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fase inicial o de inducci&#243;n con f&#225;rmacos y dosis singulares y fase de mantenimiento&#44; para consolidar remisiones&#44; evitar recidivas y minimizar los efectos adversos de los f&#225;rmacos en el tratamiento prolongado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El presente es muchos m&#225;s optimista que el pasado en el tratamiento de la nefritis l&#250;pica severa&#46; Han mejorado notablemente los indicadores de supervivencia tanto de funci&#243;n renal como de los pacientes&#46; Quedan como objetivos pendientes&#44; conseguir incrementar la tasa de remisiones parciales o completas&#44; disminuir las recidivas y bajar la incidencia de efectos adversos colaterales&#46; Con estos tres logros se aportar&#225;n mejoras en cantidad y en calidad de vida de estos pacientes afectados por una enfermad cr&#243;nica y grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente se dispone de diferentes inmunosupresores que junto a corticoides han proporcionado combinaciones de probada utilidad para los tipos m&#225;s graves&#58; proliferativa y membranosa&#46; Los corticosteroides en pulsos de 500-1000 mg durante 3 dias se contemplan en la mayor&#237;a de protocolos en pacientes con nefritis l&#250;pica aguda y severa por su r&#225;pida y potente acci&#243;n antinflamatoria&#46; Tanto en inducci&#243;n como en mantenimiento&#44; los reg&#237;menes con inmunosupresores incluyen corticoides en cantidades variables y progresivamente decrecientes para minimizar complicaciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La ciclofosfamida ha permitido cambiar de forma muy favorable las expectativas de evoluci&#243;n hacia la insuficiencia renal cr&#243;nica de pacientes con LES&#46; En los &#250;ltimos 20 a&#241;os y administrada en pulsos intermitentes por v&#237;a intravenosa ha sido el tratamiento preferido en todo el mundo&#44; al menos para la fase de inducci&#243;n&#46; Las sucesivas evoluciones de los protocolos han permitido evidenciar que disminuir dosis de ciclofosfamida y tiempo de administraci&#243;n es posible si en la fase de mantenimiento se opta por dosis m&#225;s espaciadas de ciclofosfamida o alternativas como azatioprina&#44; micofenolato o ciclosporina &#40;3&#44;4&#44;5&#41;&#46; Los pacientes tratados con ciclofosfamida presentan efectos adversos &#40;principalmente infecciosos y de toxicidad ov&#225;rica&#41; si bien merece la pena destacar que en los estudios espa&#241;oles y europeos estos se han presentado con menor frecuencia y severidad que en series americanas&#44; circunstancia en la que parecen influir aspectos gen&#233;ticos&#44; ambientales y sociales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La azatioprina ha sido utilizada ampliamente en nefritis l&#250;pica ente la hip&#243;tesis de menor toxicidad que la ciclofosfamida a largo plazo y ha sido un f&#225;rmaco &#250;til en terapias de mantenimiento &#40;6&#44;7&#41;&#46; En el momento actual se espera la publicaci&#243;n de al menos dos importantes estudios controlados que comparan su eficacia en terapia de mantenimiento frente a micofenolato&#44; teniendo presente que los costes de cada uno de estos f&#225;rmacos son muy dispares y para algunos pa&#237;ses dif&#237;cilmente asumibles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El micofenolato se ha demostrado &#250;til en nefritis l&#250;pica y de efectividad equivalente tanto en fases de inducci&#243;n como de mantenimiento&#46; Sin embargo&#44; en el trabajo prospectivo mas recientemente publicado&#44; la tasa de remisi&#243;n parcial o total solo alcanz&#243; al 52&#44;1&#37; de la muestra &#40;8&#41;&#46; Queda por definir las dosis m&#237;nimas eficaces&#44; tiempo de administraci&#243;n tras alcanzar la remisi&#243;n y si los