#46;001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">IRA&#58; Insuiciencia renal aguda&#44; MMF&#58; Micofenolato mofetil</p>  &#160;   &#160;   <span class="elsevierStyleBold">FIGURA 2&#58; CAMBIOS ESTRUCTURALES EN EL TUBULOINTERSTICIO RENAL AL SEGUNDO&#160; Y QUINTO D&#205;A POSTERIOR A LA ISQUEMIA-REPERFUSI&#211;N</span><p class="elsevierStylePara">&#40;A&#41; La tinci&#243;n con PAS demostr&#243; al segundo d&#237;a en el grupo control necrosis tubulointersticial con dilataci&#243;n tubular &#40;flechas&#41; y &#225;reas de da&#241;o con esclerosis y dilataci&#243;n &#40;cabeza de flecha&#41;&#46; &#40;B&#41; Al quinto d&#237;a en el grupo MMF-post se demostr&#243; necrosis de la c&#233;lula epitelial tubular con detritus intratubular&#46; &#40;C&#41; Biopsia al quinto d&#237;a en el grupo control muestra una apariencia normal&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> Magnificaci&#243;n&#58;400X </span>&#46;</p>  PAS&#58; &#193;cido per-iodico de Schiff&#46;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;  <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FIGURA 3&#58; LINFOCITOS T CD5 POSITIVOS EN TUBULOINTERSTICIO RENAL AL SEGUNDO Y QUINTO D&#205;A POSTERIOR A LA ISQUEMIA-REPERFUSI&#211;N&#46;</span></p>  Biopsias de ratas de los tres grupo que fueron sacrificadas al segundo d&#237;a y quinto d&#237;a&#44; se trataron con anticuerpo monoclonal &#40;rat&#243;n anti-CD5 de rata&#41; y luego con un segundo anticuerpo rata anti-IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na&#46; Los valores representan el promedio &#43; la desviaci&#243;n est&#225;ndar de las ratas por grupo&#44; <span class="elsevierStyleUnderline"> se evalu&#243; c&#233;lulas positivas en no menos de 200 campos por rata </span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;A&#41; </span>Al segundo d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias del grupo MMF-pre &#40;n&#61;8&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;5&#41; y Control &#40;n&#61;3&#41;&#44; la diferencia entre los grupos MMF-pre y MMF-post &#44; MMF-pre y Control fue estad&#237;sticamente significativa&#44; p&#60;0&#46;01 y p&#60;0&#46;05&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleUnderline"> &#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;B&#41;</span> Al quinto d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias de los grupo MMF-pre &#40;n&#61; 7&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;9&#41; y Control &#40;n&#61;9&#41;&#44; al compararlos no hubo diferencias significativas&#46; </span>   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;  <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FIGURA 4&#58; INFILTRACI&#211;N DE LINFOCITOS T CD5 POSITIVOS AL SEGUNDO D&#205;A EN LOS GRUPOS MMF-PRE Y MMF-POST Y CONTROL </span></p><p class="elsevierStylePara">&#40;A&#41; Biopsias tratadas con anticuerpo monoclonal anti CD5 y un segundo anticuerpo marcado con fluoresce&#237;na demostr&#243; disminuci&#243;n de la infiltraci&#243;n de linfocitos al segundo d&#237;a en el grupo pre-tratado con MMF&#46; &#40;B&#41; Biopsia al segundo d&#237;a en el grupo post-tratado con MMF y &#40;C&#41; <span class="elsevierStyleUnderline"> Grupo control </span> muestran mayor infiltraci&#243;n de linfocitos&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> Magnificaci&#243;n&#58; 400X&#46; </span></p>  MMF&#58; Micofenolato mofetil   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;  <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FIGURA 5&#58; MONOCITOS ED1 POSITIVOS EN TUBULOINTERSTICIO RENAL AL SEGUNDO D&#205;A POSTERIOR A LA ISQUEMIA-REPERFUSI&#211;N&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Biopsias de ratas de los tres grupo que fueron sacrificadas al segundo d&#237;a y quinto d&#237;a&#44; se trataron con anticuerpo monoclonal &#40;rat&#243;n anti-CD5 de rata&#41; y luego con un segundo anticuerpo rata anti-IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na&#46; Los valores representan el promedio &#43; la desviaci&#243;n est&#225;ndar de las ratas por grupo&#44; <span class="elsevierStyleUnderline"> se evalu&#243; c&#233;lulas positivas en no menos de 200 campos por rata </span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;A&#41; </span>Al segundo d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias del grupo MMF-pre &#40;n&#61;8&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;5&#41; y Control &#40;n&#61;3&#41;&#44; la diferencia entre los grupos MMF-pre y MMF-post &#44; MMF-pre y Control fue estad&#237;sticamente significativa&#44; p&#60;0&#46;05 <span class="elsevierStyleUnderline"> &#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;B&#41;</span> Al quinto d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias de los tres grupos MMF-pre&#44; &#40;n&#61;7&#41; MMF-post y Control &#40;n&#61;9&#41; en cada grupo&#46; </span> Al compararlos no hubo diferencias significativas&#46;</p>  &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   <span class="elsevierStyleBold">FIGURA 6&#58; INFILTRACI&#211;N DE MONOCITOS ED1 POSITIVOS AL SEGUNDO D&#205;A EN EL GRUPO CONTROL Y PRETRATADO CON MMF </span><p class="elsevierStylePara">&#40;A&#41; Biopsias tratadas con anticuerpo monoclonal anti ED1 y un segundo anticuerpo marcado con fluoresce&#237;na demostr&#243; mayor infiltraci&#243;n de monocitos al segundo d&#237;a en el grupo control&#46; &#40;B&#41; Al segundo d&#237;a en el grupo pretratado con MMF se observa disminuci&#243;n de la infiltraci&#243;n de monocitos&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> Magnificaci&#243;n&#58; 400X&#46; </span></p><p class="elsevierStylePara">MMF&#58; Micofenolato mofetil</p>  var message="Atencion, accion no permitida.\n\nSi desea pegar un documento de WORD,utilice\nla opcion \"PEGAR DESDE WORD\" del editor web."; function clickIE() {if (document.all) {alert(message);return false;}} function clickNS(e) {if (document.layers||(document.getElementById&&!document.all)) { if (e.which==2||e.which==3) {alert(message);return false;}}} if (document.layers) {document.captureEvents(Event.MOUSEDOWN);document.onmousedown=clickNS;} else{document.onmouseup=clickNS;document.oncontextmenu=clickIE;} document.oncontextmenu=new Function("alert(message);return false") // --&gt; "
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Efectos del micofenolato mofetil en la insuficiencia renal aguda isquémica en ratas
Effects of mycophenolate mofetil in renal failure acute ischemia in rats
Maribel Chávez-Velásquez, Héctor Pons, Marianela Medina, Yasmir Quiroz, Gustavo Parra, José Herrera
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<span class="elsevierStyleSup">3 </span>Fundacite-Zulia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">T&#237;tulo corto&#58; </span>Micofenolato mofetil en insuficiencia renal aguda</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Correspondencia&#58; </span>Maribel Ch&#225;vez-Vel&#225;squez&#46; Centro de Medicina y Cirug&#237;a Experimental&#44; Facultad de Medicina&#44; Universidad del Zulia&#44; <span class="elsevierStyleSup">2</span>Unidad de Di&#225;lisis y Trasplante renal del Hospital Universitario de Maracaibo&#44; Venezuela&#46; Tel&#233;fonos&#58; &#43;58-0261-7519610&#44; Fax&#58; &#43;58-0261-7524838&#46; e-mail&#58; <a href="mailto&#58;Mard18&#64;hotmail&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">Mard18&#64;hotmail&#46;com</a></p><p class="elsevierStylePara">Resumen&#46; El micofenolato mofetil &#40;MMF&#41; es un inhibidor de la s&#237;ntesis de las purinas com&#250;nmente usado como inmunosupresor&#46; Previo al trasplante&#44; el ri&#241;&#243;n es sometidos a per&#237;odos variables de isquemia&#44; resultando en da&#241;o tisular por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Para determinar si la inhibici&#243;n de infiltraci&#243;n celular temprana est&#225;n implicados en la evoluci&#243;n de la IRA isquemica&#44; esta se indujo en ratas Sprague Dawley por oclusi&#243;n del ped&#237;culo renal izquierdo durante 40 minutos con nefrectom&#237;a derecha&#44; se le administr&#243; MMF &#40;20mg&#47;Kg&#47;d&#237;a por gavage&#41; 2 d&#237;as previos a la isquemia &#40;MMF-pre&#44; n&#61;15&#41;&#44; post-isquemia &#40;MMF-post&#44; n&#61;15&#41; o veh&#237;culo &#40;control&#44; n&#61;15&#41;&#46; La creatinina s&#233;rica &#40;CS&#41; fue medida diariamente en todos los grupos&#46; Al segundo d&#237;a postisquemia la CS fue significativamente mas baja en el grupo MMF-pre con respecto al grupo MMF-post y control&#46; El an&#225;lisis histol&#243;gico revel&#243; que el da&#241;o histol&#243;gico fue &#40;34 &#43;&#47;- 22 en el MMF-pre vs 54 &#43;&#47;- 28&#37; MMF-post&#44; p NS&#41;&#46; Al quinto d&#237;a las ratas pre-tratadas y post-tratadas con MMF presentaron mayor necrosis tubulointersticial que en el control &#40;17 &#43;&#47;- 20 vs 33 &#43;&#47;- 27&#44; en el control 4 &#43;&#47;- 5&#37;&#41;&#46; La infiltraci&#243;n de linfocitos T y monocitos &#40;CD5 y ED 1 respectivamente&#41; fue menor en animales pre-tratados con MMF&#44; mientras en el grupo post-tratado y control fue mayor al segundo y quinto d&#237;a&#46; As&#237;&#44; en el intersticio a los 2 d&#237;as&#44; las c&#233;lulas T CD5 fueron 10 &#43;&#47;- 4cel&#47; mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>en el MMF-post vs 3 &#43;&#47;- 3 en el MMF-pre &#40;p&#60; 0&#46;01&#41;&#44; en