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Recientemente se han publicado los resultados a 1 año de un ensayo aleatorizado con 87 pacientes que comparaba el tratamiento mantenido con los tres fármacos (grupo I, n = 43) frente a la retirada al 3er mes de TAC y mantenimiento con SRL y esteroides (grupo II, n = 44) (Grinyó y cols., AJT 2004&#59; 4 (8): 1308-14). A 2 años, 51 pacientes permanecían en la terapia asignada (n = 26 y n = 25, grupos I y II respectivamente). El grupo I estaba con una media (DE) de 7,5 ng/ml (2,3) de SRL y de 5,4 ng/ml (1,9) de TAC, y el grupo II estaba con 14,3 ng/ml (6,3) de SRL. En el análisis de los pacientes «en tratamiento», el grupo II mostró menor creatinina sérica (1,3 (0,2) vs 1,6 (0,6) mg/dl, p = 0,04), menor presión arterial diastólica (74 (9) vs 80 (11) mmHg, p = 0,03), y tendencia a menor proteinuria diaria (0,3 (0,3) vs 0,5 (0,4), p = 0,09), pero presentó mayor cifra de colesterol total sérico (238 (39) y (201 (33) mg/dl, p < 0,001). No aparecieron rechazos agudos en el 2º año postrasplante. No hubo diferencias en la cifra de tensión arterial sistólica, triglicéridos, glucosa, colesterol LDL y HDL, eventos cardiovasculares, tratamiento con hipolipemiantes, hipotensores, o antidiabéticos, ni en la supervivencia de paciente e injerto. En el análisis por intención de tratar, solamente se encontraron diferencias en la tensión arterial diastólica (80 (10) y 74 (8), grupos I y II respectivamente, p = 0,009). Conclusión: La retirada de TAC de un régimen de SRL y TAC podría lograr una mejoría de la función renal y de la tensión arterial sin proteinuria a expensas de un moderado efecto hiperlipidémico. EL MANTENIMIENTO CON SIROLIMUS TRAS LA RETIRADA TEMPRANA DE CICLOSPORINA EN POBLACIÓN DE RIESGO DE DETERIORO DE FUNCIÓN RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS Campistol JM.ª*, Grinyó JM.ª**, Gutiérrez-Colón JA***, Prats D****, García J*****, Arias M******, Morales JM.ª******* *UTR. H. Clínic. **UTR. H. Bellvitge. ***UTR. H. M. Servet. ****UTR. H. Clínico. *****UTR. H. La Fe. ******UTR. H. Valdecilla. *******UTR. H. 12 de Octubre. Objetivo: El tratamiento con sirolimus (SRL) tras la retirada precoz de ciclosporina (CsA) consigue una mejor función renal y supervivencia del injerto. Se analizan los cambios en la función renal durante 5 años en relación a diversos factores de riesgo. Métodos: Un total de 525 trasplantados renales recibieron SRL, CsA y esteroides. A los 3 meses, 430 pacientes elegibles se aleatorizaron a continuar con la triple terapia o a eliminar CsA y aumentar los niveles de SRL. Se analizaron por intención de tratar los cambios en el FGR desde el momento basal en función de los factores de riesgo pre y postrasplante, en los grupos mediante el test de la t de Student y entre los grupos mediante ANCOVA. Resultados: Los valores de FGR empeoraron significativamente en los pacientes que continuaban con CsA, mientras que los cambios en FGR no fueron significativos para ningún factor de riesgo en los pacientes con SRL (ver tabla). Hubo diferencias significativas en la función renal entre grupos para todos los factores de riesgo analizados excepto el 2º trasplante y el retraso función renal injerto. Conclusiones: El mantenimiento con Sirolimus sin CsA beneficia a los pacientes con factores de riesgo para función renal reducida comparados con aquellos que permanecen con CsA. Se presentará un análisis multivariante de la función renal en función de todos estos factores de riesgo. Factor de riesgo* Donante cadáver 2.º Trasplante Retraso función injerto Edad donante > 50 a Diferencias HLA 4 Tiempo isquemia > 24 h Rechazo agudo (cualquiera postrasplante) FGR basal < 45 mL/min Proteinuria Grupo Tratamiento SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL SRL + CsA SRL N 159 173 15 18 39 41 62 61 55 60 33 23 27 39 43 45 30 39 FGR (ml/min) Basal A 60 meses 56,5 55,3 55,5 52,4 48,4 45,9 49,5 49,0 56,3 54,6 54,2 50,3 46,6 49,0 35,5 34,2 52,6 53,8 43,3 57,5 38,9 46,7 29,6 41,4 35,0 46,2 41,7 58,5 43,1 49,3 27,1 41,6 18,6 35,1 35,1 52,1 t test < 0,001 0,273 0,011 0,239 < 0,001 0,312 < 0,001 0,326 < 0,001 0,215 0,003 0,825 0,012 0,099 < 0,001 0,794 0,001 0,653 ANCOVA < 0,001 0,427 0,193 0,002 < 0,001 0,007 < 0,001 0,007 0,009 279 X · · · * Los pacientes pueden tener más de un factor de riesgo. 280 X · · EL TRATAMIENTO CON SIROLIMUS TRAS LA RETIRADA DE CICLOSPORINA EN TRASPLANTE RENAL REDUCE SIGNIFICATIVAMENTE LA INCIDENCIA DE NEOPLASIAS NO CUTÁNEAS COMPARADOS CON LA TERAPIA CONTINUA COMBINADA CON CICLOSPORINA Grinyó JM.ª*, Morales JM.ª**, Ruiz JC***, Prats D****, Gutiérrez-Colón JA*****, García J******, Campistol JM.ª******* *UTR. H. Bellvitge. **UTR. H. 12 Octubre. ***UTR. H. Valdecilla. ****UTR. H. Clínico. *****UTR. H. Miguel Servet. ******UTR. H. La Fe. *******UTR. H. Clínic. La incidencia de neoplasias no cutáneas se incrementa aproximadamente un 1,3% anual tras el trasplante renal. Al contrario que ciclosporina (CsA), sirolimus (SRL) muestra actividad antitumoral in vitro. Métodos: A los 3 meses postrasplante, 430 pacientes de Europa, Australia, y Canadá se aleatorizaron para continuar con SRL + CsA o a eliminar la CsA y doblar los niveles de SRL. Se realizó una enmienda para discontinuar los pacientes con SRL + CsA que fue efectiva a los 48 meses. La aparición de neoplasias no cutáneas a lo largo de los 60 meses se determinó en pacientes «en tratamiento», «en tratamiento + 100 días» y por «intención de tratar». Resultados: Las neoplasias no cutáneas observadas fueron variadas incluyendo pulmonares, orofaríngeas, renales, gastrointestinales, próstata, mama, tiroides, cérvix, gliomas, liposarcomas, leucemia y linfoma. A 60 meses en la población por ITT, 19 pacientes SRL + CsA versus 7 pacientes con SRL (p = 0,015) desarrollaron cánceres no cutáneos. Conclusiones: La terapia con SRL sin CsA disminuye la incidencia de cánceres no cutáneos a 5 años postrasplante renal comparados con la terapia contínua con SRL + CsA. EL TRATAMIENTO CON SIROLIMUS TRAS LA RETIRADA PRECOZ DE CICLOSPORINA EN TRASPLANTE RENAL DISMINUYE SIGNIFICATIVAMENTE LA TASA DE CÁNCER CUTÁNEO COMPARADO CON LA TERAPIA COMBINADA CONTINUA CON CICLOSPORINA Morales JM.ª*, Prats D**, García J***, Gutiérrez-Colón JM****, Arias M*****, Campistol JM.ª******, Grinyó JM.ª******* *UTR. H. 12 Octubre. **UTR. H. Clínico. ***UTR. H. La Fe. ****UTR. H. Miguel Servet. *****UTR. H. Valdecilla. ******UTR. H. Clínic. *******UTR. H. Bellvitge. El cáncer cutáneo representa una importante morbilidad postrasplante, que puede afectar hasta el 50% de los pacientes de raza blanca. Al contrario que ciclosporina (CsA), sirolimus (SRL) muestra actividad antitumoral in vitro. Métodos: A los 3 meses postrasplante, 430 pacientes de Europa (82,5%), Australia (10,5%), y Canadá (7,0%) se aleatorizaron para continuar con SRL + CsA o a eliminar la CsA y doblar los niveles de SRL. Se determinó el tiempo hasta el primer evento, la tasa y el riesgo relativo de cualquier cáncer cutáneo a lo largo de 5 años en los pacientes «en tratamiento», «en tratamiento + 100 días» y por «intención de tratar (ITT)». Resultados: La retirada de CsA retrasó de manera significativa el tiempo al primer evento CsA en los análisis «en tratamiento» y «en tratamiento + 100 días». SRL sin CsA disminuyó significativamente la tasa de cáncer cutáneo aproximadamente un 65%, independientemente del análisis. Los pacientes que suspendieron SRL y siguieron una terapia basada en inhibidores de la calcineurina (IC) parecen exhibir un alto riesgo de cáncer cutáneo. Conclusiones: La terapia con SRL sin IC reduce el riesgo relativo de cáncer cutáneo en trasplante renal comparado con la terapia continua de SRL + CsA. Incidencia de cáncer cutáneo Análisis En tratamiento Pacientes con eventos, n (%) Número de tumores Tasa media anual* Mediana días al 1er evento En tratamiento + 100 días Pacientes con eventos, n (%) Número de tumores Tasa media anual* Mediana días al 1er evento ITT a 5 años Pacientes con eventos, n (%) Número de tumores Tasa media anual* Mediana días al 1er evento SRL + CsA (N = 215) 16 (7,4) 73 123,9 402 (167, 682)d 17 (7,9) 82 116,4 415 (167, 682)d 19 (8,8) 97 95,3 491 (233, 897)d SRL (N = 215) 8 (3,7) 23 21,2 1.249 (461, 1.459)d 9 (4,2) 25 28,6 1.216 (461, 1.354)d 17 (7,9) 38 35,8 1.037 (629, 1.459)d Riesgo Relativo (95% CI) p-value 0,093a 0,356 (0,209, 0,607) < 0,001b 0,024c 0,106a 0,364 (0,219, 0,606) < 0,001b 0.035c 0,728a 0,361 (0,235, 0,554) < 0,001b 0,394c 281 · · a: test de Chi-Square, b: Modelo de Poisson, c: test de Wilcoxon, d: 95% IC. *Eventos/1.000 pacientes/año. 74 10. TRANSPLANTE RENAL 2/8/05 10:12 Página 75 TRASPLANTE RENAL 282 · · ESTUDIO ABIERTO ALEATORIZADO QUE COMPARA LA CONVERSIÓN DESDE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA A SIROLIMUS VERSUS EL USO CONTINUADO DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA EN RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL Del Castillo D*, Arias M**, Sánchez Plumed J***, Grinyó JM.