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analizando las gu&#237;as m&#225;s actuales &#40;K&#47;DOQI&#41;&#44; definiendo las implicaciones generales de la hiperfosfatemia y describiendo nuestra actitud terap&#233;utica en relaci&#243;n a los captores del f&#243;sforo&#46; Dada la atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular y sus efectos pleiotr&#243;picos&#44; consideramos el sevelamer como el captor de elecci&#243;n aunque a&#250;n no haya demostrado una mejor&#237;a en la supervivencia&#44; limitando en cualquier caso el uso de captores de calcio a 1&#46;000-1&#46;500 mg&#47;d&#237;a de calcio elemento&#46; El carbonato de lantano es una importante alternativa terap&#233;utica de futuro&#44; especialmente si se aclaran los problemas de seguridad relacionados con la potencial acumulaci&#243;n del metal&#46; Las sales de hierro y los m&#225;s recientes colestil&#225;n y nicotinamida pueden tambi&#233;n jugar pr&#243;ximamente un papel&#46; Del eficiente control del f&#243;sforo&#44; con una sola droga o varias en combinaci&#243;n&#44; depende hoy no s&#243;lo el &#233;xito del tratamiento del HPS sino tambi&#233;n el control de complicaciones graves asociadas a la di&#225;lisis&#46; Palabras clave&#58; Hiperparatiroidismo secundario&#46; Enfermedad renal cr&#243;nica&#46; F&#243;sforo&#46; Fosfato&#46; Quelantes&#46; Captores&#46; Sevelamer&#46; Lantano&#46; Di&#225;lisis&#46; NEW THERAPY STRATEGIES IN SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM ON DIALYSIS &#40;I&#41;&#58; NEW CONCEPTS&#46; NEW TREATMENTS SUMMARY Secondary hyperparathyroidism &#40;SHP&#41; is still an early and frequent complication of chronic renal disease &#40;CRD&#41;&#46; Currently&#44; CRD is an independent cardiovascular risk factor&#44; and calcium-phosphorus metabolism is one of the modifiable related factors&#46; In this first article&#44; we summarize the recent SHP treatment paradigm shift in dialysis patients&#44; derived from the better knowledge and understanding of vascular calcification&#46; We analyze the most recent guidelines &#40;K&#47;DOQI&#41;&#44; and describe the general implications of hyperphosphatemia&#44; as well as our therapeutic approach with phosphorus-binders&#46; Since sevelamer additionally presents some pleiotropic effects and it attenuates the progression of vascular calcification&#44; we consider it in the first-line of treatment despite it is not yet demonstrated a survival benefit&#46; We also minimize the use of elemental calcium to a maximum of 1&#44;000 to 1&#44;500 mg&#47;day&#46; Lanthanum carbonate may well be an important therapeutic agent in the near future&#44; especially if security concerns related to metal accumu100 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 101 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; lation are overcome&#46; Ferric citrate&#44; colestilan and nicotinamide may soon play a role&#46; All these drugs&#44; isolated or in combination&#44; are important in the treatment of SHP since a great deal of its success and the avoidance of some dialysis-related complications depend on an efficient phosphorus control&#46; Key words&#58; Secondary hyperparathyroidism&#46; Chronic renal disease&#46; Phosphorus&#46; Phosphate&#46; Binders&#46; Sevelamer&#46; Lanthanum&#46; Dialysis&#46; INTRODUCCI&#211;N El hiperparatirodismo secundario &#40;HPS&#41; sigue siendo una complicaci&#243;n frecuente y precoz de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; 1&#44; 2&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os