el control 10 &#43;&#47;- 4&#46; A los 5 d&#237;as no hubo diferencias significativas entre los grupos&#46; Las c&#233;lulas ED1 fueron 55 &#43;&#47;- 40 cel&#47; mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>en el MMF-post vs 10 &#43;&#47;- 9 en e MMF-pre&#44; en el grupo control 64 &#43;&#47;- 46&#46; &#40;p&#60; 0&#46;05&#41;&#46; A los 5 d&#237;as se mantuvo menor infiltraci&#243;n en el MMF-pre &#40;5&#43;&#47;- 5 cel&#47; mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>vs 24 &#43;&#47;- 18 en el MMF-post&#44; grupo control 31 &#43;&#47;- 33&#41;&#46; Estos resultados sugieren que el tratamiento con MMF previo a la inducci&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n puede mejorar el da&#241;o renal temprano &#40;2 d&#237;as&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave&#58; </span>Insuficiencia Renal Aguda&#44; Inmunosupresi&#243;n&#44; Sistema Inmunitario&#44; Linfocitos T&#44; Micofenolato Mofetil&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Abstract&#46; Mycophenolate mofetil &#40;MMF&#41; is a purine synthesis inhibitor commonly used as immunosupresive agent in transplantation&#46; Kidney grafts undergo more or less prolonged cold ischemia after harvesting which results in variable degrees of ischemia reperfusion injury&#46; To determine whether the inhibition of early events of cellular infiltration may influence the severity of damage induced by ischemic acute renal failure&#44; 45 Sprague Dawley rats were given MMF at a dose of 20mg&#47;kg&#47;day &#40;MMF-rats&#41; by gavage 2 days before &#40;pre-MMF group&#44; n&#61;15&#41; or after &#40;post-MMF group&#44; n&#61;15&#41; clamping the left renal artery for 40 minutes followed by rigt-sided nephrectomy&#46; &#40;control group&#44; n&#61;15&#41; received vehicle&#46; Serum Creatinine &#40;Screat&#41; was measured daily in all groups&#46; On the 2<span class="elsevierStyleSup">nd</span> post-ischemic day Screat was significantly lower &#40;p&#61;0&#46;001&#41; in pre-MMF group compared with post-MMF group and control group &#40;4 &#43;&#47;- 2mg&#47;dl post-MMF group vs 1&#46;7 &#43;&#47;- 1&#46;2 mg&#47;dl pre-MMF group&#44; control group 5&#43;&#47;-2&#44; p&#60; 0&#46;05&#41;&#46; Kidney biopsies shown that the histologic damage was 54 &#43;&#47;- 28&#37; in post-MMF group vs 34&#43;&#47;- 22&#37; in pre-MMF group and 61 &#43;&#47;- 25&#37; in control group &#40;pre-MMF vs post-MMF&#44; p NS&#41;&#46; On the 5<span class="elsevierStyleSup">th</span> day post-ischemic&#44; MMF-rats showed more severe tubulointerstitial necrosis &#40;pre-MMF group&#58; 17 &#43;&#47;- 20 &#37;&#44; post-MMF group&#58; 33 &#43;&#47;- 27&#37;&#41; than controls &#40;4 &#43;&#47;- 5&#37;&#41;&#46; The severity of ATN was significantly higher in post-MMF group compared with controls &#40;p&#61;0&#46;01&#41;&#46; Tubulointersticial T-lymphocyte &#40;T CD 5&#41; and monocyte &#40;ED 1&#41; infiltration evaluated on the 2<span class="elsevierStyleSup">nd </span>post-ischemic day was less intense in group I &#40;T CD5&#58; 3 &#43;&#47;- 3&#44; ED 1&#58; 10 &#43;&#47;- 9&#44; cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; compared to post-MMF group &#40;T CD 5&#58; 10 &#43;&#47;- 4&#44; ED 1&#58; 55 &#43;&#47;- 40&#41; and to control group &#40;T CD 5&#58; 10&#43;&#47;- 4&#44; ED 1&#58; 64 &#43;&#47;- 46&#41;&#46; However&#44; on the 5<span class="elsevierStyleSup">th</span> post-ischemia day&#44; ED 1 infiltration was significantly higher in post-MMF group &#40;24 &#43;&#47;- 18&#37;&#41; compared to pre-MMF group &#40;5 &#43;&#47;- 5&#44; p NS&#41; and also in pre-MMF group vs control group &#40;31 &#43;&#47;- 33&#44; p&#60; 0&#46;05&#41;&#46; Our results suggest that MMF given before a renal ischemic insult may reduce the severity of histologic damage resulting from ischemia reperfusion injury&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Index Words&#58; renal failure acute&#44; immunosupression&#44; Immune System&#44; lymphocytes T&#44; mycophenolate mofetil&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La insuficiencia renal aguda &#40;IRA&#41; es una enfermedad frecuente con alta morbilidad y mortalidad que afecta cerca del 5&#37; de los pacientes hospitalizados <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Las opciones de tratamiento para la IRA son limitadas y la mortalidad permanece entre 30 y 50&#37; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La injuria renal inducida por isquemia reperfusi&#243;n &#40;I-R&#41; es una de las causas mas comunes de IRA&#44; est&#225; caracterizada por disminuci&#243;n de ox&#237;geno local&#44; alteraciones en el metabolismo celular con disminuci&#243;n en los niveles de substrato metab&#243;lico de ATP y glucosa&#44; inflamaci&#243;n&#44; generaci&#243;n de radicales libres&#44; <span class="elsevierStyleUnderline"> apoptosis </span> y necrosis que resultan en el deterioro de la c&#233;lula tubular <span class="elsevierStyleSup">4-8</span>&#46; El da&#241;o renal ocasionado por I-R genera una respuesta inflamatoria que causa da&#241;o del tejido asociado con severo deterioro de la c&#233;lula epitelial&#44; con expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; infiltraci&#243;n leucocitaria y producci&#243;n de citocinas <span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#46; Dependiendo de la severidad de la isquemia y de la susceptibilidad del tejido&#44; el da&#241;o isquemico puede resultar en <span class="elsevierStyleUnderline"> un </span> deterioro permanente de la funci&#243;n renal atribuible a muerte celular&#59; o compromiso transitorio de la funci&#243;n por da&#241;o subletal de la c&#233;lula renal&#44; con la subsecuente recuperaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46; La isquemia renal conlleva a da&#241;o de la c&#233;lula epitelial en el segmento S3 del tubulo proximal y el resultado despu&#233;s de la isquemia depende en gran parte de la regeneraci&#243;n de estas c&#233;lulas espec&#237;ficas <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;14&#44;18</span>&#46; La porci&#243;n externa de la m&#233;dula renal es particularmente susceptible a la injuria isqu&#233;mica y es primariamente responsable de la presentaci&#243;n cl&#237;nica y fisiopatol&#243;gica de la IRA <span class="elsevierStyleSup">6&#44;18</span>&#46; Algunos investigadores ha sugerido que las c&#233;lulas inflamatorias&#44; particularmente linfocitos&#44; macr&#243;fagos y neutr&#243;filos tienen un rol importante en la IRA isqu&#233;mica&#46; Se ha observado la infiltraci&#243;n de linfocitos en ri&#241;ones de humanos posterior a la isquemia&#44; as&#237; como la expresi&#243;n de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n ICAM-1&#44; relacionada tambi&#233;n con la infiltraci&#243;n de neutr&#243;filos en el tejido renal isqu&#233;mico <span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;17&#44;19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros autores demostraron que la administraci&#243;n de anticuerpo monoclonal anti-ICAM-1 protege de la IRA isquemica <span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Otra v&#237;a que contribuye a la injuria de I-R es el componente citot&#243;xico de las c&#233;lulas infiltrantes como macr&#243;fagos&#44; linfocitos y neutrofilos que involucra las especies reactivas del ox&#237;geno y el &#243;xido n&#237;trico&#44; as&#237; la inhibici&#243;n de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico inducible &#40;iNOS&#41; con oligonucleotidos antisentido protege la c&#233;lula tubular pr&#243;ximal del da&#241;o isqu&#233;mico&#47;hip&#243;xico <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline"> in vivo </span></span><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; El trasplante renal involucra que los ri&#241;ones son sometidos <span class="elsevierStyleUnderline"> a </span> isquemia por per&#237;odos variables&#44; resultando en da&#241;o isquemico&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Diferentes protocolos de inmunosupresi&#243;n han sido utilizados en trasplante renal con excelentes resultados&#44; aunque la sobrevida del trasplante es imprecisa&#46; Algunos de esos agentes inmunosupresores son tambi&#233;n nefrot&#243;xicos&#44; tales como la ciclosporina A y el tacrolimus y pueden ocasionar injuria renal a trav&#233;s de mecanismos no inmunol&#243;gicos como isquemia&#44; hipertensi&#243;n o hiperlipidemia&#46; La respuesta a la injuria renal est&#225; caracterizada por infiltraci&#243;n de leucocitos&#44; producci&#243;n de citocinas inflamatorias y deterioro de la funci&#243;n renal <span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El micofenolato de mofetil &#40;MMF&#41;&#44; un agente inmunosupresor com&#250;nmente usado en pacientes trasplantados&#59; es un inhibidor reversible&#44; no competitivo del inosin 5&#191; monofosfato dehidrogenasa&#44; el cual controla la s&#237;ntesis de guanos&#237;n trifosfato&#59; su mecanismo de acci&#243;n es la depleci&#243;n de la concentraci&#243;n intracelular de guanos&#237;n trifosfato &#40;GTP&#41; y desoxiguanosin trifosfato &#40;dGTP&#41;&#44; lo cual resulta en supresi&#243;n de la s&#237;ntesis de ADN de linfocitos T y B estimulados con ant&#237;genos o mit&#243;genos&#46; No inhibe los eventos tempranos de la activaci&#243;n de linfocitos incluyendo la producci&#243;n de citocinas&#46; Tambi&#233;n