¿Qué son los genes Hox? Su importancia en la enfermedad vascular y renal

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Su importancia en la enfermedad vascular y renal  Octavio Hernández Perera*, Ayoze Marrero Callicó* y José Carlos Rodríguez Pérez* ¿. *Unidad de Investigación y Servicio de Nefrología ¿. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria. Autor para la correspondencia:Prof. José C. Rodríguez-PérezUnidad de Investigación. Servicio de NefrologíaHospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín35010 Las Palmas de Gran Canariae-mail: <a href="mailto:jrodperd@gobiernodecanarias.org" class="elsevierStyleCrossRefs">jrodperd@gobiernodecanarias.org</a>Teléfono: 34 928 449277Fax: 34 928 449191 IntroducciónLos genes Hox codifican una amplia familia de factores de transcripción caracterizados por poseer el homeodominio en su estructura. Esta secuencia de unión al DNA, muy conservada a través de la evolución, está constituida por 61 aminoácidos formando 3 a-hélices. Los genes Hox juegan un papel central durante el desarrollo embrionario, determinando la identidad de los somitas y regulando la organogénesis1. Durante los últimos años los genes Hox han sido encontrados en contextos genéticos diferentes, tanto en el desarrollo embrionario como en el adulto, habiendo sido relacionados con diversas patologías como la anirinia (Pax6), sinpolidactilia (HoxD13) y varios tipos de cáncer como el rabdomiosarcoma alveolar (Pax3) o los tumores intestinales (CDX2). Las enfermedades vasculares y renales son patologías complejas. En función del tipo celular afectado y del daño específico subyacente se pondrán en macha procesos de proliferación, hipertrofia, desdiferenciación o apoptosis. En estos procesos, el ciclo celular ocupa un lugar central, coordinando de cierta forma las distintas respuestas celulares posibles. Así mismo, desde un punto de vista molecular, existen grandes similitudes en los procesos involucrados en el desarrollo de la aterosclerosis y la glomeruloesclerosis. En ambas patologías, independientemente del efector responsable de la enfermedad, tienen lugar procesos de inflamación, proliferación y fibrosis, pudiendo concurrir procesos de remodelado tisular. Por otra parte, se han encontrado importantes analogías entre la arquitectura glomerular y la vascular, pudiéndose considerar al glomérulo como una variación estructural de los vasos sanguíneos.Los genes Hox han sido relacionados con los procesos de remodelado vascular y angiogénesis pre y postnatales, así como con la regulación del ciclo celular. Además, existen importantes similitudes entre los procesos de regeneración tisular y los procesos de organogénesis, donde los genes Hox juegan un papel relevante. En los últimos años se han descubierto similitudes genéticas notables, como la expresión de algunos genes típicos del desarrollo embrionario durante los procesos patológicos del riñón en el adulto2-4. Estos hechos nos inducen a pensar que los genes Hox juegan un papel central en la patología vascular y renal.Genes HoxEl homeodominio es un motivo de unión al DNA y su nombre deriva de un término anterior, la homeosis. Bateson acuñó esta palabra en 1894 para referirse a las variaciones naturales donde ciertas partes del cuerpo muestran características de otras regiones5. Años más tarde Bridges recupera este término para las mutaciones homeóticas, donde la identidad de una parte del organismo es convertida en otra. De hecho, la primera mutación homeótica fue descrita por Bridges a principios del siglo pasado. Cribando mutaciones en Drosophila en el laboratorio de Thomas H. Morgan encontró una mosca donde la parte anterior del tercer segmento torácico había sido reemplazada por la parte anterior del segundo segmento torácico6. Este fenotipo fue bautizado como bithorax. A finales de los años 70 Lewis logró aislar y caracterizar el gen responsable del fenotipo bithorax, bautizándolo con el mismo nombre7. A partir de entonces se han aislado muchas proteínas más con el homeodominio en su estructura, aunque sólo algunas se encuentran relacionados con las mutaciones homeóticas.La clasificación de los genes Hox es compleja8, por lo que habitualmente se dividen en dos grupos: 1. Genes Hox senso estricto (Hox s.e.): aquellos genes Hox que se encuentran en alguno de los 4 clusters Hox.2. Genes Hox senso lato (Hox s.l.): genes que presentan el homeodominio, excluyendo los anteriores.Aunque no se trate de una clasificación natural, esta división es frecuentemente utilizada, ya que los genes Hox s. e. poseen una organización genómica y un sistema de expresión característica que aconsejan un tratamiento especial.Genes Hox senso estrictoLos genes Hox s.e. son también conocidos en la literatura anglosajona como anntenapedia-type o clustered Hox genes. Tienen la peculiaridad de encontrarse agrupados en cuatro clusters (HoxA-D), distribuidos en diferentes cromosomas. Los genes Hox s.e. se dividen en 13 grupos parálogos según el lugar que ocupan en el cluster y la similitud de secuencias (Fig. 1). Durante los primeros estadíos del desarrollo embrionario juegan un papel central, estableciendo la identidad de los somitas. En este momento el perfil de expresión de los genes Hox s.e. es temporal y espacialmente colineal respecto a su posición en el cluster, habiendo sido este hecho relacionado con un aumento paulatino de la concentración de ácido retinoico a lo largo de esta fase del desarrollo embrionario. Sin embargo, el mecanismo mediante el cual se coordina la expresión entre ellos y la causa de que se encuentren agrupados en clusters son poco conocidos, aunque debe existir alguna relación entre ambos. Recientemente se han descubierto varios microRNA dentro de los clusters con secuencias complementarias a diferentes genes Hox, postulándose que puedan actuar de alguna forma en la coordinación de su expresión.A finales de los años 80 los genes Hox s.e. comenzaron a encontrarse en contextos diferentes al del desarrollo embrionario. Primero se relacionaron con la eritropoyesis en el adulto9-11 y a principios de los años 90 con el sistema cardiovascular12. Resulta interesante que se haya documentado expresión de genes Hox en los linajes sanguíneo y endotelial, pues ambos derivan del mismo precursor celular, el hemangioblasto. El primer grupo que encontró expresión de genes Hox s.e. en el sistema cardiovascular fue el de Gorski12, 13. A partir de librerias de cDNA de células de músculo liso vascular de aorta de rata se aislaron varios genes Hox s.e., HoxA2, HoxA4, HoxA5, HoxA11, HoxB1, HoxB7 y HoxC9, poniendo de relieve la importancia de estos genes en la vida postnatal. Un trabajo posterior comparó la expresión de los genes Hox entre células musculares lisas embrionarias y adultas, encontrándose una mayor tasa de expresión de HoxB7 y HoxC9 en las células de origen embrionario, por lo que se especula que estos genes pueden juegar un papel como inductores de la proliferación celular14. Sin embargo, HoxA5, HoxA11 y HoxB1 presentaron un nivel de expresión reducido y similar en ambos tipos celulares. HoxA9 ha sido relacionado con la angiogénesis. La inhibición de HoxA9 disminuye la formación de vasos y la migración de las células endoteliales in vitro15. Esta actividad proangiogénica de HoxA9 está relacionada, al menos en parte, con la capacidad de regular transcripcionalmente la expresión del receptor EphB415, que ha sido implicado en los procesos angiogénicos y hematopoyéticos16, 17. EphB4 debe jugar también algún papel específico en el desarrollo del glomérulo, pues ratones transgénicos que sobrexpresan EphB4 en el riñón desarrollan malformaciones glomerulares que desembocan en glomerulopatías18. Una variación transcripcional de este gen, HoxA9EC ha sido descrita recientemente19. Su expresión es inhibida por el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y por el momento sólo ha sido encontrado en células endoteliales de humanos20. Nuestro grupo, trabajando en corteza de riñón de rata, no ha encontrado expresión de esta forma de splicing alternativo, aunque sí de HoxA9 (Fig. 2). La comparación de las secuencias genómicas de Homo sapiens y Rattus norvergicus en la región donde se produce el splicing alternativo revelaron notables diferencias, por lo que pensamos que esta variación génica podría tener un papel modulador sólo en algunas especies.HoxB3 y Hox D3 parecen estar involucrados en la angiogénesis y en la diferenciación de las células endoteliales. HoxD3 es expresado con mayor intensidad en células proliferativas y su expresión es activada por el Factor de Crecimiento de Fibroblastos básico (bFGF)21. Se piensa que HoxD3 está relacionado con la actividad migratoria o invasiva de las células endoteliales21, mientras que HoxB3 trabaja de una forma diferente, actuando más bien sobre la subsiguiente morfogénesis de los nuevos vasos formados. Estas observaciones han llevado a sugerir que ambos genes Hox realizan actividades complementarias dentro de un determinado tejido22.HoxB5 ha sido relacionado con la diferenciación en angioblastos. HoxB5 es capaz de regular la expresión de flk1/KDR (VEGFR-2), un receptor del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular, solapándose las zonas de expresión de HoxB5 y flk1/KDR durante los primeros estadíos de la diferenciación de los angioblastos. Además su expresión resulta suficiente para iniciar la diferenciación en células endoteliales23.HoxB7 ha sido citado en varios estudios como un elemento activador de la angiogénesis. Se ha encontrado activación de HoxB7 en tumores de mama y melanomas, actuando como un promotor de la proliferación y la formación de nuevos vasos24, 25, por lo que ha sido propuesto como posible diana antitumoral. La actividad angiogénica de HoxB7 ha sido relacionada con la capacidad de activar la síntesis de varios factores angiogénicos, péptidos vasoactivos e interleukinas, como bFGF, VEGF, angiotensina-II e interleuquina-8 en diferentes líneas tumorales24-26. HoxB7 también se expresa en placas de ateroma y su sobrexpresión en células C3H10T1/2, una línea de células pluripotenciales, hace que aumente su actividad proliferativa y se active la diferenciación a células musculares lisas27. Todo ello induce a pensar que HoxB7 puede tener alguna función remodeladora del sistema vascular.HoxD10, al contrario que HoxB7, ha sido citado como un agente con actividad anti-angiogénica. HoxD10 se expresa preferentemente en las células endoteliales en estado no proliferativo, inhibiendo su migración y la formación de nuevos vasos. De forma consistente con estos hallazgos, HoxD10 parece bloquear la acción proangiogénica, tanto de bFGF como de VEGF28. El grupo de genes parálogos HoxA11/HoxC11/HoxD11 juega un papel central en la inducción y desarrollo de los riñones metanéfricos. HoxA11 y HoxD11 regulan la ramificación del uréter durante el desarrollo embrionario, actuando de forma sinérgica, de tal forma que la eliminación de uno de ellos solamente no tiene consecuencias, mientras que los dobles mutantes presentan riñones rudimentarios o incluso, en casos extremos, carecen de ellos29. La eliminación de los tres genes produce la completa desaparición del riñón metanéfrico, aunque curiosamente la expresión de los genes Pax-2 y Wnt-1, fundamentales en el desarrollo renal, no se modifica en estos mutantes30. Por otra parte, HoxA11 podría regular la expresión de la integrina-α8 durante la morfogénesis renal. De hecho, los ratones knockout de esta integrina presentan un fenotipo muy similar al doble knockout HoxA11/HoxD1131, lo que sugiere que estos genes Hox podrían estar actuando sobre la misma ruta de señalización.No obstante, las variaciones morfológicas encontradas en los estudios realizados en animales knockouts de genes Hox s.e. deben analizarse con suma precaución. A veces puede resultar complicado establecer si éstas se deben a un problema de establecimiento de identidad relacionado con la función nativa de lo genes Hox s.e. en los primeros estadíos del desarrollo o a una función diferente del gen en el tejido estudiado en etapas posteriores. Además el sinergismo que presentan los genes Hox s.e. parálogos es otro factor que complica los estudios con animales transgénicos.Genes Hox senso latoEl grupo de los genes Hox s.l., también llamados non-anntenapedia-type o non clustered Hox genes, es bastante heterogéneo. Dentro de este subgrupo estarían el resto de los genes Hox, aquellos que poseyendo el homeodominio, no se encuentran en ninguno de los cuatro clusters Hox tradicionales. Nosotros nos centraremos en cuatro de ellos Cux-1, Gax, Hex y Prx-1, genes que directa o indirectamente han sido relacionados con las patologías vascular y renal.Cux-1Cux-1 es el gen homólogo en mamíferos del gen cut de Drosophila, por lo que también se le conoce como Cutl-1 (cut-like gene). El gen cut en Drosophila interviene en la determinación del tipo celular en numerosos tejidos, resultando esencial para el desarrollo normal de los túbulos de Malphigi, el sistema excretor en los insectos32, 33.Durante el desarrollo, Cux-1 se expresa en diversos órganos, entre ellos el riñón mesonéfrico y metanéfrico, con una mayor expresión en las áreas nefrógenas, tanto en células mesenquimales como epiteliales, así como alrededor del mesénquima nefrógeno34. El patrón de expresión de Cux-1 coincide en el tiempo y en el espacio con el de los genes Notch. Estos genes codifican receptores de membrana que han sido relacionados tanto con el desarrollo embrionario del riñón como con la reparación renal en el adulto35. Se ha especulado con la idea de que Cux-1 pueda actuar como gen efector de Notch. En este sentido, se ha observado que la línea celular RKE de epitelio renal, que expresa constitutivamente Notch, presenta niveles elevados de Cux-136. Al final de la diferenciación Cux-1 es inhibido o pierde su capacidad de unión a sus dianas, detectándose sólo una señal mínima en glomérulos y túbulos maduros34. Este patrón temporal de expresión induce a pensar que Cux-1 debe jugar algún papel importante en el desarrollo renal.La expresión de Cux-1 se ha relacionado con aumentos en la proliferación celular (Fig. 3), actuando probablemente como un represor de la transcripción de los inhibidores del ciclo celular p27kip1 (p27) o p21Cip1 (p21). En diversos modelos experimentales de enfermedad renal se han detectado alteraciones del ciclo celular (ver recuadro). En este sentido, la