TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE LA HIALINOSIS SEGMENTARIA Y FOCAL PRIMARIA del ADULTO: UNA REVISION SISTEMATICA
IMMUNOSUPRESIVE THERAPY OF PRIMARY FOCAL SCLEROSING GLOMERULONEPHRITIS IN THE ADULT: A SYSTEMATIC REVIEW
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El tratamiento de esta enfermedad se ha desarrollado en paralelo al de la nefropatía por cambios glomeruares mínimos, como constituyente de una de las entidades del denominado síndrome nefrótico idiopatico, lo que dificulta su análisis como entidad aislada. </p><p class="elsevierStylePara">Dentro de un proyecto de realización de Guías de Practica Clínica (GPC) para el tratamiento del Síndrome Nefrótico, se nos encargó revisar el tratamiento de la HSF del adulto. Las GPC como orientadoras de los procesos de toma de decisión médica deben sustentarse en la realización rigurosa de revisiones sistemáticas sobre el tema, con metodología de medicina basada en la evidencia <span class="elsevierStyleSup">(6)</span>. Las cuestiones sobre las que se desarrollará la búsqueda y el análisis deben ser determinadas por un grupo de expertos que posteriormente analizarán sus resultados, opinaran sobre la jeraquización de la evidencia y recomendarán una alternativa en aquellos puntos en los que la literatura no ofrece soluciones o lo hace con bajo nivel de evidencia. El resultado global procedente de ese análisis y el algoritmo terapéutico recomendado se expondrán próximamente como parte de los capítulos de estas GPC y no forman parte de los contenidos de este articulo. </p><p class="elsevierStylePara">El propósito del presente trabajo es describir los resultados crudos de esta revisión sistemática, la valoración de los mismos y la metodología desarrollada para su obtención, puntos que no procede incluir en el resultado de síntesis que constituye una GPC.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL y METODO </span></p><p class="elsevierStylePara">1.- Objetivo </p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este trabajo es analizar y jerarquizar críticamente, mediante una revisión sistemática (RS), los resultados de las intervenciones sobre el tratamiento inmunosupresor del Síndrome Nefrósico por HSF, obtenidas mediante investigación clínica rigurosa, limitándonos exclusivamente a población adulta diagnosticada mediante biopsia renal.</p><p class="elsevierStylePara">Las preguntas que tratamos de resolver son las siguientes : 1.- Pautas de tratamiento esteroideo y/o inmunosupresor ; 2.- Alternativas en caso de respuesta inadecuada al tratamiento inicial.</p><p class="elsevierStylePara">2.- Selección de trabajos: </p><p class="elsevierStylePara">a) Criterios de inclusión y Buscamos artículos de investigación clínica de tratamiento inmunosupresor del SN de la HSF primaria en enfermos adultos (edad > 19 años) , incluyendo corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, tacrolimus, everolimus, mofetil-micofenolato o acido micofenolico. Se incluyen articulos de investigación clínica, originales : revisiones sistemáticas; ensayos clínicos controlados (ECC) y estudios observacionales que incluyan al menos 10 enfermos. </p><p class="elsevierStylePara">b) Criterios de exclusión: HSF en edad < 19 años ; Formas secundarias de HSF (obesidad, uropatías etc) ; HSF primaria sin SN ; HSF asociada a otras nefropatias; Revisiones, excepto revisiones sistemáticas ; Casos clínicos o series < 10 enfermos ; Tratamientos no inmunosupresores.</p><p class="elsevierStylePara">c) Variables de resultado analizadas : remisión (completa o parcial) del SN, alcance al doble de la creatinina plasmática, insuficiencia renal terminal-hemodialisis, recidivas, infecciones.</p><p class="elsevierStylePara">3.- Técnica de la búsqueda</p><p class="elsevierStylePara">a) Sintaxis básica: Se siguió la siguiente sintaxis básica: (Focal Glom*; Focal OR Glom*, Focal Sclerosing OR Focal Sclerosing Glom* OR Sclerosing Glom*, Focal OR Sclerosing Glom*, OR Hyalin*, Segmental OR Segmental Hyalin* OR Segmental Hyalinosis) AND (Prednisone OR corticosteroids OR cyclophosphamide OR chlorambucil OR Azatioprine OR mycophenolate mofetil or mycpphenolic acids OR cyclosporine a OR tacrolimus OR sirolimus OR plasmapheresis).</p><p class="elsevierStylePara">b) Fuentes de la búsqueda: 1.- Medline. PubMed. Búsqueda en Clinical Queries /Clinical Study Category:Therapy/ Scope: broad-sensitive search y narrow-specific search/ Clinical Study Category:Systematic Reviews. Limits: Age Adults 19+ years. 2.- Ovid. La búsqueda se realizó, tambien, en paralelo en el Sistema Ovid, seleccionando las siguientes bases EBM Reviews-ACP Journal Club 1991-Marzo/Abril 2006 ; EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials; EBM Reviews-Cochrane Database of Systematic Reviews; EMBASE 1998 to 2006; Medline 1961-Marzo 2006. 3.- Se realizó revisión manual: de la bibliografia de la RS, ECC, UpToDate y revisiones desde el año 2000</p><p class="elsevierStylePara">4.- Análisis de los datos (calidad, agregación).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Estos estudios fueron revisados por 2 observadores, que resolvieron las diferencias por consenso y, en su caso por consulta con un tercer observador. Se tabularon los resultados principales en respuesta al las preguntas clínicas formuladas. </p><p class="elsevierStylePara">Dados el escaso numero y la heterogeneidad de los ECC encontrados no pudo realizarse agregación o metanalísis de los mismos. Su calidad fue evaluada usando el listado de calidad metodológica del Cochrane Renal Group. Los estudios observacionales fueron incluidos si describian de forma calara las variables de resultado que se pretendían analizar. En series de casos de síndrome nefrótico (SN) idiopático que incluyen tanto pacientes diagnosticados de HSF como de lesiones mínimas y, agrupan adultos y niños, se ha seguido el mismo criterio, utilizando solo aquellos trabajos que diferencien claramente los resultados en cada uno de los tipos. En los casos en los que fue posible se realizó una agregación simple de estas variables de resultado, calculando media y desviación típica, realizando comparación de medias cuando se consideró procedente.