CICLOFOSFAMIDA INTRAVENOSA EN NEFRITIS LUPICA: VEINTE AÑOS REDUCIENDO DOSIS
Miguel Angel Frutos Nefrologia Hospital Universitario Carlos Haya, Adoración Martin-Gomez Nefrologia Hospital Universitario Carlos Haya, Enrique De Ra
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En estudios prospectivos se presenta hasta en el 39% de todos los pacientes con LES y casi en la mitad de los jóvenes (1). En ciertos casos, la presencia de fracaso renal agudo (FRA) es una característica presente al diagnostico de esta enfermedad (2). </p> <p class="elsevierStylePara">Considerada de forma aislada, la nefritis lúpica constituye el indicador de afectación visceral que se correlaciona mejor con la supervivencia global de la enfermedad (3). Hasta la década de los ´70 la mitad de los pacientes con nefritis lúpica severa fallecían o acababan en diálisis pocos años tras el diagnóstico. Este pronóstico ha mejorado notablemente en el momento actual gracias a avances en el diagnóstico precoz del LES, en el tratamiento global y de sus complicaciones (4, 5). </p> <p class="elsevierStylePara">La diversidad en la presentación y la multiplicidad de patologías responsables del fallo renal (6) precisa de actuaciones diagnósticas urgentes para valorar el grado de afectación renal e introducir sin demora el tratamiento más adecuado (7). En los casos de nefritis lúpica grave encuadrables en glomerulonefritis proliferativas y en algunos subtipos de membranosa, el primer objetivo terapéutico será conservar la vida y frenar la enfermedad sistémica y renal. A continuación, es preciso planificar la protección de la función renal a largo plazo y la detección y tratamiento precoz de recidivas (8). El tratamiento de inducción de remisión con inmunosupresores citotóxicos ha sido considerado como de primera opción por distintos grupos (9-11) incluido el nuestro (12), aplicando diferentes estrategias terapéuticas que se han ido modificando con el tiempo (13). </p> <p class="elsevierStylePara">El presente estudio valora la experiencia de un grupo multidisciplinario con una amplia serie de pacientes diagnosticados de nefritis lúpica severa tratados en el momento del diagnóstico y en primera opción con pulsos de ciclofosfamida intravenosa (CFiv). Al incluir también un seguimiento prolongado, esta experiencia resulta de interés al demostrar que la eficacia de la CF se mantiene pese a la reducción progresiva a este fármaco inmunosupresor y en un momento en el que se está cuestionando el riesgo-beneficio del tratamiento con  CFiv al aparecer  alternativas terapéuticas eficaces tanto en fases de inducción como de mantenimiento y en principio, mejor toleradas (14-16). </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTES Y MÉTODOS </span></p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara">Se estudian retrospectivamente  97 pacientes (75 mujeres), diagnosticados de LES de acuerdo a los criterios del <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> (17) entre 1985 y 2004. Todos fueron estudiados y tratados por nefrólogos, reumatólogos e internistas en dos hospitales de referencia de Málaga. La pauta de actuación respecto a criterios diagnósticos y terapéuticos se conformó bajo un protocolo de actuación terapéutica del <span class="elsevierStyleItalic">National Institute of Health</span> (NIH) (10). </p> <p class="elsevierStylePara">La decisión de realizar biopsia renal en el momento del diagnóstico se consideró en 90 pacientes (92,7 %), por presentar alteraciones analíticas que sugerían afectación renal (proteinuria, hematuria o deterioro del filtrado glomerular. En 7 pacientes no se dispuso de biopsia por: falta de material adecuado, ausencia consentimiento o contraindicación médica. Las biopsias renales fueron realizadas localizando el polo inferior mediante ultrasonidos en tiempo real y con un dispositivo automático tipo ¿pistola¿. Se obtenían habitualmente tres cilindros que se procesaban para microscopia óptica (hematoxilina-eosina, PAS y tricrómico de Masson), inmunofluorescencia y microscopía electrónica, siendo todas las biopsias evaluadas por una única patóloga. </p> <p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes con afectación renal según la clasificación de la OMS (18) de tipo IV, y tipos III con proteinuria nefrótica o síndrome nefrítico agudo y tipo V con proteinuria mayor de 3,5 g/dia, fueron incluidos en protocolos terapéuticos con pulsos de CFiv. Los pacientes tratados entre 1985 y 1991 (n=39) recibieron pulsos mensuales de CFiv en una pauta con intención de tratar de forma continuada durante 24 meses (Grupo A). A finales de 1991 la tendencia fue a disminuir el tiempo de exposición a la CF; de forma que  los pacientes recibieron 6 pulsos de CFiv en meses consecutivos