reducción de la expresión de p21 y p27 se ha relacionado bien con una activación de la respuesta proliferativa de la célula mesangial, bien con el desarrollo de glomeruloesclerosis e hipertrofia glomerular37, 38. Los experimentos con ratones transgénicos parecen ser congruentes con estos datos. Así, ratones knockout p27-/- presentan problemas proliferativos que conducen a una hiperplasia multiorgánica39-41, de forma parecida a lo que ocurre en ratones transgénicos que expresan Cux-1 constitutivamente42. Un estudio posterior con ratones transgénicos que expresan Cux-1 constitutivamente, más centrado en el riñón, encontraron que estos animales desarrollaban glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial, con un aumento específico de colágeno IV en matriz43. También se han encontrado relaciones entre p21 y Cux-1. La expresión constitutiva de Cux-1 produce la inhibición de p21, pero sólo en la fase S del ciclo celular, momento en que se detecta tanto un aumento en la síntesis de Cux-1 como de la actividad desfosforiladora del homeodominio de Cux-1 por Cdc25A44. La relación de Cux-1 con p27 y p21 también ha sido encontrada en quistes renales. En riñones poliquísticos de ratónes C57BL/6J-cpk/cpk la expresión de Cux-1 se encuentra aumentada en el epitelio de los quistes34, estando también modificada la expresión de p21 y p27, aunque de forma diferente dependiendo del modelo de ratón utilizado45. Los datos experimentales de cultivo de piezas de riñon embrionario in vitro también relacionan a Cux-1 con el ciclo celular. Estos experimentos determinaron que la inhibición de Cux-1 con oligonucleótidos antisentido causa un aumento de la apoptosis y un retardo en el crecimiento de los órganos46. Este grupo atribuye el aumento de la tasa de apoptosis a una desregulación de los procesos de proliferación/diferenciación, lo que daría lugar a una salida del ciclo hacia la apoptosis47. GaxEl gen Gax fue clonado por primera vez en 1993, observándose una fuerte inhibición de su expresión durante la transición G0/G1 en células musculares lisas48. El gen Gax se expresa en el tejido cardiovascular adulto incluyendo corazón, pulmones y en las células musculares de la capa media arterial. En tejidos embrionarios se ha detectado expresión en los tres linajes musculares (estriado, liso y cardíaco), así como en el cerebro49. La expresión de Gax solapa con la del Factor Amplificador de Miocitos 2 (MEF2), un homólogo del Factor de Respuesta al Suero (SRF), que actúa como un regulador transcripcional en células musculares y neuronales y cuya actividad se regula post-traduccionalmente50. MEF2 es capaz de unirse específicamente al promotor de Gax y activar su síntesis51.Gax es rápidamente inhibido en células musculares lisas por señales mitogénicas tales como la Angiotensina II, el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF) y el suero48, 52 e inhibido más lentamente por señales de parada de crecimiento como el péptido natriurético del tipo C o la privación de suero 48, 52. De forma similar, Gax es inhibido durante la respuesta proliferativa característica del modelo de daño vascular con balón en arteria carótida de rata53. La microinyección de Gax en células musculares lisas así como su sobreexpresión en células musculares lisas o fibroblastos producen la parada del ciclo celular en G1 y la detención de la proliferación celular54. Gax inhibe la proliferación celular a través de la activación de la expresión de p21 (Fig. 3) en células musculares lisas y fibroblastos54. También se ha encontrado inhibición del crecimiento por Gax en cultivos de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) con un aumento paralelo de la expresión de p2155.La sobrexpresión de Gax produce una marcada disminución de la capacidad migratoria en células musculares lisas. Esta actividad, no obstante, no tiene lugar en células p21-/-. Paralelamente, Gax inhibe la expresión de varias integrinas, aunque este efecto tampoco está presente en células p21-/-56. Por tanto, la actividad antimigratoria de Gax y su potencial para modificar la expresión de integrinas probablemente estén relacionadas con su actividad antiproliferativa a través del ciclo celular. En consonancia con estos datos, ratones knockout Gax-/- muestran una disminución importante en la cantidad de músculo esquelético en las extreminades, debido posiblemente a una disminución de la capacidad migratoria de los precursores del músculo estriado57.Resulta interesante el estudio de Perlman et al. donde observan que la sobrexpresión de Gax en células musculares lisas induce la entrada en apoptosis58. La expresión forzada de Gax en estas células inhibe la síntesis de Bcl-2 y activa la de Bax. Bax es una proteína proapoptótica de la famlia Bcl-2 cuya actividad es bloqueada por la formación de un heterodímero con Bcl-259. De forma consistente con estos datos, fibroblastos embrionarios de ratón Bax-/- resultaron insensibles a la inducción de apoptosis por Gax. Esta actividad sólo tuvo lugar en células proliferativas y fue independiente de p53 y de p2158. Un estudio reciente ha puesto en evidencia la existencia de interacciones de Gax con NF-kappaB. La transfección de células endoteliales con un vector de expresión del gen Gax provoca la inhibición de NF-kappaB y de diversas moléculas proinflamatorias60, poniendo de manifiesto el potencial antiinflamatorio y antiproliferativo de este gen.HexEste gen, conocido también como Prh (proline-rich homeodomain gene), se encontró por primera vez en tejido hematopoyético, pulmones e hígado durante el desarrollo61, 62. Sin embargo, también se expresa en los primeros estadios del desarrollo embrionario, durante la formación de la gástrula, estando implicado en la determinación de la identidad del área anterior en el embrión63, así como en la asimetría lateral64, 65. Más tarde se descubrió que Hex también se expresa en tejidos adultos, jugando un papel central en la hematopoyesis66, 67.Hex se expresa de forma transitoria en endocardio y en angioblastos embrionarios, actuando además como un marcador temprano de células precursoras del endotelio que desaparece al comienzo de la diferenciación celular65. Hex también activa la transcripción del gen SMemb/NMHC-B (cadena pesada de la miosina no muscular tipo B de músculo liso embrionario), un marcador de cambio fenotípico de la célula muscular lisa68. En Xenopus laevis ha sido aislado el gen homólogo, Xhex que se expresa en células endoteliales vasculares durante el desarrollo de la red vascular. Su expresión en el tejido vascular comienza poco después de que se detecte expresión de flk-1, que codifica para el receptor VEGFR-2, esencial en el desarrollo vascular. La sobreexpresión de Xhex da lugar a un aumento en el número de células en el endotelio vascular (Newman et al, 1997). Para otros autores, Hex actúa también como inhibidor de la angiogénesis, bloqueando la expresión de los receptores VEGFR-1 y, en especial, de VEGFR-2, teniendo poca o nula acción sobre la diferenciación69. La expresión de Hex puede incrementarse en respuesta a la acción del factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1) en células endoteliales. Además, se ha demostrado que TGF-β1 actúa como inhibidor de la expresión de VEGFR-2, bloqueando la unión del factor de transcripción GATA-2 al promotor de VEGFR-2, a través de la formación de un complejo inhibitorio formado por Hex y GATA-270 (Fig. 4). Estos datos sugieren que Hex pudiera mediar las acciones anti-angiogénicas del TGF-β1 en células endoteliales. El mecanismo mediante el cual TGF-β1 induce la expresión de Hex permanece sin dilucidar. Se sabe que el TGF-β1 induce la actividad de las proteínas Smad-2 y Smad-5 en células endoteliales. Además, la señalización mediada por Smad se ha relacionado con el control de la expresión de Hex71. En este sentido apuntan los datos obtenidos en ratones transgénicos deficientes en Smad-2. Estos ratones carecen de niveles detectables de Hex y fallecen durante la fase de embrión. Analizados en conjunto, estas observaciones parecen sustentar la posibilidad de que la señalización del TGF-β1 esté acoplada a la inhibición de VEGFR-2 mediada por Hex a través de alguna vía dependiente de Smad-2 y pone de relieve la importancia que podría tener Hex en los mecanismos de transducción de la señal de TGF-β1.En las células mieloides Hex inhibe la expresión del factor eukariótico iniciador de la traducción 4E (eIF4E), regulando posiblemente la transcripción de una forma tejido-específica72. Este factor se ha relacionado con los mecanismos de activación de VEGF en células epiteliales renales expuestas a angiotensina II73. También hay referencias de que el gen HoxA9 modula positivamente la actividad del factor eIF4E, compitiendo, a juicio del autor, con Hex por el sitio activo74. El grupo de Schaefer ha relacionado a Hex con la familia de factores de transcripción Jun (c-Jun, JunB y JunD), cuya expresión puede estar alterada en diversas patologías vasculares, y modular de esta forma la capacidad transactivadora de estas proteínas, especialmente cuando están formando heterodímeros con c-Fos75.Los experimentos con ratones transgénicos han arrojado resultados divergentes. En un trabajo se encontró que el knockout heterozigótico Hex+/-presentaba un fenotipo normal, mientras que el homozigoto Hex-/- moría alrededor del día 11,5 post coitum. Su muerte se atribuyó a la incapacidad para desarrollar el hígado, sin que se detectaran señales de problemas vasculares importantes76. Sin embargo, en un trabajo posterior se encontró que los ratones Hex-/- morían alrededor del día 14,5 post coitum, mostrando un desarrollo anormal del corazón, una vasculogénesis impedida y niveles elevados de VEGF tipo A77.Prx-1Prx-1, también conocido como MHox y PHox, fue clonado por primera vez en 199278. Durante el desarrollo embrionario del ratón se expresa exclusivamente en las células derivadas del mesodermo, mientras que en el ratón adulto su expresión se detecta en el músculo esquelético, corazón y útero79. A Prx-1 se le ha atribuido una función reguladora del establecimiento de los diferentes linajes mesodérmicos.La hipertrofia inducida por angiotensina II en células musculares lisas se ha relacionado con un aumento en la transcripción de la α-actina. El tratamiento de cultivos de células musculares lisas con angiotensina II también produce un aumento de la transcripción de Prx-1. Esta proteína es capaz de unirse al promotor de la α-actina y activar su transcripción, actuando conjuntamente con el factor de respuesta al suero (SRF) y la miocardina, un cofactor de SRF específico de célula muscular lisa (Fig. 5)80, 81. Prx-1 (y también el gen homólogo Prx-2) ha sido relacionado con la proliferación de células musculares lisas en enfermedades vasculares pulmonares. Prx-1 colocaliza con el cofactor tenascina-C, que ha sido implicado en la vasculogénesis. La angiotensina II también activa la transcripción de tenascina-C. Esta actividad de la angiotensina II podría estar mediada probablemente por Prx-1, ya que Prx-1 es capaz de transactivar in vitro el promotor del factor tenascina-C en células musculares lisas82. Respecto a los estudios con ratones knockout, se ha encontrado que Prx-1 participa en el desarrollo del sistema vascular y de la matriz perivascular, existiendo cierto sinergismo con Prx-2. No obstante, mientras que el ratón Prx-2-/- es viable y no presenta anomalías cardiovasculares importantes, el knockout de Prx-1 y el doble knockout Prx-1/Prx-2 presentaron fenotipos similares, con graves defectos en el sistema cardiovascular, aunque más serios si cabe en el doble mutante83.ConclusionesSin duda los genes Hox se encuentran implicados en el desarrollo embrionario del sistema cardiovascular y renal. La cuestión por dilucidar es si están involucrados en las patologías cardiovasculares y renales del adulto y, en caso afirmativo, a qué nivel y cuál es su función. Los datos disponibles parecen indicar que efectivamente existen relaciones entre los genes Hox y las enfermedades vasculares. Los genes Hox son genes directores con un papel clave durante el desarrollo embrionario1. Si en la fase adulta se produce una reactivación de las mismas rutas que actúan durante el desarrollo, muy probablemente estos genes también estén involucrados. La evolución tiende a reutilizar los mecanismos existentes para resolver los nuevos problemas. No se trata de una actuación dirigida, sino que simplemente resulta más sencillo (y por lo tanto, más probable) modificar una respuesta existente que crearla desde cero.No debe sorprender que ciertos genes del desarrollo actúen también en la edad adulta. Diversos autores afirman que durante la reparación de los tejidos dañados se activan las mismas rutas que durante el desarrollo embrionario84. Ya a finales de los años 80 Bacallao avanza esta teoría85. Un número importante de datos indica un gran paralelismo entre la resolución de las patologías renales y el desarrollo embrionario del riñón. En este sentido, las altas tasas de síntesis de DNA86 y de apoptosis87 encontradas en la regeneración son similares a las encontradas durante el desarrollo88. Tanto el riñón dañado87, 89 como el riñón en desarrollo90 muestran una vasoconstricción importante, siendo incapaces de producir orina a la máxima concentración. Además, en los últimos años se han descubierto similitudes genéticas notables, como la expresión de algunos genes típicos del desarrollo durante los procesos patológicos renales2-4. No obstante, hay que decir que ambos procesos tienen algo que los diferencia: la respuesta inmune. En el adulto después del daño tisular, además de los mecanismos de reparación, se ponen en marcha procesos inflamatorios, inexistentes en el embrión. Esta parece ser la razón por la que en la reparación de los tejidos embrionarios no se producen cicatrices, excepto lógicamente en las últimas etapas del embarazo, cuando el sistema inmune está ya activo84. Tal vez sean precisamente las complicaciones derivadas de la respuesta inmune las que hacen evolucionar algunos modelos experimentales de enfermedad renal crónica hacia la insuficiencia renal crónica irreversible. En conclusión, en las enfermedades cardiovasculares y renales tienen lugar fenómenos de remodelado tisular. A este proceso parecen contribuir las alteraciones en la expresión de genes que regulan el ciclo celular y aquellos que son mediadores de la inflamación y la fibrosis. Los genes Hox desempeñan un papel de enorme trascendencia en la morfogénesis, pero también en los procesos de remodelado vascular y angiogénesis postnatales. En estos procesos se han descrito mecanismos moleculares análogos a los que tienen lugar en las distintas fases de las enfermedades vasculares.Por todo lo expuesto anteriormente creemos, que en la búsqueda de nuevos genes implicados en las enfermedades cardiovasculares y renales con utilidad y aplicabilidad diagnóstica o terapéutica, los genes Hox son firmes genes candidatos.Bibliografía1. Favier B, Dolle P: Developmental funtions of mammalian Hox genes. Mol Hum Reprod 3: 115, 1997.2. Imgrund M, Grone E, Grone HJ, Kretzler M, Holzman L, Schlondorff D, Rothenpieler UW: Re-expression of the development gene Pax-2 during experimental acute tubular necrosis in mice. Kidney Int 56: 1423-1431, 1999.3. Safirstein R: Renal regeneration: Reitering a developmental paradigm. Kidney Int 56: 1599-1600, 1999.4. Terada Y, Tanaka H, Okado T, Shimamura H, Inoshita S, Kuwahara M, Sasaki S: Expression and function of the developmental gene Wnt-4 during experimental acute renal failure in rats. 