ª****, González Posada JM*****, Paúl J******, Morales JMª*******, Campistol JM.ª******** *UTR. H. Reina Sofía. **UTR. H. Valdecilla. ***UTR. H. La Fe. ****UTR. H. Bellvitge. *****UTR. H. U. Canarias. ******UTR. H. Miguel Servet. *******UTR. H. Clínic. ********UTR. H. 12 Octubre. Sirolimus (SRL) es un potente inhibidor del ciclo celular que podría ser una importante alternativa al tratamiento con inhibidores de la calcineurina (IC) a largo plazo en el trasplante renal. Objetivo: Evaluar la seguridad y eficacia de la conversión desde una terapia basada en IC a otra basada en SRL en los pacientes trasplantados renales en mantenimiento, mediante un ensayo abierto comparativo. Se aleatorizó a los pacientes (2:1) a realizar una conversión rápida ( < 24 horas) desde ciclosporina (CsA) o tacrolimus (TAC) a SRL o a continuar con IC 2 años. Las variables finales del estudio, ambas calculadas a las 52 semanas, son el FGR calculado (Nankivell, fórmula «b») ajustado al valor basal, estratificando en dos grupos: 20 a 40 ml/min versus > 40 ml/min, y la tasa acumulada del primer rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto o muerte. Los pacientes elegibles habían recibido un injerto de donante vivo o muerto, 6 a 120 meses antes y habrían sido tratados con CsA o TAC desde el período postrasplante temprano y con corticoides y con azatioprina o micofenolato mofetil durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización. Se necesitaban biopsias basales para ser elegibles. Se han aleatorizado 830 pacientes durante 2 años: 555 a SRL, y 275 a continuar con IC. Los datos demográficos se exponen en la tabla&#59; no se encontraron diferencias entre las dos cohortes. Conclusión: Este es el mayor ensayo prospectivo aleatorizado de conversión desde IC a SRL en trasplantados renales. Los datos acumulados de seguridad y eficacia al primer año serán presentados. Características demográficas de la población de pacientes SRL (n = 555) FGR Basal, n (%): > 40 mL/min FGR Basal, n (%): 20-40 mL/min Media tiempo del trasplante a aleatorización, años (DE) Edad media, años (DE) Sex, % varones Raza, % negra 495 (89,2) 60 (10,8) 3,2 (2,0) 43,3 (14,4) 69,5 9,4 IC (n = 275) 245 (89,1) 30 (10,9) 3,0 (2,1) 42,1 (13,6) 70,2 10,2 INFLUENCIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL EN LA FARMACOCINÉTICA DEL MICOFENOLATO MOFETIL EN TRASPLANTADOS RENALES Glez. Roncero FM*, Gentil MA*, Brunet M**, Algarra G*, Pereira P*, Cabello V* *Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. **Servicio de Farmacología y Toxicología. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona. Objetivo: Estudio de la influencia de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato mofetil (MMF), en pacientes trasplantados renales (TR). Pacientes: Los criterios de inclusión fueron: 1) TR de cadáver con más de 1 año de evolución, en tratamiento con MMF y ciclosporina (uso superior a los 6 meses)&#59; 2) función renal y dosis de los inmunosupresores estables en las semanas previas al estudio&#59; 3) ausencia de situaciones que alterasen la estabilidad farmacocinética del MMF. Método: En cada paciente (20) se determinó una área bajo la curva de 12 horas (AUC 0-12 h), con 11 puntos de extracción (basal o Cmin y a los 20, 40, 75 min y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, y 12 horas), de los siguientes metabolitos del MMF: ácido micofenólico (MPA), 7-O-mycophenolic acid glucuronide (MPAG), y fracción libre no unida a proteínas del MMF (fMPA). Análisis según grado de función renal, en dos grupos de 10 pacientes: I) con insuficiencia renal (Clcr < 30 ml/min)&#59; II) función renal conservada (CLcr > 90 ml/min). Las concentraciones plasmáticas de MPA, MPAG y fMPA se analizaron por cromatografía líquida de alta eficacia (reversed phase, HPLC/UV). Resultados: No existían diferencias estadísticamente significativas en cuanto a edad, sexo y dosis de AMF empleadas entre los 2 grupos. La media del AUC 0-12 h del MPA era similar en los dos grupos, pero en el grupo con insuficiencia renal, la media de los valores basal y la del AUC 0-12h para el fMPA presenta un incremento estadísticamente significativo. Grupo con función renal conservada N = 10 Media Mediana Basal MPAG (mg/ml) 92,6 ± 36 76,8 AUC MPAG (mgxh/ml) 1.550 ± 392 1.382 Basal MPA (mg/ml) 1,15 ± 0,6 0,95 AUC MPA (mgxh/ml) 47,3 ± 8,8 47,8 Basal fMPA (mg/ml) 0,023 ± 0,02 0,014 AUC fMPA (mgxh/ml) 0,87 ± 0,3 0,96 283 · · Grupo con insuficiencia renal N = 10 Media Mediana p Basal MPAG 274 ± 114 232 < 0,001 AUC MPAG 3.527 ± 1.130 3.146 < 0,001 Basal MPA 2,12 ± 1,4 2,0 < 0,05 AUC MPA 48,9 ± 19 43,8 ns Basal fMPA 0,094 ± 0,07 0,063 < 0,005 AUC fMPA 1,52 ± 0,8 1,25 < 0,05 Conclusiones: Encontramos diferencias claramente significativas en la farmacocinética de la fracción libre del MMF (fracción farmacológicamente activa del Fármaco) en los pacientes con insuficiencia renal, en los que el MPAG desplaza al MPA de su unión con la albúmina. Creemos que estas diferencias deberían ser consideradas en la práctica clínica, a la hora de ajustar la dosis del fármaco en este grupo de pacientes. 284 · · EFICACIA Y SEGURIDAD DE EVEROLIMUS CON DOSIS BAJAS DE CICLOSPORINA EN TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A LOS DOS AÑOS DE EVOLUCIÓN Pascual J*, Del Castillo D**, Morales JM***, Marcén R*, Andrés A*** *Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. **Nefrología. Hospital Reina Sofía. ***Nefrología. Hospital 12 de Octubre. El trabajo corresponde a un grupo de trabajo o un estudio multicéntrico: Grupo de Estudio RAD2306. Introducción: Se evaluó la eficacia y seguridad del inhibidor de la señal de proliferación everolimus en combinación con bajas dosis y baja exposición a ciclosporina y esteroides en un ensayo multicéntrico, controlado, abierto en trasplante renal. Métodos: 237 enfermos (población por intención de tratar ITT) se incluyeron en el ensayo básico que comparó la dosificación de 1,5 mg al día (n = 112) con la de 3 mg al día (n = 125) con un año de duración. 167 enfermos aún recibían el fármaco al año (76 y 91) y se incluyeron en el estudio de extensión (población-EXT)&#59; 143 (60%) completaron 24 meses bajo tratamiento real con el fármaco. Los niveles valle diana de everolimus eran de 3 ng/ml o más, y los de ciclosporina, medidos con concentración C2 (ng/mL) eran 1200 (semana 0-4), 800 (semana 5-8), 600 (semana 9-12) y 400 (mes 4-24). Resultados: La incidencia de fracaso del tratamiento (rechazo agudo probado por biopsia + pérdida del injerto + muerte + pérdida del seguimiento) fue del 30% (grupo 1,5 mg) y 27% (grupo 3 mg) (p = NS) para la población ITT y del 16 y 17% para la población-EXT. La mediana del aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) de los pacientes en tratamiento con everolimus fue de 68 y 61 mL/min a 24 meses en la población-ITT. Los efectos adversos frecuentes (> 20%) fueron la hipercolesterolemia, anemia, edema periférico, y la hipertensión. Las tasas de infección por CMV (0,9% y 4,0%), neoplasias malignas (1,8% y 2,4%) y eventos mayores cardíacos (3,6% y 3,2%) fueron bajas. Conclusión: La combinación de everolimus con una exposición baja a ciclosporina se asocia a buena evolución clínica, particularmente función renal estable, a los 2 años de evolución. Esta combinación parece por tanto segura y eficaz en el manejo a