y posteriormente pulsos trimestrales con intención de tratar hasta 18 meses más, según respuesta (n=47) (Grupo B). Finalmente, a partir de 1999 se iniciaron de forma progresiva, aunque no exclusiva, pautas de tratamiento con pulsos de 500 mg de CFiv administrados quincenalmente durante 3 meses y seguidos por azatioprina (2 mg/Kg) o micofenolato mofetil (1,5 ¿ 2,0 g/dia) hasta completar 36 meses de tratamiento (n= 11) (Grupo C). </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Objetivos:</span> Lograr el control de la enfermedad de base (sintomatología clínica y datos analíticos de actividad) como punto de partida para normalizar alteraciones de la función renal como proteinuria o creatinina sérica elevadas. </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pulsos de CFiv:</span> Los pulsos de CFiv se administraron en el hospital, siempre por la mañana a dosis iniciales de 1 gr diluido en 250 ml de salino 0.9% e infundidos en 60 min. (Grupos A y B). Para reducir los riesgos de cistitis hemorrágica se administraba previamente 1000 cc de salino en 90 min. (excepto en casos con hipertensión arterial o pacientes muy edematosos en los que se cambiaba al mismo volumen de glucosa al 5%). </p> <p class="elsevierStylePara">Como premedicación desde 24 horas antes de los pulsos de CFiv, se aconsejaba ingerir dos litros de agua para forzar diuresis y antieméticos tipo metoclopramida 10 mg cada 8 horas y sedantes tipo lorazepam 2 mg cada 8 horas. Durante 24 horas se les animaba incrementar líquidos orales en volumen superior a 2 litros y los mismos antieméticos. En los últimos años como antiemético se ha utilizado en ocasiones ondansetrón. Ningún paciente recibió Mesna. Todos los pacientes recibieron profilaxis con  trimetroprima-sulfametoxazol 80/400 mg/dia mientras duró la prescripción de CFiv. </p> <p class="elsevierStylePara">Las dosis sucesivas de CFiv dependían del nadir de leucocitos 7 ¿ 10 días después de su administración y en general, se aumentaban un 10 % (hasta un máximo de 1600 mg/pulso) siempre que el total de leucocitos estuviera en rango normal y se reducían un 10% cuando el nadir de leucocitos no alcanzaba los 3000 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>. En los pacientes con insuficiencia renal se reducía la dosis inicial de CFiv a la mitad. A todos los pacientes se les instruía sobre detección precoz de infecciones y consulta urgente ante sintomatología febril o signos de infección o sangrado. </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticosteroides</span>: Inicialmente se administraron 3 pulsos de 500 mg de 6-metil-prednisolona en tres días consecutivos sólo en casos con alguna de las siguientes circunstancias: a) Insuficiencia renal aguda, b) Signos de afectación sistémica grave del LES y c) Síndrome nefrótico. A continuación todos los pacientes recibieron prednisona 1 mg/Kg/dia primer mes; 0,6  mg/Kg/dia segundo mes; 0,4  mg/Kg/dia tercer mes;  0,3  mg/Kg/dia cuarto mes; 0,25 mg/Kg/dia quinto mes y 0,2 mg/Kg/dia  como dosis de mantenimiento (aprox. 15 mg/dia). </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mujeres en edad fértil:</span> Se les informó de la imposibilidad de gestación durante el tiempo de administración de ciclofosfamida y del uso algún método anticonceptivo de eficacia probada. </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Remisión: </span>Se consideró remisión completa de la nefritis lúpica al descenso de proteinuria a menos de 500 mg/dia, presencia de sedimento no activo y normalización o estabilización del GFR. </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recidiva</span>: El diagnóstico de recidiva se basó en la presencia de al menos dos alteraciones analíticas: a) Elevación de los títulos de anticuerpos anti-DNA, b) Incrementos en la proteinuria (más del 50%)  y sedimento activo (más de 8 Hties. y/o 6 leucocitos por campo, c) Trastornos hematológicos (leucopenia, linfopenia, anemia), d) Descensos en C3 y C4. </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Supervivencia de función renal.