</p><p class="elsevierStylePara">Las repuestas a las preguntas clínicas fueron clasificadas en grados de evidencia según los criterios del Centro para la Medicina Basada en la Evidencia de la Universidad de Oxford <span class="elsevierStyleBold">( ver tabla 1).</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS </span></p><p class="elsevierStylePara">En la primera búsqueda se detectaron 2006 abstracts, seleccionando 226 para un análisis ulterior. Del estudio de estos se seleccionaron finalmente para su lectura y análisis 66 artículos, que fueron clasificados para responder a las preguntas clínicas planteadas. Después de su lectura y análisis finalmente se descartaron 20 por distintos motivos : escaso numero de casos o tiempo de evolución o por no especificar claramente los valores de las variables de resultado seleccionadas para HSF. Por tanto finalmente se tabularon 46 artículos : </p><p class="elsevierStylePara">- 1 revisión sistemática ( y 10 revisiones clásicas)</p><p class="elsevierStylePara">- 8 ensayos clínicos controlados</p><p class="elsevierStylePara">- 45 estudios observacionales</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">a.- Pautas de tratamiento esteroideo y/o inmunosupresor</span></p><p class="elsevierStylePara">No hay estudios aleatorizados que comparen algún tratamiento inmunosupresor con placebo. Por tanto la evidencia clínica se sustenta solo en estudios observacionales. </p><p class="elsevierStylePara">Tampoco existen estudios controlados que comparen la eficacia de administrar IECA y/o ARA 2 con corticoides o inmunosupresores. Los estudios observacionales que analizan el resultado del tratamiento con estos fármacos en HSF son muy escasos, y analizan pocos casos durante un tiempo de evolución corto. Por estas conocemos que estos fármacos disminuyen la proteinuria como grupo, en la HSF, produciendo algunas remisiones parciales y un pequeño numero de remisiones completas <span class="elsevierStyleSup">(7-9)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la mayoría de los trabajos en adultos muestran una tasa de fracaso al tratamiento con corticoides y inmunosupresores, mucho mayor en la HSF que en la glomerulopatía por lesiones mínimas, los datos de estos son bastante congruentes en dos sentidos: </p><p class="elsevierStylePara">a) La inducción de remisión del SN (completa o parcial) es claramente superior en los tratados: Se encuentran 7 estudios que analizan exactamente esta cuestión <span class="elsevierStyleSup">(10-15) </span><span class="elsevierStyleBold">(ver tabla 2)</span>, incluyendo un total de 380 enfermos con Síndrome Nefrótico en casos diagnosticados por biopsia de Hialinosis Segmentaria y Focal , de los cuales son tratados 204 (54%) y 138 (46 %) no son tratados. Por otra parte , el 55 % de los tratados (n = 113) presentan alguna respuesta frente al 20 % (n = 28) de los no tratados (p < 0.001). La diferencia es mas notable si se tiene en cuenta exclusivamente los casos de remisión completa que presentan el 33 % de los tratados frente a solo un 3 % de remisiones completas espontáneas en los no tratados.</p><p class="elsevierStylePara">b) La supervivencia renal es claramente mayor en tratados: en 8 de estos estudios observacionales <span class="elsevierStyleSup">(16-24)</span> se observa una clara diferencia en la supervivencia renal, a favor de los tratados y en la supervivencia renal, a favor de los casos que presentan una remisión inicial (completa o parcial) bien como respuesta al tratamiento o espontáneamente.</p><p class="elsevierStylePara"> Naturalmente, todos estos estudios están sesgados en el sentido de que en la mayoría de los casos que no han sido tratados se eligió esta opción por reunir criterios de mal pronóstico (insuficiencia renal previa, fibrosis en biopsia renal etc.). Sin embargo, en estudios de pronostico con análisis multivariante, se observa que la respuesta al tratamiento (con remisión completa o parcial) es la única variable que se relaciona, de forma independiente, con la supervivencia renal <span class="elsevierStyleSup">(10,11,16,19,20,24)</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Prácticamente todos los estudios refieren la utilización de Prednisona o Prednisolona como tratamiento inicial. Desconocemos cual seria el resultado con otras alternativas ya que no disponemos de ECC de Prednisona frente a otros inmunosupresores como tratamiento inicial y la utilización de otro inmunosupresor o de la Prednisona asociada a otro inmunosupresor solo ha sido descrita testimonialmente. <span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">No se han encontrado ECC que comparen entre si distintas pautas de tratamiento esteroideo, Los estudios observacionales de los que disponemos, son muy heterogéneos en su calidad y en la definición de las variables de resultado (remisión completa, parcial, no remisión). Muchos de ellos, no explicitan el resultado inicial del tratamiento esteroideo sino que lo añaden al resultado obtenido después de añadir otros inmunosupresores. </p><p class="elsevierStylePara">Echas estas salvedades hemos podido analizar 24 series de casos <span class="elsevierStyleSup">(10-33),</span> realizando con ellas una agregación de los resultados principales. Los índices de respuesta al tratamiento son muy variables y claramente inferiores a los obtenidos en el SN por lesiones glomerulares mínimas. En el conjunto de estos estudios se observa una tasa de respuesta del 55,5 % (10 – 94), correspondiendo un 30,6 % a remisiones completas (0 – 52) y un 24,9 % a remisiones parciales (0 – 50). La tasa de respuestas ha mejorado con el tiempo (43 % ± 17 % en trabajos publicados antes del 1990 (N =11) vs 57 ± 6,4 % en publicados después de 1990 (n =13) ; p<0.05). Si consideramos los trabajos publicados a partir del año 2000 (n=5) la tasa de repuesta 61,2 ± 5,7 % es superior (p<0.01) a la que se obtuvo en los 19 trabajos analizados por nosotros que habían sido publicados previamente. </p><p class="elsevierStylePara"> Del análisis de estos estudios puede identificarse que el factor clave que explica estas diferencias es la duración del tratamiento, ya que la dosis inicial de Prednisona es similar en todos ellos (0,8 – 1,5 mg/Kg/dia). Pudimos observar, que los estudios en los que el tratamiento corticoideo se mantenía menos de tres meses presentaban una tasa inferior de respuesta que en los que se mantiene mas tiempo ( < 3 meses; 36,4 ± 15 % vs > 3 meses 57,9 ± 11 % ; p < 0.05). El trabajo de Pokhariyal et al <span class="elsevierStyleSup">(34)</span> analiza específicamente esta cuestión, encuentra que los casos con HSF tratados mas de 16 semanas presentan una mayor tasa de respuestas que los tratados durante un tiempo inferior y en el análisis multivariante, el único factor predictivo de respuesta es la duración tratamiento. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Tampoco encontramos ECC que comparen el tratamiento inicial con corticoides o con corticoides asociados a un agente citotóxico. Korbert <span class="elsevierStyleSup">(35)</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>analiza los resultados agregados de distintas series publicadas en las que 420 fueron tratados con corticoides solo y 117 con corticoides asociados a citotóxicos como tratamiento de primera línea, comprobando que los resultados fueron similares en ambos grupos: 54 % de respuesta en el grupo tratado solo con corticoides (35 % de remisión completa y 19 % de remisión parcial), frente a un 48 % de respuesta (31 % de remisión completa y 11 % de remisión parcial) en los tratados con una asociación de corticoides y citotoxicos. No obstante, la heterogeneidad de las series y el procedimiento de agregación hacen que este tipo de evaluación pueda estar sometido a importantes sesgos. No han sido estudiadas otras alternativas (por ejemplo iniciar tratamiento con MMF-corticoides (disminuyendo estos rápidamente cuando exista remisión) o iniciar por CsA-corticoides o Tacrolimus-corticoides. </p><p class="elsevierStylePara">Existe un pequeño estudio observacional prospectivo en la que se inicia el tratamiento de HSF con Tacrolimus, observando una buena tasa de respuestas con una reducción media de la proteinuria del 75 %, pero observándose un descenso del filtrado glomerular de 71 a 55 ml/min, que aunque no es significativo, si es clínicamente preocupante <span class="elsevierStyleSup">(36) </span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Es difícil inferir del análisis de la literatura que enfermos presentaran una mala respuesta al tratamiento, con un cociente riesgo / beneficio que desaconseje la utilización de tratamiento inmunosupresor. Varios estudios de pronóstico de pacientes con HSF<span class="elsevierStyleSup"> (10,24,34)</span> demuestran que el nivel inicial de función renal se relaciona con la respuesta al tratamiento y con la supervivencia renal. </p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, la función renal, se relaciona, evidentemente, con parámetros histológicos renales. </p> Entre estos, el índice de fibrosis intersticial es el único parámetro de la biopsia renal que ha demostrado significación como variable pronostica de respuesta al tratamiento en la HSF. <span class="elsevierStyleSup">(17,22,31,33)</span> Los casos con mas fibrosis son menos respondedores y presentan una peor evolución a la insuficiencia renal. Sin embargo, con ninguno de los trabajos publicados ni con el conjunto de los mismos puede establecerse un limite de función renal por debajo del cual podamos considerar que la mayoría de los enfermos con síndrome nefrótico secundario a HSF son no respondedores. La edad no constituye un criterio excluyente para el tratamiento. Aunque existen muy pocos estudios en ancianos (> 65 años) los resultados son similares a los que presentan pacientes más jóvenes.    <span class="elsevierStyleBold">b.- Respuesta inadecuada al tratamiento corticoideo inicial (corticorresistencia y corticodependencia) </span>    El criterio de corticorresistencia es variable en las distintas publicaciones, aunque se impone el criterio en considerarla como la ausencia de respuesta o respuesta insuficiente a los corticoides, después de, al menos, 16 semanas de tratamiento. En casos de corticodependencia, se siguen estrategias terapéuticas similares a los de corticorresistencia (aunque con resultados marcadamente superiores) y por tanto consideraremos globalmente ambas situaciones. Las alternativas analizadas son:    1) Ciclosporina A (CsA) : Existen 4 estudios controlados de CsA en enfermos con SN por HSF, corticorresistente o corticodependiente <span class="elsevierStyleSup">(37-40)</span>. Las principales características de estos estudios se resumen en la tabla 3. <p class="elsevierStylePara">El trabajo de Walker <span class="elsevierStyleSup">(37)</span> es un estudio cruzado, de escasa calidad : sus resultados no son concluyentes. </p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Ponticelli y cols <span class="elsevierStyleSup">(38)</span> analiza el resultado de aleatorizar a tratamiento con CsA-Prednisona o Ciclofosfamida-Prednisona (control). El trabajo incluye niños y adultos, de estos solo 19 casos con HSF, presentando problemas de calidad (escaso numero de casos, no es enmascarado, no se realiza análisis por intención de tratar). Encuentra una tasa de respuestas en el grupo CsA (60%), que en el grupo Ciclofosfamida-Prednisona (10 %).</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo de más calidad, es el públicado por Cattran y cols <span class="elsevierStyleSup">(39)</span> este de buena calidad, aunque incluye un numero pequeño de casos. Los tratados con CsA presentan una tasa de respuestas muy superior al grupo control tratado con Prednisona, (64 % versus 4 %) aunque persiste una importante tasa de recidivas al suspender el fármaco (60 %).</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Hëering <span class="elsevierStyleSup">(40)</span>, se aleatorizan los enfermos a ser tratados inicialmente con CsA-Predmisona o con Clorambucil-Prednisona. Los resultados iniciales del grupo CsA y los del grupo Clorambucil-Prednsona son similares (superiores al 60 % de respuestas completas o parciales), aunque el 70 % de los casos tratados inicialmente con CsA y todos los enfermos del grupo Clorambucil-Prednisona recidivan. El estudio, sin embargo, presenta problemas de calidad (estudio no enmascarado, con pocos casos, no se realiza análisis por intención de tratar etc) lo que, sin duda, disminuye su valor probatorio.