efectos antiproliferativos de micofenolato adem&#225;s de prevenir la evoluci&#243;n hacia el deterioro de la funci&#243;n renal pudieran tambi&#233;n ser de utilidad en evitar la incrementada tendencia a la arteriosclerosis presente en este tipo de pacientes &#40;9&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como f&#225;rmacos en desarrollo est&#225;n los deplecionantes de linfocitos B y terapias inhibidoras de citoquinas &#40;10&#41;&#46; Ambas estrategias buscan acciones mas delimitadas en pasos espec&#237;ficos de la respuesta inmune&#46; El rituximab&#44; anticuerpo monoclonal que se une al ant&#237;geno CD20 y depleciona de linfocitos B la sangre perif&#233;rica&#44; ha mostrado en estudios preliminares&#44; que puede ser de utilidad en pacientes con LES severo mejorando proteinuria&#44; aclaramiento de creatinina e indicadores de actividad&#46; Sin embargo&#44; la limitada duraci&#243;n de su acci&#243;n obliga a repetir la administraci&#243;n de rituximab &#40;11&#41;&#46; El estudio LUNAR&#44; actualmente en desarrollo&#44; se ha dise&#241;ado para delimitar prospectivamente la utilidad de rituximab solo o asociado a micofenolato &#40;12&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad de f&#225;rmacos que bloqueen la coestimulaci&#243;n de linfocitos T ha sido ensayada con el anti-ligando CD-40 &#40;CD154&#41; si bien complicaciones tromboemb&#243;licas han obligado a replantear dosis y medicaci&#243;n concomitante &#40;13&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han completado los ensayos en fase 2 para el bevilumab &#40;anti BLyS&#41; al parecer f&#225;rmaco depleccionante de subpoblaciones de linfocitos B que logra disminuir concentraciones de anticuerpos anti-DNA&#44; incrementa la fracci&#243;n de C4 y reduce la frecuencia de recidivas con mejores &#237;ndices de actividad de la enfermedad y buena calidad de vida&#46; Nuevas dianas se han encontrado en modelos de LES en ratones que est&#225;n abriendo l&#237;neas de investigaci&#243;n para su posterior aplicaci&#243;n en humanos &#40;14&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las expectativas terap&#233;uticas deber&#225;n pasar la prueba de los ensayos cl&#237;nicos que han dejado desilusi&#243;n con f&#225;rmacos como el abetimus &#40;LJF354&#41; que como toler&#225;geno parec&#237;a actuar reduciendo recidivas por mecanismos de uni&#243;n a linfocitos B que producir&#237;an anergia o apoptosis&#46; Lamentablemente&#44; no hay balas m&#225;gicas en los tratamientos actuales ni previsiblemente en los futuros para la nefritis l&#250;pica pero el futuro se vislumbra con m&#225;s luces que sombras&#46;</p>Bibliograf&#237;a <p class="elsevierStylePara">1&#46; Cervera R&#44; Khamashta MA&#44; Font J&#44; Sebastiani GD&#44; Gil A&#44; Lavilla P et al&#46; Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period&#46; A comparison of early and late manifestations in a cohort of 1000 patients&#46; Medicine 82&#58; 299-308&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; L&#243;pez-G&#243;mez&#44; JM&#46; Registro SEN&#46; En&#58; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;senefro&#46;org&#47;modules&#47;subsection&#47;files&#47;regn05&#46;madrid&#46;pps&#63;check&#95;idfile&#61;2456" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;senefro&#46;org&#47;modules&#47;subsection&#47;files&#47;regn05&#46;madrid&#46;pps&#63;check&#95;idfile&#61;2456</a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Chan TM&#44; Li FK&#44; Tang CS et al&#46; Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis N Engl&#46; J&#46; Med&#46; 343&#58; 1156-1162&#46; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Houssiau FA&#44; Vasconcelos C&#44; D&#180;Cruz D et al&#46; Immunosuppressive therapy in lupus nephritis&#58; The Euro-Lupus Nephritis