hemos aprendido que&#44; m&#225;s all&#225; de las manifestaciones variables de la osteodistrofia renal y los efectos pleiotr&#243;picos o t&#243;xicos de la PTH y&#47;o vitamina D 1&#44; 3&#44; las alteraciones del metabolismo mineral est&#225;n relacionadas con la inaceptablemente elevada mortalidad de los pacientes en di&#225;lisis 4-6&#44; especialmente los incrementos de f&#243;sforo &#40;P&#41;&#44; calcio &#40;Ca&#41;&#44; producto Ca &#215; P y&#44; de un modo m&#225;s complejo&#44; la PTH&#46; El hiperparatiroidismo primario ha sido tambi&#233;n reconocido como factor de riesgo cardiovascular 7&#44; as&#237; como el hipoparatiroidismo relativo en la ERC8&#46; La calcificaci&#243;n extraesquel&#233;tica&#44; especialmente vascular-valvular&#44; han sido sugeridas como el nexo com&#250;n 9-11&#44; aunque esta hip&#243;tesis es a&#250;n en parte especulativa&#46; Independientemente del mecanismo intr&#237;nseco&#44; la ERC se debe considerar como un factor de riesgo cardiovascular independiente y el metabolismo Ca-P es uno de sus factores inherentes modificables&#46; En esta presentaci&#243;n centraremos nuestra exposici&#243;n en los pacientes en di&#225;lisis&#46; Los niveles referidos de Ca --que deber&#225;n entenderse siempre como corregidos para los niveles de alb&#250;mina-- y P se expresar&#225;n en mg&#47;dL porque son las m&#225;s habituales entre los nefr&#243;logos de nuestro pa&#237;s&#46; Los niveles de PTH corresponden a los niveles de PTH intacta cl&#225;sicos en pg&#47;mL&#46; NUEVOS CONCEPTOS&#58; CALCIFICACI&#211;N VASCULAR ACTIVA Durante los &#250;ltimos a&#241;os se ha producido una explosi&#243;n en el inter&#233;s por la calcificaci&#243;n 12&#46; Asimismo&#44; se han ilustrado en la literatura asociaciones entre osteopenia-osteoporosis y calcificaci&#243;n vascular&#44; incluso en pacientes ur&#233;micos 13&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que las c&#233;lulas endoteliales y las c&#233;lulas musculares lisas vasculares expresan el receptor de la PTH y de la vitamina D&#44; y las endoteliales presentan incluso actividad enzim&#225;tica 1- para la s&#237;ntesis de calcitriol 14&#44; cre&#225;ndose as&#237; un complejo sistema local paracrino-endocrino de indudable importancia&#46; Sobre la fisiopatolog&#237;a de los distintos tipos de calcificaci&#243;n y los mecanismos patog&#233;nicos asociados a los procesos activos de calcificaci&#243;n referimos al lector a las contribuciones del Dr&#46; G&#46; London y T&#46; Dr&#252;eke en este mismo n&#250;mero&#46; Las calcificaciones no s&#243;lo emergen como factor pron&#243;stico en los pacientes en di&#225;lisis sino que &#233;stas pueden ser influidas con sus distintos tratamientos&#44; pero debemos tambi&#233;n tener en cuenta que tanto la edad como la diabetes est&#225;n asociadas a un incremento de ambos tipos de calcificaci&#243;n y que estas poblaciones son cada vez m&#225;s prevalentes en las unidades de di&#225;lisis&#44; al igual que son m&#225;s numerosos los pacientes con mayor n&#250;mero de condiciones com&#243;rbidas&#46; Por todo ello no es posible asegurar que la calcificaci&#243;n vascular es un fen&#243;meno nuevo y s&#243;lo relacionado al mal uso de los tratamientos del HPS 12&#44; 15&#46; De todos modos&#44; e independientemente de las causas&#44; no hay evidencia de que la calcificaci&#243;n vascular sea reversible por lo que la estrategia terap&#233;utica sobre las calcificaciones debe comenzar por la prevenci&#243;n&#46; CAMBIO DE ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO&#58; GUIAS