inhibe la formaci&#243;n de anticuerpos y la producci&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en la superficie de la c&#233;lula&#46; Ha sido utilizado para prolongar la sobrevida del trasplante en modelos animales y en humanos&#44; y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea&#44; tambi&#233;n en la nefrectom&#237;a 5&#47;6 para reducir la infiltraci&#243;n celular en el tubulointersticio&#44; observ&#225;ndose disminuci&#243;n del da&#241;o renal en la porci&#243;n remanente de ri&#241;&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;34</span></span>&#46; Investigaciones recientes demostraron que el tratamiento con MMF disminuye la infiltraci&#243;n intersticial de macr&#243;fagos y linfocitos&#44; as&#237; como tambi&#233;n de miofibroblastos e inhibe la reparaci&#243;n y regeneraci&#243;n de c&#233;lulas del t&#250;bulo pr&#243;ximal y agrava la disfunci&#243;n renal <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Recientemente se report&#243; que el tratamiento con MMF da&#241;a significativamente la funci&#243;n renal y reduce la hipertrofia compensatoria en el ri&#241;&#243;n remanente&#44; la proliferaci&#243;n celular&#44; la infiltraci&#243;n de miofibroblastos y el dep&#243;sito de col&#225;geno III en la nefrectom&#237;a subtotal en ratas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">36</span></span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La recuperaci&#243;n de la IRA requiere reemplazo o regeneraci&#243;n de la c&#233;lula epitelial tubular&#46; Este proceso es acompa&#241;ado de cambios en la expresi&#243;n de genes de factores que modulan el crecimiento <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Convencionalmente se ha sugerido que el da&#241;o tisular es reparado por proliferaci&#243;n de c&#233;lulas del par&#233;nquima que sobreviven <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">39</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dado que se demostr&#243; que ratas<span class="elsevierStyleBold"> </span>tratadas con<span class="elsevierStyleBold"> </span>MMF posterior a la inducci&#243;n de I-R unilateral y nefrectom&#237;a contralateral tienen menor n&#250;mero de t&#250;bulos normales e incremento de tubulos con necrosis total&#44; con reducci&#243;n de linfocitos y monocitos&#44; el prop&#243;sito de este trabajo es determinar si la administraci&#243;n previa de MMF para inhibir eventos tempranos de infiltraci&#243;n celular pudieran estar implicados en la evoluci&#243;n de IRA isquemica&#46; Con este fin se decidi&#243; usar MMF 2 d&#237;as previos a la inducci&#243;n de I-R para inhibir infiltraci&#243;n y proliferaci&#243;n celular&#46;</p><span class="elsevierStyleBold">MATERIALES Y M&#201;TODOS </span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Dise&#241;o experimental</span></span><p class="elsevierStylePara">Se utilizaron ratas de la cepa Sprague Dawley machos&#44; de 320 a 400grs&#46; Se trabaj&#243; con 3 grupos de ratas&#44; 2 experimentales &#40;n&#61;15 en cada grupo&#41; y un grupo control &#40;n&#61; 15&#41;&#46; Ambos grupos experimentales <span class="elsevierStyleUnderline"> MMF-pre </span> y <span class="elsevierStyleUnderline"> MMF-post </span> y control mantenidos a temperatura corporal dentro de rangos fisiol&#243;gicos se les practic&#243; bajo anestesia con ketamine &#40;75mg&#47;kg im&#41; y diazepam &#40;5mg&#47;kg im&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">40</span></span> laparotom&#237;a media&#44; ambos ped&#237;culos renales fueron disecados&#46; La isquemia fue inducida por oclusi&#243;n del ped&#237;culo renal izquierdo por 40 minutos con un clam no traum&#225;tico&#44; seguido por nefrectom&#237;a derecha&#46; Al grupo MMF-pre se le administro MMF &#40;Roche&#46; New York&#46; USA&#41; 48 horas antes de la inducci&#243;n de la isquemia y al MMF-post aproximadamente 18 horas despu&#233;s&#44; a dosis de 20mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; por gavaje&#44; continuando hasta el final del experimento <span class="elsevierStyleUnderline"> &#40;5 d&#237;as&#41; </span>&#46; Al grupo control se les administr&#243; agua&#46; A todos los animales se les permiti&#243; acceso libre a comida y agua&#46; Se les extrajo sangre diariamente por punci&#243;n de la vena caudal&#44; para la determinaci&#243;n de creatinina s&#233;rica&#46; Se sacrificaron ratas de cada grupo a los 2 d&#237;as y a los 5 d&#237;as posteriores a la inducci&#243;n de la I-R y se les extrajo el ri&#241;&#243;n para estudio histol&#243;gico&#46;</p><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios histol&#243;gicos</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Preparaci&#243;n del tejido</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></span><p class="elsevierStylePara">Se tomaron muestras de 3mm de tejido renal de los polos superior e inferior&#46; Una parte fue fijado en formalina al 10&#37; y Methyl Carnoy&#191;s para estudio de hematoxilina-eosina y PAS para luego ser incluidas en parafina&#44; y otra en Tissue Freexing M&#233;dium como preservador y fueron congeladas en una mezcla de hielo seco y acetona y conservadas a &#191;70&#186;C&#44; para estudio inmunohistol&#243;gico&#46;<span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Tinci&#243;n con &#225;cido per-iodico de Schiff &#40;PAS&#41; para muestras en parafina&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Las biopsias en parafina fueron sometidas a coloraci&#243;n <span class="elsevierStyleUnderline"> con </span> &#193;cido Peri&#243;dico de Schiff o PAS <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">41</span></span>&#46; <span class="elsevierStyleSup"></span>Se examinaron bajo el microscopio de luz entre 200 y 250 t&#250;bulos en cada tejido&#44; con aumento de 60 X y ocular 10X&#46; Todos los t&#250;bulos en el &#225;rea cortical y yuxtaglomerular en cada biopsia fueron examinados y clasificados en t&#233;rminos de porcentaje de &#225;rea de las secciones que mostraban da&#241;o histol&#243;gico <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">42</span></span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La severidad de la lesi&#243;n tubular fue clasificada de acuerdo al siguiente criterio&#58; <span class="elsevierStyleBold">Normal o no injuria&#61;</span> t&#250;bulos intactos con c&#233;lula tubular normal y conservaci&#243;n del borde en cepillo&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> Lesi&#243;n o da&#241;o de la c&#233;lula tubular </span></span><span class="elsevierStyleUnderline"> &#61; perdida del borde en cepillo </span>&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> Necrosis tubular focal </span></span><span class="elsevierStyleUnderline"> &#61; perdida del borde en cepillo con detritus intratubular y preservaci&#243;n de la membrana basal tubular&#46; <span class="elsevierStyleBold">Necrosis completa</span>&#61; necrosis del t&#250;bulo y ruptura de la membrana basal tubular con salida de citoplasma </span><span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Tinci&#243;n por inmunofluorescencia indirecta con floresce&#237;na para muestras de biopsias congeladas&#46;</span></span><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios inmunohistol&#243;gicos se realizaron en secciones congeladas de 4 mm de espesor obtenido de los tejidos renales de las ratas en estudio&#46; Con anticuerpos monoclonales apropiados para infiltraci&#243;n de linfocitos &#40;rat&#243;n anti CD5 de rata&#41; &#40;Biosource&#46;USA&#41;&#44; el cual se une al ant&#237;geno CD5&#44; expresado mayoritariamente en linfocitos T y minoritariamente en una subpoblaci&#243;n de linfocitos B&#46; Un segundo anticuerpo monoclonal rata anti IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na es a&#241;adido para detectar la reacci&#243;n anterior&#46; &#40;Accurate Chemical&#46;USA&#41;&#46; La determinaci&#243;n de monocitos-macr&#243;fagos se fundamenta en la detecci&#243;n del ant&#237;geno de monocitos-macr&#243;fagos con anticuerpos monoclonales&#44; donde el primero &#40;rat&#243;n anti-ED-1 de rata&#41; &#40;Biosource&#46;USA&#41; se une al ant&#237;geno&#46; Un segundo anticuerpo monoclonal rata anti IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na es a&#241;adido para detectar la reacci&#243;n anterior&#46; &#40;Accurate Chemical&#46; USA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Determinaci&#243;n de creatinina</span></span></p><p class="elsevierStylePara">A cada una de las ratas en estudio se les extrajo 0&#46;5 ml de sangre perif&#233;rica sin anticoagulante&#44; por punci&#243;n de la vena caudal&#46; Se determin&#243; los valores de creatinina s&#233;rica basal y diariamente durante los 5 d&#237;as del experimento&#46; La medici&#243;n se realiz&#243; por el m&#233;todo de Jaff&#233; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">43</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Metodolog&#237;a estad&#237;stica</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados son expresados en promedios y desviaci&#243;n est&#225;ndar de los grupos estudiados&#46; Los resultados a los 2 y 5 d&#237;as se determinaron por la prueba de anova con post-test de Turkey&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">RESULTADOS</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">I&#46;- La administraci&#243;n de MMF previo a la isquemia-reperfusi&#243;n