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Se piensa que los clusters se originaron mediante sucesivas duplicaciones. El patrón de expresión de los genes Hox es espacial y temporalmente colineal con su posición dentro del cluster. La expresión de los genes Hox s.e. depende de la concentración ambiental de ácido retinoico, aumentando el grado de sensibilidad a esta molécula hacia el extremo 3¿. El aumento paulatino de la concentración del ácido retinoico hace que los genes Hox s.e. se activen secuencialemente. La expresión de estos genes determinará la identidad de los diferentes segmentos del cuerpo.Figura 2. Expresión de HoxA9 en corteza de riñón de rata. Se aisló el RNA total de corteza renal de ratas Sprage-Dawley. La expresión de HoxA9 se confirmó mediante RT-PCR y secuenciación del producto amplificado. Se utilizaron primers específicos para rata localizados a ambos lados de una secuencia donde en el humano se encuentra el sitio de splicing alternativo de HoxA9. En el riñón de rata no tiene lugar la expresión de una proteína alternativa de mayor peso molecular que sea equivalente a la encontrada en humano, ya que en caso contrario deberíamos haber encontrado una banda adicional de 1434 bp en nuestras muestras. 1, marcador de peso molecular; 2 y 3, ratas control; 4 y 5, ratas con ablación de 5/6 de la masa renal, y 6, reacción de amplificación sin cDNA.Figura 3. Efectos de Cux-1 y Gax sobre en el ciclo celular. Los inhibidores de CDKs p21Cip1 y p27Kip1 actúan en el ciclo celular dando lugar a una parada en la transición G1/S. Estas proteínas regulan el ciclo celular mediante su interacción con los complejos ciclinaD-CDK4 (o CDK6) y <a name="OLE_LINK2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><a name="OLE_LINK1" class="elsevierStyleCrossRefs">ciclinaE-CDK2</a>. El secuestro de las proteínas Cip/Kip por el complejo ciclinaD-CDK4 facilita la activación del complejo ciclinaE-CDK2. Las quinasas CDK2 y CDK4 (o CDK6) activadas contribuirán secuencialmente a la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb), anulando su capacidad para reprimir a los miembros de la familia E2F y dando lugar a la activación de genes requeridos para la entrada en Fase S. Cux-1 y Gax actúan de forma opuesta sobre la expresión de p21 y p27. Gax es un activador, provocando parada del ciclo celular, mientras que Cux-1 inhibe la expresión de p21 y 27, favoreciendo así la transición G1/S.Figura 4. Papel de Hex en la regulación de flk-1 por TGF-b1. TGF-b1 activa el promotor de Hex, probablemente a través de la activación de las proteínas Smad. A su vez, Hex es capaz de secuestrar el factor nuclear GATA-2, inhibiendo así la transcripción del gen flk-1. Esta vía podría estar involucrada en el papel anti-angiogénico del TGF-b1.Figura 5. Prx-1 como mediador del sistema Renina-Angiotensina. El sistema renina-angiotensina ha sido relacionado con la fibrosis e inflamación renal. Prx-1 es inducido por la angiotensina II y es capaz de activar el promotor de la a-actina en células musculares lisas. Para ello se une al promotor de la a-actina en la caja ATTA, que constituye la secuencia de reconocimiento del homeodominio. También contribuye a la formación de un complejo de activación con SRF y miocardina que se unirá a la caja CarG-B del promotor." 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Octavio Hernández Perera, Ayoze Marrero Callicó, José Carlos Rodríguez Pérez

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tanto en el desarrollo embrionario como en el adulto&#44; habiendo sido relacionados con diversas patolog&#237;as como la anirinia &#40;Pax6&#41;&#44; sinpolidactilia &#40;HoxD13&#41; y varios tipos de c&#225;ncer como el rabdomiosarcoma alveolar &#40;Pax3&#41; o los tumores intestinales &#40;CDX2&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades vasculares y renales son patolog&#237;as complejas&#46; En funci&#243;n del tipo celular afectado y del da&#241;o espec&#237;fico subyacente se pondr&#225;n en macha procesos de proliferaci&#243;n&#44; hipertrofia&#44; desdiferenciaci&#243;n o apoptosis&#46; En estos procesos&#44; el ciclo celular ocupa un lugar central&#44; coordinando de cierta forma las distintas respuestas celulares posibles&#46; As&#237; mismo&#44; desde un punto de vista molecular&#44; existen grandes similitudes en los procesos involucrados en el desarrollo de la aterosclerosis y la glomeruloesclerosis&#46; En ambas patolog&#237;as&#44; independientemente del efector responsable de la enfermedad&#44; tienen lugar procesos de inflamaci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y fibrosis&#44; pudiendo concurrir procesos de remodelado tisular&#46; Por otra parte&#44; se han encontrado importantes analog&#237;as entre la arquitectura glomerular y la vascular&#44; pudi&#233;ndose considerar al glom&#233;rulo como una variaci&#243;n estructural de los vasos sangu&#237;neos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los genes Hox han sido relacionados con los procesos de remodelado vascular y angiog&#233;nesis pre y postnatales&#44; as&#237; como con la regulaci&#243;n del ciclo celular&#46; Adem&#225;s&#44; existen importantes similitudes entre los procesos de regeneraci&#243;n tisular y los procesos de organog&#233;nesis&#44; donde los genes Hox juegan un papel relevante&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han descubierto similitudes gen&#233;ticas notables&#44; como la expresi&#243;n de algunos genes t&#237;picos del desarrollo embrionario durante los procesos patol&#243;gicos del ri&#241;&#243;n en el adulto<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>&#46; Estos hechos nos inducen a pensar que los genes Hox juegan un papel central en la patolog&#237;a vascular y renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Genes Hox</span></p><p class="elsevierStylePara">El homeodominio es un motivo de uni&#243;n al DNA y su nombre deriva de un t&#233;rmino anterior&#44; la homeosis&#46; Bateson acu&#241;&#243; esta palabra en 1894 para referirse a las variaciones naturales donde ciertas partes del cuerpo muestran caracter&#237;sticas de otras regiones<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; A&#241;os m&#225;s tarde Bridges recupera este t&#233;rmino para las mutaciones home&#243;ticas&#44; donde la identidad de una parte del organismo es convertida en otra&#46; De hecho&#44; la primera mutaci&#243;n home&#243;tica fue descrita por Bridges a principios del siglo pasado&#46; Cribando mutaciones en Drosophila en el laboratorio de Thomas H&#46; Morgan encontr&#243; una mosca donde la parte anterior del tercer segmento tor&#225;cico hab&#237;a sido reemplazada por la parte anterior del segundo segmento tor&#225;cico<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Este fenotipo fue bautizado como <span class="elsevierStyleItalic">bithorax</span>&#46; A finales de los a&#241;os 70 Lewis logr&#243; aislar y caracterizar el gen responsable del fenotipo <span class="elsevierStyleItalic">bithorax</span>&#44; bautiz&#225;ndolo con el mismo nombre<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; A partir de entonces se han aislado muchas prote&#237;nas m&#225;s con el homeodominio en su estructura&#44; aunque s&#243;lo algunas se encuentran relacionados con las mutaciones home&#243;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La clasificaci&#243;n de los genes Hox es compleja<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; por lo que habitualmente se dividen en dos grupos&#58; </p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">senso estricto </span>&#40;Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;e&#46;</span>&#41;&#58; aquellos genes Hox que se encuentran en alguno de los 4 clusters Hox&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">senso lato </span>&#40;Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;l&#46;</span>&#41;&#58; genes que presentan el homeodominio&#44; excluyendo los anteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se trate de una clasificaci&#243;n natural&#44; esta divisi&#243;n es frecuentemente utilizada&#44; ya que los genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46; e&#46;</span> poseen una organizaci&#243;n gen&#243;mica y un sistema de expresi&#243;n caracter&#237;stica que aconsejan un tratamiento especial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Genes H</span><span class="elsevierStyleBold">ox senso estricto</span></p><p class="elsevierStylePara">Los genes Hox s&#46;e&#46; son tambi&#233;n conocidos en la literatura anglosajona como<span class="elsevierStyleItalic"> anntenapedia-type </span>o<span class="elsevierStyleItalic"> clustered Hox </span>genes&#46; Tienen la peculiaridad de encontrarse agrupados en cuatro clusters &#40;HoxA-D&#41;&#44; distribuidos en diferentes cromosomas&#46; Los genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;e&#46;</span> se dividen en 13 grupos par&#225;logos seg&#250;n el lugar que ocupan en el cluster y la similitud de secuencias &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46; Durante los primeros estad&#237;os del desarrollo embrionario juegan un papel central&#44; estableciendo la identidad de los somitas&#46; En este momento el perfil de expresi&#243;n de los genes Hox s&#46;e&#46; es temporal y espacialmente colineal respecto a su posici&#243;n en el cluster&#44; habiendo sido este hecho relacionado con un aumento paulatino de la concentraci&#243;n de &#225;cido retinoico a lo largo de esta fase del desarrollo embrionario&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo mediante el cual se coordina la expresi&#243;n entre ellos y la causa de que se encuentren agrupados en clusters son poco conocidos&#44; aunque debe existir alguna relaci&#243;n entre ambos&#46; Recientemente se han descubierto varios microRNA dentro de los clusters con secuencias complementarias a diferentes genes Hox&#44; postul&#225;ndose que puedan actuar de alguna forma en la coordinaci&#243;n de su expresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A finales de los a&#241;os 80 los genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;e&#46;</span> comenzaron a encontrarse en contextos diferentes al del desarrollo embrionario&#46; Primero se relacionaron con la eritropoyesis en el adulto<span class="elsevierStyleSup">9-11</span> y a principios de los a&#241;os 90 con el sistema cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Resulta interesante que se haya documentado expresi&#243;n de genes Hox en los linajes sangu&#237;neo y endotelial&#44; pues ambos derivan del mismo precursor celular&#44; el hemangioblasto&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El primer grupo que encontr&#243; expresi&#243;n de genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;e&#46;</span> en el sistema cardiovascular fue el de Gorski<span class="elsevierStyleSup">12&#44; 13</span>&#46; A partir de librerias de cDNA de c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular de aorta de rata se aislaron varios genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;e&#46;</span>&#44; <span class="elsevierStyleBold">HoxA2&#44; HoxA4&#44; HoxA5&#44; HoxA11&#44; HoxB1&#44; HoxB7 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> HoxC9&#44;</span> poniendo de relieve la importancia de estos genes en la vida postnatal&#46; Un trabajo posterior compar&#243; la expresi&#243;n de los genes Hox entre c&#233;lulas musculares lisas embrionarias y adultas&#44; encontr&#225;ndose una mayor tasa de expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">HoxB7</span> y <span class="elsevierStyleBold">HoxC9</span> en las c&#233;lulas de origen embrionario&#44; por lo que se especula que estos genes pueden juegar un papel como inductores de la proliferaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Sin embargo&#44; <span class="elsevierStyleBold">HoxA5&#44; HoxA11 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> HoxB1</span> presentaron un nivel de expresi&#243;n reducido y similar en ambos tipos celulares&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HoxA9</span> ha sido relacionado con la angiog&#233;nesis&#46; La inhibici&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">HoxA9</span> disminuye la formaci&#243;n de vasos y la migraci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Esta actividad proangiog&#233;nica de <span class="elsevierStyleBold">HoxA9</span> est&#225; relacionada&#44; al menos en parte&#44; con la capacidad de regular transcripcionalmente la expresi&#243;n del receptor EphB4<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; que ha sido implicado en los procesos angiog&#233;nicos y hematopoy&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">16&#44; 17</span>&#46; EphB4 debe jugar tambi&#233;n alg&#250;n papel espec&#237;fico en el desarrollo del glom&#233;rulo&#44; pues ratones transg&#233;nicos que sobrexpresan EphB4 en el ri&#241;&#243;n desarrollan malformaciones glomerulares que desembocan en glomerulopat&#237;as<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Una variaci&#243;n transcripcional de este gen&#44; <span class="elsevierStyleBold">HoxA9EC</span> ha sido descrita recientemente<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Su