K&#47;DOQI Por las razones mencionadas&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha producido un cambio en las preferencias y objetivos de tratamiento de la osteodistrofia renal &#40;tabla I&#41;&#46; Tras la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a que public&#243; las Normas de Actuaci&#243;n Cl&#237;nica &#40;NAC&#41; en 1999&#44; y las Gu&#237;as Europeas y Australianas &#40;2000&#41;&#44; en octubre del 2003 la National Kidney Foundation publica las K&#47;DOQI &#40;Kidney Disease Outcomes Quality Initiative&#41; sobre metabolismo y enfermedad &#243;sea en la ERC2&#46; En estas gu&#237;as&#44; los objetivos de tratamiento en pacientes en estadio 5 &#40; &#60; 15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m2&#41; se muestran en la tabla II&#46; Incluimos en esta tabla como orientaci&#243;n las referencias diarias recomendadas desde el punto de vista nutricional&#46; Aunque estas gu&#237;as americanas son ciertamente criticables&#44; suponen el mayor esfuerzo de revisi&#243;n y estandarizaci&#243;n estructurada y sistem&#225;tica realizada nunca en este campo&#44; public&#225;ndose por primera vez 101 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 102 J&#46; BOVER y cols&#46; Tabla I&#46; Cambios de estrategia de tratamiento del HPS Actual P como objetivo principal de tratamiento&#46; PTH como objetivo &#171;secundario&#187;&#46; Evitar exceso de supresi&#243;n de PTH &#40;mortalidad asociada tambi&#233;n a niveles bajos de PTH&#41;&#46; PTH quiz&#225; no es un buen marcador de remodelado &#243;seo con los tratamientos del HPS &#40;necesidad de otros marcadores m&#225;s precisos&#63;&#41; Niveles estrictamente normales &#40;incluso bajos&#41; de calcio s&#233;rico como objetivo Limitaci&#243;n uso de captores de P con Ca Uso selectivo de la vitamina D Uso preferente de los nuevos an&#225;logos Ca &#215; P &#60; 55 &#42; Disponibilidad de nuevos f&#225;rmacos&#58; sevelamer&#44; lantano&#44; paricalcitol y derivados de la vitamina D&#44; calcimim&#233;ticos y otros Probablemente las estrategias de tratamiento debieran ser distintas en el paciente joven o anciano&#44; a&#250;n a igualdad de datos bioqu&#237;micos Previo PTH como objetivo principal de tratamiento Tratamiento agresivo de la PTH &#40;dudas sobre la consideraci&#243;n de la enfermedad adin&#225;mica del hueso como una &#171;enfermedad&#187;&#41; PTH considerada como buen marcador de remodelado &#243;seo Niveles altos de calcio s&#233;rico como objetivo terap&#233;utico Uso agresivo de captores de P con Ca Uso liberal de la vitamina D para frenar la PTH y elevar el calcio s&#233;rico Ca &#215; P &#60; 72 &#40;&#171;cifra m&#225;gica&#187;&#41; F&#225;rmacos cl&#225;sicos&#58; Calcio &#40;magnesio&#41;&#44; aluminio&#44; alfa-calcidiol y calcitriol Edad irrelevante P &#61; F&#243;sforo&#59; Ca &#61; Calcio&#59; PTH &#61; Hormona paratiroidea&#59; HPS &#61; Hiperparatiroidismo secundario&#46; &#42; Ver gu&#237;as de la National Kidney Foundation &#40;tabla 2&#41;&#46; unos algoritmos de tratamiento m&#225;s all&#225; de las recomendaciones objetivo&#46; Cada uno de los 4 par&#225;metros fundamentales &#40;P&#44; Ca&#44; Ca &#215; P y PTH&#41; puede defenderse de un modo aislado a partir de los datos de la literatura&#44; pero la dificultad de cumplir con todos los objetivos al mismo tiempo es enorme 5&#46; Recientemente&#44; en el contexto del estudio DOPPS &#40;Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study&#41; se muestra que s&#243;lo el 5&#44;5&#37; de los pacientes