</p><p class="elsevierStylePara">También se han publicado estudios observacionales, con resultados similares <span class="elsevierStyleSup">(41-43)</span>. En conjunto puede decirse que en el tratamiento con CsA del SN corticoresistente por HSF, se produce algún tipo de respuesta en el 50 – 80 % de los casos tratados. La respuesta es relativamente precoz (dentro de los 3 primeros meses). Sin embargo la incidencia de recidiva es muy alta (alrededor del 70 %) y su incidencia es inversa con la duración del tratamiento. </p><p class="elsevierStylePara">2) : Agentes alkilantes. </p><p class="elsevierStylePara">Hasta la introducción de la CsA, los agentes alkilantes constituían la única opción terapéutica en casos de corticorresistencia y corticodependencia y, entre ellos, los más utilizados han sido el clorambucil y la ciclofosfamida. De sus resultados solo tenemos una idea fragmentaria por estudios retrospectivos de series pequeñas en un solo ciclo <span class="elsevierStyleSup">(10,11,13,16,17,21,25-29,33,34,44,45)</span>. La principal clave de respuesta la da el resultado del tratamiento previo con corticoides. En los casos que si respondieron (de forma completa o parcial) la tasa de remisiones con agentes alkilantes se sitúa en torno al 75 %, mientras que en los corticorresistentes la respuesta no supera el 20–30 %.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleSup"> </span></p><p class="elsevierStylePara">No encontramos ECC que comparen agentes alkilantes con Prednisona en el SN corticorresitente por HSF del adulto. Sin embargo, como hemos visto en el apartado anterior dos ECC diseñados para analizar el tratamiento con CsA utilizan agentes alkilantes en el grupo control: Ciclofosfamida <span class="elsevierStyleSup">(38) </span>con la que<span class="elsevierStyleSup"> </span>se obtienen peores resultados que en la rama que utiliza Ciclosporina-Prednisona mientras en otro estudio <span class="elsevierStyleSup">(40) </span>los resultados iniciales del grupo CsA y los del grupo Ciclofosfamida-Prednsona son similares.</p><p class="elsevierStylePara">Solo hay un trabajo que estudie el tratamiento con Azatioprina en enfermos adultos con SN por HSF, corticorresistente. En el que se incluyen 13 adultos con SN idiopatico (solo 5 HSF) tratados con AZA y, al cabo de 24 meses, 12 estaban en remisión completa.<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">3) Tacrolimus. Sirolimus. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">No existen ECC analizando el tratamiento con Tacrolimus en la HSF del adulto, corticorresistente. Solo disponemos de pequeños estudios observacionales. Uno de ellos <span class="elsevierStyleSup">(36)</span> es un estudio piloto en el que se tratan 11 pacientes con HSF. En 6 casos desde el inicio, observándose una remisión parcial en todos los casos, pero mostrando una importante disminución del FG. Otros 5 casos fueron previamente tratados con CsA , reconvirtiéndose a TC. El cambio no supuso un cambio substancial en la proteinuria que es similar o mejor con TC . Pero se observa una mejoría de los niveles de FG tras la reconversión. </p><p class="elsevierStylePara">Existe otro trabajo <span class="elsevierStyleSup">(46)</span> en el que se estudia la eficacia y seguridad del TC en 25 casos que primero fueron cortico-resistentes y posteriormente resistentes a CsA. El tratamiento con TC consigue respuesta en un apreciable numero de casos y, en cualquier caso, se siguió de un descenso significativo y mantenido de los niveles de proteinuria en el conjunto del grupo (ver el análisis de este trabajo que realizamos en el siguiente apartado). </p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, solo hemos encontrado un pequeño estudio piloto con <span class="elsevierStyleBold">Sirolimus</span><span class="elsevierStyleSup">(47)</span> en HSF corticorresistente con un índice global de repuesta del 57 %, pero con numerosas complicaciones. La experiencia no parece prometedora.</p><p class="elsevierStylePara">4) Mofetil-Micofenolato o Acido Micofenólico. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">Tampoco disponemos de ECC de este fármaco en ninguna de las situaciones clínicas de HSF.<span class="elsevierStyleBold"> </span>Además de la descripción de casos aislados, solo disponemos de dos pequeñas series <span class="elsevierStyleSup">(48,49)</span> y solo la de Cattran <span class="elsevierStyleSup">(48)</span> describe un numero apreciable de casos de HSF corticorresistente. Los resultados no son muy alentadores: aunque se observa alguna respuesta en el 44 % de los casos, ninguno de ellos obtuvo una remisión completa y uno presentó un herpex zoster generalizado. La tasa de recidivas al suspenderlo fue cercana al 50 %. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">c.- No respuesta al tratamiento con CsA (CsA-resistencia)</span></p><p class="elsevierStylePara">Tampoco este supuesto ha sido estudiado mediante ECC. La principal referencia es el trabajo observacional de Segarra y cols <span class="elsevierStyleSup">(46)</span> comentado anteriormente. La dosis de Tacrolimus utilizada fue de 0,15 mg/kg de peso, ajustando por niveles y manteniéndola durante 6 meses. Los autores refieren que se produce un descenso de la proteinuria en un apreciable numero de casos (68%, de ellos 40 % como remisión completa), una alta tasa de nefrotoxicidad reversible (40%) y un elevado índice de recidivas (76 %). Al cabo de 2 años, el 48 % de estos casos, que tan refractarios se habían mostrado a tratamientos previos, continuaban en remisión mantenida. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">d.- Recidivas </span></p><p class="elsevierStylePara">Entre un 20 y un 60 % de los casos según las series recidivan en un tiempo variable al suspender el tratamiento inmunosupresor<span class="elsevierStyleBold">. </span>No hay estudios comparativo de una pautas con otras después del primer brote. La mayoría de los artículos, repiten un nuevo ciclo, similar al inicial, en la primera recidiva <span class="elsevierStyleSup">(50).