expresi&#243;n es inhibida por el Factor de Necrosis Tumoral &#40;TNF&#41; y por el momento s&#243;lo ha sido encontrado en c&#233;lulas endoteliales de humanos<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Nuestro grupo&#44; trabajando en corteza de ri&#241;&#243;n de rata&#44; no ha encontrado expresi&#243;n de esta forma de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> alternativo&#44; aunque s&#237; de <span class="elsevierStyleBold">HoxA9</span> &#40;Fig&#46; 2&#41;&#46; La comparaci&#243;n de las secuencias gen&#243;micas de <span class="elsevierStyleItalic">Homo sapiens</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Rattus norvergicus </span>en la regi&#243;n donde se produce el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> alternativo revelaron notables diferencias&#44; por lo que pensamos que esta variaci&#243;n g&#233;nica podr&#237;a tener un papel modulador s&#243;lo en algunas especies&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HoxB3</span> y <span class="elsevierStyleBold">Hox D3</span> parecen estar involucrados en la angiog&#233;nesis y en la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales&#46; <span class="elsevierStyleBold">HoxD3</span> es expresado con mayor intensidad en c&#233;lulas proliferativas y su expresi&#243;n es activada por el Factor de Crecimiento de Fibroblastos b&#225;sico &#40;bFGF&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Se piensa que <span class="elsevierStyleBold">HoxD3</span> est&#225; relacionado con la actividad migratoria o invasiva de las c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; mientras que <span class="elsevierStyleBold">HoxB3</span> trabaja de una forma diferente&#44; actuando m&#225;s bien sobre la subsiguiente morfog&#233;nesis de los nuevos vasos formados&#46; Estas observaciones han llevado a sugerir que ambos genes Hox realizan actividades complementarias dentro de un determinado tejido<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HoxB5</span> ha sido relacionado con la diferenciaci&#243;n en angioblastos&#46; <span class="elsevierStyleBold">HoxB5</span> es capaz de regular la expresi&#243;n de flk1&#47;KDR &#40;VEGFR-2&#41;&#44; un receptor del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular&#44; solap&#225;ndose las zonas de expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">HoxB5</span> y flk1&#47;KDR durante los primeros estad&#237;os de la diferenciaci&#243;n de los angioblastos&#46; Adem&#225;s su expresi&#243;n resulta suficiente para iniciar la diferenciaci&#243;n en c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HoxB7</span> ha sido citado en varios estudios como un elemento activador de la angiog&#233;nesis&#46; Se ha encontrado activaci&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">HoxB7</span> en tumores de mama y melanomas&#44; actuando como un promotor de la proliferaci&#243;n y la formaci&#243;n de nuevos vasos<span class="elsevierStyleSup">24&#44; 25</span>&#44; por lo que ha sido propuesto como posible diana antitumoral&#46; La actividad angiog&#233;nica de <span class="elsevierStyleBold">HoxB7</span> ha sido relacionada con la capacidad de activar la s&#237;ntesis de varios factores angiog&#233;nicos&#44; p&#233;ptidos vasoactivos e interleukinas&#44; como bFGF&#44; VEGF&#44; angiotensina-II e interleuquina-8 en diferentes l&#237;neas tumorales<span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">HoxB7</span> tambi&#233;n se expresa en placas de ateroma y su sobrexpresi&#243;n en c&#233;lulas C3H10T1&#47;2&#44; una l&#237;nea de c&#233;lulas pluripotenciales&#44; hace que aumente su actividad proliferativa y se active la diferenciaci&#243;n a c&#233;lulas musculares lisas<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Todo ello induce a pensar que <span class="elsevierStyleBold">HoxB7 </span>puede tener alguna funci&#243;n remodeladora del sistema vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HoxD10&#44;</span> al contrario que <span class="elsevierStyleBold">HoxB7</span>&#44; ha sido citado como un agente con actividad anti-angiog&#233;nica&#46; <span class="elsevierStyleBold">HoxD10</span> se expresa preferentemente en las c&#233;lulas endoteliales en estado no proliferativo&#44; inhibiendo su migraci&#243;n y la formaci&#243;n de nuevos vasos&#46; De forma consistente con estos hallazgos&#44; <span class="elsevierStyleBold">HoxD10</span> parece bloquear la acci&#243;n proangiog&#233;nica&#44; tanto de bFGF como de VEGF<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El grupo de genes par&#225;logos <span class="elsevierStyleBold">HoxA11&#47;HoxC11&#47;HoxD11</span> juega un papel central en la inducci&#243;n y desarrollo de los ri&#241;ones metan&#233;fricos&#46; <span class="elsevierStyleBold">HoxA11</span> y <span class="elsevierStyleBold">HoxD11</span> regulan la ramificaci&#243;n del ur&#233;ter durante el desarrollo embrionario&#44; actuando de forma sin&#233;rgica&#44; de tal forma que la eliminaci&#243;n de uno de ellos solamente no tiene consecuencias&#44; mientras que los dobles mutantes presentan ri&#241;ones rudimentarios o incluso&#44; en casos extremos&#44; carecen de ellos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; La eliminaci&#243;n de los tres genes produce la completa desaparici&#243;n del ri&#241;&#243;n metan&#233;frico&#44; aunque curiosamente la expresi&#243;n de los genes Pax-2 y Wnt-1&#44; fundamentales en el desarrollo renal&#44; no se modifica en estos mutantes<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Por otra parte&#44; <span class="elsevierStyleBold">HoxA11 </span>podr&#237;a regular la expresi&#243;n de la integrina-&#945;8 durante la morfog&#233;nesis renal&#46; De hecho&#44; los ratones knockout de esta integrina presentan un fenotipo muy similar al doble knockout <span class="elsevierStyleBold">HoxA11&#47;HoxD11</span><span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; lo que sugiere que estos genes Hox podr&#237;an estar actuando sobre la misma ruta de se&#241;alizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; las variaciones morfol&#243;gicas encontradas en los estudios realizados en animales knockouts de genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;e&#46;</span> deben analizarse con suma precauci&#243;n&#46; A veces puede resultar complicado establecer si &#233;stas se deben a un problema de establecimiento de identidad relacionado con la funci&#243;n nativa de lo genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;e&#46; </span>en los primeros estad&#237;os del desarrollo o a una funci&#243;n diferente del gen en el tejido estudiado en etapas posteriores&#46; Adem&#225;s el sinergismo que presentan los genes Hox<span class="elsevierStyleItalic"> s&#46;e</span>&#46; par&#225;logos es otro factor que complica los estudios con animales transg&#233;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Genes Hox senso lato</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo de los genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">s&#46;l&#46;</span>&#44; tambi&#233;n llamados <span class="elsevierStyleItalic">non-anntenapedia-type </span>o<span class="elsevierStyleItalic"> non clustered Hox genes</span>&#44; es bastante heterog&#233;neo&#46; Dentro de este subgrupo estar&#237;an el resto de los genes Hox&#44; aquellos que poseyendo el homeodominio&#44; no se encuentran en ninguno de los cuatro clusters Hox tradicionales&#46; Nosotros nos centraremos en cuatro de ellos <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span>&#44; <span class="elsevierStyleBold">Gax&#44; Hex</span> y <span class="elsevierStyleBold">Prx-1&#44; </span>genes que directa o indirectamente han sido relacionados con las patolog&#237;as vascular y renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> es el gen hom&#243;logo en mam&#237;feros del gen cut de Drosophila&#44; por lo que tambi&#233;n se le conoce como <span class="elsevierStyleBold">Cutl-1</span> &#40;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">cut</span></span><span class="elsevierStyleItalic">-<span class="elsevierStyleBold">l</span>ike </span>gene&#41;&#46; El gen <span class="elsevierStyleBold">cut </span>en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span> interviene en la determinaci&#243;n del tipo celular en numerosos tejidos&#44; resultando esencial para el desarrollo normal de los t&#250;bulos de Malphigi&#44; el sistema excretor en los insectos<span class="elsevierStyleSup">32&#44; 33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el desarrollo&#44; <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> se expresa en diversos &#243;rganos&#44; entre ellos el ri&#241;&#243;n meson&#233;frico y metan&#233;frico&#44; con una mayor expresi&#243;n en las &#225;reas nefr&#243;genas&#44; tanto en c&#233;lulas mesenquimales como epiteliales&#44; as&#237; como alrededor del mes&#233;nquima nefr&#243;geno<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; El patr&#243;n de expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> coincide en el tiempo y en el espacio con el de los genes Notch&#46; Estos genes codifican receptores de membrana que han sido relacionados tanto con el desarrollo embrionario del ri&#241;&#243;n como con la reparaci&#243;n renal en el adulto<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Se ha especulado con la idea de que <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> pueda actuar como gen efector de Notch&#46; En este sentido&#44; se ha observado que la l&#237;nea celular RKE de epitelio renal&#44; que expresa constitutivamente Notch&#44; presenta niveles elevados de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span><span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Al final de la diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> es inhibido o pierde su capacidad de uni&#243;n a sus dianas&#44; detect&#225;ndose s&#243;lo una se&#241;al m&#237;nima en glom&#233;rulos y t&#250;bulos maduros<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Este patr&#243;n temporal de expresi&#243;n induce a pensar que <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> debe jugar alg&#250;n papel importante en el desarrollo renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> se ha relacionado con aumentos en la proliferaci&#243;n celular &#40;Fig&#46; 3&#41;&#44; actuando probablemente como un represor de la transcripci&#243;n de los inhibidores del ciclo celular p27<span class="elsevierStyleSup">kip1</span> &#40;p27&#41; o p21<span class="elsevierStyleSup">Cip1</span> &#40;p21&#41;&#46; En diversos modelos experimentales de enfermedad renal se han detectado alteraciones del ciclo celular &#40;ver recuadro&#41;&#46; En este sentido&#44; la reducci&#243;n de la expresi&#243;n de p21 y p27 se ha relacionado bien con una activaci&#243;n de la respuesta proliferativa de la c&#233;lula mesangial&#44; bien con el desarrollo de glomeruloesclerosis e hipertrofia glomerular<span class="elsevierStyleSup">37&#44; 38</span>&#46; Los experimentos con ratones transg&#233;nicos parecen ser congruentes con estos datos&#46; As&#237;&#44; ratones knockout p27<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span> presentan problemas proliferativos que conducen a una hiperplasia multiorg&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">39-41</span>&#44; de forma parecida a lo que ocurre en ratones transg&#233;nicos que expresan <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> constitutivamente<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Un estudio posterior con ratones transg&#233;nicos que expresan <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> constitutivamente&#44; m&#225;s centrado en el ri&#241;&#243;n&#44; encontraron que estos animales desarrollaban glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial&#44; con un aumento espec&#237;fico de col&#225;geno IV en matriz<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Tambi&#233;n se han encontrado relaciones entre p21 y Cux-1&#46; La expresi&#243;n constitutiva de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> produce la inhibici&#243;n de p21&#44; pero s&#243;lo en la fase S del ciclo celular&#44; momento en que se detecta tanto un aumento en la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> como de la actividad desfosforiladora del homeodominio de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> por Cdc25A<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; La relaci&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> con p27 y p21 tambi&#233;n ha sido encontrada en quistes renales&#46; En ri&#241;ones poliqu&#237;sticos de rat&#243;nes C57BL&#47;6J-cpk&#47;cpk la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> se encuentra aumentada en el epitelio de los quistes<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; estando tambi&#233;n modificada la expresi&#243;n de p21 y p27&#44; aunque de forma diferente dependiendo del modelo de rat&#243;n utilizado<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Los datos experimentales de cultivo de piezas de ri&#241;on embrionario<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> tambi&#233;n relacionan a <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> con el ciclo celular&#46; Estos experimentos determinaron que la inhibici&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Cux-1</span> con oligonucle&#243;tidos antisentido causa un aumento de la apoptosis y un retardo en el crecimiento de los &#243;rganos<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Este grupo atribuye el aumento de la tasa de apoptosis a una desregulaci&#243;n de los procesos de proliferaci&#243;n&#47;diferenciaci&#243;n&#44; lo que dar&#237;a lugar a una salida del ciclo hacia la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Gax</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> fue clonado por primera vez en 1993&#44; observ&#225;ndose una fuerte inhibici&#243;n de su expresi&#243;n durante la transici&#243;n G<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#47;G<span class="elsevierStyleInf">1</span> en c&#233;lulas musculares lisas<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> se expresa en el tejido cardiovascular adulto incluyendo coraz&#243;n&#44; pulmones y en las c&#233;lulas musculares de la