</span> Tiempo transcurrido desde el inicio de tratamiento con CFiv hasta duplicar la creatinina sérica inicial ó entrada en diálisis. </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico:</span> Los estadísticos resumen se expresan como media ± desviación estándar (DE) y frecuencias absolutas y relativas. Para comparar las características basales de los tres grupos de tratamiento se utilizaron la prueba de ANOVA de un factor, en el caso de las variables cuantitativas, y la prueba de Chi cuadrado en el de las variables cualitativas. Para comparar los resultados obtenidos en los tres grupos de tratamiento con el paso del tiempo, se utilizó la prueba de ANOVA de medidas repetidas, siendo las distintas determinaciones durante el seguimiento de los pacientes (basal, 6, 18 y 24 meses) el factor intragrupos y el tipo de tratamiento (grupos A, B y C) el factor intergrupos. En el análisis se incluyeron contrastes a priori de tipo polinomial para valorar el perfil de los cambios analíticos con el paso del tiempo. Con objeto de valorar la importancia de las diferencias existentes entre los tres grupos al inicio del estudio, se incluyó en el modelo de análisis la interacción entre las variables tiempo y grupos de tratamiento. Para contrastar los cambios producidos en el sedimento (de activo a inactivo) con el paso del tiempo se utilizó la prueba Q de Cochran. Las funciones de supervivencia se calcularon mediante el análisis de Kaplan-Meier, utilizando la prueba de Log-rank para valorar la significación estadística. Se consideró como significativa una probabilidad de error alfa menor del 5% en pruebas para dos colas. </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">RESULTADOS </span> <p class="elsevierStylePara">Una primera valoración de los tres grupos en los que se ha separado el estudio, permite evidenciar valores semejantes para edad y género (Tabla I). En el grupo A, tratado con pauta larga de CFiv, el perfil de afectación renal incluía mayoritariamente pacientes con nefritis lúpica tipo IV; en cambio, los tratados en años posteriores presentaban mayor porcentaje de formas proliferativas focales y membranosas.<span class="elsevierStyleBold"> </span>En los índices de actividad el grupo B mostró valores significativamente inferiores respecto a los cuantificados para los grupos A y C.<span class="elsevierStyleBold"> </span>No se encontraron diferencias significativas intergrupos respecto a los índices de cronicidad siendo en los tres grupos cercanos a 1. La presencia de hipertensión arterial (HTA) fue mas frecuente en el grupo A (74,2%) que en los grupos B y C (49,5% y 54,5 % respectivamente). El porcentaje de pacientes  tratados con IECAs o ARA II ha sido progresivamente mayor según avanzaba la época de tratamiento. Las diferencias en la cantidad total de CFiv administrada han sido importantes, de forma que el grupo B recibió aproximadamente poco más de la mitad y el grupo C la quinta parte que el grupo A. </p> <p class="elsevierStylePara">La Tabla II muestra la evolución de algunos parámetros de función renal y actividad general de la enfermedad en los dos primeros años de tratamiento y seguimiento de los pacientes. A grandes rasgos, el tratamiento con CFiv consiguió normalizar los parámetros de actividad inmunológica del LES (C<span class="elsevierStyleInf">3</span> y anti-DNA) y se pudo calificar globalmente como eficaz en el control de la nefritis lúpica en el 76,3% de los pacientes. El descenso de la creatinina en sangre y la proteinuria, se produjeron en los primeros seis meses de tratamiento, especialmente en el grupo A, estabilizándose posteriormente. El grupo A partía de concentraciones mayores de creatinina al comienzo del estudio, alcanzando niveles similares a los grupos B y C a su finalización (interacción significativa entre tiempo y grupos de tratamiento; p<0,005). Por el contrario, los tres grupos de tratamiento partían con proteinuria similar al inicio del estudio, pero hubo mayor normalización de dichas cifras al término del estudio en el grupo A (interacción significativa entre tiempo y grupos de tratamiento; p<0,05). El sedimento cambió de activo a inactivo con el paso del tiempo en el conjunto de los pacientes tratados. En el análisis por grupos se observó también progresión a la inactividad del sedimento en los grupos A y B (p<0,05) y una tendencia, aunque no significativa, en el grupo C (p=0,14). Las cifras de C3 en sangre también pasaron a la normalidad en el transcurso de los 6 primeros meses, estabilizándose posteriormente. Las cifras de C4 en sangre también aumentaron con el paso del tiempo, siguiendo un perfil similar a las anteriores variables, aunque no se alcanzó la significación estadística. Los niveles de anticuerpos anti-DNAn disminuyeron también en los primeros 6 meses, observándose un pequeño repunte tras su estabilización (significación estadística de los contrastes polinomiales cúbicos; p<0,05). </p> <p class="elsevierStylePara">Entre los principales efectos adversos acontecidos en este periodo de tratamiento, y de menor a mayor trascendencia, hay que destacar los gastrointestinales que padecieron, en mayor o menor intensidad, la mitad de los pacientes, aunque no fueron responsables de la suspensión de un número significativo de tratamientos con CF. Cuando los vómitos fueron intensos o duraderos, la premedicación antiemética incluía ondansetrón, sin que tengamos datos objetivos que avalen