aumenta ligeramente la creatinina</span></span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">La inducci&#243;n de I-R aument&#243; marcadamente la creatinina desde el primer d&#237;a post-isquemia&#44; siendo m&#225;s acentuada al segundo d&#237;a&#46; &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> La creatinina s&#233;rica en el segundo d&#237;a fue significativamente menor en el grupo pre-tratado que en los otros dos grupos &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46; A los 5 d&#237;as la creatinina se normaliz&#243; en todos los grupos &#40;Fig&#46; 1 </span><span class="elsevierStyleUnderline"> &#41; </span></p><p class="elsevierStylePara">Es este estudio los cambios determinados por concentraci&#243;n de creatinina s&#233;rica&#44; observamos que el pre-tratamiento con MMF resulta en protecci&#243;n funcional de la injuria de I-R donde el grupo pre-tratado con MMF mantuvo valores bajos de creatinina desde el primer d&#237;a post-isquemia en comparaci&#243;n con los grupos post-tratados y controles en los cuales la creatinina se elev&#243; desde el inicio&#44; con valores m&#225;s altos al segundo d&#237;a&#44; alcanzando los 3 grupos valores normales al quinto d&#237;a&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">II&#46;- Cambios histol&#243;gicos en el tejido renal al segundo y quinto d&#237;a posterior a la isquemia-reperfusi&#243;n</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Un n&#250;mero de ratas en el grupo MMF-pre &#40;n&#61;8&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;5&#41; y control &#40;n&#61;3&#41;&#44; fueron sacrificado para evaluar el tejido renal al segundo d&#237;a&#44; y al quinto d&#237;a posterior a la isquemia&#191;reperfusi&#243;n en el <span class="elsevierStyleUnderline"> grupo MMF-pre &#40;n&#61;7&#41;&#44; MMF-post&#46; y control &#40;n&#61;9&#41;&#46; </span> El da&#241;o tubulointersticial estuvo presente en los 3 grupos de animales siendo mayor en las ratas no tratadas con MMF a diferencia de las que recibieron MMF donde se observaron menos cambios histol&#243;gicos y menos da&#241;o tubulointersticial&#46; A las biopsias tomadas al segundo y quinto d&#237;a se les determin&#243; infiltraci&#243;n de linfocitos y macr&#243;fagos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;-1&#46;- Cuantificaci&#243;n histol&#243;gica del grado de necrosis &#40;PAS&#41; al segundo y quinto d&#237;a&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; el grado de da&#241;o histol&#243;gico por tinci&#243;n con &#40;PAS&#41;&#46; La extensi&#243;n del da&#241;o fue evaluado en t&#233;rminos de porcentajes de &#225;rea en las secciones de tejido que mostraban alg&#250;n nivel de da&#241;o histol&#243;gico&#46; En la tabla I&#44; se observan los hallazgos histol&#243;gicos&#44; al segundo d&#237;a la necrosis tubular se observ&#243; con tendencia mas acentuada en el grupo control&#44; donde 61 &#43;&#47;- 25 &#37; de los t&#250;bulos presentaban necrosis &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Aunque la necrosis tubular estuvo presente en el grupo MMF-pre 34 &#43;&#47;- 22 y en el MMF-post 54 &#43;&#47;- 28 &#37;&#44; la diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa&#46; Al quinto d&#237;a la necrosis tubular fue mas acentuada en el grupo MMF-post&#44; se observ&#243; que las ratas de este grupo presentaban necrosis de la c&#233;lula epitelial tubular&#44; con detritus intratubular y en algunos casos se observ&#243; membrana basal conservada&#46; Se determin&#243; que la necrosis en el grupo MMF-post fue 33 &#43;&#47;- 27 vs 4 &#43;&#47;- 5&#37; en el control&#44; la diferencia fue estad&#237;sticamente significativa p&#60;0&#46;05&#46; En el grupo MMF-pre fue 17 &#43;&#47;- 20&#37;&#46; Aun cuando mostr&#243; tendencia a disminuir no hubo diferencias significativas al compararlo con los grupos MMF-post y control&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;2&#46;- I</span><span class="elsevierStyleItalic">nfiltraci&#243;n de</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span><span class="elsevierStyleItalic">linfocitos &#40;CD5&#41; al segundo y quinto d&#237;a posterior a la isquemia-reperfusi&#243;n</span><span class="elsevierStyleItalic"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">La infiltraci&#243;n de linfocitos fue demostrada por la detecci&#243;n de la mol&#233;cula CD5&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de c&#233;lulas CD5 positivas de las ratas del grupo MMF-post al segundo d&#237;a fue de 10 &#43;&#47;- 4 vs 3 &#43;&#47;- 3 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el grupo MMF-pre&#46; El tratamiento previo con MMF redujo la infiltraci&#243;n&#46; La diferencia fue estad&#237;sticamente significativa p&#60;0&#46;01&#46; En el grupo control fue de 10 &#43;&#47;- 4 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; al compararlo con el grupo MMF-pre hubo diferencias significativas p&#60;0&#46;05&#44; mientras que con el MMF-post no mostr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;Fig&#46; 3A y 4&#41;&#46; La infiltraci&#243;n de linfocitos CD5 positivas al quinto d&#237;a se observ&#243; aumentada en el grupo control en comparaci&#243;n al segundo d&#237;a&#46; En el MMF-pre&#44; el n&#250;mero de c&#233;lulas CD5 positivas aument&#243; ligeramente 6 &#43;&#47;- 5 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span> y en el MMF-post se observ&#243; levemente disminuido 8 &#43;&#47;- 8 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2 </span>comparado con el segundo d&#237;a&#46; El grupo control aumento sustancialmente 19 &#43;&#47;- 23 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Sin embargo&#44; las diferencias no fueron significativas entre ambos grupos experimentales y con respecto al grupo control &#40;Fig&#46; 3B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;3&#46;- </span><span class="elsevierStyleItalic">Infiltraci&#243;n de monocitos &#40;ED1&#41; al segundo d&#237;a&#46; y quinto d&#237;a posterior a la isquemia-reperfusi&#243;n</span></span><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia de monocitos se demostr&#243; por la detecci&#243;n de la mol&#233;cula ED1&#46; Al segundo d&#237;a en el grupo control hubo mayor n&#250;mero de c&#233;lulas ED1 positivas 64 &#43;&#47;- 46 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;que en las ratas MMF-pre 10 &#43;&#47;- 9 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La diferencia fue estad&#237;sticamente significativa&#44; p&#60;0&#46;05&#46; En el grupo MMF-post fue 55 &#43;&#47;- 40 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Al comparar los grupos MMF-pre y MMF-post se observ&#243; diferencias significativas&#44; p&#60;0&#46;05 &#40;fig&#46; 5A y 6&#41;&#46; Las diferencias entre el grupo control y el MMF-post no fueron significativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A los 5 d&#237;as&#44; el n&#250;mero de c&#233;lulas ED1 positivas se observ&#243; disminuido en comparaci&#243;n con el segundo d&#237;a&#46; La infiltraci&#243;n de c&#233;lulas ED1 persisti&#243; mas elevada en el grupo control 31 &#43;&#47;- 33 y en el grupo MMF-post&#46; 24 &#43;&#47;- 18 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; en el MMF-pre 5 &#43;&#47;- 5 cel&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Al compararlos no hubo diferencias entre los grupos &#40;fig&#46; 5 B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N </span></p><p class="elsevierStylePara">La injuria por isquemia-reperfusi&#243;n es causa com&#250;n de disfunci&#243;n renal en pacientes trasplantados y representa un factor de riesgo adicional para el desarrollo de insuficiencia renal aguda <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;44</span></span>&#46; <span class="elsevierStyleSup"></span>Los ri&#241;ones&#44; que normalmente son muy perfundidos&#44; son particularmente vulnerables al deterioro por hipoperfusi&#243;n o isquemia <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">45</span></span>&#46; La injuria de isquemia&#191;reperfusi&#243;n genera una respuesta inflamatoria que causa da&#241;o al tejido renal&#44; asociado con severo deterioro de la c&#233;lula epitelial&#44; activaci&#243;n del endotelio&#44; activaci&#243;n de proteasas&#44; producci&#243;n de citocinas y expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n con subsecuente infiltraci&#243;n de leucocitos en el ri&#241;&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;9&#44;11</span></span>&#46; La recuperaci&#243;n celular despu&#233;s de la IRA es la &#250;nica v&#237;a para mejorar el da&#241;o&#44; siendo los mecanismos que median esta recuperaci&#243;n&#44; complejos y aun poco entendidos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">35</span></span>&#46; <span class="elsevierStyleSup"></span>El modelo de IRA inducido en ratas por injuria de I-R ha sido recientemente usado para evaluar sus efectos sobre ri&#241;&#243;n&#44; demostr&#225;ndose que est&#225; asociado a da&#241;o renal <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;46</span></span>&#46; Existe evidencia del retardo en la recuperaci&#243;n funcional y estructural de la isquemia renal postrasplante&#44; en comparaci&#243;n con la insuficiencia renal aguda de etiolog&#237;a diferente&#44; lo cual ha sido relacionado con el uso de drogas inmunosupresoras <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;46&#44;47</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup"> </span></span>Las drogas inmunosupresoras m&#225;s frecuentemente usados en trasplante renal son los inhibidores de la calcineurina entre los cuales est&#225;n la ciclosporina A y el tacrolimus&#44; los cuales est&#225;n asociados con efectos adversos&#44; especialmente nefrot&#243;xicidad <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">48</span></span>&#46; Tambi&#233;n el MMF&#44; un inhibidor reversible&#44; no competitivo de la s&#237;ntesis de novo de las purinas&#44; con m&#237;nima nefrotoxicidad&#44; suprime la proliferaci&#243;n de linfocitos T&#44; linfocitos B y monocitos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;49&#44;50</span></span>&#46; El MMF ha sido usado en modelos de IRA isqu&#233;mico inducido en ratas para evaluar sus efectos sobre ri&#241;&#243;n&#44; demostr&#225;ndose que disminuye la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Previamente hemos reportado que el MMF administrado posterior a la inducci&#243;n de I-R agrava el da&#241;o renal&#44; sin embargo&#44; existen diferencias entre ambos modelos&#44; en el primero&#44; la inducci&#243;n de isquemia fue en ambos ri&#241;ones durante 45 minutos&#44; en el presente trabajo&#44; la isquemia renal fue durante 40 minutos y solo en el ri&#241;&#243;n izquierdo&#44; posteriormente se realiz&#243; nefrectom&#237;a contralateral&#44; probablemente la inducci&#243;n de isquemia durante mayor per&#237;odo de tiempo&#44; podr&#237;an explicar mayor da&#241;o en el grupo post-tratado con MMF reportado previamente <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">51</span></span>&#46; En el presente estudio se plante&#243; la administraci&#243;n previa de MMF para inhibir los efectos tempranos de infiltraci&#243;n celular y evaluar su implicaci&#243;n en la evoluci&#243;n de la IRA isqu&#233;mica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Recientemente algunos investigadores reportaron en un modelo de I-R en ratas con nefrectom&#237;a contralateral&#44; tratadas con MMF posterior a la isquemia&#44; que la recuperaci&#243;n funcional de la isquemia no se vio afectada por el MMF <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3</span></span>&#46; Esta caracter&#237;stica coincide con lo observado en este estudio&#44; donde a los 2 d&#237;as posteriores a la I-R la creatinina en el grupo post-tratado y control son similares&#44; llegando a niveles normales a los 5 d&#237;as&#46; La diferencia con nuestro modelo est&#225; dada por la administraci&#243;n previa de MMF 48 horas antes de la inducci&#243;n de la I-R&#44; en este grupo la creatinina se observ&#243; significativamente disminuida a los 2 d&#237;as en comparaci&#243;n con el post-tratado y control&#46; Similares resultados fueron reportados en estudios previos donde en isquemia bilateral en ratas pre-tratadas con MMF 2 d&#237;as previos a la isquemia&#44; observaron protecci&#243;n funcional de la injuria de I-R renal a los 2 d&#237;as&#44; lo que apoya el efecto citoprotector del MMF por disminuci&#243;n de los cambios hemodin&#225;micos y de la funci&#243;n tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">46</span></span>&#46; Estudios en modelos de I-R sugieren que la infiltraci&#243;n de leucocitos en el ri&#241;&#243;n est&#225; relacionada con el da&#241;o en el tejido&#44; muchos de los cuales se&#241;alan a los neutr&#243;filos&#44; linfocitos y macr&#243;fagos como mediadores importantes de este proceso report&#225;ndose cambios significativos en el infiltrado celular en esta patolog&#237;a&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;41&#44;52</span></span>&#46; Se ha <span class="elsevierStyleUnderline"> comunicado </span> que los leucocitos mononucleares comienzan a aparecer en el intersticio renal tan pronto como ocurre la IRA isquemica <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">19</span></span>&#46; Previamente se ha sugerido que el MMF no protege directamente contra la injuria isquemica en modelos de ratas&#44; pero interfiere a trav&#233;s de la reducci&#243;n en la expresi&#243;n de genes de RANTES&#44; importante en la quimiotaxis de macr&#243;fagos y c&#233;lulas T&#44; y de un factor inflamatorio asociado a macr&#243;fagos&#44; por lo cual hay reducci&#243;n en el da&#241;o renal&#44; enfatizando la contribuci&#243;n de la infiltraci&#243;n de leucocitos en el da&#241;o renal en el modelo de I-R <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">35</span></span>&#46; Esto podr&#237;a explicar los resultados de nuestro estudio donde la mayor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos a los 2 d&#237;as se observ&#243; en el grupo control&#44; coincidiendo con mayor da&#241;o histol&#243;gico traducido en necrosis&#46; Los 2 grupos tratados con MMF&#44; presentaron menor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos con menor necrosis&#44; siendo el grupo pre-tratado con MMF donde se evidenci&#243; menor grado de lesi&#243;n tubular asociado a menor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos&#46; Previamente se ha reportado que el MMF disminuye la proliferaci&#243;n inicial de la c&#233;lula tubular y consecuentemente disminuye la regeneraci&#243;n tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3</span></span>&#46; Otros autores reportaron observaciones similares de efectos adversos del MMF sobre el crecimiento celular y la liberaci&#243;n de citocinas de la c&#233;lula epitelial tubular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">53</span></span>&#46; Lo que podr&#237;a estar relacionado con los resultados de nuestro modelo a los 5 d&#237;as posterior a la isquemia donde observamos m&#237;nima necrosis tubular en el grupo control a diferencia de los grupos tratados con MMF que mostraron mayor necrosis&#44; siendo mas elevada en el grupo post-tratado&#46; Las diferencias observadas en el grado de necrosis a los 5 d&#237;as entre ambos grupos tratados con MMF&#44; donde el grupo pre-tratado presenta menor da&#241;o histol&#243;gico&#44; hace suponer que el MMF administrado previo a la inducci&#243;n de I-R&#44; adem&#225;s de inhibir la proliferaci&#243;n inicial de la c&#233;lula tubular y por lo tanto su regeneraci&#243;n&#44; inhibe la infiltraci&#243;n temprana de c&#233;lulas&#44; ya que el MMF bloquea la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en el endotelio vascular&#44; necesarias para iniciar la migraci&#243;n de las c&#233;lulas inflamatorias&#44; lo que explica tambi&#233;n la menor infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos y linfocitos en este grupo&#44; mientras que en grupo post-tratado la administraci&#243;n de MMF no fue antes de las 18 horas posterior a la isquemia&#44; lo cual puede explicar el mayor da&#241;o tisular y mayor n&#250;mero de macr&#243;fagos y linfocitos infiltrantes en este grupo&#46; Es decir&#44; el MMF afecta en forma diferente la IRA y la lesi&#243;n de I-R seg&#250;n el tiempo en el cual evaluemos la funci&#243;n renal&#46; Podr&#237;amos explicarlo de la siguiente manera&#58; El MMF inhibe la migraci&#243;n de c&#233;lulas al ri&#241;&#243;n as&#237; como la proliferaci&#243;n de las mismas e incluso de las propias c&#233;lulas renales&#44; estas c&#233;lulas pueden ser&#44; tanto las nocivas que migran en etapa inicial y causan da&#241;o como neutr&#243;filos&#44; o las que migran y proliferan posterior al da&#241;o y tienen funciones regenerativas&#44; es por eso&#44; que los animales tratados con MMF tienen menos da&#241;o al inicio &#40;menor infiltraci&#243;n de agresores&#41; pero igualmente menos regeneraci&#243;n a los 5 d&#237;as post isquemia &#40;menor infiltraci&#243;n de regeneradoras&#41;&#44; ocurriendo exactamente lo opuesto en el grupo control&#46; Investigaciones previas han sugerido que el tejido da&#241;ado es reparado por proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas del par&#233;nquima que sobreviven <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">39</span></span>&#46; En el ri&#241;&#243;n&#44; el origen de la regeneraci&#243;n celular que aparece despu&#233;s de la injuria renal no est&#225; bien establecido&#46; No se conoce si en el ri&#241;&#243;n adulto existen c&#233;lulas pluripotenciales stem cell que tienen el potencial de diferenciarse en c&#233;lulas epiteliales renales <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">54</span></span>&#46; Resulta interesante la observaci&#243;n del efecto adverso del MMF sobre el crecimiento de la c&#233;lula epitelial <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">53</span></span> asumiendo el hecho que el MMF es considerado un agente antiproliferativo selectivo de linfocitos&#44; debido a la potente inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de novo de 5&#191;guanosintrifosfato deshidrogena necesaria para su s&#237;ntesis <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">55</span></span>&#46; Aparentemente existe la posibilidad que el MMF afecte c&#233;lulas con alta actividad y capacidad proliferativa semejante a la observada en la c&#233;lula epitelial tubular y en c&#233;lulas del m&#250;sculo liso en ratas con aloinjerto de aorta&#44; inhibida por MMF <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">56</span></span>&#46; Estos hallazgos corroboran la no exclusividad de la acci&#243;n antiproliferativa del MMF sobre