capa media arterial&#46; En tejidos embrionarios se ha detectado expresi&#243;n en los tres linajes musculares &#40;estriado&#44; liso y card&#237;aco&#41;&#44; as&#237; como en el cerebro<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; La expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> solapa con la del Factor Amplificador de Miocitos 2 &#40;MEF2&#41;&#44; un hom&#243;logo del Factor de Respuesta al Suero &#40;SRF&#41;&#44; que act&#250;a como un regulador transcripcional en c&#233;lulas musculares y neuronales y cuya actividad se regula post-traduccionalmente<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; MEF2 es capaz de unirse espec&#237;ficamente al promotor de <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> y activar su s&#237;ntesis<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Gax</span> es r&#225;pidamente inhibido en c&#233;lulas musculares lisas por se&#241;ales mitog&#233;nicas tales como la Angiotensina II&#44; el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas &#40;PDGF&#41; y el suero<span class="elsevierStyleSup">48&#44; 52</span> e inhibido m&#225;s lentamente por se&#241;ales de parada de crecimiento como el p&#233;ptido natriur&#233;tico del tipo C o la privaci&#243;n de suero <span class="elsevierStyleSup">48&#44; 52</span>&#46; De forma similar&#44; Gax es inhibido durante la respuesta proliferativa caracter&#237;stica del modelo de da&#241;o vascular con bal&#243;n en arteria car&#243;tida de rata<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; La microinyecci&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> en c&#233;lulas musculares lisas as&#237; como su sobreexpresi&#243;n en c&#233;lulas musculares lisas o fibroblastos producen la parada del ciclo celular en G<span class="elsevierStyleInf">1</span> y la detenci&#243;n de la proliferaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Gax inhibe la proliferaci&#243;n celular a trav&#233;s de la activaci&#243;n de la expresi&#243;n de p21 &#40;Fig&#46; 3&#41; en c&#233;lulas musculares lisas y fibroblastos<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Tambi&#233;n se ha encontrado inhibici&#243;n del crecimiento por Gax en cultivos de c&#233;lulas endoteliales de vena umbilical humana &#40;HUVEC&#41; con un aumento paralelo de la expresi&#243;n de p21<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sobrexpresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> produce una marcada disminuci&#243;n de la capacidad migratoria en c&#233;lulas musculares lisas&#46; Esta actividad&#44; no obstante&#44; no tiene lugar en c&#233;lulas p21<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span>&#46; Paralelamente&#44; Gax inhibe la expresi&#243;n de varias integrinas&#44; aunque este efecto tampoco est&#225; presente en c&#233;lulas p21<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span><span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Por tanto&#44; la actividad antimigratoria de Gax y su potencial para modificar la expresi&#243;n de integrinas probablemente est&#233;n relacionadas con su actividad antiproliferativa a trav&#233;s del ciclo celular&#46; En consonancia con estos datos&#44; ratones knockout <span class="elsevierStyleBold">Gax<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span></span> muestran una disminuci&#243;n importante en la cantidad de m&#250;sculo esquel&#233;tico en las extreminades&#44; debido posiblemente a una disminuci&#243;n de la capacidad migratoria de los precursores del m&#250;sculo estriado<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta interesante el estudio de Perlman <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46; donde observan que la sobrexpresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> en c&#233;lulas musculares lisas induce la entrada en apoptosis<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; La expresi&#243;n forzada de <span class="elsevierStyleBold">Gax</span> en estas c&#233;lulas inhibe la s&#237;ntesis de Bcl-2 y activa la de Bax&#46; Bax es una prote&#237;na proapopt&#243;tica de la famlia Bcl-2 cuya actividad es bloqueada por la formaci&#243;n de un heterod&#237;mero con Bcl-2<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; De forma consistente con estos datos&#44; fibroblastos embrionarios de rat&#243;n Bax<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span> resultaron insensibles a la inducci&#243;n de apoptosis por <span class="elsevierStyleBold">Gax&#46; </span>Esta actividad s&#243;lo tuvo lugar en c&#233;lulas proliferativas y fue independiente de p53 y de p21<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Un estudio reciente ha puesto en evidencia la existencia de interacciones de Gax con NF-kappaB&#46; La transfecci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales con un vector de expresi&#243;n del gen Gax provoca la inhibici&#243;n de NF-kappaB y de diversas mol&#233;culas proinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; poniendo de manifiesto el potencial antiinflamatorio y antiproliferativo de este gen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hex</span></p><p class="elsevierStylePara">Este gen&#44; conocido tambi&#233;n como <span class="elsevierStyleBold">Prh</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">proline-rich homeodomain gene</span>&#41;&#44; se encontr&#243; por primera vez en tejido hematopoy&#233;tico&#44; pulmones e h&#237;gado durante el desarrollo<span class="elsevierStyleSup">61&#44; 62</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se expresa en los primeros estadios del desarrollo embrionario&#44; durante la formaci&#243;n de la g&#225;strula&#44; estando implicado en la determinaci&#243;n de la identidad del &#225;rea anterior en el embri&#243;n<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; as&#237; como en la asimetr&#237;a lateral<span class="elsevierStyleSup">64&#44; 65</span>&#46; M&#225;s tarde se descubri&#243; que <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> tambi&#233;n se expresa en tejidos adultos&#44; jugando un papel central en la hematopoyesis<span class="elsevierStyleSup">66&#44; 67</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hex</span> se expresa de forma transitoria en endocardio y en angioblastos embrionarios&#44; actuando adem&#225;s como un marcador temprano de c&#233;lulas precursoras del endotelio que desaparece al comienzo de la diferenciaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> tambi&#233;n activa la transcripci&#243;n del gen SMemb&#47;NMHC-B &#40;cadena pesada de la miosina no muscular tipo B de m&#250;sculo liso embrionario&#41;&#44; un marcador de cambio fenot&#237;pico de la c&#233;lula muscular lisa<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En <span class="elsevierStyleItalic">Xenopus laevis</span> ha sido aislado el gen hom&#243;logo&#44; <span class="elsevierStyleBold">Xhex</span> que se expresa en c&#233;lulas endoteliales vasculares durante el desarrollo de la red vascular&#46; Su expresi&#243;n en el tejido vascular comienza poco despu&#233;s de que se detecte expresi&#243;n de flk-1&#44; que codifica para el receptor VEGFR-2&#44; esencial en el desarrollo vascular&#46; La sobreexpresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Xhex</span> da lugar a un aumento en el n&#250;mero de c&#233;lulas en el endotelio vascular &#40;Newman et al&#44; 1997&#41;&#46; Para otros autores&#44; <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> act&#250;a tambi&#233;n como inhibidor de la angiog&#233;nesis&#44; bloqueando la expresi&#243;n de los receptores VEGFR-1 y&#44; en especial&#44; de VEGFR-2&#44; teniendo poca o nula acci&#243;n sobre la diferenciaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; La expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> puede incrementarse en respuesta a la acci&#243;n del factor de crecimiento transformante-&#946;1 &#40;TGF-&#946;1&#41; en c&#233;lulas endoteliales&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que TGF-&#946;1 act&#250;a como inhibidor de la expresi&#243;n de VEGFR-2&#44; bloqueando la uni&#243;n del factor de transcripci&#243;n GATA-2 al promotor de VEGFR-2&#44; a trav&#233;s de la formaci&#243;n de un complejo inhibitorio formado por <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> y GATA-2<span class="elsevierStyleSup">70</span> &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46; Estos datos sugieren que <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> pudiera mediar las acciones anti-angiog&#233;nicas del TGF-&#946;1 en c&#233;lulas endoteliales&#46; El mecanismo mediante el cual TGF-&#946;1 induce la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> permanece sin dilucidar&#46; Se sabe que el TGF-&#946;1 induce la actividad de las prote&#237;nas Smad-2 y Smad-5 en c&#233;lulas endoteliales&#46; Adem&#225;s&#44; la se&#241;alizaci&#243;n mediada por Smad se ha relacionado con el control de la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Hex</span><span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; En este sentido apuntan los datos obtenidos en ratones transg&#233;nicos deficientes en Smad-2&#46; Estos ratones carecen de niveles detectables de <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> y fallecen durante la fase de embri&#243;n&#46; Analizados en conjunto&#44; estas observaciones parecen sustentar la posibilidad de que la se&#241;alizaci&#243;n del TGF-&#946;1 est&#233; acoplada a la inhibici&#243;n de VEGFR-2 mediada por <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> a trav&#233;s de alguna v&#237;a dependiente de Smad-2 y pone de relieve la importancia que podr&#237;a tener <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> en los mecanismos de transducci&#243;n de la se&#241;al de TGF-&#946;1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las c&#233;lulas mieloides <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> inhibe la expresi&#243;n del factor eukari&#243;tico iniciador de la traducci&#243;n 4E &#40;eIF4E&#41;&#44; regulando posiblemente la transcripci&#243;n de una forma tejido-espec&#237;fica<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Este factor se ha relacionado con los mecanismos de activaci&#243;n de VEGF en c&#233;lulas epiteliales renales expuestas a angiotensina II<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Tambi&#233;n hay referencias de que el gen <span class="elsevierStyleBold">HoxA9</span> modula positivamente la actividad del factor eIF4E&#44; compitiendo&#44; a juicio del autor&#44; con <span class="elsevierStyleBold">Hex</span> por el sitio activo<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El grupo de Schaefer ha relacionado a<span class="elsevierStyleBold"> Hex</span> con la familia de factores de transcripci&#243;n Jun &#40;c-Jun&#44; JunB y JunD&#41;&#44; cuya expresi&#243;n puede estar alterada en diversas patolog&#237;as vasculares&#44; y modular de esta forma la capacidad transactivadora de estas prote&#237;nas&#44; especialmente cuando est&#225;n formando heterod&#237;meros con c-Fos<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los experimentos con ratones transg&#233;nicos han arrojado resultados divergentes&#46; En un trabajo se encontr&#243; que el knockout heterozig&#243;tico <span class="elsevierStyleBold">Hex<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#47;-</span></span>presentaba un fenotipo normal&#44; mientras que el homozigoto <span class="elsevierStyleBold">Hex<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span></span> mor&#237;a alrededor del d&#237;a 11&#44;5 <span class="elsevierStyleItalic">post coitum</span>&#46; Su muerte se atribuy&#243; a la incapacidad para desarrollar el h&#237;gado&#44; sin que se detectaran se&#241;ales de problemas vasculares importantes<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Sin embargo&#44; en un trabajo posterior se encontr&#243; que los ratones <span class="elsevierStyleBold">Hex<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span></span> mor&#237;an alrededor del d&#237;a 14&#44;5 <span class="elsevierStyleItalic">post coitum&#44;</span> mostrando un desarrollo anormal del coraz&#243;n&#44; una vasculog&#233;nesis impedida y niveles elevados de VEGF tipo A<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span>&#44; tambi&#233;n conocido como MHox y PHox&#44; fue clonado por primera vez en 1992<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; Durante el desarrollo embrionario del rat&#243;n se expresa exclusivamente en las c&#233;lulas derivadas del mesodermo&#44; mientras que en el rat&#243;n adulto su expresi&#243;n se detecta en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; coraz&#243;n y &#250;tero<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; A <span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span> se le ha atribuido una funci&#243;n reguladora del establecimiento de los diferentes linajes mesod&#233;rmicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hipertrofia inducida por angiotensina II en c&#233;lulas musculares lisas se ha relacionado con un aumento en la transcripci&#243;n de la &#945;-actina&#46; El tratamiento de cultivos de c&#233;lulas musculares lisas con angiotensina II tambi&#233;n produce un aumento de la transcripci&#243;n de <span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span>&#46; Esta prote&#237;na es capaz de unirse al promotor de la &#945;-actina y activar su transcripci&#243;n&#44; actuando conjuntamente con el factor de respuesta al suero &#40;SRF&#41; y la miocardina&#44; un cofactor de SRF espec&#237;fico de c&#233;lula muscular lisa &#40;Fig&#46; 5&#41;<span class="elsevierStyleSup">80&#44; 81</span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">Prx-1 </span>&#40;y tambi&#233;n el gen hom&#243;logo Prx-2&#41; ha sido relacionado con la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas en enfermedades vasculares pulmonares&#46; <span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span> colocaliza con el cofactor tenascina-C&#44; que ha sido implicado en la vasculog&#233;nesis&#46; La angiotensina II tambi&#233;n activa la transcripci&#243;n de tenascina-C&#46; Esta actividad de la angiotensina II podr&#237;a estar mediada probablemente por Prx-1&#44; ya que Prx-1 es capaz de transactivar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> el