largo plazo de los enfermos trasplantados renales. EVALUACIÓN DE LA INCIDENCIA DE ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA TRAS TRASPLANTE RENAL DE NOVO UTILIZANDO EL TEST DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA Lauzurica R*, Andrés A**, Amenábar JJ***, Campistol JMª****, Errasti P*****, Bustamante J****** *Nefrología. Hospital Trias i Pujol. **Nefrología. Hospital 12 de Octubre. ***Nefrología. Hospital Cruces. ****Nefrología. Hospital Clínic de Barcelona. *****Nefrología. Clínica Universitaria de Navarra. ******Nefrología. Hospital U. de Valladolid. El trabajo corresponde a un grupo de trabajo o un estudio multicéntrico: Grupo de Estudio DIRECT. Introducción: La Diabetes Mellitus de Nueva Aparición (NODM) postrasplante aumenta el riesgo de pérdida del injerto, de complicaciones cardiovasculares y de mortalidad. No obstante, los parámetros para valorar el metabolismo de la glucosa varían mucho. En nuestro estudio realizamos un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) a los 3 meses postrasplante y utilizamos los criterios que recomienda la American Diabetes Association (ADA) para diagnosticar la NODM, la glucosa en ayunas alterada (IFG) y la tolerancia a la glucosa alterada (IGT). Métodos: Se trata de un análisis intermedio a 3 meses realizado con los primeros 115 pacientes incluidos en un estudio aleatorizado, prospectivo de 6 meses, en el que participan 700 pacientes de 15 países. En el momento del trasplante, los pacientes fueron estratificados según la diabetes y se les aleatorizó 1:1 para recibir ciclosporina para microemulsión monitorizada con C2 o tacrolimus en combinación con basiliximab, ácido micofenólico y corticoides. Resultados: Para mantener la integridad del ensayo, el análisis se realizó conjuntamente en todos los pacientes. De los 115 pacientes reclutados, se contabilizaron, en el momento de la inclusión en el estudio, 16 pacientes diabéticos y 99 no-diabéticos. Al mes 3, un total de 16 pacientes habían discontinuado del estudio, 2 en el estrato de diabéticos y 14 en el de no-diabéticos. Entre los restantes 85 pacientes no-diabéticos de la visita basal, a los 3 meses se observó alteración del metabolismo de la glucosa en 39 pacientes: Siete presentaron diabetes clínica e iniciaron tratamiento hipoglucemiante. Los otros 32 pacientes que desarrollaron alteración del metabolismo de la glucosa fueron identificados sólo mediante TTOG: aplicando los criterios de la ADA, se encontró 11 pacientes con diabetes, 13 con IFG y 8 con IGT. En total, se observó alteración del metabolismo de la glucosa en 46% de los pacientes no-diabéticos que aún continuaban en el estudio a los 3 meses, y en 39% de los pacientes no-diabéticos reclutados. Conclusión: Estos datos sugieren que las alteraciones del metabolismo de la glucosa son más frecuentes en los pacientes después de un trasplante renal que lo descrito previamente, y parecen estar infradiagnosticadas en la práctica clínica. El TTOG realizado de rutina podría ayudar a identificar NODM y permitiría minimizar los riesgos cardiovasculares y renales resultantes, mediante un manejo precoz apropiado. 285 · · 75 10. TRANSPLANTE RENAL 2/8/05 10:12 Página 76 TRASPLANTE RENAL 286 · · PREVENCIÓN DE LOS EPISODIOS DE RECHAZO AGUDO EN RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL DE NOVO EN UN ESTUDIO MULTICÉNTRICO, PROSPECTIVO, ALEATORIZADO Y ABIERTO DE MICOFENOLATO SÓDICO CON RETIRADA DE ESTEROIDES VS PAUTA ESTÁNDAR DE ESTEROIDES Del Castillo D*, Franco A**, Tabernero JM***, Errasti P****, Valdés F*****, García C******, Pallardó L*******, Sánchez-Plumed J******** *Nefrología. Hospital Reina Sofía. **Nefrología. Hospital General de Alicante. ***Nefrología. Hospital Universitario de Salamanca. ****Nefrología. Clínica Universitaria de Navarra. *****Nefrología. Hospital Juan Canalejo. ******Nefrología. Hospital Infanta Cristina. *******Nefrología. Hospital Peset. ********Nefrología. Hospital La Fe. El trabajo corresponde a un grupo de trabajo o un estudio multicéntrico: Grupo de Estudio MYPROMS-ES01. Introducción: La nueva formulación de micofenolato sódico con revestimiento entérico (EC-MPS, Myfortic®), que libera el ácido micofenólico en el intestino, puede permitir abordar con éxito la retirada de esteroides 6 meses después de un trasplante renal de novo. Objetivos: Evaluar la posibilidad de retirar los esteroides en el marco de una inmunosupresión con una combinación de Myfortic®, Sandimmun Neoral® (ciclosporina) y esteroides, en pacientes receptores de trasplante renal de novo. Métodos: Ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado, abierto, con 2 grupos paralelos (con retirada de esteroides a los 6 meses versus pauta estándar de esteroides) y 1 año de seguimiento. Resultados: Se presenta un análisis intermedio con los resultados de 3 meses de seguimiento para todos los pacientes incluidos (n = 115). La tabla I muestra las principales variables de eficacia. El 24,3% de los pacientes presentaron fallo de tratamiento, definido como rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto o muerte. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue de 19,1%. Cinco pacientes presentaron pérdida del injerto y 1 falleció. La creatinina sérica media a los 3 meses era de 1,9 (DE=0,8) mg/dl. 7 pacientes abandonaron prematuramente la medicación de estudio debido a acontecimientos adversos, principalmente infecciones por CMV (4 casos) o toxicidad por ciclosporina (2 casos). Ningún paciente abandonó el estudio por toxicidad gastrointestinal previamente relacionada con el ácido micofenólico. Los datos definitivos estarán disponibles para su presentación en el Congreso. Conclusiones: El análisis intermedio revela una incidencia de rechazo agudo similar a la descrita, una buena evolución de la función renal y un perfil de seguridad excelente para Myfortic®, sin que ningún paciente abandonase el tratamiento debido a toxicidad gastrointestinal. Tabla I. Pacientes con fallo de tratamiento, rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto, muerte o pérdida de seguimiento a los 3 meses de seguimiento n Fallo tratamiento Rechazo agudo confirmado por biopsia Pérdida injerto Muerte Pérdida seguimiento 28 22 5 1 4 % 24,3% 19,1% 4,3% 0,9% 3,5% IC 95% (16,5-32,2) (11,9-26,3) (0,6-8,1) (0-2,6) (0,1-6,8) ESTUDIO COMPARATIVO DE INMUNOSUPRESIÓN BÁSICA EN TX RENAL BASADO EN CICLOSPORINA VS TACROLIMUS Gil F, Escuín F, Jiménez C, Ros S, Bajo MA, Costero O, Sanz A, Selgas R Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Introducción: Los datos publicados demuestran una excelente función renal y supervivencia del injerto en pacientes tratados con diferentes protocolos de inmunosupresión basados en Tacrolimus (FK) y Ciclosporina (CyA). En algunos estudios el tratamiento basado en FK se ha demostrado superior al basado en CyA en el mantenimiento de la función del injerto a largo plazo. Objetivo: Analizar la supervivencia del injerto y del paciente comparando dos regímenes de inmunosupresión distintos basados en FK y CyA, así como analizar evolución de dichos regímenes en términos de eficacia y de seguridad. Pacientes y métodos: Desde Junio de 1998 hasta Diciembre de 2003, se incluyeron 145 pacientes, dividiéndose en dos grupos de forma aleatoria, grupo FK (n = 89) y grupo CyA (n = 56), comparándose supervivencia de injerto y paciente, incidencia de rechazo agudo, retraso en la función del injerto, creatinina y proteinuria a los 3,6, 12 meses y cada año, asimismo comparamos niveles de colesterol y triglicéridos, desarrollo de diabetes postrasplante, necesidad de tratamiento hipotensor e/o hipolipemiante en esos mismos periodos de tiempo. Resultados: El tiempo de seguimiento medio fue de 47,88 ± 22,35 meses (R = 1,37-83), no hubo diferencias en cuanto a la edad y sexo del donante ni receptor, tampoco en los tiempos de isquemia ni inmunosupresión asociada a ambos grupos, excepto en la dosis de esteroides a los 12 meses, que fue superior en el grupo de CyA (p < 0,05). No se encontraron diferencias significativas en términos de supervivencia del paciente ni del injerto, tampoco en incidencia de rechazo agudo, evolución de creatinina y proteinuria, desarrollo de diabetes postrasplante ni en la necesidad de tratamiento hipotensor o hipolipemiante, únicamente se demostró una menor incidencia de necrosis tubular aguda (NTA) en pacientes con FK respecto al grupo de CyA (24,7% vs 43,6% p < 0,05). Conclusiones: 1. Comparando ambos fármacos inmunosupresores, no se encontraron diferencias en la supervivencia, incidencia de rechazo agudo, función renal, proteinuria, necesidad de tratamiento hipotensor e hipolipemiante, y desarrollo de diabetes postrasplante. 