esta actuación. Otros efectos adversos como alopecia fueron siempre transitorios y sin consecuencias. </p> <p class="elsevierStylePara">En la Tabla III se reflejan otras complicaciones notables que padecieron los pacientes de esta serie. La mayoría de las infecciones fueron bacterianas. Las neoplasias diagnosticadas fueron tres: mama, miometrio y linfoma no-Hodgkin. Quince pacientes presentaron necrosis avascular en cabeza de fémur (dos también en cabeza humeral) precisando todos ellos remplazamiento protésico. </p> <p class="elsevierStylePara">El número de mujeres con alteraciones menstruales persistentes tras el tratamiento que se calificaron de menopausia precoz fue de 9 (31,0 %) en el Grupo A; 4 (10,2 %) en el grupo B y ninguna en el grupo C (p=0,02). </p> <p class="elsevierStylePara">La Tabla IV resume la situación clínica de todos los pacientes tratados al cierre del estudio o éxitus. En relación con las recidivas acreditadas, se contabilizaron un total de 47 episodios de recidivas sin diferencias porcentuales entre los tres grupos. El 54,5 % de todos los episodios de recidiva tuvieron lugar en los dos primeros años tras finalizar la administración de CFiv. </p> <p class="elsevierStylePara">La supervivencia de los pacientes en los tres grupos de tratamiento no mostró diferencias significativas (Figura 1) (Log-rank: 1,15; p=0,56), siendo del 95% (IC 95%: 99%-90%) a los 5 años; del 92 % (IC 95%: 98%-85%) a los 10 años y del 84% (IC 95%: 94%-74%) a los 15 años, respectivamente. Nueve pacientes fallecieron, siete por causas cardiovasculares (cardiopatía isquémica en seis y una miocardiopatía dilatada y pericarditis) y dos infección (sepsis CMV y pancreatitis-peritonitis polimicrobiana). </p> <p class="elsevierStylePara">La probabilidad de mantener concentraciones de creatinina sérica en rango normal o inferior al doble de la basal fue del 92% (IC 95%: 98%-86%) a los 5 años; del 72 % (IC 95%: 84%-60%) a los 10 años y del 66% (IC 95%: 78%-54%) a los 15 años, respectivamente (Figura 2), sin detectarse diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento (prueba de Log-rank: 1,56; (p=0,46). </p> <p class="elsevierStylePara">En el análisis multivariante de regresión de riesgos proporcionales de Cox, en el que se incluyó como variable predictora principal el grupo de tratamiento, aquellas variables que no se distribuían de modo homogéneo entre los tres grupos (creatinina sérica basal, tipo histológico de la nefritis, índice de actividad histológico de Austin y tratamiento con IECAs /ARA II, ni la proteinuria que no mostraba diferencias basales) influyeron en la supervivencia de los pacientes ni en la supervivencia de la función renal (datos no mostrados). Finalmente, el índice histológico de cronicidad (RR: 2,5; IC 95%: 1,4-4,3) y en menor medida el índice histológico de actividad (RR: 1,4; IC 95%: 0,95-1,9) determinaron la evolución hacia la insuficiencia renal aunque ninguno de ellos influyó en la supervivencia global de los pacientes. </p> <p class="elsevierStylePara">   </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span> </p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara">El tratamiento con ciclofosfamida en pacientes con nefritis lúpica comienza a tener relevancia en la década de los años 70 con los estudios realizados en la Clínica Mayo (19), en un principio por vía oral y siempre asociado a esteroides. Las pautas y combinaciones de fármacos fueron en los inicios muy diversas (20), en ocasiones combinadas ó seguidas de azatioprina en un intento de disminuir toxicidad. Mas adelante, se inició la sustitución de CF oral por pulsos intermitentes de CFiv, siendo la experiencia de los estudios del NIH los más concluyentes sobre las ventajas a largo plazo respecto a la menor evolución hacia insuficiencia renal y menores recidivas (10). A partir de estas experiencias, la administración de CFiv en pulsos mensuales junto con esteroides orales queda propuesta como la combinación más eficaz para controlar la progresión de la nefritis lúpica (21). </p> <p class="elsevierStylePara">El uso de pulsos de CFiv ha sido el tratamiento de primera elección en casos de nefritis lúpica grave (22). Esta experiencia de 20 años en el empleo de CFiv en pacientes con nefritis lúpica ha sido paralela a la tendencia general a utilizar dosis cada vez menores de CF (23), buscando máximo beneficio y mínimo riesgo. Esta revisión pretende transmitir unos resultados globalmente satisfactorios antes de cerrar lo que podría haber sido la mejor etapa de tratamiento inmunosupresor a pacientes con nefritis lúpica grave. </p> <p class="elsevierStylePara">La realización casi constante de biopsia renal en esta amplia serie, coincide con la práctica habitual de los nefrólogos en España, al ser la glomerulonefritis lúpica la primera de las nefropatías secundarias biopsiadas (24). De este modo objetivo se puede acreditar la severidad de la lesión renal y poder plantear con rigor el consentimiento informado para el tratamiento con CFiv. La nueva clasificación de afectación renal en el lupus que amplía los subtipos III y IV al encuadrar mejor los cambios predominantes de carácter segmentario o global (25, 26) podría facilitar interpretaciones futuras sobre respuestas terapéuticas o pronóstico de la función renal.  