Trial&#46; A randomized trial of low-dose versus high dose intravenous cyclophosphamide&#46; Arthr&#46; Rheum&#46; 46&#58; 2121-2131&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Moroni G&#46; Doria A&#44; Mosca M et al&#46; A randomized pilot trial comparing cyclosporine and azathioprine for maintenance therapy y diffuse lupus nephritis&#46; Clin&#46; J&#46; Am&#46; Soc&#46; Nephrol&#46; 1&#58; 925-932&#44; 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Chan TM&#44; Li FK&#44; Wong RW&#44; Chan KW&#44; Chen IK&#46; Sequential therapy for diffuse proliferative and membranous lupus nephritis&#58; cyclophosphamide and prednisolone followed by azathioprine and prednisolone&#46; Nephron 71&#58; 321-327&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Contreras G&#44; Pardo V&#44; Leclercq B&#44; Lenz O&#44; Tozman E&#44; O&#180;Nan P&#44; Roth D&#46; Sequential therapies for proliferative lupus nephritis&#46; N Engl&#46; J&#46; Med&#46; 350&#58; 971-980&#44; 2004</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Ginzler E&#44; Dooley MA&#44; Aranow C et al&#46; Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis&#46; N Engl&#46; J Med 353&#58; 2219-2228&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Chng&#44; HH Management of systemic lupus erythematosus in the coming decade&#58; potentials and challenges&#46; <span class="elsevierStyleItalic">APLAR Journal of Rheumatology</span> 9&#58; 419-424&#44; 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46; Anolik JH&#44; Aringer M&#46; New treatments for SLE&#58; cell-depleting and anti-cytokine therapies&#46; Best Prac&#46; Res&#46; Clin&#46; Rheumatol&#46; 19&#58;859-878&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46; Ng KP&#44; Leandro MJ&#44; Edwards JC&#44; Ehrenstein MR&#44; Cambridge G&#46; Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus&#46; Ann Rheum Dis 65&#58; 942-945&#44; 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46; Appel G&#44; Looney RJ&#44; Eisenberg RA et al&#46; Protocol for the Lupus Nephritis Assesment with Rituximab &#40;LUNAR&#41;&#46; J&#46; Am Soc&#46; Nephrol&#46; 17&#58; 573A&#44; 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46; Boumpas DT&#44; Furie R&#44; Manzi S et al&#46; A Short Course of BG9588 &#40;Anti-CD40 Ligand Antibody&#41; Improves Serologic Activity and Decreases Hematuria in Patients with Proliferative Lupus Glomerulonephritis&#46; Arthr&#46; Rheum&#46; 48&#58; 719-727&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46; Wiesendanger M&#44; Stanevsky A&#44; Kovsky S&#44; Diamond B&#46; Novel therapeutics for systemic lupus erythematosus&#46; Curr&#46; Opin&#46; Rheumatol&#46; 18&#58; 227-235&#44; 2006&#46;</p>"
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Luces y sombras en el tratamiento de la nefritis lúpica
Lights and shades in the lupus nephritis treatment
Miguel Angel Frutos
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fase inicial o de inducci&#243;n con f&#225;rmacos y dosis singulares y fase de mantenimiento&#44; para consolidar remisiones&#44; evitar recidivas y minimizar los efectos adversos de los f&#225;rmacos en el tratamiento prolongado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El presente es muchos m&#225;s optimista que el pasado en el tratamiento de la nefritis l&#250;pica severa&#46; Han mejorado notablemente los indicadores de supervivencia tanto de funci&#243;n renal como de los pacientes&#46; Quedan como objetivos pendientes&#44; conseguir incrementar la tasa de remisiones parciales o completas&#44; disminuir las recidivas y bajar la incidencia de efectos adversos colaterales&#46; Con estos tres logros se aportar&#225;n mejoras en cantidad y en calidad de vida de estos pacientes afectados por una enfermad cr&#243;nica y grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente se dispone de diferentes inmunosupresores que junto a corticoides han proporcionado combinaciones de probada utilidad para los tipos m&#225;s graves&#58; proliferativa y membranosa&#46; Los corticosteroides en pulsos de 500-1000 mg durante 3 dias se contemplan en la mayor&#237;a de protocolos en pacientes con nefritis l&#250;pica aguda y severa por su r&#225;pida y potente acci&#243;n antinflamatoria&#46; Tanto en inducci&#243;n como en mantenimiento&#44; los reg&#237;menes con inmunosupresores incluyen corticoides en cantidades variables y progresivamente decrecientes para minimizar complicaciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La ciclofosfamida ha permitido cambiar de forma muy favorable las expectativas de evoluci&#243;n hacia la insuficiencia renal cr&#243;nica de pacientes con LES&#46; En los &#250;ltimos 20 a&#241;os y administrada en pulsos intermitentes por v&#237;a intravenosa ha sido el tratamiento preferido en todo el mundo&#44; al menos para la fase de inducci&#243;n&#46; Las sucesivas evoluciones de los protocolos han permitido evidenciar que disminuir dosis de ciclofosfamida y tiempo de administraci&#243;n es posible si en la fase de mantenimiento se opta por dosis m&#225;s espaciadas de ciclofosfamida o alternativas como azatioprina&#44; micofenolato o ciclosporina &#40;3&#44;4&#44;5&#41;&#46; Los pacientes tratados con ciclofosfamida presentan efectos adversos &#40;principalmente infecciosos y de toxicidad ov&#225;rica&#41; si bien merece la pena destacar que en los estudios espa&#241;oles y europeos estos se han presentado con menor frecuencia y severidad que en series americanas&#44; circunstancia en la que parecen influir aspectos gen&#233;ticos&#44; ambientales y sociales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La azatioprina ha sido utilizada ampliamente en nefritis l&#250;pica ente la hip&#243;tesis de menor toxicidad que la ciclofosfamida a largo plazo y ha sido un f&#225;rmaco &#250;til en terapias de mantenimiento &#40;6&#44;7&#41;&#46; En el momento actual se espera la publicaci&#243;n de al menos dos importantes estudios controlados que comparan su eficacia en terapia de mantenimiento frente a micofenolato&#44; teniendo presente que los costes de cada uno de estos f&#225;rmacos son muy dispares y para algunos pa&#237;ses dif&#237;cilmente asumibles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El micofenolato se ha demostrado &#250;til en nefritis l&#250;pica y de efectividad equivalente tanto en fases de inducci&#243;n como de mantenimiento&#46; Sin embargo&#44; en el trabajo prospectivo mas recientemente publicado&#44; la tasa de remisi&#243;n parcial o total solo alcanz&#243; al 52&#44;1&#37; de la muestra &#40;8&#41;&#46; Queda por definir las dosis m&#237;nimas eficaces&#44; tiempo de administraci&#243;n tras alcanzar la remisi&#243;n y si los efectos antiproliferativos de micofenolato adem&#225;s de prevenir la evoluci&#243;n hacia el deterioro de la funci&#243;n renal pudieran tambi&#233;n ser de utilidad en evitar la incrementada tendencia a la arteriosclerosis presente en este tipo de pacientes &#40;9&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como f&#225;rmacos en desarrollo est&#225;n los deplecionantes de linfocitos B y terapias inhibidoras de citoquinas &#40;10&#41;&#46; Ambas estrategias buscan acciones mas delimitadas en pasos espec&#237;ficos de la respuesta inmune&#46; El rituximab&#44; anticuerpo monoclonal que se une al ant&#237;geno CD20 y depleciona de linfocitos B la sangre perif&#233;rica&#44; ha mostrado en estudios preliminares&#44; que puede ser de utilidad en pacientes con LES severo mejorando proteinuria&#44; aclaramiento de creatinina e indicadores de actividad&#46; Sin embargo&#44; la limitada duraci&#243;n de su acci&#243;n