2. La incidencia de NTA fue superior en pacientes tratados con CyA. 287 · · 288 · · ANÁLISIS COMPARATIVO A 3 MESES ENTRE ESQUEMAS INMUNOSUPRESORES CON MIDOFENOLATO SÓDICO SIN CORTICOIDES, CON CORTICOIDES A CORTO PLAZO Y CON PAUTA ESTÁNDAR DE CORTICOIDES, BASILIXIMAB Y CICLOSPORINA C2 EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL DE NOVO Grinyó JM*, Ortega F**, Sánchez-Fructuoso*** *Nefrología. Ciudad Sanitaria Bellvitge (Barcelona). **Nefrología. Hospital Central Asturias. ***Nefrología. Hospital Clínico San Carlos (Madrid). El trabajo corresponde a un grupo de trabajo o un estudio multicéntrico: Grupo de estudio internacional FREEDOM. El objetivo de este estudio comparativo, multicéntrico, abierto, con 3 grupos, consiste en evaluar de forma prospectiva los resultados clínicos obtenidos al utilizar diferentes pautas de corticoides (a corto plazo, pauta estándar o sin corticoides) en asociación con micofenolato sódico (Myfortic®) 720 mg/12 horas, ciclosporina C2 y basiliximab en pacientes con trasplante renal de novo. La variable principal del estudio es la tasa de filtración glomerular (GFR) a los 12 meses (M12) de tratamiento. Métodos: Se incluyeron 338 receptores de un primer trasplante renal de novo, con edades entre 18 y 75 años. El objetivo principal del análisis intermedio a 3 meses consistió en evaluar la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia (BPAR). Los objetivos secundarios incluían el análisis de la seguridad global y de la tolerabilidad. Resultados: El análisis provisional se realizó después de que todos los pacientes aleatorizados hubieran finalizado el M3 o se hubieran perdido para el seguimiento (fecha de corte: D98). Las características demográficas fueron similares en los 3 grupos. La dosis mediana de Myfortic® fue de 1440 mg durante todo el estudio. El análisis preliminar al M3 (población ITT) reveló una tasa de BPAR de 6,5% en el grupo estándar, pero significativamente más alta en los otros 2 grupos de estudio: 24,1% en el grupo sin corticoides y 19,0% en el grupo con retirada de corticoides. En el análisis de una subpoblación ITT, sin pacientes con función retardada del injerto (DGF), se observó un 5,9% de BPAR en el grupo estándar, una tasa significativamente más alta, 20,9%, en el grupo sin corticoides, y de 15,6% en el grupo de retirada de corticoides (ns). La incidencia de acontecimientos adversos fue comparable entre los 3 grupos. Conclusiones: Los resultados preliminares a 3 meses demuestran que con el tratamiento con Myfortic® en asociación con ciclosporina C2, corticoides y basiliximab, se consigue una excelente tasa de BPAR en el grupo de tratamiento estándar con corticoides. En el grupo de retirada de corticoides o en el grupo sin corticoides se observa una tasa de BPAR mayor, cuyo significado habrá que analizar en relación con los acontecimientos adversos asociados con los corticoides de forma detallada en el análisis a 12 meses. Se aprecia, además, una tendencia a una menor tasa de BPAR en los pacientes que reciben ciclos cortos de corticoides frente a aquellos pacientes en los que se evita el uso de corticoides. SUSPENSIÓN DEL MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL: CAUSAS Y REPERCUSIÓN CLÍNICA. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO Zarraga S, Gainza FJ, García-Erauzkin G, Urbizu JM, Muñiz ML, Lampreabe I Nefrología. Hospital de Cruces. Vizcaya. Introducción y Objetivo: Se ha atribuido un aumento en la tasa de rechazo agudo y de pérdidas de injerto en los pacientes con trasplante renal a quienes se suspende o reduce el MMF. La pauta de inmunosupresión en nuestro centro incluye MMF en las fases de inducción y mantenimiento. La suspensión del MMF se realiza si aparecen efectos adversos. Quisimos determinar las causas que provocan esta retirada o reducción del MMF y evaluar las consecuencias sobre la función del injerto. Pacientes y método: Estudio retrospectivo de las historias clínicas de los trasplantes renales realizados en nuestro centro entre enero-2003 y diciembre 2004. Descripción de los datos demográficos, clínicos y bioquímicos relevantes. Descripción de los cambios de dosis de MMF y la evolución de la función renal medida con creatinina plasmática. Resultados: Entre enero-2003 y diciembre 2004 se realizaron 240 trasplantes renales adultos (V/H = 157/83, Edad 53 ± 13 años). 25 injertos se perdieron y 7 pacientes fallecieron (89,6% y 97% supervivencia de injerto y paciente) con un tiempo mínimo de seguimiento de 4 meses. Todos las pacientes salvo 6 recibieron MMF como intención de tratamiento. Se asoció a CyA (N = 40) o FK (N = 162) y prednisona. Suspendieron MMF 32 pacientes (15,8%): 20 por efectos adversos gastrointestinales (10%)&#59; 10 por leucopenia y CMV (5%) y 2 por infección bacteriana severa. 29 pacientes sufrieron reducción de dosis a 500-750 mg/día por las mismas causas. La mayor parte de los cambios se hicieron en los 3-6 primeros meses. En los pacientes con intolerancia gastrointestinal se administró sirolimus a 4 y ácido micofenólico con cubierta entérica a 6 con buena respuesta. Observamos deterioro de función renal en 3/32 pacientes (9%) atribuible a la suspensión de MMF y con recuperación parcial al reforzar la inmunosupresión. La dosis habitual de MMF en nuestros pacientes es de 1.000-1.500 mg (77% de los que toman). Hay cierta tendencia a menos efectos adversos con CyA que con FK, pero no es significativa. Conclusiones: 1. El 16% de los pacientes tratados con MMF en nuestro centro sufren efectos adversos severos que motivan la suspensión del tratamiento. 2. La mayoría de estos efectos son gastrointestinales. 3. La suspensión de MMF parece incrementar el riesgo de deterioro de función renal, con varios factores a considerar. 289 · · 76 10. TRANSPLANTE RENAL 2/8/05 10:12 Página 77 TRASPLANTE RENAL 290 ·· · TACROLIMUS EN COMBINACIÓN CON DOS DOSIS DIFERENTES DE SIROLIMUS VERSUS UN RÉGIMEN BASADO EN TACROLIMUS/MMF EN TRASPLANTE RENAL Lauzurica R*, Sánchez-Plumed J**, Pereira P***, Arias M****, Escuín F*****, Del Castillo C******, Anaya F*******, Solá R******** *Nefrología. Hospital Germans Trias i Pujol. **Nefrología. Hospital La Fe. ***Nefrología. Hospital Vírgen del Rocío. ****Nefrología. Hospital Marqués de Valdecilla. *****Nefrología. Hospital La Paz. ******Nefrología. Hospital Reina Sofía. *******Nefrología. Hospital Gregorio Marañón. ********Nefrología. Fundación Puigvert. El trabajo corresponde a un grupo de trabajo o un estudio multicéntrico: Estudio TERRA. Existe escasa información disponible de la combinación de tacrolimus (Tac) con los inhibidores de la mTOR en trasplante renal, en forma de ensayos clínicos comparativos. Presentamos un estudio multicéntrico, aleatorizado, de 6 meses de duración, para comparar la eficacia y seguridad de tres regímenes inmunosupresores: Tac con dos dosis fijas diferentes de sirolimus (Srl), 0,5 ó 2 mg/día, o con micofenolato mofetil (MMF) y con un manejo idéntico de esteroides en trasplante renal. Métodos: Se incluyeron en el estudio 325 pacientes en Tac/Srl 0,5 mg, 325 en Tac/Srl 2 mg y 327 en Tac/MMF. Los niveles objetivo de Tac fueron 8-16 ng/ml inicialmente y 515 ng/ml a partir del día 15. En los brazos de Srl se administró una dosis de carga de Srl equivalente a tres veces la dosis de mantenimiento (1,5 mg ó 6 mg) y, posteriormente, 0,5 ó 2 mg/día, según el grupo de estudio. La dosis de MMF fue de 1 g/día. Resultados: Las características clínicas y demográficas basales fueron similares en los tres grupos. La incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia fue significativamente inferior en Tac/Srl 2 mg (15,7%), comparado con