promotor del factor tenascina-C en c&#233;lulas musculares lisas<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Respecto a los estudios con ratones knockout&#44; se ha encontrado que <span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span> participa en el desarrollo del sistema vascular y de la matriz perivascular&#44; existiendo cierto sinergismo con Prx-2&#46; No obstante&#44; mientras que el rat&#243;n Prx-2<span class="elsevierStyleSup">-&#47;-</span> es viable y no presenta anomal&#237;as cardiovasculares importantes&#44; el knockout de <span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span> y el doble knockout <span class="elsevierStyleBold">Prx-1</span>&#47;Prx-2 presentaron fenotipos similares&#44; con graves defectos en el sistema cardiovascular&#44; aunque m&#225;s serios si cabe en el doble mutante<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin duda los genes Hox se encuentran implicados en el desarrollo embrionario del sistema cardiovascular y renal&#46; La cuesti&#243;n por dilucidar es si est&#225;n involucrados en las patolog&#237;as cardiovasculares y renales del adulto y&#44; en caso afirmativo&#44; a qu&#233; nivel y cu&#225;l es su funci&#243;n&#46; Los datos disponibles parecen indicar que efectivamente existen relaciones entre los genes Hox y las enfermedades vasculares&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Los genes Hox son genes directores con un papel clave durante el desarrollo embrionario<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Si en la fase adulta se produce una reactivaci&#243;n de las mismas rutas que act&#250;an durante el desarrollo&#44; muy probablemente estos genes tambi&#233;n est&#233;n involucrados&#46; La evoluci&#243;n tiende a reutilizar los mecanismos existentes para resolver los nuevos problemas&#46; No se trata de una actuaci&#243;n dirigida&#44; sino que simplemente resulta m&#225;s sencillo &#40;y por lo tanto&#44; m&#225;s probable&#41; modificar una respuesta existente que crearla desde cero&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No debe sorprender que ciertos genes del desarrollo act&#250;en tambi&#233;n en la edad adulta&#46; Diversos autores afirman que durante la reparaci&#243;n de los tejidos da&#241;ados se activan las mismas rutas que durante el desarrollo embrionario<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Ya a finales de los a&#241;os 80 Bacallao avanza esta teor&#237;a<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46; Un n&#250;mero importante de datos indica un gran paralelismo entre la resoluci&#243;n de las patolog&#237;as renales y el desarrollo embrionario del ri&#241;&#243;n&#46; En este sentido&#44; las altas tasas de s&#237;ntesis de DNA<span class="elsevierStyleSup">86</span> y de apoptosis<span class="elsevierStyleSup">87</span> encontradas en la regeneraci&#243;n son similares a las encontradas durante el desarrollo<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; Tanto el ri&#241;&#243;n da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">87&#44; 89</span> como el ri&#241;&#243;n en desarrollo<span class="elsevierStyleSup">90</span> muestran una vasoconstricci&#243;n importante&#44; siendo incapaces de producir orina a la m&#225;xima concentraci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se han descubierto similitudes gen&#233;ticas notables&#44; como la expresi&#243;n de algunos genes t&#237;picos del desarrollo durante los procesos patol&#243;gicos renales<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>&#46; No obstante&#44; hay que decir que ambos procesos tienen algo que los diferencia&#58; la respuesta inmune&#46; En el adulto despu&#233;s del da&#241;o tisular&#44; adem&#225;s de los mecanismos de reparaci&#243;n&#44; se ponen en marcha procesos inflamatorios&#44; inexistentes en el embri&#243;n&#46; Esta parece ser la raz&#243;n por la que en la reparaci&#243;n de los tejidos embrionarios no se producen cicatrices&#44; excepto l&#243;gicamente en las &#250;ltimas etapas del embarazo&#44; cuando el sistema inmune est&#225; ya activo<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Tal vez sean precisamente las complicaciones derivadas de la respuesta inmune las que hacen evolucionar algunos modelos experimentales de enfermedad renal cr&#243;nica hacia la insuficiencia renal cr&#243;nica irreversible&#46; <span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en las enfermedades cardiovasculares y renales tienen lugar fen&#243;menos de remodelado tisular&#46; A este proceso parecen contribuir las alteraciones en la expresi&#243;n de genes que regulan el ciclo celular y aquellos que son mediadores de la inflamaci&#243;n y la fibrosis&#46; Los genes Hox desempe&#241;an un papel de enorme trascendencia en la morfog&#233;nesis&#44; pero tambi&#233;n en los procesos de remodelado vascular y angiog&#233;nesis postnatales&#46; En estos procesos se han descrito mecanismos moleculares an&#225;logos a los que tienen lugar en las distintas fases de las enfermedades vasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo lo expuesto anteriormente creemos&#44; que en la b&#250;squeda de nuevos genes implicados en las enfermedades cardiovasculares y renales con utilidad y aplicabilidad diagn&#243;stica o terap&#233;utica&#44; los genes Hox son firmes genes candidatos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bibliograf&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Favier B&#44; Dolle P&#58; Developmental funtions of mammalian Hox genes&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Hum Reprod</span> 3&#58; 115&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Imgrund M&#44; Grone E&#44; Grone HJ&#44; Kretzler M&#44; Holzman L&#44; Schlondorff D&#44; Rothenpieler UW&#58; Re-expression of the development gene Pax-2 during experimental acute tubular necrosis in mice&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 56&#58; 1423-1431&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Safirstein R&#58; Renal regeneration&#58; Reitering a developmental paradigm&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 56&#58; 1599-1600&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Terada Y&#44; Tanaka H&#44; Okado T&#44; Shimamura H&#44; Inoshita S&#44; Kuwahara M&#44; Sasaki S&#58; Expression and function of the developmental gene Wnt-4 during experimental acute renal failure in rats&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Am Soc Nephrol</span> 14&#58; 1223-1233&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Bateson W&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Materials for the study of variation</span>&#46; London&#58; McMillan and Co&#46; 1894&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Bridges&#44; Morgan&#58; The third chromosome group of mutant characters of Drosophila melanogaster&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Carnegie Inst Wash</span> 327&#58; 93&#44; 1923&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Lewis EB&#58; A gene complex controlling segmentation in Drosophila&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nature</span> 276&#58; 565-570&#44; 1978&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Duboule D&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Guidebook to the Homeobox Genes</span>&#46; Oxford&#58; Oxford University Press&#46; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Lonai P&#44; Arman E&#44; Czosnek H&#44; Ruddle FH&#44; Blatt C&#58; New murine homeoboxes&#58; structure&#44; chromosomal assignment&#44; and differential expression in adult erythropoiesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">DNA</span> 6&#58; 409-418&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46; Kongsuwan K&#44; Webb E&#44; Housiaux P&#44; Adams JM&#58; Expression of multiple homeobox genes within diverse mammalian haemopoietic lineages&#46; <span class="elsevierStyleItalic">EMBO J</span> 7&#58; 2131-2138&#44; 1988&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46; Shen WF&#44; Largman C&#44; Lowney P&#44; Corral JC&#44; Detmer K&#44; Hauser CA&#44; Simonitch TA&#44; Hack FM&#44; Lawrence HJ&#58; Lineage-restricted expression of homeobox-containing genes in human hemapoietic cell lines&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Proc Natl Acad Sci USA</span> 86&#58; 8536-8540&#44; 1989&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46; Patel CV&#44; Gorski DH&#44; LePage DF&#44; Lincecum J&#44; Walsh K&#58; Molecular cloning of a homeobox transcription factor from adult aortic smooth muscle&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 267&#58; 26085&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46; Gorski DH&#44; LePage DF&#44; Walsh K&#58; Cloning and sequence analisis of homeobox transcription factor cDNAs with an inosine-containing probe&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Biotechniques</span> 16&#58; 856&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46; Miano JM&#44; Firulli AB&#44; Olson EN&#44; Hara P&#44; Giachelli CM&#44; Schwartz SM&#58; Restricted expression of homeobox genes distinguishes fetal from adult human smooth muscle cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Proc Natl Acad Sci USA</span> 93&#58; 900-905&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46; Bruhl T&#44; Urbich C&#44; Aicher D&#44; Acker-Palmer A&#44; Zeiher AM&#44; Dimmeler S&#58; Homeobox A9 transcriptionally regulates the EphB4 receptor to modulate endotelial cell migration and tube formation&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Circ Res</span> 94&#58; 743&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46; Suenobu S&#44; Takakura N&#44; Inada T&#44; Yamada Y&#44; Yuasa H&#44; Zhang XQ&#44; Sakano S&#44; Oike Y&#44; Suda T&#58; A role of EphB4 receptor and its ligand&#44; ephrin-B2&#44; in erythropoyesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Biochem Biophys Res Commun</span> 293&#58; 1124-1131&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17&#46; Steinle JJ&#44; Meininger CJ&#44; Forough R&#44; Wu G&#44; Wu MH&#44; Granger HJ&#58; EphB4 receptor signaling mediates endothelial cell migration and proliferation via the phosphatidylinositol 3-kinase pathway&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 277&#58; 43830-43835&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46; Andres AC&#44; Munarini N&#44; Djonov V&#44; Bruneau S&#44; Zuercher G&#44; Loercher S&#44; Rohrbach V&#44; Ziemiecki A&#58; EphB4 receptor tyrosine kinase transgenic mice develop glomerulopathies reminiscent of aglomerular vascular shunts&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mech Dev</span> 120&#58; 511&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46; Patel CV&#44; Sharangpani R&#44; Bandyopadhyay S&#44; DiCorleto PE&#58; Endothelial cells express a novel&#44; tumor necrosis factor-alpha-regulated variant of HOXA9&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 274&#58; 1412-1422&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46; Patel CV&#44; Sharangpani R&#44; Bandyopadhyay S&#44; DiCorleto PE&#58; Endotelial cells express a novel&#44; Tumor Necrosis Factor-alpha-regulated variant of HoxA9&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 274&#58; 1415-1422&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46; Boudreau N&#44; Andrews C&#44; Srebrow A&#44; Ravanpay A&#44; Cheresh DA&#58; Induction of angiogenic phenotype by HoxD3&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Cell Biol</span> 139&#58; 257&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46; Myers C&#44; Charboneau A&#44; Boudreau N&#58; Homeobox B3 promotes capillary morphogenesis and angiogenesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Cell Biol</span> 148&#58; 343-351&#44; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23&#46; Wu Y&#44; Moser M&#44; Bautch VL&#44; Patterson C&#58; HoxB5 is an upstream transcriptional switch for differentiation of the vascular endothelium from precursor cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Cell Biol</span> 23&#58; 5680-5691&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24&#46; Care A&#44; Silvani A&#44; Meccia E&#44; Mattia G&#44; Stoppacciaro A&#44; Parmiani G&#44; Peschle C&#44; Colombo MP&#58; HoxB7 constitutively activates basic fibroblast growth factorin melanomas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Cell Biol</span> 16&#58; 4842&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25&#46; Care A&#44; Silvani A&#44; Meccia E&#44; Mattia G&#44; Peschle C&#44; Colombo MP&#58; Transduction of the SkBr3 breast carcinoma cell line with tha HoxB7 gene induces bFGF expression&#44; increases cell proliferation and reduces growth factor dependence&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Oncogene</span> 16&#58; 3285&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26&#46; Care A&#44; Felicetti F&#44; Meccia E&#44; Bottero L&#44; Parenza M&#44; Stoppacciaro A&#44; Peschle C&#44; Colombo MP&#58; HoxB7&#58; A key factor for tumor-associated angiogenic switch&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Res</span> 61&#58; 6532&#44; 2001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27&#46; Bostrom K&#44; Tintut Y&#44; Kao SC&#44; Stanford WP&#44; Demer LL&#58; HoxB7 over-expression promotes differentiation of C3H10T1&#47;2 cells to smooth muscle cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Cell Biochem</span> 78&#58; 210&#44; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28&#46; Myers C&#44; Charboneau A&#44; Cheung I&#44; Hanks D&#44; Boudreau N&#58; Sustained expression of homeobox D10 inhibits angiogenesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Pathol</span> 161&#58; 2099-2109&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29&#46; Patterson LT&#44; Pembaur M&#44; Potter SS&#58; Hoxa11 and Hoxd11 regulate branching morphogenesis of the uretic bud in the developing kidney&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 128&#58; 2153-2161&#44; 2001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30&#46; Wellik DM&#44; Hawkes PJ&#44; Capecchi MR&#58; Hox11 paralogous genes are essential for metanephric kidney induction&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Gen Dev</span> 16&#58; 1423-1432&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">31&#46; Valerius