cumplen los 4 par&#225;metros de las K&#47;DOQI y el 17&#44;8&#37; ninguno de ellos 5&#46; Otro dato a destacar&#44; bien conocido por otra parte&#44; es el elevado porcentaje de pacientes con niveles bajos de PTH &#40;casi el 50&#37;&#41; y que la mayor&#237;a de pacientes fuera de las recomendaciones se encuentran en los rangos altos de Ca y P 5&#46; Esta combinaci&#243;n de par&#225;metros&#44; hipercalcemia e hiperfosfatemia&#44; tanto con disminuci&#243;n como con aumento de PTH&#44; parece la m&#225;s delet&#233;rea en relaci&#243;n al riesgo cardiovascular&#44; al igual que todas las combinaciones con P &#62; 5&#44;5 mg&#47;dL 16&#46; En un an&#225;lisis reciente&#44; con las limitaciones pero tambi&#233;n con las ventajas que supone el acceso a una gran base de datos de m&#225;s de 40&#46;000 pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; Block y cols&#46;4 mostraron que los 102 pacientes con mayor riesgo relativo de muerte eran los pacientes con PTH menor de 150 pg&#47;mL y se apreciaba tambi&#233;n una disminuci&#243;n de la mortalidad con niveles &#62; 300 pg&#47;mL&#46; Los niveles bajos de PTH se han relacionado en otros estudios no s&#243;lo con hipercalcemia por disminuci&#243;n de la capacidad tamp&#243;n del hueso&#44; sino tambi&#233;n con un aumento de morbi-mortalidad en pacientes en di&#225;lisis 8&#46; Del mismo modo se ha descrito la presencia de una relaci&#243;n mortalidad-PTH en forma de J o U&#44; con mortalidad creciente en ambos extremos 6&#44; 8&#46; Sin embargo&#44; en el an&#225;lisis multivariante&#44; s&#243;lo se observa un incremento de mortalidad con niveles de PTH superiores a 600 pg&#47;mL y especialmente &#62; 900 pg&#47;mL tras ajuste por m&#250;ltiples par&#225;metros &#40;y sin aumento de mortalidad para niveles de PTH &#60; 150&#41; &#40;fig&#46; 1A&#41;&#46; Esta gran diferencia en la interpretaci&#243;n de resultados estad&#237;sticos se explica por encontrarse los niveles de PTH mayores entre los pacientes j&#243;venes&#44; mujeres y no diab&#233;ticos4 &#46; Durante estos &#250;ltimos a&#241;os&#44; los notables avances en el conocimiento que se han producido pueden convertir pronto estas gu&#237;as en obsoletas&#46; La aparici&#243;n de los calcimim&#233;ticos ciertamente deber&#225;n 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 103 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; Tabla II&#46; Valores de referencia aconsejados en las gu&#237;as K&#47;DOQI en los pacientes con ERC y aclaramiento &#60; 15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m2 K-DOQI 2003 &#40;2&#41; F&#243;sforo Control mensual&#42; 1&#44;13-1&#44;78 mmol&#47;L &#40;3&#44;5-5&#44;5 mg&#47;dL&#41; evidencia Gu&#237;as Europeas 2000 1&#44;48-1&#44;80 mmol&#47;L &#40;4&#44;6-5&#44;6 mg&#47;dL&#41; Calcio total corregido&#38; Control mensual&#42; &#171;Hipercalcemia&#187; 2&#44;10-2&#44;37 mmol&#47;L&#38; &#40;8&#44;4-9&#44;5 mg&#47;dL&#41; &#62; 2&#44;55 mmol&#47;L &#40;&#62; 10&#44;2 mg&#47;dL&#41; opini&#243;n 2&#44;20-2&#44;75 mmol&#47;L &#40;8&#44;8-11 mg&#47;dL&#41; Ca x P Control mensual&#42; PTH intacta&#35; Control trimestral&#42; &#60; 4&#44;44 mmol2&#47;L2 &#40; &#60; 55 mg2&#47;dL2&#41; 150-300 pg&#47;mL &#40;15&#44;9-31&#44;8 pmol&#47;L&#41; m&#225;ximo 1&#46;500 mg &#40;2&#46;000 mg de todas las fuentes&#41; 1&#46;000-1&#46;200 mg de Calcio &#40;seg&#250;n edad&#41; &#36; 200-600 UI Vitamina D seg&#250;n edad &#40;m&#225;ximo 2&#46;000 UI &#47;d&#237;a&#41;&#36; evidencia evidencia 85-170 pg&#47;mL Ingesta diaria de calcio elemental