Tac/Srl 0,5 mg (25,2%, p = 0,003) y con Tac/MMF (22,3%, p = 0,036), sin diferencias en la gravedad de los rechazos (Banff 1997). La supervivencia del injerto a 6 meses fue 92,6% (Tac/Srl 0,5 mg), 91% (Tac/Srl 2 mg) y 92,4% (Tac/MMF) y la del paciente fue 97,8%, 98,1% y 97,9%, respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos. A los 6 meses, el aclaramiento de creatinina fue de 54,3 (Tac/Srl 0,5 mg), 50,7 (Tac/Srl 2 mg) y 54,8 (Tac/MMF) ml/min/1,73 m2 (p = 0,019). Para los siguientes efectos adversos, hubo diferencias entre grupos (p < 0,05): hiperlipemia, 19,4% (Tac/Srl 0,5 mg), 24% (Tac/Srl 2 mg) y 11% (Tac/MMF)&#59; diarrea (11,4%, 10,5% y 18%)&#59; disfunción renal (13,2%, 17,2% y 9,8%)&#59; hipertensión arterial (14,8%, 15,4% y 9,2%). La necesidad de tratamiento con insulina de novo fue de 2,7% (Tac/Srl 0,5 mg), 5,2% (Tac/Srl 2 mg) y 5,4% (Tac/MMF). Conclusiones: Tac en combinación con Srl es un régimen eficaz y seguro. La combinación de Tac con 2 mg/día de Srl fue más eficaz en la prevención del rechazo agudo que Tac con 0,5 mg/día de Srl o con MMF. Sin embargo, la dislipemia, la disfunción renal y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en ambas ramas de Srl. CONVERSIÓN A RAPAMICINA: ESTUDIO EN 75 PACIENTES (PTS) Camba M, Fernández C, Alonso A, Villaverde P, Oliver J, Cillero S, Díaz H, Valdés F Nefrología. Hospital Juan Canalejo. La rapamicina es un agente inmunosupresor no nefrotóxico por lo que se considera fundamental en casos de trasplante renal con alteración de creatinina. El objetivo del estudio es analizar la supervivencia renal en pts convertidos de anticalcineurínicos(AC) a rapamicina. Estudiamos 75 pts (49 varones), edad 48 ± 15 años convertidos a rapamicina 52 ± 62 meses postrasplante. Causas: 53 (70%) nefropatía crónica, 4 (5%) no función, 3 (4%) mat, 15 (20%) toxicidad AC. Dosis: 6 mg primer y segundo día y 2 mg/día según niveles (8-20 ng/ml). Variables: edad, género, creatinina, proteinuria colesterol, triglicéridos, LDH, hematocrito, leucocitos, plaquetas, niveles y dosis de rapamune, necesidad de estatinas y EPO, complicaciones, supervivencia renal y del paciente. Estadística: t Student, X2, Kaplan Meier y Cox. Tras 18 ± 15 meses creatinina bajó desde 2,7 mg/dl ± 1,3 a 2,5 ± 1,1 mg/dl al mes (NS), aumentó proteinuria: 0,7 g/24 ± 0,9 a 1,4 g/24 ± 2,3 (p = 0,003), colesterol: 196 mg/dl ± 42 a 217 ± 58 (p = 0,002), triglicéridos 152 mg/dl ± 83 a 210 ± 99 (p = 0,001) y LDH: 441 ± 213 mg/dl a 563 ± 216 (p = 0,001). Descendió potasio 4,4 meq/l ± 0,6 a 4,1 ± 0,6 (p = 0,005) y plaquetas 210.000 a 186.000 (p = 0,001). Complicaciones: 32 infecciones (14 herpes, 8 CMV), 8 urologicas, 7 cardiovasculares. Uso estatinas 72% pts, aumento dosis 45%. Necesitaron EPO 26 pts (36%), aumento dosis 16 (22%). Suspensión rapamicina 37 pts (16 pérdida injerto). Edemas 30 pts (40%). Fallecieron 9 pts. Rechazo agudo: 5%. Supervivencia renal: 78% al año, 68% al 2º año y 64% al 3º año. Cox: creatinina basal OR = 2,3 (IC 95% 1,5-3,4) p = 001, proteinuria basal OR = 2,6 (IC 95% 1,64,2) p = 0,001 fueron los factores que condicionaron la supervivencia renal. Concluimos que la sustitución de AC por rapamicina disminuye la creatinina aunque sin significación estadística. Es necesario tratar con estatinas al 70% de pts y con EPO al 30%. No es aconsejable el cambio a rapamicina en aquellos pts con creatinina basal > 2,5 mg/dl ni con proteinuria > 1 g/24 horas. 291 · · 292 · · EFECTO DE LA SUSPENSIÓN PRECOZ DE MMF EN TRASPLANTADOS RENALES EN TRATAMIENTO TRIPLE CON TACROLIMUS, MMF Y ESTEROIDES: EVOLUCIÓN A 3 AÑOS DE UN ENSAYO ALEATORIO Pascual J*, Jiménez C**, Gil-Vernet S***, Ruiz JC****, Gentil MA*****, Lauzurica R******, Del Castillo D*******, González-Molina M******** *Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. **Nefrología. Hospital La Paz. ***Nefrología. Ciudad Sanitaria de Bellvitge. ****Nefrología. Hospital Marqués de Valdecilla. *****Nefrología. Hospital Vírgen del Rocío. ******Nefrología. Hospital Germans Trias i Pujol. *******Nefrología. Hospital Reina Sofía. ********Nefrología. Hospital Carlos Haya. El trabajo corresponde a un grupo de trabajo o un estudio multicéntrico: Grupo del estudio THOMAS. Los 833 pacientes con tacrolimus/MMF/esteroides incluidos en un ensayo de minimización inmunosupresora se aleatorizaron en el mes 3 a continuar con triple, retirar esteroides o retirar MMF. Tres meses después se comprobó que la retirada de esteroides se asoció con una reducción de colesterol total, con una incidencia de rechazo agudo similar en los tres grupos (17, 15,1 y 14,8%, NS). Este subanálisis compara la evolución a 3 años de los asignados a suspender el MMF al mes 3 (ITT n = 277, con seguimiento 246) o continuar con triple terapia (ITT n = 277, con seguimiento n = 237). A los 3 años, más del 90% de los enfermos permanecían con tacrolimus. La media de dosis y niveles eran levemente menores en triple (0,06 vs 0,07 mg/k/d, y 8,4 vs 8,7 ng/ml, NS). Los asignados a triple habían podido suspender los esteroides con más frecuencia (40% vs 27%). Un 24% de los asignados a triple suspendieron el MMF, mientras que un 18% de los asignados a suspender MMF lo había reintroducido. La supervivencia fue similar en los dos grupos (paciente 96,1 vs 95,7%, injerto 88,1 vs 85,8%). La Crs (124 vs 132 umol/L) y su aclaramiento (62 vs 63 ml/min) fueron similares. La incidencia de rechazo agudo biopsiado posterior al mes 6 fue 2,1% (triple) y 2,6% (retirada de MMF) [NS] y la de nefropatía crónica del injerto biosiada de 7,6 y 8,9% [NS]. El cambio en los niveles de colesterol total respecto al mes 3 fue idéntico (-0,1 y -0,1 mmol/L). La incidencia de diabetes mellitus de novo (insulina) fue de 5,5 y 6,1%. La mediana de tensión arterial fue 136/79 (triple) y 139/81 mmHg (retirada de MMF), con una similar utilización de fármacos (media 1,8 vs 2). La incidencia de efectos adversos global y particular fue similar en ambos grupos. Conclusiones: La reducción de la inmunosupresión concomitante de un régimen basado en tacrolimus suspendiendo a los 3 meses el MMF es eficaz y segura a largo plazo. Esta suspensión no se asoció a un aumento de la incidencia de rechazo agudo o crónico, pero tampoco mostró beneficio ni redujo los efectos adversos en este seguimiento de 3 años. UTILIDAD DE LA MEDIDA DE SIROLIMUS MEDIANTE INMUNOENSAYO MEIA EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL Parés L*, Rapado I*, Barbero ME*, Rojas J**, Nungaray**, Gutiérrez MJ**, Andrés A**, Morales JM** *Bioquímica. Hospital Universitario 12 de Octubre. **Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Sirolimus es un fármaco inmunosupresor indicado en la profilaxis del rechazo en personas que han recibido un trasplante renal. Debido a la variabilidad intra e interpaciente que puede presentar en cuanto a su absorción y metabolismo, la monitorización de sus niveles sanguíneos es importante. Recientemente, los laboratorios Abbott han comercializado un enzimoinmunoensayo de micropartículas ( MEIA ) que aporta una mayor rapidez y facilidad en la ejecución de estas mediciones que tienen detección ultravioleta o mediante espectrometría de masas. La mayoría de los resultados encontrados en la literatura que comparan ambos métodos incluyen en sus estudios pacientes con diferentes tiempos post-trasplante y concluyen que el método MEIA sobreestima las concentraciones de sirolimus comparado con HPLC. El objetivo de nuestro trabajo ha sido realizar un estudio comparativo de ambos métodos en pacientes con trasplante renal estable. El estudio se realizó en 40 pacientes con trasplante renal estable que recibieron tres tipo de inmunosupresión: sirolimus + esteroides, sirolimus + inhibidores de calcineurina y sirolimus + agentes antiproliferativos con una mediana de hemoglobina de 13,8 g/dl, 14,1 g/dl y 13,7 g/dl respectivamente. Se recogió la sangre de estos pacientes en dos tubos de EDTA, uno para HPLC y otro para MEIA. Las muestras para MEIA fueron congeladas hasta el momento de su análisis que fue ejecutado sin conocer los resultados del método cromatográfico. La comparación de ambos métodos fue realizada mediante test de Passing-Bablok. Los niveles de sirolimus comparados abarcaron el rango de 2,5 a 15,4 ng/ml. Los resultados en el análisis de regresión fueron: Pendiente: 1,000 (intervalo de confianza 95%: 0,868 a 1,1172). Ordenada en el origen: -0,50 (intervalo de confianza 95%: -1,66 a 0,48). No se observaron por tanto diferencias sistemáticas constantes ni proporcionales tras comparar ambos métodos en nuestro grupo de pacientes. Los resultados de nuestro estudio concuerdan con los obtenidos por Salm y cols. (2000) que encuentran una disminución en la sobrestimación de MEIA en los niveles de sirolimus cuando la concentración de hemoglobina aumenta, explicándolo a través de la relación entre hemoglobina y el tiempo post-trasplante. Concluimos que en el rango analítico estudiado en pacientes con trasplante renal estable no hay diferencias significativas entre ambos métodos. Por tanto nuestros datos sugieren que la medida de sirolimus por inmunoensayo MEIA es útil en el seguimiento de pacientes con trasplante renal. 