</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSION</span></p><p class="elsevierStylePara">La realización de una revisión sistemática sobre el tratamiento inmunosupresor de la HSF en el adulto se ha encontrado con serias dificultades metodológicas. Nuestro trabajo demostró que existen pocos estudios controlados para resolver los problemas terapéuticos que este tema platea, y muchos de ellos lo son de baja calidad. Esto impide la agregación de los mismos y obliga a sustentar decisiones terapéuticas clave en el análisis de estudios observacionales. Es sabido que las revisiones sistemáticas de este tipo de estudios, no disponen del soporte metodológico que sustenta a las realizadas sobre ECC, lo que dificulta la evaluación de la calidad y la aplicación de las técnicas del metanalisis convencional para revisiones sistemáticas de ECC <span class="elsevierStyleSup">(51)</span>. </p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, el esfuerzo de recopilar, analizar y concretar la investigación clínica existente es importante como base para la toma de decisiones sobre el tema y tomar conciencia de los muchos puntos oscuros que deben ser investigados. Simplemente, en muchos casos las preguntas plateadas no pueden ser contestadas o lo son en un contexto de gran incertidumbre. Posteriormente un grupo de expertos discutió los datos de esta revisión sistemática y decidió entre distintas alternativas, que será comentadas en un trabajo colectivo sobre manejo del SN en las glomerulonefritis primitivas.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, muchos estudios observacionales sobre HSF se realizan en series de casos de SN idiopático que incluyen tanto pacientes diagnosticados de HSF como de lesiones mínimas y, frecuentemente, agrupan adultos y niños. Esto nos ha obligado a utilizar solo aquellos trabajos que diferencien claramente los resultados en cada uno de los tipos, lo que no siempre sucede. </p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte la HSF es una enfermedad mal definida que incluye tanto formas primarias (cuya homogeneidad patogénica y evolutiva están aún en discusión) y formas secundarias (obesidad, circunstancias que condicionan disminución de masa renal etc.). Nosotros hemos analizado exclusivamente los artículos de HSF primaria, considerando todos los subtipos de una forma global.</p><p class="elsevierStylePara">La única revisión sistemática sobre el tema fue la publicada en el año 1999 por Burgess <span class="elsevierStyleSup">(52)</span>. Desde entonces se han producido aportaciones significativas sobre distintos aspectos terapéuticos de la enfermedad que, sin embargo, no han cambiado significativamente nuestro conocimiento sobre la misma que continúa sustentándose en un nivel de evidencia muy bajo sustentado, fundamentalmente, en estudios observacionales. </p><p class="elsevierStylePara">Sin duda la HSF, como en general el capitulo de las glomerulonefritis primitivas, constituye un tema huérfano de investigación clínica, aspecto que debería tratar de paliarse incentivando la realización de estudios que aporten conocimiento a los muchas áreas grises sobre esta enfermedad, especialmente sus aspectos terapéuticos. En enfermedades de baja prevaléncia esto solo puede conseguirse, por medio de estudios multicentricos capaces de conseguir tamaños maestrales suficientes para que las variables de resultado tengan valor probatorio.</p><p class="elsevierStylePara">A continuación, comentamos la respuesta a las cuestiones planteadas que ofrece el análisis de la literatura mediante la RS realizada:</p><p class="elsevierStylePara">1.- Pautas de tatamiento corticoide y/o inmunosupresor : A pesar de la ausencia de ECC, se constata, en numerosos estudios observacionales, que el tratamiento corticoide y/o inmunosupresor provoca la inducción de remisión (completa o parcial) en un 50 – 60 % de casos de SN por HSF en enfermos adultos y que la respuesta al tratamiento es el mejor factor pronostico del que disponemos para evaluar el futuro de pacientes con esta enfermedad <span class="elsevierStyleSup">(19-33)</span>. </p><p class="elsevierStylePara">El conjunto de estas observaciones constituyen un nivel de evidencia sólido que puede ser considerada del tipo “all & none” : es decir cuando el conocimiento disponible, aunque obtenido mediante estudios no controlados hace que no sea éticamente admisible realizar un ECC en el que el grupo control no reciba ningún tratamiento. Es el caso del SN por HSF del adulto. Por tanto puede clasificarse con un nivel alto de evidencia : un enfermo diagnosticado de HSF debe, en principio, ser tratado y debe recomendarse el tratamiento inicial con Prednisona. (Nivel de evidencia 1c . Grado de recomendación A). </p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito distintas pautas de tratamiento esteroideo, que presentan pequeñas diferencias, aunque en la mayoría de los casos se comienza con Prednisona en dosis entre 0,8 y 1,5 mg/kg/dia. </p><p class="elsevierStylePara">Los enfermos respondedores, suelen mostrar reducción de la proteinuria entre las 8 – 12 semanas después de iniciado el tratamiento. Por tanto se suele estimar que existe resistencia a los corticoides si persiste proteinuria nefrótica entre la semana 12 y la 16 , aunque algúnos autores prolongan este periodo, incluso hasta el 8º mes de tratamiento <span class="elsevierStyleSup">(16-19, 21-23,29,52)</span>. Ante estos datos se recomienda mantener tratamiento corticoideo por un periodo largo entre 6 y 8 meses (Nivel de evidencia 4; Grado de recomendación C). En cualquier caso, no hay evidencia en base a estudios controlados de que dosis y cuanto tiempo de tratamiento es más eficaz </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La poca evidencia existente no recomienda iniciar el tratamiento asociando Prednisona a otro inmunosupresor, salvo casos con alto riego de toxicidad esteroidea . (Nivel de evidencia 4; Grado de recomendación C). La realización de estudios clínicos de este punto es de especial interés, ya que la toxicidad esteroidea es, sin duda, uno de los mayores problemas del tratamiento de la HSF.