Cantidades diarias recomendadas de Calcio y Vitamina D para la poblaci&#243;n general&#36; K-DOQI &#61; Kidney-Dialysis Outcome Quality Initiative &#40;2&#41;&#46; &#42; En condiciones estables Ca &#61; Calcio&#46; &#38;M&#225;s en concreto se menciona que los niveles de calcio corregido deber&#237;an mantenerse en el rango normal del laboratorio usado&#44; aunque con preferencia su margen bajo&#46; El calcio puede corregirse por la alb&#250;mina s&#233;rica seg&#250;n la ecuaci&#243;n cl&#225;sicamente usada en la poblaci&#243;n general &#40;calcio ajustado &#40;mg&#47;dl&#41; &#61; calcio medido &#40;mg&#47;dl&#41; &#43; &#91;4&#44;0 &#173; Alb&#250;mina &#40;g&#47;dl&#41; x 0&#44;8&#41;&#93; &#243; la ecuaci&#243;n validada en pacientes en hemodi&#225;lisis &#40;calcio ajustado &#40;mg&#47;dl&#41; &#61; calcio medido &#40;mg&#47;dl&#41; &#43; &#91;0&#44;0176 x &#40;34 &#173; Alb&#250;mina &#40;g&#47;dl&#41;&#93; &#40;36&#41;&#46; P &#61; F&#243;sforo&#59; PTH &#61; Hormona paratiroidea &#35; No se hace referencia a las determinaciones de PTH &#171;entera&#187; o &#171;bio-PTH&#187; que todav&#237;a no han demostrado su superioridad ni su uso est&#225; extendido&#46; Conversi&#243;n de niveles s&#233;ricos de Calcio&#58; 10 mg&#47;dl &#61; 5 mEq&#47;L &#61; 2&#44;5 mmol&#47;l Conversi&#243;n niveles de P&#58; P &#40;mmol&#47;L&#41; &#61; P &#40;mg&#47;dL&#41; x 0&#44;3229 &#36; Dietary Referente Intakes for Calcium&#44; Phosphorous&#44; Magnesium&#44; Vitamin D and Fluoride &#40;1997&#41;&#46; www&#46;nap&#46;edu&#46; The National Academies Press tener un impacto sobre ellas&#46; Recientemente&#44; del an&#225;lisis estratificado &#40;definido a priori&#41; de esa misma base de datos 4&#44; ya los niveles de P &#62; 5 mg&#47;dl se asociaron significativamente a un aumento de mortalidad tras ajuste por m&#250;ltiples variables&#46; Los niveles bajos de P se asociaban a un aumento de la mortalidad&#44; por su relaci&#243;n con la edad de los pacientes&#44; pero no eran significativos tras ajuste multivariable &#40;fig&#46; 1B&#41;&#46; De un modo parecido&#44; las concentraciones de calcio s&#233;rico &#60; 8&#44;5 mg&#47;dL se asociaban a mayor mortalidad como se hab&#237;a descrito previamente&#59; sin embargo la correcci&#243;n por la alb&#250;mina s&#233;rica y el ajuste multivariante muestran que las concentraciones de calcio corregidas por la alb&#250;mina presentaban un aumento monot&#243;nico del riesgo relativo de mortalidad entre las distintas concentraciones de calcio &#40;4&#41; &#40;fig&#46; 1C&#41;&#46; El producto calcio-f&#243;sforo &#40;Ca x P&#41; &#62; 50 mg2&#47;dL2 ya se asociaba tambi&#233;n a un aumento de mortalidad comparado con la referencia basal de 40-45 mg2&#47;dL2&#46; En cualquier caso&#44; sean las gu&#237;as m&#225;s o menos adecuadas&#44; precisas&#44; con objetivos conseguibles o actualizables&#44; el an&#225;lisis combinado de estos estudios parece reforzar la idea de que el control del P y Ca parece m&#225;s importante&#44; en primer t&#233;rmino&#44; que el propio control de la PTH &#40;nuevo &#171;trade-off&#187; terap&#233;utico&#41; pues la relaci&#243;n entre la mortalidad y P o Ca parece m&#225;s consistente &#40;o menos compleja&#41; que la asociada a la PTH&#46; Sin embargo&#44; no debemos olvidar que del adecuado control de la PTH se derivar&#225; 103 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 104 J&#46; BOVER y cols&#46; A Riesgo relativo de muerte 1&#44;5 1 0&#44;5 0 &#60; 150 150-300 RR&#58; PTH Sin ajustar Ajuste multivariable 300-600 &#62; 600 