Además del diagnóstico inicial, la biopsia renal tiene gran interés en situaciones de insuficiencia renal aguda (27) y siempre que exista incertidumbre sobre la actitud terapéutica. Con este enfoque se resuelve mejor si la medicación inmunosupresora debe ser mantenida, incrementada o suspendida (28, 29). </p> <p class="elsevierStylePara">La diferencia entre los tipos de nefritis lúpica incluidos en este trabajo en los años ´90 ó 2000 atiende al mejor conocimiento y mayor confianza adquirida en el empleo de la CFiv, circunstancia que condicionó la admisión de pacientes con tipos de nefritis lupica proliferativa focal o membranosa que en periodos previos, no habían sido contemplados. </p> <p class="elsevierStylePara">Los bajos valores en los índices de cronicidad de esta serie se explican por ser todos pacientes recién diagnosticados y tratados en su primer brote. Es posible que esta circunstancia haya influido positivamente en la buena respuesta a los pulsos de CFiv. Su valor pronóstico parece superior al reportado para los índices de actividad ya que para valores superiores a 3, la posibilidad de regresión de las lesiones es considerablemente menor (30, 31) confirmándose en nuestra serie que el RR hacia insuficiencia renal crónica se relacionó con el índice histológico de cronicidad. </p> <p class="elsevierStylePara">A lo largo de los años, las dosis de CFiv totales han sido progresivamente menores y en cualquier caso, ajustadas a la experiencia y a la prudencia, teniendo presente que tratamientos relativamente cortos de CFiv podrían asociarse a mayor número de recidivas y, tratamientos prolongados, serían responsables de mayores efectos adversos. El principal cambio se produjo cuando se redujo la duración del ahora llamado periodo de inducción desde 24 a 6 meses facilitando esta modificación la división del total de esta muestra en los grupos A y B. </p> <p class="elsevierStylePara">A finales de 1991 los pacientes recibían dosis trimestrales adicionales durante 12-18 meses, en una fase que ahora llamamos de mantenimiento y que busca consolidar los efectos conseguidos con dosis de CFiv mayores administradas en la fase de inducción y evitar las recidivas. En los últimos cinco años se ha propuesto reducir todavía más el tiempo de administración de la CFiv  o incluso sustituirlo en la fase de mantenimiento por otros fármacos como azatioprina o micofenolato mofetil,  de eficacia similar y mayor seguridad, buscando un principio irrenunciable de disminuir complicaciones y esa filosofía, se aplicó a los pacientes incluidos en nuestro grupo C. En cualquier caso, la duración óptima del tratamiento con CFiv en la nefritis lúpica así como las dosis es en la actualidad asunto controvertido. </p> <p class="elsevierStylePara">Los beneficios logrados en esta serie respecto a la función renal han sido notables en la reducción de la proteinuria y normalización de la creatinina sérica. Las diferentes pautas de CFiv han conseguido importantes y significativos descensos en proteinuria de 24 horas. Una mayoría de los pacientes alcanzaron remisión completa con proteinuria inferior a 500 mg/dia y sedimento no activo. Sin embargo, cierto grado de proteinuria alrededor de 1 g/dia ha sido una constante en muchos pacientes, sobre todo el los tipo V (OMS). Cuando esta proteinuria no se asoció a microhematuria y los controles serológicos del LES no mostraron actividad, se interpretó como secundaria al proceso de cicatrización glomerular tras la agresión inflamatoria aguda. Parece evidente que, en lo que respecta  a la proteinuria, cuanto menor mejor y, en este sentido, la administración continuada de fármacos IECA o ARA-II solos o combinados, debe ser contemplada según tolerancia, en la mayoría de los pacientes con nefritis lúpica que presentan alteraciones de la función renal (32, 33). El descenso de proteinuria alcanzado fue significativamente mayor en aquellos pacientes tratados con IECAs o ARA II independientemente del grupo terapéutico, si bien hay que reseñar que los pacientes que recibieron estos fármacos presentaban mayor proteinuria. </p> <p class="elsevierStylePara">Dentro de los objetivos primordiales cuando se planifica una terapia con inmunosupresores en pacientes con LES el principal es lograr la supervivencia del paciente.  