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque existe una relación entre respuesta al tratamiento y función renal previa y esta es uno de los principales factores pronósticos de supervivencia renal, no conocemos realmente, a partir de que nivel de función renal la respuesta al tratamiento es improbable. Por esto, en casos de insuficiencia renal leve e índices bajos de fibrosis en la biopsia renal, debe intentarse un ciclo como en los casos con función renal normal. Si existe insuficiencia renal moderada o severa, los casos deben ser individualizados para valorar las posibilidades de riesgo y de beneficio. En muchos de estos casos, sobre todo en ancianos, probablemente lo mejor sea tratar exclusivamente con IECA-ARA2 y evitar los efectos secundaros de los inmunosupresores (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C)<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">2.- Respuesta inadecuada al tratamiento inicial : La Ciclosporina A es la única droga de la que tenemos pruebas de eficacia mediante ECC en situaciones de corticorresistencia y corticodependencia en el SN por HSF en el adulto (Nivel de evidencia 2 b ; Grado de recomendación B), obteniéndose respuestas en el 50 – 80 % de los casos tratados. La respuesta es relativamente precoz (dentro de los 3 primeros meses), por lo que se recomienda suspenderla si no se ha obtenido respuesta en ese tiempo. Sin embargo la incidencia de recidiva es muy alta (alrededor del 70 %) y se relaciona en forma inversa con la duración del tratamiento. Por esta razón se aconseja mantenerla al menos durante 6 meses <span class="elsevierStyleSup">(37-43)</span>.</p> La dosis inicial suele ser 5 mg/kg/dia, ajustando a la baja para mantener niveles de CsA entre 130 y 180 ng/ml. No obstante el riesgo de nefrotoxicidad a largo plazo es evidente, incluso utilizando dosis de CsA inferiores a 5 mg/dl como se ha puesto de manifiesto mediante biopsias iterativas en casos de uveitis autoinmune y SN idiopatico, pudiendo pasar desapercibido durante tiempo con niveles de Cr plasmática próximos a la normalidad. De aquí los intentos que se están realizando recientemente para sustituir esta droga por otras menos nefrotóxicas.   Los agentes alquilantes, han sido los mas comúnmente utilizados en situación de corticorresistencia en la HSF <span class="elsevierStyleSup">(10,11,13,16,17,21,25-29,33,34,44,45)</span>, pero conocemos sus resultados básicamente por estudios observacionales que utilizan pautas muy heterogéneas con resultados que dependen, en buena medida, en la respuesta al tratamiento previo con corticoides. En los casos que si respondieron (de forma completa o parcial) la tasa de remisiones con agentes alkilantes se sitúa en torno al 75 %, mientras que en los corticorresistentes la respuesta no supera el 20 – 30 % <span class="elsevierStyleSup">(44,45)</span>. Los más utilizados han sido la Ciclofosfamida y el Clorambucil. Un solo ECC <span class="elsevierStyleSup">(38)</span> compara Ciclofosfamida con Ciclosporina A en enfermos con SN corticorresistente (por HSF, en adultos) con resultado claramente favorable a CsA ( respuestas 59 % versus 16 %). No obstante este trabajo es de baja calidad y solo incluye 19 adultos con HSF. Otro ECC compara la asociación Clorambucil-Prednisona a Ciclosporina A-Prednisona en enfermos con SN corticoresistente por HSF.<span class="elsevierStyleSup"> (40)</span> demostrando tasas de repuesta similares en la rama aleatorizada a Clorambucil-Prednisona que en la rama CsA-Prednisona. Sin embargo, todos los casos tratados con Clorambucil recidivan al suspenderlo y, finalmente, tienen que ser tratados con CsA. En el grupo CsA recidivan el 77 % de los casos. <p class="elsevierStylePara">Esta claro que, en cualquier caso, los resultados de las intervenciones para tratar el SN corticorresistente por HSF son muy insatisfactorias : aunque se consigue una tasa aceptable de remisiones del SN, lo es con una alta incidencia de recidivas y de efectos indeseables. </p> La experiencia con Tracrólimus (TC) en el tratamiento del SN por HSF es muy corta y se sustenta en 2 estudios piloto observacionales <span class="elsevierStyleSup">(36,46)</span> que sugieren que pueden tener una eficacia similar o mejor que la CsA en la inducción inicial de remisión o en el tratamiento de casos corticorresistente . Pero también presentan un alto índice de recidivas y un serio problema de nefrotoxicidad a largo plazo, quizá menor con Tacrolimus que con CsA. En cualquier caso, solo un ECC comparando ambas alternativa terapéuticas puede aclarar cual sería la mejor alternativa. La utilización de Sirolimus <span class="elsevierStyleSup">(47)</span> en HSF corticorresistente con un índice global de repuesta del 57 %, pero con numerosas complicaciones. La experiencia no parece prometedora. <p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La intervención a elegir en relación a los casos que han sido resistentes a corticoides y trambién a CsA se sustenta en niveles bajos de evidencia aún mas bajos que para los corticorresistentes. Los resultados del riguroso trabajo observacional de Segarra y cols <span class="elsevierStyleSup">(46)</span> comentado anteriormente, convierten al Tacrolimus en la opción con más base de investigación clínica y , por tanto, en la opción logica para utiliuzar en en estos enfermos (Nivel de evidencia 4 ; Grado de recomendación C). Sería de gran interés la confirmación de estos resultados en estudios más amplios y, analizar mediante el diseño de estudios controlados, si el Tacrolimus puede sustituir, con ventaja, a la CsA en el primer escalón del SN corticorresistente por HSF.</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia demostrada por el Micofenolato de Mofetilo en nefropatías de las enfermedades autoinmunes y concretamente en la nefropatía lúpica<span class="elsevierStyleSup"> (53)</span> y su buena tolerancia, esta induciendo su utilización en otras circunstancias, como el tratamiento del síndrome nefrótico de glomerulonefritis primarias. Sin embargo esta droga solo ha sido estudiada en algunas series de casos con HSF del adulto. El trabajo más interesante es el de Cattran <span class="elsevierStyleSup">(48)</span> que describe un numero apreciable de casos de HSF corticorresistente. Los resultados no son muy alentadores: aunque se observa alguna respuesta en el 44 % de los casos, ninguno de ellos obtuvo una remisión completa y uno presentó un herpex zoster generalizado. La tasa de recidivas al suspenderlo fue cercana al 50 %. Estos resultados no son substancialmente diferentes al obtenido en las series pediatricas que muestran resultados aceptables en casos de corticopedendencia (remisiones totales o parciales de alredededor del 50 % y tasa de recidivas superior al 50 %) y pobres resultados (alguna respuesta en alrededor del 20 % de los casos ) en pacientes cortico-resistentes.