Concentraci&#243;n de PTH en plasma &#40;pg&#47;mL&#41; B Riesgo relativo de muerte 3 2&#44;5 2 1&#44;5 1 0&#44;5 0 <3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9 &#62; 11 Sin ajustar Ajuste multivariable RR&#58; F&#211;SFORO Concentraci&#243;n de f&#243;sforo s&#233;rico &#40;mg&#47;dL&#41; C Riesgo relativo de muerte 1&#44;5 1 0&#44;5 0 &#60; 8&#44;0 9&#44;5-10&#44;0 8&#44;0-8&#44;5 8&#44;5-9&#44;0 9&#44;0-9&#44;5 10&#44;0-10&#44;5 10&#44;5-11&#44;0 &#62; 11&#44;0 Sin ajustar Ajuste multivariable RR&#58; CALCIO Fig&#46; 1&#46;--Riesgos Relativos &#40;RR&#41; categorizados por niveles de hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; &#40;A&#41;&#44; f&#243;sforo &#40;B&#41; y calcio s&#233;ricos &#40;C&#41;&#46; El ajuste multivariable hace referencia a ajuste por edad&#44; sexo&#44; raza&#44; diabetes&#44; a&#241;os en di&#225;lisis&#44; peso corporal&#44; tasa de reducci&#243;n de urea&#44; alb&#250;mina s&#233;rica&#44; creatinina&#44; urea predi&#225;lisis&#44; bicarbonato&#44; colesterol&#44; hemoglobina&#44; ferritina y aluminio &#40;Modificado de Block y cols&#46;4&#41;&#46; Concentraci&#243;n de calcio s&#233;rico &#40;mg&#47;dL&#41; el evitar el posible &#171;escape tumoral&#187; de la gl&#225;ndula paratiroidea que&#44; en &#250;ltimo t&#233;rmino&#44; tambi&#233;n condicionar&#237;a la presencia de incrementos de Ca y&#47;o P&#46; AVANCES TERAP&#201;UTICOS De un modo gen&#233;rico podemos resumir las nuevas alternativas terap&#233;uticas m&#225;s importantes en los nue104 vos captores de f&#243;sforo sin calcio ni aluminio&#44; los nuevos an&#225;logos de la vitamina D y&#44; recientemente aprobados en los Estados Unidos y pronto en Espa&#241;a&#44; los calcimim&#233;ticos&#46; Como es de suponer&#44; siendo el sistema Ca-P un sistema tan cerrado e interrelacionado&#44; cada uno de estos grupos farmacol&#243;gicos presenta sus propias ventajas e inconvenientes&#46; Este es el motivo fundamental por el que actualmente no existe ning&#250;n consenso claro en el tratamiento y el 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 105 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; nefr&#243;logo cl&#237;nico se encuentra ante dificultades para integrar toda la informaci&#243;n&#46; En esta primera parte presentaremos los nuevos captores y f&#225;rmacos destinados al control del P&#44; y en la segunda nos centraremos en los otros dos grupos y una miscel&#225;nea de consideraciones&#46; Asimismo&#44; cada uno de estos grupos se acompa&#241;ar&#225; de la informaci&#243;n m&#225;s relevante desde el punto de vista cl&#237;nico como experimental que incluir&#225; tambi&#233;n&#44; brevemente en funci&#243;n de lo conocido&#44; el efecto de los f&#225;rmacos sobre la calcificaci&#243;n vascular&#44; la gl&#225;ndula paratiroides&#44; el hueso&#44; la progresi&#243;n de enfermedad renal y supervivencia&#46; La ausencia de an&#225;lisis comparativos entre los distintos f&#225;rmacos hace imposible establecer ning&#250;n tipo de preferencia objetiva de uno sobre otro en la actualidad&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; no obstante&#44; se ha visto una discreta mejor&#237;a en el cumplimiento de las K&#47;DOQI&#44; probablemente gracias a la extensi&#243;n de su conocimiento en la comunidad nefrol&#243;gica y&#44; necesariamente&#44; a la aparici&#243;n de estos nuevos agentes 5&#46; Nuevos captores del P Como la reducci&#243;n del P en la dieta y la di&#225;lisis convencional no son suficientes para restaurar la homeostasis de P&#44; casi siempre es