Evidentemente la CFiv es un tratamiento agresivo, tanto como lo es la enfermedad lúpica y las lesiones secundarias en órganos importantes como el riñón. Esta experiencia con pulsos de CFiv a lo largo de 20 años muestra que es un tratamiento eficaz, que preserva la vida, que mantiene la creatinina sérica estable o en rango normal, que baja la proteinuria y cesa el sedimento activo y que el precio que hay que pagar por lograr estos objetivos puede ser asumible teniendo en cuenta la relación riesgo-beneficio. </p> <p class="elsevierStylePara">           Sin embargo, no todas las series se han encontrado con resultados tan evidentes. En esas diferencias participan otros factores que van desde los socioeconómicos a los étnicos (34, 35). Así, desacuerdos entre efectos adversos tras pulsos de CFiv entre series de pacientes norteamericanos versus europeos o asiáticos, han sido puestas de manifiesto en algunos estudios. Incluso dentro del un mismo país como EE UU, idénticas pautas de pulsos con CFiv han desarrollado efectos secundarios muy distintos según el perfil sociodemográfico de los pacientes incluidos. Este es uno de los aspectos controvertidos que han desatado polémicas respecto al tratamiento con CFiv (36). El seguimiento que estos pacientes deben tener para prevenir complicaciones infecciosas o detectar precozmente las tumorales y también para minimizar riesgos de toxicidad sobre otros aparatos, es un aspecto de gran trascendencia y que puede en ausencia de otras variables, marcar diferencias. </p> <p class="elsevierStylePara">Desde un punto de vista general, esta experiencia confirma que los pacientes tratados en este amplio periodo con alguno de los tres protocolos expuestos, alcanzan una excelente supervivencia global y una mayoría (83%) conserva función renal propia sin diálisis ni trasplante. Respecto a la toxicidad gonadal fueron notables los efectos adversos de la pulsoterapia con CFiv, siendo la dosis total de CF lo que determina la toxicidad ovárica independientemente de que la administración haya sido oral o intravenosa (37). Alteraciones menstruales transitorias o instauración de la menopausia de forma prematura son complicaciones trascendentes al empeorar la calidad de vida y obstaculizar gestaciones una vez alcanzada la remisión de la enfermedad y condicionan mayor grado de osteopenia y riesgo cardiovascular (38,39). En esta línea no se debe olvidar indicar a pacientes lúpicos tratamientos concomitantes con estatinas, suplementos de calcio oral e inhibidores angiotensina II / bloqueantes ARA II. El uso de bifosfonatos podría aportara ventajas de interés. </p> <p class="elsevierStylePara">La preocupación por las infecciones ha supuesto una constante. Las virales más graves han sido las del grupo herpex, algunas con gran virulencia y dolorosas secuelas. Infecciones tipo neumonía han sido proporcionalmente menores y con buena respuesta al tratamiento. Globalmente se puede decir que la incidencia de complicaciones infecciosas ha sido baja, aspecto discordante con otros estudios (4, 40). Es ahí donde tratamientos alternativos con micofenolato mofetil que parecen eficaces tanto inducción como en mantenimiento y con menores efectos adversos (14, 15, 16, 41) van a tener cada vez mayor relevancia. Por ello, el futuro deberá tender a incluir o consolidar terapias con diferentes mecanismos de acción para que, empleando dosis más reducidas de cada una de ellas, logren máximo beneficio con menores efectos adversos tanto a corto como a largo plazo. </p> <p class="elsevierStylePara">Una preocupación habitual cuando se tratan pacientes con LES y NL grave es la posibilidad de recidiva de la enfermedad, como detectarla precozmente y como tratarla. Lo habitual es que suceda en los meses de menor inmunosupresión, sin embargo, no son excepcionales las recurrencias ciertamente tardías (42, 43). La incidencia de estas recidivas oscila entre 27 y 66 % según diferentes estudios (44). Entre esta horquilla han estado las de la presente serie. Cuando estas recidivas son de leve intensidad, a veces con matices e incertidumbre, un sencillo incremento de corticoides puede ser suficiente. En otras ocasiones, administrar otros inmunosupresores es la norma (45). En el pasado, nuestro grupo recurrió en mayor medida a pulsos adicionales de CFiv. En el presente, la utilización de azatioprina o micofenolato mofetil para controlar recurrencias en casos previamente tratados con CFiv, parece lo más apropiado en base al perfil de tolerancia puesto de manifiesto en diversos estudios (46). Para las formas membranosas que habitualmente remiten en menor medida con CFiv, la experiencia con ciclosporina, recogida en