</p><p class="elsevierStylePara">Concluimos que el tratamiento del síndrome nefrótico por HSF del Adulto se basa en niveles de evidencia muy bajos. Los punto claves son el tratamiento prolongado con Prednisona (8 meses) en el periodo de inducción y tratamiento con Ciclosporina A en casos de corticorresistencia. Se necesitan nuevos estudios con inmunosupresores alternativos para conseguir mejorar la actua situación claramente insatisfactoria.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Referencias </span></p><p class="elsevierStylePara">1. Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Changing etiologies ofunexplained adult nephrotic syndromes: a comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney Dis 1997; 30: 621-631.</p><p class="elsevierStylePara">2. Schena FP and the Iain group of Renal Immunopathology. Survey of the Italian registry of renal biopsies. Frequency of the renal diseases for seven consecutive years. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 418-426.</p><p class="elsevierStylePara">3. Cameron JS. Focal segmental glomerulosclerosis in adults. <a href="javascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Nephrol%20Dial%20Transplant.');" class="elsevierStyleCrossRefs">Nephrol Dial Transplant.</a> 2003; 18 (6) : 45-51.</p><p class="elsevierStylePara">4. 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MADRID <p class="elsevierStylePara">cquereda.hrc@salud.madrid.org</p>" "pdfFichero" => "P1-E258-S148-A4666.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430499" "palabras" => array:2 [ 0 => "Glomerulonefritis Esclerosante Focal" 1 => "Hialinosis Glomerular Segmentaria y Focal ; Sindrome Nefrótico ; Revision Sistemática ; Tratmiento inmunosupreso" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430500" "palabras" => array:1 [ 0 => "Focal Sclerosing Glomerulonephritis ; Focal segmental glomerular hialynosis ; Nephrotic Syndrome ; Systematic Review ; Inmmunosupresive Tharapy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">RESUMEN y CONCLUSIONES Objetivo : Analizar y jerarquizar críticamente, mediante una revisión sistemática, los resultados públicados sobre el tratamiento inmunosupresor del Síndrome Nefrósico (SN) por Hialinosis Segmentaria y Focal primaria (HSF) en adultos. Selección de trabajos: Se incluyeron artículos de tratamiento inmunosupresor del SN de la HSF en enfermos adultos (edad > 19 años) : revisiones sistemáticas; ensayos clínicos controlados y estudios observacionales que incluyan al menos 10 enfermos. Variables de resultado : remisión (completa o parcial) del síndrome nefrótico, alcance al doble de la creatinina plasmática, insuficiencia renal terminal-hemodiálisis, recidivas, infecciones. Fuentes de la búsqueda: Se realizó en las bases bibliográficas :1.- Medline. 2.- Sistema Ovid,: EBM Reviews-ACP Journal Club ; EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials; EBM Reviews-Cochrane Database of Systematic Reviews; EMBASE 3.- Se realizó revisión manual: de la bibliografia de la RS, ECC, UpToDate y revisiones desde el año 2000 Análisis: Los trabajos fueron revisados por 2 observadores, que resolvieron las diferencias por consenso y consulta con un tercer observador. Dados el escaso numero y la heterogeneidad de los ensayos clínicos controlados, encontrados no pudo realizarse agregación o metanalísis de los mismos. Su calidad fue evaluada usando el listado de calidad del Cochrane Renal Group. Los estudios observacionales fueron incluidos si describían de forma clara las variables de resultado. Resultados - En un enfermo diagnosticado de HSF debe recomendarse el tratamiento inicial con Prednisona. (nivel de evidencia 1c . Grado de recomendación A). - Se recomienda mantener tratamiento corticoideo por un periodo largo entre 6 y 8 meses (Nivel de evidencia 4; Grado de recomendación C). - La poca evidencia existente no recomienda iniciar el tratamiento asociando Prednisona a otro inmunosupresor, salvo casos con alto riego de toxicidad esteroidea (nivel de evidencia 4; Grado de recomendación C) - La respuesta al tratamiento y la supervivencia renal se relacionan con el filtrado glomerular, pero no puede determinarse un nivel por debajo del cual la respuesta terapéutica sea poco probable. Si existe insuficiencia renal, los casos deben ser individualizados en base al cociente riesgo / beneficio del tratamiento (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C). - La Ciclosporina A es la única droga de la que tenemos pruebas de eficacia mediante estudios controlados en situacion de corticorresistencia o corticodependencia en el SN por HSF en el adulto (Nivel de evidencia 2 b ; Grado de recomendación B). Sin embargo, los resultados son insatisfactorios por la alta incidencia de recidivas y por la nefrotoxicidad. - Existe un nivel de evidencia muy bajo que sustente las intervenciones con Tacrolimus, Sirolimus o Mofetil-Micofenolato en el SN por HSF corticorresistente en el adulto (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C). - Un estudio piloto, respalda el tratamiento con Tacrolimus en al SN corticorresistente y resistente a la Ciclosporina A (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C). Conclusión : El tratamiento del síndrome nefrótico del Adulto por hialinosis focal y segmentaria promaria se basa en niveles de evidencia muy bajos, siendo necesario un importante esfuerzo investigador en este campo.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "SUMMARY and CONCLUSIONS Objective: To analyse and critically give a hierarchical structure, through a systemic review, to results obtained from clinical research focused on the effect of immunosuppressive therapy on nephrotic syndrome (NS) and focal segmental glomerulosclerosis (FSG) in adults. Study selection: Systematic reviews, randomised controlled trials, and cohort studies with at least 10 patients which studied immunosuppressive therapy in NS and FSG in adults (aged over 19 years). Outcome variables: Complete or partial remission of nephrotic syndrome, two-fold increase in serum creatinine, end-stage renal disease or haemodialysis, relapses, and infections. Data sources: The following literature databases: 1.