293 · · 77 10. TRANSPLANTE RENAL 2/8/05 10:12 Página 78 TRASPLANTE RENAL 294 · · MODIFICADORES DE LA BIODISPONIBILIDAD DE SIROLIMUS EN EL POSTRASPLANTE INMEDIATO: ESTUDIO DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS (MDR1 Y CYP450 3A4/3A5) E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Gutiérrez-Dalmau A*, Lario S*, Saval N*, Quintana L*, Campos B**, Brunet M***, Oppenheimer F*, Campistol JM.ª* *Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic. Barcelona. España. **Departamento de Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. ***Unidad de Toxicología. Hospital Clínic. Barcelona. Introducción: Tanto Glicoproteína-P (GpP o MDR1) como Citocromo p450 (CYP) son importantes factores limitantes de la biodisponibilidad de sirolimus (SRL), que constituye un determinante esencial de su eficacia en el postrasplante inmediato. Sin embargo no existe información a cerca de la relación de la biodisponibilidad de SRL durante el primer mes postrasplante y los polimorfismos genéticos de MDR1 o CYP 3A4 y 3A5, o la administración de fármacos que afectan a la función de MDR1. Métodos: Se estudiaron todos los pacientes trasplantados en nuestro centro tratados con SRL en ausencia de inhibidores de la calcineurina (n = 46). Se determinaron los genotipos de MDR1 (C1236T, G2677T/A, C3435T), CYP3A4 (*1A/*1B) y CYP3A5 (*1/*3) mediante PCR a tiempo real, y fueron comparados a los de una población de 67 controles. Durante el primer mes postrasplante se recogieron cifras de creatinina, hemoglobina, hematocrito, AST, ALT, necesidad de hemodiálisis, episodios de rechazo agudo, los fármacos administrados, y las dosis y niveles sanguíneos de SRL. Se calcularon los ratios de concentración/dosis (C/D) en dos puntos&#59; a) El primer nivel de SRL tras al menos 6 dosis diarias&#59; b) Primer mes postrasplante. El análisis estadístico de comparación de los grupos fue realizado mediante pruebas no paramétricas (Mann-Whitney y KruskalWallis). Resultados: Las frecuencias observadas de los diferentes genotipos fueron comparables entre pacientes y controles. Únicamente los pacientes con el genotipo CYP3A4*1B mostraron una tendencia estadística (p = 0,07) de un menor ratio de C/D respecto a los otros genotipos, mientras que no hubo diferencias entre los diferentes genotipos de MDR1 y CYP3A5. Sin embargo si existieron diferencias significativas entre los ratios de C/D de SRL en relación con la administración de fármacos con interacción sobre la función de MDR1 (p = 0,02). Conclusión: El tratamiento con fármacos que afectan a la función de MDR1, frecuentemente usados (Ej.: Amlodipino y atorvastatina), afecta a la biodisponibilidad de SRL en el postrasplante inmediato. Adicionalmente nuestro estudio sugiere que los portadores del genotipo CYP3A4*1B requieren dosis mayores de SRL para alcanzar niveles adecuados, mientras que no se encontraron diferencias entre los distintos genotipos estudiados de MDR1 o CYP3A5. USO DE PAUTAS DE INDUCCIÓN CON THYMOGLOBULINA EN TRASPLANTE DE INJERTOS DE DONANTES AÑOSOS Gavela Martínez E, Sancho Calabuig A, Ávila Bernabéu AI, Molina Vila P, Aparicio Aliaga M.ª, Fernández Nájera JE, Crespo Albiach JF, Pallardó Mateu L Nefrología. Hospital U. Dr. Peset. Valencia. Los injertos de donante de edad avanzada tienen un riesgo incrementado de NTA y de rechazo agudo, con las consiguientes implicaciones pronósticas. El uso de dosis reducidas de Thymoglobulina en receptores de injertos renales de donantes añosos podría permitir mejorar su supervivencia sin incrementar la morbilidad de los pacientes. Objetivo: Análisis de la evolución de injertos renales de donantes mayores de 55 años en pacientes tratados con dosis reducidas de Thymoglobulina por riesgo elevado o presencia de NTA comparativamente con los no tratados con GAT. Material y método: Estudio retrospectivo de 103 trasplantes realizados durante 8 años de los que 34 recibieron dosis reducidas de Thymoglobulina (33%) y 69 pacientes (67%) no fueron tratados con Thymoglobulina. Excluimos los pacientes hipersensibilizados y los retrasplantes. Valoramos las características demográficas de receptor y donante, función renal, complicaciones infecciosas, neoplasias y supervivencias de injerto y paciente. Resultados: La dosis media acumulativa de Thymoglobulina fue 253 ± 103,8 mg (r: 75500), equivalente a 1,31 ± 0,29 mg/kg/día (r: 0,77-1,95), siendo el número promedio de 2,7 ± 0,8 dosis/paciente (r: 1-5). Las dosis de anticalcineurínicos se redujeron a la mitad en la etapa precoz postrasplante, junto a MMF y esteroides. La edad del donante fue superior en el grupo Thymoglobulina (63,6 ± 7,4 vs 62,5 ± 5,3 años, p = 0,03), sin diferencias en la edad del receptor (58,1 ± 8,2 vs 56,1 ± 10,04 años, p = 0,67), sexo de donante y receptor, compatibilidad HLA o tiempo de isquemia fría. El grupo Thymoglobulina presentó mayor incidencia de NTA (82,4 % vs 47,8%, p = 0,001), siendo menor la incidencia de episodios de rechazo agudo (0% vs 29%, p = 0,000). Ni la creatinina plasmática ni la proteinuria mostraron diferencias durante el seguimiento. No observamos diferencias en la incidencia de infección por CMV, reingresos por infecciones o aparición de neoplasias. La supervivencia del injerto a los 3 años del trasplante fue del 86% vs 80%, (p = 0,45) y la del paciente 92% vs 881% (p = 0,61), en el grupo Thymoglobulina y no Thymoglobulina, respectivamente. Conclusión: El uso de dosis reducidas de Thymoglobulina en receptores de injertos añosos ha permitido, en presencia de NTA, una prevención muy eficaz del rechazo agudo, simplificando el manejo del paciente en el postrasplante inmediato. Las dosis reducidas de Thymoglobulina permitieron reducir sus potenciales efectos tóxicos, siguiéndose de unas excelentes supervivencias del injerto y del paciente. 295 · · 296 · EXPERIENCIA CLÍNICA PRELIMINAR CON RAPAMICINA EN LOS PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL E INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Gutiérrez Sánchez MJ, Nungaray N, Arriola M, Castellanos G, Hernández E, González E, Amado A, Morales JM Nefrología. Hospital Universitario 12 Octubre. Madrid. Rapamicina (RAPA) es un fármaco que puede disminuir la fibrosis hepática, pero la información disponible es escasa. El objetivo del estudio fue analizar la influencia de RAPA en la función hepática de los pacientes con VHC+ con trasplante renal (TR). 