obliga a repetir la administraci&#243;n de rituximab &#40;11&#41;&#46; El estudio LUNAR&#44; actualmente en desarrollo&#44; se ha dise&#241;ado para delimitar prospectivamente la utilidad de rituximab solo o asociado a micofenolato &#40;12&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad de f&#225;rmacos que bloqueen la coestimulaci&#243;n de linfocitos T ha sido ensayada con el anti-ligando CD-40 &#40;CD154&#41; si bien complicaciones tromboemb&#243;licas han obligado a replantear dosis y medicaci&#243;n concomitante &#40;13&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han completado los ensayos en fase 2 para el bevilumab &#40;anti BLyS&#41; al parecer f&#225;rmaco depleccionante de subpoblaciones de linfocitos B que logra disminuir concentraciones de anticuerpos anti-DNA&#44; incrementa la fracci&#243;n de C4 y reduce la frecuencia de recidivas con mejores &#237;ndices de actividad de la enfermedad y buena calidad de vida&#46; Nuevas dianas se han encontrado en modelos de LES en ratones que est&#225;n abriendo l&#237;neas de investigaci&#243;n para su posterior aplicaci&#243;n en humanos &#40;14&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las expectativas terap&#233;uticas deber&#225;n pasar la prueba de los ensayos cl&#237;nicos que han dejado desilusi&#243;n con f&#225;rmacos como el abetimus &#40;LJF354&#41; que como toler&#225;geno parec&#237;a actuar reduciendo recidivas por mecanismos de uni&#243;n a linfocitos B que producir&#237;an anergia o apoptosis&#46; Lamentablemente&#44; no hay balas m&#225;gicas en los tratamientos actuales ni previsiblemente en los futuros para la nefritis l&#250;pica pero el futuro se vislumbra con m&#225;s luces que sombras&#46;</p>Bibliograf&#237;a <p class="elsevierStylePara">1&#46; Cervera R&#44; Khamashta MA&#44; Font J&#44; Sebastiani GD&#44; Gil A&#44; Lavilla P et al&#46; Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period&#46; A comparison of early and late manifestations in a cohort of 1000 patients&#46; Medicine 82&#58; 299-308&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; L&#243;pez-G&#243;mez&#44; JM&#46; Registro SEN&#46; En&#58; <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;senefro&#46;org&#47;modules&#47;subsection&#47;files&#47;regn05&#46;madrid&#46;pps&#63;check&#95;idfile&#61;2456" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;senefro&#46;org&#47;modules&#47;subsection&#47;files&#47;regn05&#46;madrid&#46;pps&#63;check&#95;idfile&#61;2456</a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Chan TM&#44; Li FK&#44; Tang CS et al&#46; Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis N Engl&#46; J&#46; Med&#46; 343&#58; 1156-1162&#46; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Houssiau FA&#44; Vasconcelos C&#44; D&#180;Cruz D et al&#46; Immunosuppressive therapy in lupus nephritis&#58; The Euro-Lupus Nephritis Trial&#46; A randomized trial of low-dose versus high dose intravenous cyclophosphamide&#46; Arthr&#46; Rheum&#46; 46&#58; 2121-2131&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Moroni G&#46; Doria A&#44; Mosca M et al&#46; A randomized pilot trial comparing cyclosporine and azathioprine for maintenance therapy y diffuse lupus nephritis&#46; Clin&#46; J&#46; Am&#46; Soc&#46; Nephrol&#46; 1&#58; 925-932&#44; 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Chan TM&#44; Li FK&#44; Wong RW&#44; Chan KW&#44; Chen IK&#46; Sequential therapy for diffuse proliferative and membranous lupus nephritis&#58; cyclophosphamide and prednisolone followed by azathioprine and prednisolone&#46; Nephron 71&#58; 321-327&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Contreras G&#44; Pardo V&#44; Leclercq B&#44; Lenz O&#44; Tozman E&#44; O&#180;Nan P&#44; Roth D&#46; Sequential therapies for proliferative lupus nephritis&#46; N