algunas series, ha conseguido remisiones en pacientes refractarios a los pulsos de CFiv (47). </p> <p class="elsevierStylePara">En conclusión, esta experiencia con pulsos de CFiv ha sido efectiva como terapia en pacientes con LES y NL grave. La evolución hacia pautas de administración más personalizadas con menores dosis acumulativas de CF ha conseguido unos índices elevados de remisión, de supervivencia de pacientes y de preservación de la función renal. Los efectos adversos que se han presentado como consecuencia de la inmunosupresión se pueden calificar como tolerables dentro del planteamiento riesgo-beneficio. Es el momento de reflexionar sobre el presente y futuro de la CFiv (48). En cualquier caso, el tratamiento con pulsos de CFiv se mantiene como la primera opción para nuevos pacientes con nefritis lúpica severa. Sin embargo y mientras se consolidan otras alternativas, los pacientes con nefritis moderadas y buena función renal  (49) podrían beneficiarse de pautas inmunosupresoras que proporcionen la misma eficacia que los pulsos de CFiv y mejor perfil de seguridad. </p> <br /> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PIE DE FIGURAS </span></p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara">Figura 1. Supervivencia de pacientes según las diferentes pautas de administración de CFiv. (Log rank = 1,15, p= NS) </p> <p class="elsevierStylePara">   </p> <p class="elsevierStylePara">Figura 2. Supervivencia función renal. Pacientes en cada uno de los tres grupos que mantienen Crs normal o menor del doble de la basal y no han llegado a tratamiento con diálisis. Log rank =1,56, p=NS) </p> <p class="elsevierStylePara">   </p> <br /> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAFÍA </span></p> <p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara">1. Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, Aydintug AO, Chwalinska-Sadowska H, de Ramon E, Ferrnandez-Nebro A, Galeazzi M, Valen M, Mathieu A, Houssiau F, Caro N, Alba P, Ramos-Casals M, Ingelmo M; Hughes GR: European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: A comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine (Baltimore) 82: 299<?xml:namespace prefix = v ns = "urn:schemas-microsoft-com:vml" /> 308, 2003 </p> <p class="elsevierStylePara">2. Frutos MA, Calvar C, Valera A, Cabello M y López de Novales E. Insuficiencia renal aguda en la nefritis lúpica. Nefrología 12: 140-146, 1992. </p> <p class="elsevierStylePara">3. 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Se revisa la experiencia de tratamiento con pulsos de ciclofosfamida intravenosa (CFiv) en el tratamiento del primer brote de nefritis lúpica en 97 pacientes (75 mujeres) seguidas durante un período de hasta 20 años. La serie se ha dividido en tres grupos. El Grupo A (n=39) recibió pulsos mensuales de CFiv (inicio de 1 gr) durante un periodo de hasta 24 meses (años 1985-1991). El Grupo B (n=47) recibió pulsos de CFiv (1 gr) mensuales durante 6 meses con pulsos adicionales trimestrales hasta un máximo de 18 meses, dependiendo de la respuesta terapéutica (desde 1991). A partir de 1999 un grupo de 11 pacientes se trataron con pulsos de CFiv a dosis bajas (pauta Eurolupus Nephritis Trial), 500 mg cada 15 dias durante tres meses, seguidos de azatioprina (2 mg/Kg) o micofenolato mofetil (1,5-2,0 g/dia) hasta completar 36 meses de tratamiento (Grupo C). La cantidad total de CFiv (gr) administrada: Grupo A: 15,1 ± 9,0; Grupo B: 8,5 ± 3,5 y Grupo C: 3,0 ± 0, muestra la tendencia hacia una progresiva disminución en la exposición a la ciclofosfamida. Globalmente, los tratamientos con las diferentes pautas de CFiv consiguieron en primera intención, controlar la nefritis lupica de forma satisfactoria en el 76.3 % de los casos. Al comparar los valores basales y los alcanzados a los 24 meses, la creatinina sérica (mg/dl) pasó en el grupo A desde 1,77±1,06 a 1,09±0,63; Grupo B: 1,22±0,85 a 0,95±0,45 y Grupo C: 0,90±0,23 a 1,17±0,54 (p <0 05 no se detectaron diferencias entre los tres grupos para mismos periodos la proteinuria gr dia descendió en el grupo a desde 6 19 4 31 0 79 1 76 b: 43 3 17 2 08 65 y c: 5 37 22 00 p <0 05 los efectos adversos fueron principalmente infecciones víricas y bacterianas sin diferencias intergrupos la necrosis ósea avascular con necesidad de prótesis menopausia precoz más frecuentes en el grupo a nueve pacientes fallecieron siete por enfermedad cardiovascular dos infección supervivencia global tres grupos tratamiento no mostró significativas siendo del 95 ic : 99 -90 5 años 92 98 -85 10 84 94 -74 15 probabilidad mantener concentraciones creatinina sérica rango normal o inferior al doble basal fue -86 72 -60 66 78 -54 detectarse entre se contabilizaron 47 episodios recidivas modo conclusión esta experiencia diferentes estrategias cfiv muestra que es una terapia eficaz controlar nefritis lúpica vida incluso dosis progresivamente menores precio pagar está relacionado complicaciones infecciosas toxicidad huesos gónadas nuevas alternativas terapéuticas deberán menos misma eficacia menor tasa</0> </0>" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02116995/0000002700000001/v0_201502091327/X0211699507020826/v0_201502091327/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "35393" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000002700000001/v0_201502091327/X0211699507020826/v0_201502091327/es/P1-E256-S132-A4245.