8 pacientes (5 hombres y 3 mujeres, de edad media 50,7 años), con TR y VHC+ (5 de los cuales con RNA+) fueron convertidos a RAPA en su evolución post-trasplante (media de 117 meses, rango 16-246), por presentar nefropatía crónica del TR en 5 casos y por patología tumoral en 3 (piel, riñón, próstata). En 3 casos se asoció RAPA con Ciclosporina, en 3 con Tacrolimus y en 2 como inmunosupresión básica. Los niveles de RAPA se mantuvieron entre 6 y 11 ng/dl (media 7,6 ng/dl). El seguimiento medio post-RAPA fue de 13,8 meses, estabilizándose la función renal en todos los casos. Solo 1 enfermo presentó intolerancia a RAPA, desarrollando un cuadro de citólisis (ALT > de 2,5 veces el valor normal), lo que obligó a la suspensión de esta a los 20 días. En la evolución, solo 1 paciente (con hepatitis crónica biopsiada) presentó un aumento de ALT (75 UI/l) a partir del tercer mes, que mantiene actualmente. El resto de los enfermos mostró una evolución excelente, sin elevación de transaminasas. Característicamente, ningún paciente desarrolló colestasis grave ni problemas de coagulación. En resumen, nuestra limitada experiencia sugiere que RAPA quizá pueda ser administrada en pacientes con infección VHC con cierto grado de seguridad. Es necesario, por tanto, realizar estudios multicéntricos prospectivos para valorar la verdadera influencia de RAPA en la función hepática de los pacientes VHC+ tras el TR. INMUNOSUPRESIÓN CON EVEROLIMUS SIN ANTICALCINEURÍNICOS EN TRASPLANTE RENAL Pascual J*, Marcén R*, Alarcón MC*, Fernández A*, Galeano C*, Villafruela JJ*, Burgos FJ**, Ortuño J* *Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. **Urología. Hospital Ramón y Cajal. El everolimus es un inhibidor de mTOR aprobado para su utilización con exposición reducida de ciclosporina en trasplante renal y cardíaco. Su utilización sin anticalcineurínicos, tanto por su suspensión como por estrategia de conversión se basa en experiencias positivas al respecto de su análogo sirolimus. Presentamos los 4 primeros enfermos (3 varones y una mujer) que hasta el momento reciben terapia con everolimus sin anticalcineurínicos en nuestro Servicio. Su edad era entre 60 y 72 años. Dos recibían CsA-Everolimus-prednisona y suspendieron CsA por disfunción renal a los 13 y 36 meses (Crs 3,8 y 5,2 mg/dl resp.), recuperando función (2,5 mg/dl a los 17 meses y 2 mg/dl a los 3 meses resp.). Son dos casos de suspensión de anticalcineurínico en enfermos con anticalcineurínico y everolimus. Las dosis diarias y niveles de mantenimiento son 2,5 y 6 mg y 8,5 y 9 ng/ml. Los otros dos casos son de conversión de anticalcineurínico a everolimus. Una receptora recibía tacrolimus-MMF-prednisona y desarrolló a los 24 meses un cuadro neurológico que se atribuyó a tacrolimus y se convirtió a everolimus-MMF-prednisona, con buena evolución a 2 meses (dosis 1,5 mg/día y nivel 3-5 ng/ml). El último presentaba carcinomas epidermoides cutáneos recidivantes tras años de tratamiento con CsA-Prednisona y se convirtió a everolimus, con buena evolución tras 4 meses de seguimiento (dosis 3 mg y nivel 6-8 ng/ml). Los esteroides no se modificaron en ninguno de los cuatro. La suspensión de ciclosporina en enfermos con everolimus puede ser útil para mejorar y estabilizar la función del injerto renal en determinadas situaciones. La conversión a everolimus en enfermos con efectos adversos neurológicos o neoplásicos también puede realizarse sin aparente complicación. Son necesarios estudios controlados en amplias series de enfermos trasplantados para confirmar estos casos preliminares. 297 · 78 10. TRANSPLANTE RENAL 2/8/05 10:12 Página 79 TRASPLANTE RENAL 298 · · TOLERANCIA AL MMF EN TRASPLANTADOS RENALES TRATADOS CON TACROLIMUS, MMF Y ESTEROIDES: EFECTOS ADVERSOS Y MODIFICACIONES DE DOSIS Pascual J*, Ocaña J*, Marcén R*, Alarcón MC*, Galeano C*, Fernández A*, Burgos FJ**, Ortuño J* *Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. **Urología. Hospital Ramón y Cajal. El MMF es eficaz en la prevención del rechazo y se asocia a una mejor supervivencia del injerto renal que la azatioprina. Sus efectos secundarios son frecuentes, y la necesidad de reducción de dosis o incluso suspensión podría restarle eficacia. Entre 1999 y 2003 se realizaron en nuestro Servicio 115 trasplantes renales tratados con tacrolimus, MMF y esteroides sin intención de reducción de dosis o retirada de MMF por protocolo, y funcionantes al menos 1 año. Se analizaron 1) las reducciones de dosis o suspensiones de MMF por efectos adversos y 2) las posibles consecuencias de ello en la incidencia de rechazo y la función del injerto&#59; se siguieron hasta la pérdida del injerto (n = 4), muerte (n = 1) ó 31-12-2004. El 48% eran mayores de 50 años, 62% varones y 14% retrasplantes. Se diagnosticó rechazo agudo en el 11,3%, todos corticosensibles. La dosis inicial diaria de MMF fue 1.000 mg (n = 98), 1.500 (n = 8) o 2.000 (n = 9)&#59; la mediana de dosis de prednisona al año era de 5 mg/día y de tacrolimus de 0,08 mg/kg/día. En 44 (38,3%) no se modificaron las dosis de MMF por efectos adversos, en 48 (41,7%) se redujeron y en 23 (20%) se suspendió. Las causas de modificación en este 61,7% fueron diarrea (n = 33, 28,7% de los enfermos), leucopenia (n = 22, 19,1%), ambas (n = 7, 6,1%), epigastralgia grave (n = 4, 3,5%), CMV (n = 2, 1,7%) y otras (n = 3, 2,6%). El primer ingreso fue más largo en el grupo de dosis modificada (15,3 vs 12,8 días, p < 0,05). No se observó ningún episodio de rechazo agudo asociado cronológicamente a modificaciones de MMF, y la incidencia fue parecida entre los enfermos sin reducción de dosis y los que requirieron reducción o suspensión. El delta de la Crs entre el 3º y 6º mes fue mayor en los enfermos con reducción o suspensión de MMF (0,08 ± 0,27 vs 0, p = 0,024) y la Crs a los 3 años postTR fue más alta (1,70 ± 0,45 vs 1,44 ± 0,35, p = 0,023). La necesidad de reducción de dosis o suspensión de MMF es frecuente en enfermos trasplantados con tacrolimus. MMF y esteroides, sobre todo por diarrea y leucopenia. Esto no se asocia a una mayor incidencia de rechazo, pero es posible que ello tenga repercusión negativa en la función del injerto a largo plazo. EN LOS TRASPLANTES RENALES CON ALTO RIESGO DE RETRASO EN LA FUNCIÓN RENAL LOS ANTICUERPOS ANTI-INTERLEUQUINA 2 (IL-2) EN TERAPIA SECUENCIAL PERMITEN SUSTITUIR EFICAZMENTE LOS INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA EN EL POST-TRASPLANTE INMEDIATO González E, Gutiérrez E, Roselló G, Gutiérrez MJ, García JA, Morales JM, Praga M, Andrés A *Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Los anticuerpos monoclonales antireceptor de IL-2 y los fármacos inhibidores de la calcineurina --Ciclosporina A o Tacrolimus-- comparten similares fines en su acción inmunosupresora al impedir los efectos de la IL-2. El objetivo del estudio fue testar la eficacia y seguridad de la sustitución de los anticalcineurínicos por anticuerpos anti IL-2 en el post-trasplante inmediato en receptores con riesgo de retraso en la función del injerto renal. La inmunosupresión consistió en esteroides, micofenolato mofetil y dos dosis de Basiliximab los días 0 y 4 o dos dosis de Daclizumab (1 mg/kg/día) los días 0 y 15 posttrasplante. No se administraron los anticalcineurínicos hasta que no se inició la función del injerto. Los receptores fueron 40 pacientes (23V, 17M) con edad media 63,3 ± 10. El tiempo en hemodiálisis fue de 22 ± 24 meses. Ningún paciente era hiperinmunizado. 3 receptores (7,5%) tuvieron un donante en asistolia. 5 receptores (12,5%) recibieron riñones con aumento agudo de la creatinina sérica de 2,2 ± 0,8 (1,7-3,7). 32 receptores (80%) recibieron riñones de donantes > 60 años. La media de incompatibilidades HLA fue de 3,8 ± 1. La Ciclosporina o el Tacrolimus se administraron al comenzar la mejoría de función renal. El tiempo libre de anticalcineurínicos post-trasplante fue de 6 ± 2 días. El tiempo de seguimiento ha sido 14 ± 8,9 meses. 12 receptores (34,3%) precisaron 2 ± 1,7 sesiones de hemodiálisis post-trasplante. La incidencia de rechazo agudo ha sido de 12,5% (5 pacientes)&#59; 4 rechazos grado I y 1 grado 2B, todos corticosensibles. Al final del seguimiento se ha producido pérdida de la función del injerto en 8 pacientes&#59; 5 trombosis venosas (12,5%), 1 estallido renal (2,5%) y dos rechazos crónicos (5%). 2 pacientes tuvieron infección por CMV. 2 pacientes neumonías no complicadas. 1 paciente falleció por neoplasia de páncreas. Al final del seguimiento 32 pacientes tienen injertos funcionantes con creatinina de 1,3 ± 0,3 (0,7-2,4). En resumen: La sustitución transitoria de los anticalcineurínicos por anticuerpos anti IL2 en el post-trasplante inmediato disminuye el riesgo de retraso en la función del injerto, con baja incidencia de necrosis tubular y sin que haya aparecido mayor tasa de rechazo agudo. 