MT&#44; Patterson LT&#44; Feng Y&#44; Potter SS&#58; HoxA11 is a upstream of integrin Alpha-8 expression in the developing kidney&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Proc Nat Acad Sci USA</span> 99&#58; 8090-8095&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">32&#46; Bodmer R&#44; Barbel S&#44; Sheperd S&#44; Jack JW&#44; Jan LY&#44; Jan YN&#58; Transformation of sensory organs by mutations of the cut locus of Drosophila melanogaster&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cell</span> 51&#58; 293&#44; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">33&#46; Liu S&#44; McLeod E&#44; Jack J&#58; Four distinct regulatory regions of the cut locus and their effect on cell type specification in Drosophila&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Genetics</span> 127&#58; 151-159&#44; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">34&#46; Vanden Heuvel GB&#44; Bodmer R&#44; McConnel KR&#44; Nagami GT&#44; Igarashi P&#58; Expression of a cut-related gene in developing and polycystic mouse kidney&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 50&#58; 453-461&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">35&#46; McCright B&#58; Notch signaling in kidney development&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Nephrol Hypertens</span> 12&#58; 5-10&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">36&#46; Sharma M&#44; Fopma A&#44; Brantley JG&#44; Vanden Heuvel GB&#58; Coexpression of Cux-1 and Notch signaling pathway components during kidney development&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Dev Dyn</span> 231&#58; 828-838&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">37&#46; Shankland SJ&#44; Hugo C&#44; Coats SR&#44; Nangaku M&#44; Pichler RH&#44; Gordon KL&#44; Pippin J&#44; Roberts JM&#44; Couser WG&#44; Johnson RJ&#58; Changes in cell-cycle protein expression during experimental mesangial proliferative glomerulonephritis&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> Kidney Int</span> 50&#58; 1230-1239&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">38&#46; Wolf G&#44; Shankland SJ&#58; Cell cycle control in glomerular disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Prog Cell Cycle Res</span> 5&#58; 71-79&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">39&#46; Fero ML&#44; Rivkin M&#44; Tasch M&#44; Porter P&#44; Carow CE&#44; Firpo E&#44; Polyak K&#44; Tsai LH&#44; Broudy V&#44; Perlmutter RM&#44; et al&#46;&#58; A syndrome of multiorgan hyperplasia with features of gigantism&#44; tumorigenesis&#44; and female sterility in p27&#40;Kip1&#41;-deficient mice&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cell</span> 85&#58; 733&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">40&#46; Kiyokawa H&#44; Kineman RD&#44; Manova-Todorova KO&#44; Soares VC&#44; Hoffman ES&#44; Ono M&#44; Khanam D&#44; Hayday AC&#44; Frohman LA&#44; Koff A&#58; Enhanced growth of mice lacking the cyclin-dependent kinase inhibitor function of p27&#40;Kip1&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cell</span> 85&#58; 721-732&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">41&#46; Nakayama K&#44; Ishida N&#44; Shirane M&#44; Inomata A&#44; Inoue T&#44; Shishido N&#44; Horii I&#44; Loh DY&#44; Nakayama K&#58; Mice lacking p27&#40;Kip1&#41; display increased size body&#44; multiple organ hyperplasia&#44; retinal dysplasia&#44; and pituitary tumors&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cell</span> 85&#58; 707-720&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">42&#46; Ledford AW&#44; Brantley JG&#44; Kemeny G&#44; Foreman TL&#44; Quaggin SE&#44; Igarashi P&#44; Oberhaus SM&#44; Rodova M&#44; Calvet JP&#44; Vanden Heuvel GB&#58; Deregulated expression of the homeobox gene Cux-1 in transgenic mice results in downregulation of p27kip1 expression during nephrogenesis&#44; glomerular abnormalities&#44; and multiorgan hyperplasia&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Dev Biol</span> 245&#58; 157-171&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">43&#46; Brantley JG&#44; Sharma M&#44; Alcalay NI&#44; Heuvel GB&#58; Cux-1 transgenic mice develop glomerulosclerosis and interstitial fibrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 63&#58; 1240&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">44&#46; Coqueret O&#44; Berube G&#44; Nepveu A&#58; The mammalian Cut homeodomain protein functions as a cell-cycle-dependent transcriptional repressor which downmodulates p21WAF1&#47;CIP1&#47;SDI1 in S phase&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Embo J</span> 17&#58; 4680-4694&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">45&#46; Sharma M&#44; Brantley JG&#44; Alcalay NI&#44; Zhou J&#44; Heystek E&#44; Maser RL&#44; Vanden Heuvel GB&#58; Differential expressi&#243;n of Cux-1 and p21 in polycystic kidneys from Pkd1 null and cpk mice&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 67&#58; 432-442&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">46&#46; Quaggin SE&#44; Yeger H&#44; Igarashi P&#58; Antisense oiligonucleotides to Cux-1&#44; a Cut-related Homeobox gene&#44; cause increased apotosis in mouse embryonic kidney culture&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 99&#58; 718-724&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">47&#46; Thompson CB&#58; Apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Science</span> 267&#58; 1456-1462&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">48&#46; Gorski DH&#44; LePage DF&#44; Patel CV&#44; Copeland NG&#44; Jenkins NA&#44; Walsh K&#58; Molecular cloning of a diverged homeobox gene that is rapidly down-regulated during the G0&#47;G1 transition in vascular smooth muscle cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Cell Biol</span> 13&#58; 3722-3733&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">49&#46; Skopicki HA&#44; Lyons GE&#44; Schatteman G&#44; Smith RC&#44; Andres V&#44; Schirm S&#44; Isner J&#44; Walsh K&#58; Embryonic expression of the Gax homeodomain protein in cardiac&#44; smooth&#44; and skeletal muscle&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Circ Res</span> 80&#58; 604-606&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">50&#46; Suzuki E&#44; Guo K&#44; Kolman M&#44; Yu Y&#44; Walsh K&#58; Serum induction of MEF2&#47;RSRF expression in vascular myocytes is mediated at the level of translation&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Cell Biol</span> 15&#58; 3415-3423&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">51&#46; Andres V&#44; Fisher S&#44; Wearsch P&#44; Walsh K&#58; Regulation of Gax homeobox gene transcription by a combination of positive factors including MEF2&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Cell Biol</span> 15&#58; 4272-4281&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">52&#46; Yamashita J&#44; Itoh H&#44; Ogawa Y&#44; Tamura N&#44; Takaya K&#44; Igaki T&#44; Doi K&#44; Chun TH&#44; Inoue M&#44; Masatsugu K&#44; et al&#46;&#58; Opposite regulation of gax homeobox expression by angiotensin II and C-type natriuretic peptide&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Hypertension</span> 29&#58; 381-387&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">53&#46; Weir L&#44; Chen D&#44; Pastore C&#44; Isner JM&#44; Walsh K&#58; Expression of gax&#44; a growth arrest gene&#44; is rapidly downreguled in the rat carotid artery during the proliferative response to ballon injury&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 270&#58; 5457-5461&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">54&#46; Smith RC&#44; Branellec D&#44; Gorski DH&#44; Guo K&#44; Perlman H&#44; Dedieu JF&#44; Pastore C&#44; Mahfoudi A&#44; Denefle P&#44; Isner JM&#44; et al&#46;&#58; p21CIP1-mediated inhibition of cell proliferation by overexpresson of the Gax homeodomain gene&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Genes Dev</span> 11&#58; 1674-1689&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">55&#46; Gorski DH&#44; Walsh K&#58; Control of vascular cell differentiation by homeobox transcription factor&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Trends Cardiovasc Med</span> 13&#58; 213-220&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">56&#46; Witzenbichler B&#44; Kureishi Y&#44; Luo Z&#44; Le Roux A&#44; Branellec D&#44; Walsh K&#58; Regulation of smooth muscle cell migration and integrin expression by the Gax transcription factor&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 104&#58; 1469-1480&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">57&#46; Mankoo BS&#44; Collins NS&#44; Ashby P&#44; Grigorieva E&#44; Pevny LH&#44; Candia A&#44; Wright CV&#44; Rigby PW&#44; Pachnis V&#58; Mox2 is a component of the genetic hierarchy controlling limb muscle development&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nature</span> 400&#58; 69-73&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">58&#46; Perlman H&#44; Sata M&#44; Le Roux A&#44; Sedlak TW&#44; Branellec D&#44; Walsh K&#58; Bax-mediated cell death by the Gax homeoprotein requires mitogen activation but is independent of cell cycle activity&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Embo J</span> 17&#58; 3576-3586&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">59&#46; Zhang Z&#44; Lapolla SM&#44; Annis MG&#44; Truscott M&#44; Roberts GJ&#44; Miao Y&#44; Shao Y&#44; Tan C&#44; Peng J&#44; Johnson AE&#44; et al&#46;&#58; Bcl-2 homodimerization involves two distinct binding surfaces&#44; a topographic arragement that provide an effective mechanism for Bcl-2 to capture activated Bax&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 279&#58; 43920-43928&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">60&#46; Patel S&#44; Leal AD&#44; Gorski DH&#58; The homeobox gene Gax inhibits angiogenesis through inhibition of Nuclear Factor-KappaB-dependent endothelial cell gene expression&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Res</span> 65&#58; 1414-1424&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">61&#46; Crompton MR&#44; Bartlett TJ&#44; MacGregor AD&#44; Manfioletti G&#44; Buratti E&#44; Giancotti V&#44; Goodwin GH&#58; Identification of a novel vertebrate homeobox gene expressed in haematopoietic cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nucleic Acids Res</span> 20&#58; 5661&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">62&#46; Hromas R&#44; Radich J&#44; Collins S&#58; PCR cloning of an orphan homeobox gene &#40;PRH&#41; preferentially expressed in myeloid and liver cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Biochem Biophys Res Commun</span> 195&#58; 976-983&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">63&#46; Harrison SM&#44; Dunwoodie SL&#44; Arkell RM&#44; Lehrach H&#44; Beddington RS&#58; Isolation of novel tissue-specific genes from cDNA libraries representing the individual tissue constituents of the gastrulating mouse embryo&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 121&#58; 2479&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">64&#46; Brickman JM&#44; Jones CM&#44; Clements M&#44; Smith JC&#44; Beddington RS&#58; Hex is a transcritional repressor that contributes to anterior identity and supresses Spermann organiser function&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 127&#58; 2303&#44; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">65&#46; Thomas PQ&#44; Brown A&#44; Beddington RS&#58; Hex&#58; a homeobox gene revealing peri-implantation asymmetry in the mouse embryo and an early transient marker of endothelial cell precursors&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 125&#58; 85-94&#44; 1998&#46;</p><p class="elsevierStylePara">66&#46; Lawrence H&#44; J&#46;&#44; Sauvageau G&#44; Humphries RK&#44; Largman C&#58; The role of Hox homeobox genes in normal and leukemic hematopoiesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Stem Cells</span> 14&#58; 281-291&#44; 1996&#46;</p><p class="elsevierStylePara">67&#46; Owens BM&#44; Hawley RG&#58; Hox and non-Hox homeobox genes in leukemic hematopoiesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Stem Cells</span> 20&#58; 364-374&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">68&#46; Sekiguchi K&#44; Kurabayashi M&#44; Oyama Y&#44; Aihara Y&#44; Tanaka T&#44; Sakamoto H&#44; Hoshino Y&#44; Kanda T&#44; Yokoyama T&#44; Shimomura Y&#44; et al&#46;&#58; Homeobox protein Hex induces Smemb&#47;Nonmuscle myosin Havy Chain-B gene expression throught the cAMP-responsive element&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Circ Res</span> 88&#58; 52-58&#44; 2001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">69&#46; Nakagawa T&#44; Abe M&#44; Yamazaki T&#44; Miyashita H&#44; Niwa H&#44; Kokubun S&#44; Sato Y&#58; Hex acts as a negative regulator of angiogenesis by modulating the expression of angiogenesis-related gene in endothelial cells in vitro&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Arterioscler Thromb Vasc Biol</span> 23&#58; 231-237&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">70&#46; Minami T&#44; Murakami T&#44; Horiuchi K&#44; Miura M&#44; Noguchi T&#44; Miyazaki J&#44; Hamakubo T&#44; Aird WC&#44; Kodama T&#58; Interaction between Hex and GATA transcription factor in vascular endotelial cells inhibits flk-1&#47;KDR-mediated Vascular Endotelial Growth Factor signaling&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 279&#58; 20626-20635&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">71&#46; Zhang W&#44; Yatskievych TA&#44; Cao X&#44; Antin PB&#58; Regulation of Hex gene expression by smads-dependent signalling pathway&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 227&#58; 45435-45441&#44; 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">72&#46; Topisirovic I&#44; Culjkovic B&#44; Cohen N&#44; Perez JM&#44; Skrabanek L&#44; Borden KL&#58; The proline-rich homeodomain protein&#44; PRH&#44; is a tissue-specific inhibitor of eIF4E-dependent cyclin D1 mRNA transport and growth&#46; <span class="elsevierStyleItalic">EMBO J</span> 22&#58; 689-703&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">73&#46; Feliers D&#44; Duraisamy S&#44; Barnes JL&#44; Ghosh-Choudhury G&#44; Kasinath BS&#58; Translational regulation of vascular endothelial growth factor expression in renal