Engl&#46; J&#46; Med&#46; 350&#58; 971-980&#44; 2004</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Ginzler E&#44; Dooley MA&#44; Aranow C et al&#46; Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis&#46; N Engl&#46; J Med 353&#58; 2219-2228&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Chng&#44; HH Management of systemic lupus erythematosus in the coming decade&#58; potentials and challenges&#46; <span class="elsevierStyleItalic">APLAR Journal of Rheumatology</span> 9&#58; 419-424&#44; 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46; Anolik JH&#44; Aringer M&#46; New treatments for SLE&#58; cell-depleting and anti-cytokine therapies&#46; Best Prac&#46; Res&#46; Clin&#46; Rheumatol&#46; 19&#58;859-878&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46; Ng KP&#44; Leandro MJ&#44; Edwards JC&#44; Ehrenstein MR&#44; Cambridge G&#46; Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus&#46; Ann Rheum Dis 65&#58; 942-945&#44; 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46; Appel G&#44; Looney RJ&#44; Eisenberg RA et al&#46; Protocol for the Lupus Nephritis Assesment with Rituximab &#40;LUNAR&#41;&#46; J&#46; Am Soc&#46; Nephrol&#46; 17&#58; 573A&#44; 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ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 2 6 8
2024 Octubre 42 31 73
2024 Septiembre 38 30 68
2024 Agosto 52 55 107
2024 Julio 34 30 64
2024 Junio 48 24 72
2024 Mayo 66 29 95
2024 Abril 52 34 86
2024 Marzo 41 20 61
2024 Febrero 63 34 97
2024 Enero 60 24 84
2023 Diciembre 52 20 72
2023 Noviembre 77 31 108
2023 Octubre 67 34 101
2023 Septiembre 56 29 85
2023 Agosto 70 23 93
2023 Julio 83 28 111
2023 Junio 147 20 167
2023 Mayo 116 31 147
2023 Abril 92 19 111
2023 Marzo 74 18 92
2023 Febrero 79 15 94
2023 Enero 51 25 76
2022 Diciembre 33 26 59
2022 Noviembre 43 36 79
2022 Octubre 48 24 72
2022 Septiembre 36 22 58
2022 Agosto 39 40 79
2022 Julio 56 43 99
2022 Junio 28 32 60
2022 Mayo 81 39 120
2022 Abril 62 33 95
2022 Marzo 59 48 107
2022 Febrero 39 24 63
2022 Enero 50 30 80
2021 Diciembre 43 38 81
2021 Noviembre 63 45 108
2021 Octubre 43 38 81
2021 Septiembre 42 28 70
2021 Agosto 47 35 82
2021 Julio 35 23 58
2021 Junio 35 14 49
2021 Mayo 55 23 78
2021 Abril 88 39 127
2021 Marzo 49 8 57
2021 Febrero 63 22 85
2021 Enero 36 12 48
2020 Diciembre 46 13 59
2020 Noviembre 33 9 42
2020 Octubre 27 7 34
2020 Septiembre 30 3 33
2020 Agosto 36 5 41
2020 Julio 26 13 39
2020 Junio 33 9 42
2020 Mayo 47 10 57
2020 Abril 41 9 50
2020 Marzo 38 14 52
2020 Febrero 42 10 52
2020 Enero 62 17 79
2019 Diciembre 42 8 50
2019 Noviembre 49 11 60
2019 Octubre 41 10 51
2019 Septiembre 50 30 80
2019 Agosto 31 16 47
2019 Julio 56 13 69
2019 Junio 32 6 38
2019 Mayo 40 29 69
2019 Abril 93 39 132
2019 Marzo 51 10 61
2019 Febrero 34 8 42
2019 Enero 31 9 40
2018 Diciembre 51 26 77
2018 Noviembre 57 19 76
2018 Octubre 45 12 57
2018 Septiembre 55 11 66
2018 Agosto 47 10 57
2018 Julio 41 11 52
2018 Junio 49 13 62
2018 Mayo 37 6 43
2018 Abril 44 12 56
2018 Marzo 42 8 50
2018 Febrero 27 5 32
2018 Enero 26 7 33
2017 Diciembre 39 9 48
2017 Noviembre 43 5 48
2017 Octubre 25 8 33
2017 Septiembre 26 4 30
2017 Agosto 45 11 56
2017 Julio 22 8 30
2017 Junio 33 24 57
2017 Mayo 31 9 40
2017 Abril 40 8 48
2017 Marzo 35 3 38
2017 Febrero 27 6 33
2017 Enero 26 8 34
2016 Diciembre 58 2 60
2016 Noviembre 93 10 103
2016 Octubre 116 11 127
2016 Septiembre 134 6 140
2016 Agosto 181 2 183
2016 Julio 154 13 167
2016 Junio 93 0 93
2016 Mayo 142 0 142
2016 Abril 103 0 103
2016 Marzo 101 0 101
2016 Febrero 127 0 127
2016 Enero 136 0 136
2015 Diciembre 107 0 107
2015 Noviembre 110 0 110
2015 Octubre 109 0 109
2015 Septiembre 106 0 106
2015 Agosto 106 0 106
2015 Julio 104 0 104
2015 Junio 58 0 58
2015 Mayo 102 0 102
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