los linfocitos&#46; Estudios previos demostraron que el trasplante de c&#233;lulas progenitoras hematopoyeticas &#40;HSC&#41; o stem cell pueden contribuir a la regeneraci&#243;n tubular renal despu&#233;s de la injuria de isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Estas investigaciones demostraron que HSC de rat&#243;n pueden integrarse dentro de ri&#241;ones en regeneraci&#243;n y que esta integraci&#243;n aumenta despu&#233;s de la injuria de isquemia&#191;reperfusi&#243;n&#44; observ&#225;ndose disminuci&#243;n en la expresi&#243;n del marcador com&#250;n leucocitario CD45&#46;2 y aumentando la expresi&#243;n de marcadores de c&#233;lulas renales&#44; demostrando que las HSC pueden diferenciarse en c&#233;lulas tubular renal durante la regeneraci&#243;n posterior a la injuria de isquemia-reperfusi&#243;n en un modelo m&#250;rido <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">57</span></span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup"> </span></span>Resulta interesante suponer la posibilidad de un mecanismo de da&#241;o mediado por el MMF al actuar sobre la integraci&#243;n de estas c&#233;lulas progenitoras al tejido renal e inhibiendo su proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n en c&#233;lulas epitelial tubular renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en este trabajo se corrobora que el MMF dado despu&#233;s de la inducci&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; no modifica el da&#241;o renal y que el tratamiento previo con MMF mejora el da&#241;o renal temprano &#40;dos d&#237;as&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Agradecemos el financiamiento de este trabajo a la Asociaci&#243;n de Amigos del Ri&#241;&#243;n y al Centro de Medicina y Cirug&#237;a Experimental&#46; Facultad de Medicina&#46; Universidad del Zulia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REFERENCIAS</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Alkhunazi AM&#44; Schrier RW&#46; Management of acute renal failure&#58;New perspective&#46; Am J Kidney Dis &#46; 1996&#46; 315-28&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Ysebaert DK&#44; De Greef KE&#44; Vercauteren SR&#44; Ghielli M&#44; Verpooten GA&#44; Eyskens EJ&#44; De Broe ME&#46; Identification and kinetics of leucocytes after severe ischaemia&#47;reperfusion renal injury&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2000&#46; 1562-74</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Ysebaert DK&#44; De Greef KE&#46;&#44; Vercauteren SR&#46;&#44; Verhulst A&#44; Kockx M&#44; Verpooten GA&#46;&#44; De Broe ME&#46; Effect of immunosuppression on damage&#44; leukocyte infiltration&#44; and regeneration after severe warrm ischemia&#47;reperfusion renal injury&#46; Kidney Int&#46; 2003&#46; 864-73&#46; </p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Bonventre JV&#46; Mechanisms of ischemic acute renal failure&#46; Kidney Int&#46;1993&#46;1160-78&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Eickelberg O&#44; Seebach F&#44; Riordan M&#44; Thulin G&#44; Mann A&#44; Reidy KH&#44; Van why SK&#44; Kashgarian M&#44; and Siegel N&#46; Funtional activation of heat shock factor and hypoxia inducible factor in the kidney&#46; J Am Soc Nephrol&#46; 2002&#46; 2094-101&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Gobe G&#44; Willgoss D&#44; Hogg N&#44; Schoch E&#44; Endre Z&#46; Cell survival or death in renal tubular epithelium after ischemia-reperfusion injury&#46; Kidney Int&#46;1999&#46; 1299-1304&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7 Morimoto RI&#46; Regulation of the heat shock transcriptional response&#58; cross talk between a family of heat shock factors&#44; molecular chaperones&#44; and negative regulators&#46; Genes Dev &#46; 1998&#46;3788-96&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Safirstein R&#46; Gene expresion in nephrotoxic and ischemic acute renal failure&#46; Am J Soc Nephrol&#46; 1994&#46; 1387-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Ashworth SL&#44; Molitoris BA&#46; Pathophysiology and functional significance of apical membrane disruption during ischemia&#46; Curr Opin Nephrol Hypertens&#46; 1999&#46; 449-58&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46; Rabb H&#44; Daniels F&#44; O&#191;Donnell M&#44; Haq M&#44; Saba SR&#44; Keane W&#44;Tang WW&#46; Pathophysiological role of T lymphocytes in renal ischemia-reperfusion injury in mice&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46; F525-F531&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46; Sutton TA&#44; Molitoris BA&#46; Mechanisms of cellular injury in ischemic acute renal failure&#46; Semin Nephrol&#46; 1998&#46; 490-97&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46; Lieberthal W&#44; Levine JS&#46; Mechanisms of apoptosis and its potential role in renal tubular epithelial cell injury&#46; Am J Physiol&#46; 1996&#46; F477-F488&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46; Saikumar P&#44; Dong Z&#44; Weinberg JM&#44; Venkatachalam MA&#46; Mechanisms of cell death in hipoxia&#47;reoxygenation injury&#46; Oncogene&#46; 1998&#46; 3341-49&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46; Goes N&#44; Urmson J&#44; Ramasar V&#44; and Holloran PF&#46; Ischemic acute tubular necrosis induces an extensive local cytokine response&#46; Evidence for induction of interferon-gamma&#44; transforming growth factor-beta 1&#44; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor&#44; interleukin-2&#44; and interleukin-10&#46;Transplantation&#46;1995&#46; 565-72&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46; Jennische E&#44; Andersson G&#46; Selective damage to S3-segments in post-ischemic kidney as demonstrated by a simple histochemical method&#46; Acta Pathol Microbiol Immunol Scand &#40;A&#41; 1986&#46;167-68&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46; Lemay S&#44; Rabb H&#44; Postler G&#44; and Singh AK&#46; Prominent and sustained up-regulation of gp130-signaling cytokines and the chemokine MIP-2 in murine renal ischemia-reperfusion injury&#46; Transplantation&#46; 2000&#46; 1056-1063&#46; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17&#46; Springer TA&#46; Adhesion receptors of the immune system&#46; Nature&#46; 1990&#46;425-34&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46; Venkatachalam MA&#44; Bernard DB&#44; Donohoe JF&#44; Levinsky NG&#46; Ischemic damage and repair in the rat proximal tubule&#58; differences among the S1&#44; S2&#44; and S3 segments&#46; Kidney Int&#46;1978&#46; 31-49&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46; Takada M&#44; Nadeau KC&#44; Shaw GD&#44; Marquette KA&#44; and Tilney NL&#46; The cytokine-adhesion molecule cascade in ischemia&#47;reperfusion injury of the rat kidney&#46; Inhibition by a soluble P-selectin ligand&#46; J Clin Invest&#46; 1997&#46; 2682-90&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46; Thadhani R&#44; Pascual M&#44; Bonventre JV&#46; Acute renal failure&#46; N Engl J Med&#46; 1996&#46;1448-60&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46; Kelly JK&#44; Williams WW Jr&#44; Colvin RB&#44; Bonventre JV&#46; Antibody to intracellular adhesion molecule-1 protects the kidney against ischemic injury&#46; Proc Natl Acad Sci USA&#46; 1994&#46; 812-16&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46; Kelly KJ&#44; Williams WW Jr&#44; Colvin RB&#44; Bonventre JV&#46; Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are protected against ischemic renal injury&#46; J Clin Invest&#46; 1996&#46; 1056-63&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23&#46; Lieberthal W&#46; Biology of ischemic and toxic renal tubular cell injury&#58; Role of nitric oxide and the inflammatory response&#46; Curr Opin Nephrol Hypertens 1998&#46; 289-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24&#46; Noiri E&#44; Peresleni T&#44; Miller F&#44; Goligorsky MS&#46; In vivo targeting of inducible NO synthase with oligodeoxynucleotides protects rat kidney against ischemia&#46; &#46; J Clin Invest&#46; 1996&#46; 2377-83&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25&#46; Shoskes DA and Halloran PF&#46; Delayed graft function in renal transplantation&#58; etiology&#44; management and long-term significance&#46; J Urol&#46; 1996&#46; 1831-40&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26&#46; Shoskes DA&#44; Parfrey NA&#44; and Halloran PF&#46; Increased major histocompatibility complex antigen expression in unilateral ischemic acute tubular necrosis in the mouse&#46; Transplantation&#46; 1990&#46; 201-08&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27&#46; Allison A&#44; Eugui E&#46; Mycophenolate mofetil a rationally designed immunosuppresive drug&#46; Clinic Transplantation&#46; 1993&#46; 96-112&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28&#46; Allison A&#44; Eugui E&#46; Purine metabolism and immunosuppressive effects of mycophenolate mofetil &#40;MMF&#41;&#46; Clinic Transplantation&#46; 1996&#46; 77-84&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29&#46; Danoff T&#46; Chemokines in interstitial injury&#46; Kidney Int&#46;1998&#46;1807-08&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30&#46; Fujihara CK&#44; Malheiros DM&#44; Zatz R&#44; Noronha ID&#46; &#46; Mycophenolate mofetil attenuates renal injury in the rat remnant kidney&#46; Kidney Int&#46; 1998&#46; 1510-19&#46;</p><p