epithelial cells by angiotensin II&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Renal Physiol</span> 288&#58; F521-529&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">74&#46; Topisirovic I&#44; Kentsis A&#44; Perez JM&#44; Guzman ML&#44; Jordan CT&#44; Borden KL&#58; Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E activity is modulated by HoxA9 at multiple levels&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mol Cellular Biol</span> 25&#58; 1100-1112&#44; 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">75&#46; Schaefer LK&#44; Wang S&#44; Schaefer TS&#58; Funtional interaction of Jun and Homeodomain proteins&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Biol Chem</span> 276&#58; 43074-43082&#44; 2001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">76&#46; Martinez-Barbera JP&#44; Clements M&#44; Thomas P&#44; Rodriguez T&#44; Meloy D&#44; Kioussis D&#44; Beddintong RS&#58; The homeobox gene hex is required in definitive endodermal tissues for normal forebrain&#44; liver and thyroid formation&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 127&#58; 2433-2445&#44; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">77&#46; Hallaq H&#44; Pinter E&#44; Enciso J&#44; McGrath J&#44; Zeiss C&#44; Brueckner M&#44; Madri J&#44; Jacobs HC&#44; Wilson CM&#44; Vasavada H&#44; et al&#46;&#58; A null mutation of Hhex results in abnormal cardiac development&#44; defective vasculogenesis and elevated Vegfa levels&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 131&#58; 5197-5207&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">78&#46; Kern MJ&#44; Witte DP&#44; Valerius MT&#44; B&#46;J&#46; A&#44; Potter SS&#58; A novel murine homeobox gene isolated by a tissue specific PCR cloning strategy&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nucleic Acids Research</span> 20&#58; 5189-5195&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">79&#46; Cserjesi P&#44; Lilly B&#44; Bryson L&#44; Wang Y&#44; Sassoon DA&#44; Olson E&#44; N&#46;&#58; Mhox&#58; a mesodermally restricted homeodomain protein that binds an esencial site in the muscle creatine kinase enhancer&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 115&#58; 1087&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">80&#46; Hautmann MB&#44; Thompson MM&#44; Swartz EA&#44; Olson EN&#44; Owens GK&#58; Angiotensin-II induced stimulation of smooth muscle alpha-actin expression by serum response factor and the homeodomain transcription factor Mhox&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Circ Res</span> 81&#58; 600-610&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">81&#46; Yoshida T&#44; Hoofnagle GK&#44; Owens GK&#58; Myocardin and Prx1 contribute to angotensin II-induced expression of smooth muscle alpha-actin&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Circ Res</span> 94&#58; 1075-1082&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">82&#46; Jones SJ&#44; Meech R&#44; Edelman DB&#44; Oakey RJ&#44; Jones PL&#58; Prx1 controls vascular smooth muscle cell proliferation and Tenascin-C expression and is upregulated with Prx2 in pulmonary vascular disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Circ Res</span> 89&#58; 131-138&#44; 2001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">83&#46; Bergwerff M&#44; Gittenberger-de Groot AC&#44; Wisse LJ&#44; DeRuiter MC&#44; Wessels A&#44; Martin JF&#44; Olson EN&#44; Kern MJ&#58; Loss of function of the Prx1 and Prx2 homeobox genes alters architecture of the great elastic arteries and ductus arteriosus&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Virchows Arch</span> 436&#58; 12&#44; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">84&#46; Martin P&#44; Parkhurst SM&#58; Parallels between tissue repair and embryo morphogenesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Development</span> 131&#58; 3021-3034&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">85&#46; Bacallao R&#44; Fine LG&#58; Molecular events in the organization of renal tubular epethelium&#58; from nephrogenesis to regeneration&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Physiol</span> 257&#58; F913-924&#44; 1989&#46;</p><p class="elsevierStylePara">86&#46; Shimizu A&#44; Yamanaka N&#58; Apoptosis and cell desquamation in repair process of ischemic tubular necrosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol</span> 64&#58; 171-180&#44; 1993&#46;</p><p class="elsevierStylePara">87&#46; Safirstein R&#44; Price PM&#44; Saggi SJ&#44; Harris RC&#58; Changes in gene expression after temporary renal ischemia&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 37&#58; 1515&#44; 1990&#46;</p><p class="elsevierStylePara">88&#46; Koseki C&#44; Herzlinger D&#44; al-Awqati Q&#58; Apoptosis in metanephric development&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Cell Biol</span> 119&#58; 1327-1333&#44; 1992&#46;</p><p class="elsevierStylePara">89&#46; Price PM&#44; Megyesi J&#44; Saggi S&#44; Safirstein RL&#58; Regulation of transcription by the rat EGF gene promoter in normal and ischemic murine kidney cells&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Physiol</span> 268&#58; F664-670&#44; 1995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">90&#46; Jose PA&#44; Fildes RD&#44; Gomez RA&#44; Chevalier RL&#44; Robillard JE&#58; Neonatal renal function and physiology&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Pediatr</span> 6&#58; 172-177&#44; 1994&#46;</p><p class="elsevierStylePara">91&#46; Sherr CJ&#44; Roberts J&#58; CDK inhibitors&#58; positive and negative regulators of G1-phase progression&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Genes Dev</span> 13&#58; 1501&#44; 1999&#46;</p><p class="elsevierStylePara">92&#46; Shankland SJ&#44; Wolf G&#58; Cell cycle regulatory proteins in renal disease&#58; role in hypertrophy&#44; proliferation and apoptosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Physiol Renal Physiol</span> 278&#58; F515-529&#44; 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">93&#46; Pippin JW&#44; Qu Q&#44; Meijer L&#44; Shankland SJ&#58; Direct in vivo inhibition of the nuclear cell cycle cascade in experimental mesangial proliferative glomerulonefritis with Roscovite&#44; a novel cyclin-dependent kinase antagonist&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> J Clin Invest</span> 100&#58; 2512-2520&#44; 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">94&#46; Gherardi D&#44; D&#39;Agati V&#44; Chu TH&#44; Barnett A&#44; Gianella-Borradori A&#44; Gelman IH&#44; Nelson PJ&#58; Reversal of collapsing glomerulopathy in mice with the cyclin-dependent kinase inhibitor CYC202&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Am Soc Nephrol</span> 15&#58; 1212-1222&#44; 2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">95&#46; Vermeulen K&#44; Van Bockstaele DR&#44; Berneman ZN&#58; The cell cycle&#58; a review of regulation&#44; deregulation and therapeutic targets in cancer&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Cell Prolif</span> 36&#58; 131-149&#44; 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pies de Figura</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46; Organizaci&#243;n y expresi&#243;n de los genes Hox <span class="elsevierStyleItalic">senso estricto</span>&#46; </span>En humanos y ratones existen 39 genes Hox s&#46;e&#46; que se agrupan en 4 clusters designados con una letra cada uno &#40;A-D&#41; y localizados en cromosomas diferentes&#46; Se piensa que los clusters se originaron mediante sucesivas duplicaciones&#46; El patr&#243;n de expresi&#243;n de los genes Hox es espacial y temporalmente colineal con su posici&#243;n dentro del cluster&#46; La expresi&#243;n de los genes Hox s&#46;e&#46; depende de la concentraci&#243;n ambiental de &#225;cido retinoico&#44; aumentando el grado de sensibilidad a esta mol&#233;cula hacia el extremo 3&#191;&#46; El aumento paulatino de la concentraci&#243;n del &#225;cido retinoico hace que los genes Hox s&#46;e&#46; se activen secuencialemente&#46; La expresi&#243;n de estos genes determinar&#225; la identidad de los diferentes segmentos del cuerpo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46; Expresi&#243;n de HoxA9 en corteza de ri&#241;&#243;n de rata&#46; </span>Se aisl&#243; el RNA total de corteza renal de ratas Sprage-Dawley&#46; La expresi&#243;n de HoxA9 se confirm&#243; mediante RT-PCR y secuenciaci&#243;n del producto amplificado&#46; Se utilizaron primers espec&#237;ficos para rata localizados a ambos lados de una secuencia donde en el humano se encuentra el sitio de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> alternativo de HoxA9&#46; En el ri&#241;&#243;n de rata no tiene lugar la expresi&#243;n de una prote&#237;na alternativa de mayor peso molecular que sea equivalente a la encontrada en humano&#44; ya que en caso contrario deber&#237;amos haber encontrado una banda adicional de 1434 bp en nuestras muestras&#46; 1&#44; marcador de peso molecular&#59; 2 y 3&#44; ratas control&#59; 4 y 5&#44; ratas con ablaci&#243;n de 5&#47;6 de la masa renal&#44; y 6&#44; reacci&#243;n de amplificaci&#243;n sin cDNA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; Efectos de Cux-1 y Gax sobre en el ciclo celular</span>&#46; Los inhibidores de CDKs p21<span class="elsevierStyleSup">Cip1</span> y p27<span class="elsevierStyleSup">Kip1</span> act&#250;an en el ciclo celular dando lugar a una parada en la transici&#243;n G<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;S&#46; Estas prote&#237;nas regulan el ciclo celular mediante su interacci&#243;n con los complejos ciclinaD-CDK4 &#40;o CDK6&#41; y <a name="OLE&#95;LINK2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><a name="OLE&#95;LINK1" class="elsevierStyleCrossRefs">ciclinaE-CDK2</a>&#46; El secuestro de las prote&#237;nas Cip&#47;Kip por el complejo ciclinaD-CDK4 facilita la activaci&#243;n del complejo ciclinaE-CDK2&#46; Las quinasas CDK2 y CDK4 &#40;o CDK6&#41; activadas contribuir&#225;n secuencialmente a la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na del retinoblastoma &#40;Rb&#41;&#44; anulando su capacidad para reprimir a los miembros de la familia E2F y dando lugar a la activaci&#243;n de genes requeridos para la entrada en Fase S&#46; Cux-1 y Gax act&#250;an de forma opuesta sobre la expresi&#243;n de p21 y p27&#46; Gax es un activador&#44; provocando parada del ciclo celular&#44; mientras que Cux-1 inhibe la expresi&#243;n de p21 y 27&#44; favoreciendo as&#237; la transici&#243;n G<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;S&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4&#46; Papel de Hex en la regulaci&#243;n de flk-1 por TGF-</span><span class="elsevierStyleBold">b</span><span class="elsevierStyleBold">1</span>&#46; TGF-b1 activa el promotor de Hex&#44; probablemente a trav&#233;s de la activaci&#243;n de las prote&#237;nas Smad&#46; A su vez&#44; Hex es capaz de secuestrar el factor nuclear GATA-2&#44; inhibiendo as&#237; la transcripci&#243;n del gen flk-1&#46; Esta v&#237;a podr&#237;a estar involucrada en el papel anti-angiog&#233;nico del TGF-b1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 5&#46; Prx-1 como mediador del sistema Renina-Angiotensina&#46; </span>El sistema renina-angiotensina ha sido relacionado con la fibrosis e inflamaci&#243;n renal&#46;<span class="elsevierStyleBold"> </span>Prx-1 es inducido por la angiotensina II y es capaz de activar el promotor de la a-actina en c&#233;lulas musculares lisas&#46; Para ello se une al promotor de la a-actina en la caja ATTA&#44; que constituye la secuencia de reconocimiento del homeodominio&#46; Tambi&#233;n contribuye a la formaci&#243;n de un complejo de activaci&#243;n con SRF y miocardina que se unir&#225; a la caja CarG-B del promotor&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	126	9	135
2024 Octubre	3825	324	4149
2024 Septiembre	2899	265	3164
2024 Agosto	2012	271	2283
2024 Julio	1363	125	1488
2024 Junio	1743	222	1965
2024 Mayo	2060	246	2306
2024 Abril	2400	277	2677
2024 Marzo	1664	203	1867
2024 Febrero	1701	236	1937
2024 Enero	1778	165	1943
2023 Diciembre	1379	121	1500
2023 Noviembre	3341	284	3625
2023 Octubre	3004	260	3264
2023 Septiembre	2167	293	2460
2023 Agosto	1901	269	2170
2023 Julio	1301	154	1455
2023 Junio	1877	198	2075
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2023 Febrero	1737	169	1906
2023 Enero	1015	132	1147
2022 Diciembre	783	146	929
2022 Noviembre	2737	302	3039
2022 Octubre	2465	225	2690
2022 Septiembre	1604	181	1785
2022 Agosto	1316	225	1541
2022 Julio	868	181	1049
2022 Junio	957	176	1133
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2022 Abril	1389	227	1616
2022 Marzo	1801	361	2162
2022 Febrero	1171	152	1323
2022 Enero	990	133	1123
2021 Diciembre	926	133	1059
2021 Noviembre	2100	197	2297
2021 Octubre	1705	201	1906
2021 Septiembre	1620	263	1883
2021 Agosto	1331	267	1598
2021 Julio	1142	161	1303
2021 Junio	1170	113	1283
2021 Mayo	1479	169	1648
2021 Abril	2491	220	2711
2021 Marzo	1454	181	1635
2021 Febrero	1105	154	1259
2021 Enero	782	130	912
2020 Diciembre	959	88	1047
2020 Noviembre	1611	92	1703
2020 Octubre	1511	113	1624
2020 Septiembre	1193	45	1238
2020 Agosto	720	30	750
2020 Julio	794	30	824
2020 Junio	1138	70	1208
2020 Mayo	1637	83	1720
2020 Abril	1414	82	1496
2020 Marzo	1882	78	1960
2020 Febrero	981	53	1034
2020 Enero	744	40	784
2019 Diciembre	716	35	751
2019 Noviembre	1198	71	1269
2019 Octubre	1327	47	1374
2019 Septiembre	1217	52	1269
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2019 Julio	692	30	722
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2017 Diciembre	195	13	208
2017 Noviembre	311	26	337
2017 Octubre	354	18	372
2017 Septiembre	205	13	218
2017 Agosto	248	14	262
2017 Julio	166	16	182
2017 Junio	391	24	415
2017 Mayo	511	27	538
2017 Abril	471	12	483
2017 Marzo	471	11	482
2017 Febrero	741	28	769
2017 Enero	259	19	278
2016 Diciembre	241	4	245
2016 Noviembre	388	26	414
2016 Octubre	472	28	500
2016 Septiembre	566	11	577
2016 Agosto	698	23	721
2016 Julio	382	20	402
2016 Junio	324	0	324
2016 Mayo	326	0	326
2016 Abril	325	0	325
2016 Marzo	241	0	241
2016 Febrero	229	0	229
2016 Enero	147	0	147
2015 Diciembre	173	0	173
2015 Noviembre	193	0	193
2015 Octubre	176	0	176
2015 Septiembre	155	0	155
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2015 Junio	119	0	119
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