necesario disminuir su absorci&#243;n intestinal mediante el uso de captores de P&#44; especialmente si no queremos limitar excesivamente el aporte proteico a los pacientes &#40;15 mg de P&#47;g de prote&#237;na de media&#41;&#46; En caso de considerarse la di&#225;lisis como tratamiento activo de la hiperfosfatemia&#44; el aumento de la frecuencia de di&#225;lisis resulta siempre m&#225;s efectiva que alargar las sesiones&#44; especialmente las di&#225;lisis nocturnas a bajo flujo durante 5-7 d&#237;as&#47;semana 17&#46; Seg&#250;n es opini&#243;n del Comit&#233; de expertos de las K&#47;DOQI tanto los captores con calcio como los captores sin calcio ni aluminio &#40;sevelamer u otros&#41; pueden usarse como primera opci&#243;n farmacol&#243;gica en el tratamiento de la hiperfosfatemia&#44; pudiendo adem&#225;s combinarse para conseguir el objetivo terap&#233;utico&#46; Sin embargo&#44; si el paciente est&#225; hipercalc&#233;mico &#40;&#62; 10&#44;2 mg&#47;dL&#41; o con niveles de PTH &#60; 150 pg&#47;mL es evidencia que no deber&#237;an prescribirse captores con calcio&#46; Tampoco se deber&#237;an prescribir a los pacientes que presentan calcificaciones severas &#40;K&#47;DOQI&#41;&#44; pero creemos que hoy no deber&#237;an administrarse a ning&#250;n paciente con indicios de calcificaci&#243;n&#46; La principal ventaja de los nuevos captores de P es que permitir&#237;an controlar el P s&#233;rico sin aumentar los niveles de Ca&#46; Debe recordarse que tambi&#233;n es opini&#243;n de los mismos expertos que la dosis total de calcio elemental proporcionada por los captores no deber&#237;a sobrepasar los 1&#46;500 mg&#47;d&#237;a&#44; e incluyendo el calcio de la dieta u otros aportes &#40;cereales&#44; leche fortificada&#44; Res&#237;n Calcio&#174;&#44; etc&#46;&#41; no deber&#237;a sobrepasar los 2&#46;000 mg&#47;d&#237;a&#46; Como hemos mencionado con anterioridad&#44; si bien el objetivo terap&#233;utico es alcanzar niveles de P &#60; 5&#44;5 mg&#47;dL&#44; datos epidemiol&#243;gicos recientes aconsejar&#237;an el descenso de los niveles de P &#60; 5 mg&#47;dL &#40;fig&#46; 1B&#41;4&#46; a&#41; Captores de P no met&#225;licos&#58; Sevelamer vs captores con Calcio Sevelamer &#40;Renagel&#174;&#41; es un pol&#237;mero no absorbible&#44; sin calcio ni metal&#44; que disminuye eficazmente los niveles de P y el producto Ca &#215; P 18&#44; 19&#46; Disminuye tambi&#233;n los niveles de PTH&#44; pero su efecto sobre el control bioqu&#237;mico del HPS es menos consistente 18-20&#46; En el estudio &#171;Treat to Goal&#187;&#44; comparando los resultados de 200 pacientes tratados con sevelamer y captores de P basados en calcio 18&#44; los pacientes tratados con acetato o carbonato presentaron concentraciones de calcio s&#233;rico y episodios de hipercalcemia m&#225;s frecuentes&#46; El n&#250;mero de sujetos en el rango de PTH &#60; 150 pg&#47;mL era mayor&#44; a pesar de un aumento del uso de vitamina D en el grupo tratado con sevelamer&#46; La importancia de este estudio radica especialmente en el hecho de que sevelamer es el &#250;nico captor de P &#40;de hecho el &#250;nico f&#225;rmaco&#41; que ha mostrado una atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n coronaria y a&#243;rtica en pacientes en hemodi&#225;lisis 13&#44; 18 &#40;posteriormente descrito a nivel valvular&#41; 10&#46; El aumento de la calcificaci&#243;n observado fue del 25 y 28&#37; a las 52 semanas de tratamiento con captores de P basados en Ca en las arterias coronarias y aorta&#44; respectivamente&#44; &#40;en comparaci&#243;n