299 · · 300 · · LA INMUNOSUPRESIÓN LIBRE DE AGENTES ANTICALCINEURÍNICOS ES POSIBLE EN EL TRASPLANTE RENAL DOBLE Cruzado JM*, Gil Vernet S*, Riera L**, Serón D*, Torras J*, Moreso F*, Bestard O*, Grinyó JM* *Nefrología. Hospital Bellvitge. **Urología. Hospital Bellvitge. El trasplante renal doble (TRD)a partir de riñones considerados no aptos para trasplante renal simple es una estrategia consolidada para aumentar el pool de donantes. Se consideran candidatos a recibir un TRD los pacientes mayores de 60 años y primeros trasplantes. La pauta de inmunosupresión más adecuada para estos pacientes no ha sido definida. Concretamente, podría ser de interés el evaluar pautas basadas en agentes anticalcineurínicos frente a otras libres de estos inmunosupresores nefrotóxicos. El objetivo de este estudio es analizar los resultados de dos pautas de inmunosupresión distintas, una basada en prednisona, ciclosporina, MMF (grupo CsA) y otra consistente en Thymoglobulina, prednisona, sirolimus y MMF (grupo SRL). Entre 1997 y junio 2004 se realizaron 63 TRD en nuestro centro (36 CsA y 27 SRL). La edad del donante fue de 72 ± 5 para CsA y 73 ± 4 años para SRL. La edad del receptor fue de 67 ± 5 para CsA y 67 ± 5 para SRL. La incidencia de necrosis tubular aguda fue del 46% para CsA y 33% para SRL (P = 0,6). La incidencia de rechazo agudo fue de 13,5% para CsA y 7,4% para SRL (P = 0,6). El grupo CsA tuvo una mayor incidencia de estenosis ureteral (19% vs 0%, P = 0,01), mientras que el grupo SRL presentó más linfoceles (33 vs 11%, P = 0,04). La incidencia de infección por CMV fue similar (14 vs 15%). El grupo CsA tuvo 20 ± 15 días de ingreso versus los 17 ± 7 del grupo SRL (P = 0,4). La creatinina al año (126 ± 28 mmol/l en CsA versus 131 ± 76 en el grupo SRL, P = ns), así como el filtrado glomerular calculado (51 ± 13 ml/min en CsA versus 53 ± 20 en el grupo SRL, P = ns) fueron similares en los dos grupos. El grupo SRL presentaba un mejor control de la presión arterial y con menos fármacos, pero una mayor hipercolesterolemia y mayores requerimientos de EPO para controlar la anemia. La supervivencia del paciente al año fue del 86% para CsA versus 85,2% en SRL (P = ns) y la supervivencia del injerto al año después de censurar por muerte con injerto funcionante fue del 94,2% para CsA versus 92,1% en SRL (P = ns). En conclusión, la inmunosupresión libre de anticalcineurínico es posible para pacientes receptores de un trasplante renal doble con resultados al año similares a la pauta clásica de CsA + MMF, pero con un distinto perfil de riesgo cardiovascular. NEUMONITIS ASOCIADA A RAPAMICINA: ¿TÓXICA O INFECCIOSA? Castañeda O*, García-Rivero J**, Vílchez F***, Rodrigo E*, Ortiz F**, Gómez J****, Cifrián JM**, Arias M* *Nefrología. Hospital Univ. Marqués de Valdecilla. Santander. **Respiratorio. Hospital Univ. Marqués de Valdecilla. Santander. ***Cardiología. Hospital Univ. Marqués de Valdecilla. Santander. ****Anatomía Patológica. Hospital Univ. Marqués de Valdecilla. Santander. Introducción: La rapamicina es un potente inmunosupresor, inhibidor de la mTOR, que ejerce su acción a través de la inhibición de la señal específica tras la estimulación del receptor de IL-2. Sus efectos secundarios más importantes son dislipemia, mielotoxicidad y retraso de la cicatrización de la herida quirúrgica. La toxicidad pulmonar, insuficientemente descrita, comienza a aparecer como una complicación seria. Material y métodos: Presentamos 5 casos de pacientes trasplantados (2 cardíacos y 3 renales) en nuestro centro entre 1995 y 2004, en tratamiento con rapamicina que desarrollaron toxicidad pulmonar. Se realizaron radiografía (Rx) de tórax, TAC torácico, fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar y en 4 de ellos biopsia transbronquial, así como estudios microbiológicos en el aspirado bronquial y con catéter telescopado. Resultados: La edad media de los pacientes era de 69,5 ± 6,8 años. En 2 de los pacientes la rapamicina formaba parte de la terapia de inducción y 3 recibieron el fármaco tras conversión del anticalcineurínico por nefrotoxicidad. El cuadro clínico consistió en fiebre, tos no productiva y disnea progresiva. El patrón radiológico en la Rx tórax y TAC torácico fue retículo-nodular bilateral y en vidrio deslustrado. En 4 de ellos los niveles de rapamicina eran elevados en el momento de la presentación clínica (niveles medios 20,2 ± 2,8 ng/ml). Ninguno de los pacientes tenía antecedentes de patología pulmonar previa y se descartó inicialmente etiología infecciosa (los cultivos habituales para bacterias, hongos, micobacterias y pneumocystis fueron negativos). El diagnóstico anatomopatológico fue en los 4 casos en los que se realizó la biopsia transbronquial de neumonía organizada criptogénica, siendo, a posteriori, la determinación de PCR para virus Epstein-Barr positiva en 2 pacientes y para virus herpes simple tipo 1 en un paciente con signos de replicación viral activa. Tras la retirada del fármaco se evidenció mejoría progresiva de la clínica respiratoria en todos los casos y se resolvieron sin tratamiento antivírico. Discusión: La neumonitis intersticial por Rapamicina es una patología poco frecuente pero grave, insuficientemente conocida cuya incidencia está aumentando. La neumonía organizada criptogénica constituye el hallazgo anatomopatológico en la biopsia transbronquial. La presencia de virus en la biopsia de 3 casos puede estar en relación a un estado de sobreinmunosupresión por lo que el aumento de uso en los últimos años ha de llevar a una optimización en las dosis empleadas. Conclusión: En la biopsia transbronquial de los pacientes con neumonitis asociada a rapamicina se observa replicación viral activa en probable relación con sobreinmunosupresión. 301 · · 79 10. TRANSPLANTE RENAL 2/8/05 10:12 Página 80 TRASPLANTE RENAL 302 · · ANÁLISIS COMPARATIVO DE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL DE CADÁVER TRATADOS CON TACROLIMUS O CICLOSPORINA González Molina M*, Morales JM**, Marcén R***, Del Castillo D****, Grinyó JM*****, Gil-Vernet S*****, Serón D*****, Oppenheimer F****** *Forum Renal. Nefrología. Hospital Carlos Haya. Málaga. **Forum Renal. Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. ***Forum Renal. Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. ****Forum Renal. Nefrología. Hospital Reina Sofía. Córdoba. *****Forum Renal. Nefrología. Hospital de Bellvitge. Barcelona. ******Forum Renal. Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona. Introducción: La comparación de los resultados obtenidos en trasplante renal de cadáver (TRC) en pacientes tratados con tacrolimus (TaC) o ciclosporina (CsA) ha promovido un gran debate no resuelto aún. La creatinina sérica durante el primer año es el factor que mejor predice la supervivencia del injerto a largo plazo. Este estudio analiza de forma prospectiva, la función renal al año en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con TaC o CsA, asociado a micofenolato mofetil y prednisona. Material y métodos: Se estudian 2.042 enfermos con TRC seguidos desde Enero-2000 a Diciembre-2002 en 13 hospitales&#59; 1.449 tratados con TaC y 593 con CsA. El estudio estadístico de los datos incluye análisis multivariante mediante regresión logística ajustado a las variables conocidas o sospechadas con impacto en la función renal. Resultados: Al año postrasplante los pacientes tratados con TaC tienen niveles de creatinina sérica significativamente más bajos en los siguientes grupos: total (1,48 ± 0,54 vs 1,70 ± 0,64 mg/dL&#59; p < 0,0005&#59; OR O,66, IC 95%, 0,51-0,85&#59; p < 0,0005), con rechazo agudo (1,65 ± 0,62 vs 2,02 ± 0,83 mg/dL&#59; p < 0,0005&#59; OR 3,1, 95% IC 2,25-4,26, p = 0,0001) y receptores de donantes mayores de 55 años (1,69 ± 0,54 vs 1,85 ± 0,68 mg/dL, p = 0,002&#59; OR 1,04, 95% IC 1,03-1,06&#59; p = 0,0001). El tratamiento con TaC es un factor independiente de mejor función renal (OR 0,66&#59; 95% IC 0,51-0,85&#59; p = 0,001). El porcentaje de pacientes con creatinina inferior a 1,5 mg/dL es mayor en los tratados con TaC: grupo total, 68,8 vs 39,2% (OR 0,52&#59; 95% IC 0,43-0,65&#59; p < 0,0005)&#59; con rechazo agudo, 64,2 vs 49,2% (OR 2,43, IC 95% 1,89-3,13, p < 0,0005) y en los receptores de"
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