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699507020826?idApp=UINPBA000064" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 67 | 12 | 79 |
| 2024 Octubre | 888 | 88 | 976 |
| 2024 Septiembre | 834 | 82 | 916 |
| 2024 Agosto | 803 | 88 | 891 |
| 2024 Julio | 736 | 69 | 805 |
| 2024 Junio | 711 | 74 | 785 |
| 2024 Mayo | 858 | 54 | 912 |
| 2024 Abril | 846 | 46 | 892 |
| 2024 Marzo | 880 | 66 | 946 |
| 2024 Febrero | 840 | 64 | 904 |
| 2024 Enero | 866 | 51 | 917 |
| 2023 Diciembre | 632 | 52 | 684 |
| 2023 Noviembre | 798 | 64 | 862 |
| 2023 Octubre | 868 | 51 | 919 |
| 2023 Septiembre | 823 | 52 | 875 |
| 2023 Agosto | 807 | 34 | 841 |
| 2023 Julio | 869 | 47 | 916 |
| 2023 Junio | 1080 | 66 | 1146 |
| 2023 Mayo | 1067 | 66 | 1133 |
| 2023 Abril | 868 | 47 | 915 |
| 2023 Marzo | 868 | 45 | 913 |
| 2023 Febrero | 659 | 58 | 717 |
| 2023 Enero | 634 | 33 | 667 |
| 2022 Diciembre | 457 | 49 | 506 |
| 2022 Noviembre | 827 | 50 | 877 |
| 2022 Octubre | 693 | 71 | 764 |
| 2022 Septiembre | 757 | 52 | 809 |
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| 2022 Julio | 553 | 70 | 623 |
| 2022 Junio | 563 | 70 | 633 |
| 2022 Mayo | 430 | 39 | 469 |
| 2022 Abril | 490 | 59 | 549 |
| 2022 Marzo | 485 | 67 | 552 |
| 2022 Febrero | 464 | 79 | 543 |
| 2022 Enero | 384 | 50 | 434 |
| 2021 Diciembre | 358 | 57 | 415 |
| 2021 Noviembre | 461 | 51 | 512 |
| 2021 Octubre | 452 | 64 | 516 |
| 2021 Septiembre | 430 | 54 | 484 |
| 2021 Agosto | 457 | 62 | 519 |
| 2021 Julio | 507 | 44 | 551 |
| 2021 Junio | 493 | 43 | 536 |
| 2021 Mayo | 499 | 50 | 549 |
| 2021 Abril | 971 | 143 | 1114 |
| 2021 Marzo | 646 | 52 | 698 |
| 2021 Febrero | 515 | 32 | 547 |
| 2021 Enero | 488 | 37 | 525 |
| 2020 Diciembre | 495 | 45 | 540 |
| 2020 Noviembre | 402 | 59 | 461 |
| 2020 Octubre | 404 | 21 | 425 |
| 2020 Septiembre | 366 | 41 | 407 |
| 2020 Agosto | 385 | 37 | 422 |
| 2020 Julio | 377 | 20 | 397 |
| 2020 Junio | 397 | 26 | 423 |
| 2020 Mayo | 308 | 33 | 341 |
| 2020 Abril | 509 | 35 | 544 |
| 2020 Marzo | 485 | 36 | 521 |
| 2020 Febrero | 541 | 45 | 586 |
| 2020 Enero | 636 | 40 | 676 |
| 2019 Diciembre | 488 | 43 | 531 |
| 2019 Noviembre | 720 | 45 | 765 |
| 2019 Octubre | 872 | 44 | 916 |
| 2019 Septiembre | 803 | 47 | 850 |
| 2019 Agosto | 851 | 48 | 899 |
| 2019 Julio | 824 | 48 | 872 |
| 2019 Junio | 733 | 31 | 764 |
| 2019 Mayo | 748 | 58 | 806 |
| 2019 Abril | 715 | 81 | 796 |
| 2019 Marzo | 463 | 39 | 502 |
| 2019 Febrero | 396 | 39 | 435 |
| 2019 Enero | 769 | 28 | 797 |
| 2018 Diciembre | 410 | 51 | 461 |
| 2018 Noviembre | 492 | 40 | 532 |
| 2018 Octubre | 678 | 46 | 724 |
| 2018 Septiembre | 667 | 34 | 701 |
| 2018 Agosto | 653 | 50 | 703 |
| 2018 Julio | 664 | 15 | 679 |
| 2018 Junio | 487 | 15 | 502 |
| 2018 Mayo | 486 | 25 | 511 |
| 2018 Abril | 414 | 23 | 437 |
| 2018 Marzo | 456 | 8 | 464 |
| 2018 Febrero | 432 | 11 | 443 |
| 2018 Enero | 608 | 25 | 633 |
| 2017 Diciembre | 561 | 11 | 572 |
| 2017 Noviembre | 662 | 14 | 676 |
| 2017 Octubre | 714 | 11 | 725 |
| 2017 Septiembre | 609 | 13 | 622 |
| 2017 Agosto | 725 | 13 | 738 |
| 2017 Julio | 690 | 20 | 710 |
| 2017 Junio | 750 | 19 | 769 |
| 2017 Mayo | 911 | 10 | 921 |
| 2017 Abril | 1072 | 11 | 1083 |
| 2017 Marzo | 971 | 18 | 989 |
| 2017 Febrero | 982 | 22 | 1004 |
| 2017 Enero | 488 | 15 | 503 |
| 2016 Diciembre | 459 | 14 | 473 |
| 2016 Noviembre | 528 | 16 | 544 |
| 2016 Octubre | 591 | 24 | 615 |
| 2016 Septiembre | 873 | 20 | 893 |
| 2016 Agosto | 1160 | 24 | 1184 |
| 2016 Julio | 765 | 40 | 805 |
| 2016 Junio | 432 | 0 | 432 |
| 2016 Mayo | 321 | 0 | 321 |
| 2016 Abril | 318 | 0 | 318 |
| 2016 Marzo | 303 | 0 | 303 |
| 2016 Febrero | 270 | 0 | 270 |
| 2016 Enero | 318 | 0 | 318 |
| 2015 Diciembre | 269 | 0 | 269 |
| 2015 Noviembre | 277 | 0 | 277 |
| 2015 Octubre | 322 | 0 | 322 |
| 2015 Septiembre | 296 | 0 | 296 |
| 2015 Agosto | 286 | 0 | 286 |
| 2015 Julio | 407 | 0 | 407 |
| 2015 Junio | 358 | 0 | 358 |
| 2015 Mayo | 510 | 0 | 510 |
| 2015 Abril | 103 | 0 | 103 |
| 2015 Febrero | 6574 | 0 | 6574 |
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