class="elsevierStylePara">31&#46; Kopp U and Dibona G&#58; Neural control of renal function&#46; En&#58; Seldin D&#44; Giesbisch G&#46; The Kidney&#58; Physiology and Pathophysiology&#44; Raven Press &#40;New York&#41;&#46;USA&#46; 1992&#59;pp 1187-92&#46;</p><p class="elsevierStylePara">32&#46; Romero F&#44; Rodr&#237;guez-Iturbe B&#44; Parra G&#44; Gonz&#225;lez L&#44; Herrera J&#44; Tapia E&#46; Mycophenolate mofetil prevents the progressive renal failure induced by 5&#47;6 renal ablation in rats&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> </span>Kidney Int&#46;1999&#44; 945-55&#46;</p><p class="elsevierStylePara">33&#46; Schiller B&#44; Moran J&#46; Focal glomerulosclerosis in the remnant kidney model--an inflammatory disease mediated by cytokines&#46; Nephrology Dialysis Transplantation&#46; 1997&#46; 430 &#191; 37&#46;</p><p class="elsevierStylePara">34&#46; Sigmon D&#44; Beierwaltes W&#46; Influence of nitric oxide in the chronic phase of two-kidney&#44; one clip renovascular hypertension&#46; Hypertension&#46;1998&#46; 649-56&#46;</p><p class="elsevierStylePara">35&#46; Di Fein S&#44; Yoshihide F&#44; Taiki F&#44; Tetsu G&#44; Katsuhiko Y&#44; and Akira H&#46; Mycophenolate mofetil inhibits regenerative repair in uranyl acetate-induced acute renal failure by reduced interstitial cellular response&#46; American Journal Pathology&#46; 2002&#46; 217-27&#46;</p><p class="elsevierStylePara">36&#46; Badid C&#44; Vincent M&#44; McGregor B&#44; Melin M&#44; Hadj-Aissa A&#44; Veysseyre C&#44; Hartmann DJ&#44; Desmouliere A&#44; Laville M&#46; Mycophenolate mofetil reduces myofibroblast infiltration and collagen III deposition in rat remnant kidney&#46; Kidney Int&#46; 2000&#59; 51-61&#46;</p><p class="elsevierStylePara">37&#46; Nigam S&#44; Lieberthal W&#46; Acute renal failure&#46; III&#46; The role of growth factors in the process of renal regeneration and repair&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46;F3-F11&#46;</p><p class="elsevierStylePara">38&#46; Safirstein R&#46; Gene expression in nephrotoxic and ischemic acute renal failure&#46; J Am Soc Nephrol&#46; 1994&#46; 1387-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">39&#46; Anderson DJ&#44; Gage FH&#44; Weissman IL&#46; Can stem cell cross lineage boundaries&#63; Nat Med&#46; 2001&#46;393-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">40&#46; Cruzado JM&#44; Torras J&#44; Riera M&#44; Herrero I&#44; Hueso M&#44; Espinosa L&#44; Condom E&#44; Lloberas N&#44; Bover J&#44; Alsina J&#44; Griny&#243; JM&#46; Influence of nephron mass in development of chronic renal failure after prolonged warm renal ischemia&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46;F259-F269&#46;</p><p class="elsevierStylePara">41&#46; Forbes JM&#44; Hewitson TD&#44; Becker GJ and Jones CL&#46; Ischemic acute renal failure&#58; long-term histology of cell and matrix changes in the rat&#46; Kidney Int&#46; 2000&#46;2375-85&#46;</p><p class="elsevierStylePara">42&#46; Nava M&#44; Romero F&#44; Quiroz Y&#44; Parra G&#44; Bonet L&#44; and Rodr&#237;guez-Iturbe B&#46; Melatonin attenuates acute renal failure and oxidative stress induced by mercuric chloride in rats&#46; Am J Physiol Renal Physiol&#46; 2000&#46; F910-F918&#46;</p><p class="elsevierStylePara">43&#46; Kaplan-Pesce&#46; Qu&#237;mica Cl&#237;nica&#46; Teor&#237;a An&#225;lisis y Correlaci&#243;n&#46; Editorial Panamericana&#44; 1992&#59; pp 32-56</p><p class="elsevierStylePara">44&#46; Land W&#44; Messmer K&#46; The impact of ischemia&#47;reperfusion injury on specific and nonspecific&#44; early and late chronic events after organ transplantation&#46; Transplant Rev 1996&#46; 93-103&#46; </p><p class="elsevierStylePara">45&#46; Sanfilippo F&#44; Vaughn WK&#44; Spees Ek&#44; Lucas BA&#46; The detrimental effect of delayed graft function in cadaver donor renal transplantation&#46; Transplantation&#46; 1984&#46;643-48&#46;</p><p class="elsevierStylePara">46&#46; Ventura CG&#44; Coimbra TM&#44; De Campos SB&#44; De Castro I&#44; Yu L&#44; and Seguro AC&#46; Mycophenolate mofetil attenuates renal ischemia&#47;reperfusion injury&#46; Am J Soc Nephrol&#46; 2002&#46; 2524-33&#46;</p><p class="elsevierStylePara">47&#46; Finn WF&#46; Recovery from acute renal failure in acute renal failure&#46; De Brenner BM&#44; New Yokr&#46; USA&#46; Edited Churchill&#44; 1988&#59; pp875-10&#46;</p><p class="elsevierStylePara">48&#46; Mattos AM&#44; Olyaei AJ&#44; Bennet WM&#46; Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs&#58; long-term consequences and challenge for the future&#46; Am J Kidney Dis&#46; 2000&#46; 333-46&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">49&#46; Aderem A&#44; Underhill DM&#46; Mechanisms of phagocytosis in macrophages&#46; Annu Rev Immunol&#46; 1999&#46; 593-623&#46;</p><p class="elsevierStylePara">50&#46; Jones EA&#44; Shoskes DA&#46; The effect of mycophenolate mofetil and polyphenolic bioflavonoids on renal ischemia reperfusion injury and repair&#46; J Urol&#46; 2000&#46; 999-1004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">51&#46; Gonzalez N&#44; Alvarez V&#44; Pons H&#44; Parra G&#44; Quiroz Y&#44; and Rodr&#237;guez-Iturbe B&#46; Mycophenolate mofetil aggravates post-ischemic acute renal failure in rats&#46; Trasplantation Proceedings&#46; 2002&#59; 34&#46;1-000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">52&#46; De Greef KE&#44; Ysebaert DK&#44; Ghielli M&#44; Vercauteren SR&#44; Nouwen EJ&#44; Eyskens EJ&#44; De Broe ME&#46; Neutrophils and acute ischemia-reperfusion injury&#46; J Nephrol&#46; 1998&#46; 110-15&#46;</p><p class="elsevierStylePara">53&#46; Baer P&#44; Gauer S&#44; Hauser I&#46; Effects of mycophenolic acid on human renal proximal and distal tubular cells in vitro&#46; Nephrol Dial Transplant 184-90&#46;</p><p class="elsevierStylePara">54&#46; Al-Awqati Q&#44; Oliver JA&#46; Stem cells in the kidney&#46; Kidney Int&#46; 2002&#46; 387-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">55&#46; Eugui EM&#44; Mirkovich A&#44; Allison AC&#46; Lymphocyte-selective antiproliferative and immunosuppressive effects of mycophenolic acid in mice&#46; Scand J Immunol&#46; 1991&#46; 175-83&#46; </p><p class="elsevierStylePara">56&#46; Raisanen-Sokolowski A&#44; Vuoristo P&#44; Myllarniemi M&#44; Yilmaz S&#44; Kallio E&#44; Hayry P&#46; Mycophenolate mofetil &#40;MMF&#44; RS-61443&#41; inhibits inflammation and smooth muscle cell proliferation in rat aortic allografts&#46; Transplantat Immunol&#46; 1995&#46; 342-51&#46;</p>  57&#46; Lin F&#44; Cordes K&#44; Li L&#44; Hood L&#44; Couser WG&#44; Shankland SJ&#44; and Igarashi P&#46; Hematopoietic stem cells contribute to the regeneration of renal tubules after renal ischemia-reperfusion injury in mice&#46; Am J Soc Nephrol&#46; 2003&#46;1188-99&#46;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   <span class="elsevierStyleBold">FIGURA 1&#58; NIVELES DE CREATININA S&#201;RICA EN RATAS CON IRA ISQUEMICA TRATADAS CON MMF Y CONTROLES</span><p class="elsevierStylePara">Ratas del grupo MMF-pre y MMF-post&#44; recibieron MMF &#40;20mg&#47;Kg&#47;d&#41;&#59; 2 d&#237;as previos a la inducci&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n y 1 d&#237;a despu&#233;s respectivamente&#44; las ratas del grupo control recibieron veh&#237;culo &#40;agua destilada&#41;&#46; Los resultados representan el promedio &#43;&#47;- la desviaci&#243;n est&#225;ndar en cada d&#237;a&#46; &#42; p&#60;0&#46;01 &#42;&#42; p&#60;0&#46;001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">IRA&#58; Insuiciencia renal aguda&#44; MMF&#58; Micofenolato mofetil</p>  &#160;   &#160;   <span class="elsevierStyleBold">FIGURA 2&#58; CAMBIOS ESTRUCTURALES EN EL TUBULOINTERSTICIO RENAL AL SEGUNDO&#160; Y QUINTO D&#205;A POSTERIOR A LA ISQUEMIA-REPERFUSI&#211;N</span><p class="elsevierStylePara">&#40;A&#41; La tinci&#243;n con PAS demostr&#243; al segundo d&#237;a en el grupo control necrosis tubulointersticial con dilataci&#243;n tubular &#40;flechas&#41; y &#225;reas de da&#241;o con esclerosis y dilataci&#243;n &#40;cabeza de flecha&#41;&#46; &#40;B&#41; Al quinto d&#237;a en el grupo MMF-post se demostr&#243; necrosis de la c&#233;lula epitelial tubular con detritus intratubular&#46; &#40;C&#41; Biopsia al quinto d&#237;a en el grupo control muestra una apariencia normal&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> Magnificaci&#243;n&#58;400X </span>&#46;</p>  PAS&#58; &#193;cido per-iodico de Schiff&#46;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;  <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FIGURA 3&#58; LINFOCITOS T CD5 POSITIVOS EN TUBULOINTERSTICIO RENAL AL SEGUNDO Y QUINTO D&#205;A POSTERIOR A LA ISQUEMIA-REPERFUSI&#211;N&#46;</span></p>  Biopsias de ratas de los tres grupo que fueron sacrificadas al segundo d&#237;a y quinto d&#237;a&#44; se trataron con anticuerpo monoclonal &#40;rat&#243;n anti-CD5 de rata&#41; y luego con un segundo anticuerpo rata anti-IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na&#46; Los valores representan el promedio &#43; la desviaci&#243;n est&#225;ndar de las ratas por grupo&#44; <span class="elsevierStyleUnderline"> se evalu&#243; c&#233;lulas positivas en no menos de 200 campos por rata </span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;A&#41; </span>Al segundo d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias del grupo MMF-pre &#40;n&#61;8&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;5&#41; y Control &#40;n&#61;3&#41;&#44; la diferencia entre los grupos MMF-pre y MMF-post &#44; MMF-pre y Control fue estad&#237;sticamente significativa&#44; p&#60;0&#46;01 y p&#60;0&#46;05&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleUnderline"> &#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;B&#41;</span> Al quinto d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias de los grupo MMF-pre &#40;n&#61; 7&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;9&#41; y Control &#40;n&#61;9&#41;&#44; al compararlos no hubo diferencias significativas&#46; </span>   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;  <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FIGURA 4&#58; INFILTRACI&#211;N DE LINFOCITOS T CD5 POSITIVOS AL SEGUNDO D&#205;A EN LOS GRUPOS MMF-PRE Y MMF-POST Y CONTROL </span></p><p class="elsevierStylePara">&#40;A&#41; Biopsias tratadas con anticuerpo monoclonal anti CD5 y un segundo anticuerpo marcado con fluoresce&#237;na demostr&#243; disminuci&#243;n de la infiltraci&#243;n de linfocitos al segundo d&#237;a en el grupo pre-tratado con MMF&#46; &#40;B&#41; Biopsia al segundo d&#237;a en el grupo post-tratado con MMF y &#40;C&#41; <span class="elsevierStyleUnderline"> Grupo control </span> muestran mayor infiltraci&#243;n de linfocitos&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> Magnificaci&#243;n&#58; 400X&#46; </span></p>  MMF&#58; Micofenolato mofetil   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;  <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FIGURA 5&#58; MONOCITOS ED1 POSITIVOS EN TUBULOINTERSTICIO RENAL AL SEGUNDO D&#205;A POSTERIOR A LA ISQUEMIA-REPERFUSI&#211;N&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Biopsias de ratas de los tres grupo que fueron sacrificadas al segundo d&#237;a y quinto d&#237;a&#44; se trataron con anticuerpo monoclonal &#40;rat&#243;n anti-CD5 de rata&#41; y luego con un segundo anticuerpo rata anti-IgG de rat&#243;n conjugado con fluoresce&#237;na&#46; Los valores representan el promedio &#43; la desviaci&#243;n est&#225;ndar de las ratas por grupo&#44; <span class="elsevierStyleUnderline"> se evalu&#243; c&#233;lulas positivas en no menos de 200 campos por rata </span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;A&#41; </span>Al segundo d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias del grupo MMF-pre &#40;n&#61;8&#41;&#44; MMF-post &#40;n&#61;5&#41; y Control &#40;n&#61;3&#41;&#44; la diferencia entre los grupos MMF-pre y MMF-post &#44; MMF-pre y Control fue estad&#237;sticamente significativa&#44; p&#60;0&#46;05 <span class="elsevierStyleUnderline"> &#46; <span class="elsevierStyleBold">&#40;B&#41;</span> Al quinto d&#237;a&#44; se estudiaron biopsias de los tres grupos MMF-pre&#44; &#40;n&#61;7&#41; MMF-post y Control &#40;n&#61;9&#41; en cada grupo&#46; </span> Al compararlos no hubo diferencias significativas&#46;</p>  &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   &#160;   <span class="elsevierStyleBold">FIGURA 6&#58; INFILTRACI&#211;N DE MONOCITOS ED1 POSITIVOS AL SEGUNDO D&#205;A EN EL GRUPO CONTROL Y PRETRATADO CON MMF </span><p class="elsevierStylePara">&#40;A&#41; Biopsias tratadas con anticuerpo monoclonal anti ED1 y un segundo anticuerpo marcado con fluoresce&#237;na demostr&#243; mayor infiltraci&#243;n de monocitos al segundo d&#237;a en el grupo control&#46; &#40;B&#41; Al segundo d&#237;a en el grupo pretratado con MMF se observa disminuci&#243;n de la infiltraci&#243;n de monocitos&#46; <span class="elsevierStyleUnderline"> Magnificaci&#243;n&#58; 400X&#46; </span></p><p class="elsevierStylePara">MMF&#58; Micofenolato mofetil</p>  var message="Atencion, accion no permitida.\n\nSi desea pegar un documento de WORD,utilice\nla opcion \"PEGAR DESDE WORD\" del editor web."; function clickIE() {if (document.all) {alert(message);return false;}} function clickNS(e) {if (document.layers||(document.getElementById&&!document.all)) { if (e.which==2||e.which==3) {alert(message);return false;}}} if (document.layers) {document.captureEvents(Event.MOUSEDOWN);document.onmousedown=clickNS;} else{document.onmouseup=clickNS;document.oncontextmenu=clickIE;} document.oncontextmenu=new Function("alert(message);return false") // --&gt; "
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        "resumen" => "Abstract&#46; Mycophenolate mofetil &#40;MMF&#41; is a purine synthesis inhibitor commonly used as immunosupresive agent in transplantation&#46; Kidney grafts undergo more or less prolonged cold ischemia after harvesting which results in variable degrees of ischemia reperfusion injury&#46; To determine whether the inhibition of early events of cellular infiltration may influence the severity of damage induced by ischemic acute renal failure&#44; 45 Sprague Dawley rats were given MMF at a dose of 20mg&#47;kg&#47;day &#40;MMF-rats&#41; by gavage 2 days before &#40;pre-MMF group&#44; n&#61;15&#41; or after &#40;post-MMF group&#44; n&#61;15&#41; clamping the left renal artery for 40 minutes followed by rigt-sided nephrectomy&#46; &#40;control group&#44; n&#61;15&#41; received vehicle&#46; Serum Creatinine &#40;Screat&#41; was measured daily in all groups&#46; On the 2nd post-ischemic day Screat was significantly lower &#40;p&#61;0&#46;001&#41; in pre-MMF group compared with post-MMF group and control group &#40;4 &#43;&#47;- 2mg&#47;dl post-MMF group vs 1&#46;7 &#43;&#47;- 1&#46;2 mg&#47;dl pre-MMF group&#44; control group 5&#43;&#47;-2&#44; p &#60; 0&#46;05&#41;&#46; Kidney biopsies shown that the histologic damage was 54 &#43;&#47;- 28&#37; in post-MMF group vs 34&#43;&#47;- 22&#37; in pre-MMF group and 61 &#43;&#47;- 25&#37; in control group &#40;pre-MMF vs post-MMF&#44; p NS&#41;&#46; On the 5th day post-ischemic&#44; MMF-rats showed more severe tubulointerstitial necrosis &#40;pre-MMF group&#58; 17 &#43;&#47;- 20 &#37;&#44; post-MMF group&#58; 33 &#43;&#47;- 27&#37;&#41; than controls &#40;4 &#43;&#47;- 5&#37;&#41;&#46; The severity of ATN was significantly higher in post-MMF group compared with controls &#40;p&#61;0&#46;01&#41;&#46; Tubulointersticial T-lymphocyte &#40;T CD 5&#41; and monocyte &#40;ED 1&#41; infiltration evaluated on the 2nd post-ischemic day was less intense in group I &#40;T CD5&#58; 3 &#43;&#47;- 3&#44; ED 1&#58; 10 &#43;&#47;- 9&#44; cel&#47;mm2&#41; compared to post-MMF group &#40;T CD 5&#58; 10 &#43;&#47;- 4&#44; ED 1&#58; 55 &#43;&#47;- 40&#41; and to control group &#40;T CD 5&#58; 10&#43;&#47;- 4&#44; ED 1&#58; 64 &#43;&#47;- 46&#41;&#46; However&#44; on the 5th post-ischemia day&#44; ED 1 infiltration was significantly higher in post-MMF group &#40;24 &#43;&#47;- 18&#37;&#41; compared to pre-MMF group &#40;5 &#43;&#47;- 5&#44; p NS&#41; and also in pre-MMF group vs control group &#40;31 &#43;&#47;- 33&#44; p &#60; 0&#46;05&#41;&#46; Our results suggest that MMF given before a renal ischemic insult may reduce the severity of histologic damage resulting from ischemia reperfusion injury&#46;"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
DOI:
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2024 Noviembre 20 6 26
2024 Octubre 222 60 282
2024 Septiembre 175 33 208
2024 Agosto 149 74 223
2024 Julio 181 35 216
2024 Junio 173 50 223
2024 Mayo 173 42 215
2024 Abril 168 45 213
2024 Marzo 128 37 165
2024 Febrero 116 42 158
2024 Enero 135 32 167
2023 Diciembre 123 42 165
2023 Noviembre 145 31 176
2023 Octubre 134 36 170
2023 Septiembre 161 37 198
2023 Agosto 132 33 165
2023 Julio 138 32 170
2023 Junio 158 26 184
2023 Mayo 131 32 163
2023 Abril 84 23 107
2023 Marzo 113 22 135
2023 Febrero 121 28 149
2023 Enero 115 31 146
2022 Diciembre 96 35 131
2022 Noviembre 114 50 164
2022 Octubre 122 46 168
2022 Septiembre 78 33 111
2022 Agosto 94 44 138
2022 Julio 70 56 126
2022 Junio 67 33 100
2022 Mayo 64 45 109
2022 Abril 79 39 118
2022 Marzo 98 56 154
2022 Febrero 88 37 125
2022 Enero 96 38 134
2021 Diciembre 69 52 121
2021 Noviembre 78 49 127
2021 Octubre 62 42 104
2021 Septiembre 75 46 121
2021 Agosto 77 51 128
2021 Julio 54 40 94
2021 Junio 42 24 66
2021 Mayo 63 28 91
2021 Abril 110 68 178
2021 Marzo 87 17 104
2021 Febrero 92 13 105
2021 Enero 53 27 80
2020 Diciembre 54 20 74
2020 Noviembre 65 10 75
2020 Octubre 57 19 76
2020 Septiembre 61 6 67
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2020 Julio 65 19 84
2020 Junio 79 28 107
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2020 Abril 66 15 81
2020 Marzo 92 14 106
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2020 Enero 79 23 102
2019 Diciembre 54 14 68
2019 Noviembre 67 22 89
2019 Octubre 65 11 76
2019 Septiembre 62 24 86
2019 Agosto 55 17 72
2019 Julio 64 14 78
2019 Junio 52 9 61
2019 Mayo 43 20 63
2019 Abril 110 22 132
2019 Marzo 41 10 51
2019 Febrero 37 12 49
2019 Enero 35 18 53
2018 Diciembre 79 24 103
2018 Noviembre 63 35 98
2018 Octubre 68 35 103
2018 Septiembre 74 22 96
2018 Agosto 66 24 90
2018 Julio 63 15 78
2018 Junio 42 11 53
2018 Mayo 53 17 70
2018 Abril 45 11 56
2018 Marzo 39 7 46
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2017 Febrero 26 4 30
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2016 Septiembre 123 4 127
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2016 Julio 173 6 179
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2015 Noviembre 97 0 97
2015 Octubre 101 0 101
2015 Septiembre 89 0 89
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