- MEDLINE. 2.- Ovid system, EBM Reviews-ACP Journal Club reviews, EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials, EBM Reviews-Cochrane Database of Systematic Reviews, EMBASE. And a manual review of retrieved references, UpToDate and reviews published since 2000. Analysis: Two reviewers abstracted every article and resolved discrepancies by agreement or consulting to a third reviewer. No meta-analysis was done because of the small number and heterogeneity of randomised controlled trials. Trial quality was assessed using the quality criteria proposed by the Cochrane Renal Group. Observational studies were included if they clearly stated their outcome variables. Results: - In a patient diagnosed with FSG initial treatment with prednisone should be recommended (level of evidence 1c, grading of recommendation A). - Corticoid therapy is recommended for a long period, from 6 to 8 months (level of evidence 4, grading of recommendation C). - Due to the little evidence available it is not recommended to add any immunosuppressor to prednisone at therapy start, except for cases with high risk of steroid toxicity (level of evidence 4, grading of recommendation C). - Response to therapy and renal survival are related to glomerular renal filtration, but no threshold can be determined under which the response is less likely to be successful. If renal insufficiency, therapy should be tailored based on its benefit/risk ratio (level of evidence 4, grading of recommendation C). - Cyclosporine A is the only drug in which there is evidence based on controlled trials on its efficacy in corticosteroid resistance or dependence in NS in FSG in adults (level of evidence 2 b, grading of recommendation B). However, its results are unsatisfactory since it leads to a high incidence of relapses and nephrotoxicity. - There is little evidence to support therapy with tacrolimus, sirolimus or mycophenolate mofetil in corticoid-resistant NS due to FSG in adults (level of evidence 4, grading of recommendation C). - A pilot study supports therapy with tacrolimus in corticoid-resistant and cyclosporine A-resistant NS (level of evidence 4, grading of recommendation C). Conclusions: The therapy of NS and FSG in adults is based on little evidence so that an important effort in research on this field is necessary. 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Información del artículo
ISSN: 02116995Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 19 | 6 | 25 |
| 2024 Octubre | 137 | 44 | 181 |
| 2024 Septiembre | 109 | 26 | 135 |
| 2024 Agosto | 102 | 48 | 150 |
| 2024 Julio | 90 | 25 | 115 |
| 2024 Junio | 104 | 47 | 151 |
| 2024 Mayo | 132 | 30 | 162 |
| 2024 Abril | 104 | 36 | 140 |
| 2024 Marzo | 115 | 25 | 140 |
| 2024 Febrero | 94 | 45 | 139 |
| 2024 Enero | 94 | 34 | 128 |
| 2023 Diciembre | 108 | 37 | 145 |
| 2023 Noviembre | 126 | 41 | 167 |
| 2023 Octubre | 126 | 46 | 172 |
| 2023 Septiembre | 99 | 30 | 129 |
| 2023 Agosto | 95 | 33 | 128 |
| 2023 Julio | 113 | 37 | 150 |
| 2023 Junio | 118 | 39 | 157 |
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| 2023 Marzo | 77 | 26 | 103 |
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| 2023 Enero | 81 | 24 | 105 |
| 2022 Diciembre | 77 | 28 | 105 |
| 2022 Noviembre | 80 | 42 | 122 |
| 2022 Octubre | 58 | 40 | 98 |
| 2022 Septiembre | 65 | 28 | 93 |
| 2022 Agosto | 61 | 38 | 99 |
| 2022 Julio | 44 | 49 | 93 |
| 2022 Junio | 41 | 34 | 75 |
| 2022 Mayo | 69 | 25 | 94 |
| 2022 Abril | 51 | 45 | 96 |
| 2022 Marzo | 48 | 36 | 84 |
| 2022 Febrero | 50 | 29 | 79 |
| 2022 Enero | 48 | 28 | 76 |
| 2021 Diciembre | 47 | 41 | 88 |
| 2021 Noviembre | 45 | 30 | 75 |
| 2021 Octubre | 43 | 49 | 92 |
| 2021 Septiembre | 50 | 35 | 85 |
| 2021 Agosto | 21 | 30 | 51 |
| 2021 Julio | 38 | 31 | 69 |
| 2021 Junio | 32 | 23 | 55 |
| 2021 Mayo | 41 | 29 | 70 |
| 2021 Abril | 45 | 33 | 78 |
| 2021 Marzo | 56 | 24 | 80 |
| 2021 Febrero | 46 | 18 | 64 |
| 2021 Enero | 29 | 24 | 53 |
| 2020 Diciembre | 20 | 14 | 34 |
| 2020 Noviembre | 21 | 7 | 28 |
| 2020 Octubre | 40 | 14 | 54 |
| 2020 Septiembre | 42 | 8 | 50 |
| 2020 Agosto | 35 | 13 | 48 |
| 2020 Julio | 50 | 13 | 63 |
| 2020 Junio | 39 | 8 | 47 |
| 2020 Mayo | 42 | 23 | 65 |
| 2020 Abril | 42 | 12 | 54 |
| 2020 Marzo | 48 | 7 | 55 |
| 2020 Febrero | 59 | 19 | 78 |
| 2020 Enero | 131 | 16 | 147 |
| 2019 Diciembre | 64 | 19 | 83 |
| 2019 Noviembre | 102 | 11 | 113 |
| 2019 Octubre | 102 | 11 | 113 |
| 2019 Septiembre | 103 | 20 | 123 |
| 2019 Agosto | 106 | 12 | 118 |
| 2019 Julio | 85 | 11 | 96 |
| 2019 Junio | 106 | 12 | 118 |
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| 2019 Febrero | 150 | 9 | 159 |
| 2019 Enero | 126 | 11 | 137 |
| 2018 Diciembre | 112 | 21 | 133 |
| 2018 Noviembre | 159 | 14 | 173 |
| 2018 Octubre | 158 | 20 | 178 |
| 2018 Septiembre | 126 | 18 | 144 |
| 2018 Agosto | 95 | 15 | 110 |
| 2018 Julio | 49 | 12 | 61 |
| 2018 Junio | 35 | 18 | 53 |
| 2018 Mayo | 62 | 15 | 77 |
| 2018 Abril | 54 | 11 | 65 |
| 2018 Marzo | 65 | 12 | 77 |
| 2018 Febrero | 27 | 6 | 33 |
| 2018 Enero | 37 | 7 | 44 |
| 2017 Diciembre | 49 | 9 | 58 |
| 2017 Noviembre | 36 | 8 | 44 |
| 2017 Octubre | 63 | 5 | 68 |
| 2017 Septiembre | 37 | 8 | 45 |
| 2017 Agosto | 42 | 8 | 50 |
| 2017 Julio | 54 | 5 | 59 |
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| 2017 Abril | 39 | 17 | 56 |
| 2017 Marzo | 43 | 10 | 53 |
| 2017 Febrero | 43 | 5 | 48 |
| 2017 Enero | 24 | 7 | 31 |
| 2016 Diciembre | 61 | 8 | 69 |
| 2016 Noviembre | 80 | 11 | 91 |
| 2016 Octubre | 99 | 7 | 106 |
| 2016 Septiembre | 148 | 4 | 152 |
| 2016 Agosto | 227 | 4 | 231 |
| 2016 Julio | 168 | 4 | 172 |
| 2016 Junio | 140 | 0 | 140 |
| 2016 Mayo | 164 | 0 | 164 |
| 2016 Abril | 101 | 0 | 101 |
| 2016 Marzo | 94 | 0 | 94 |
| 2016 Febrero | 108 | 0 | 108 |
| 2016 Enero | 129 | 0 | 129 |
| 2015 Diciembre | 117 | 0 | 117 |
| 2015 Noviembre | 126 | 0 | 126 |
| 2015 Octubre | 137 | 0 | 137 |
| 2015 Septiembre | 122 | 0 | 122 |
| 2015 Agosto | 122 | 0 | 122 |
| 2015 Julio | 120 | 0 | 120 |
| 2015 Junio | 79 | 0 | 79 |
| 2015 Mayo | 157 | 0 | 157 |
| 2015 Abril | 44 | 0 | 44 |
| 2015 Febrero | 2649 | 0 | 2649 |
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