al 6 y 5&#37; de los pacientes tratados con sevelamer&#41; 18&#46; Sevelamer es el &#250;nico captor de P comercializado que disminuye significativamente el colesterol-LDL como consecuencia de su efecto secuestrador de sales biliares en el intestino 18&#44; 19&#46; Ocasionalmente se han descrito aumentos en el colesterol HDL 19&#46; Adem&#225;s&#44; cada vez disponemos de m&#225;s informaci&#243;n sobre los m&#250;ltiples efectos pleiotr&#243;picos de sevelamer&#44; destacando la reducci&#243;n de marcadores de inflamaci&#243;n&#44; &#225;cido &#250;rico y par&#225;metros de estr&#233;s oxidativo&#44; aunque &#233;stos deben confirmarse 12&#44; 20a&#46; Se desconoce si la atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n se debe en &#250;ltimo t&#233;rmino a la ausencia de aporte de calcio y carga alcalina o a alguno de estos otros efectos del f&#225;rmaco&#46; La relaci&#243;n entre la reducci&#243;n de colesterol &#40;y quiz&#225; inflamaci&#243;n&#41; con el descenso de progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n ha sido recientemente descrita en pacientes no renales tratados con estatinas 21&#44; pero el efecto beneficioso de &#233;stas en el paciente renal no est&#225; a&#250;n claramente demostrado&#46; A nivel experimental cabe destacar que el sevelamer ha mostrado un menor dep&#243;sito de calcio en el 105 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 106 J&#46; BOVER y cols&#46; ri&#241;&#243;n&#44; disminuci&#243;n de la fibrosis y progresi&#243;n de la funci&#243;n renal&#46; Asimismo se ha observado una menor calcificaci&#243;n mioc&#225;rdica&#44; a&#243;rtica y renal en un modelo de uremia prolongado sin afectar a los niveles de colesterol 22&#46; En otros modelos experimentales&#44; sevelamer inhibi&#243; la proliferaci&#243;n paratiroidea o mejor&#243; la calcificaci&#243;n de la media a&#243;rtica y par&#225;metros de osteodistrofia 23&#46; Los problemas m&#225;s importantes asociados al sevelamer son la intolerancia intestinal&#44; el n&#250;mero de comprimidos a ingerir&#44; la asociaci&#243;n con acidosis metab&#243;lica y el precio del producto que limita su uso en muchos pa&#237;ses y en determinados pacientes &#40;medicaci&#243;n oral&#41;&#46; Se ha comentado que su uso es m&#225;s caro que la combinaci&#243;n acetato c&#225;lcico-estatina 20&#44; al menos en Estados Unidos&#46; Parte del efecto proacid&#243;tico del sevelamer se produce por la retirada de carbonato o acetato de calcio&#44; pero es una mol&#233;cula que contiene cloro por lo que puede dar lugar a acidosis metab&#243;lica per se&#44; aunque no necesariamente &#233;ste debe ser un efecto negativo desde el punto de vista de la calcificaci&#243;n 24&#46; En algunos estudios se ha sugerido usar suplementos de calcio en los pacientes tratados con sevelamer&#46; Sin embargo&#44; en el &#250;nico estudio comparativo a doble ciego realizado entre acetato de calcio y sevelamer &#40;CARE &#61; &#171;Calcium Acetate Renagel Evaluation&#41; 20&#44; el control de la PTH fue similar&#46; En este estudio se compar&#243; la eficacia de ambos captores a doble ciego en un per&#237;odo limitado de 8 semanas&#46; El acetato de calcio se mostr&#243; superior al sevelamer aunque usando 1&#44;75 g de calcio elemento de media&#44; que son cantidades muy superiores a las recomendadas en las gu&#237;as K&#47;DOQI y a las que en el &#171;Treat to Goal&#187; provocaban aumento de calcificaci&#243;n vascular 18&#46; En la actualidad en nuestro hospital consideramos el sevelamer como tratamiento captor de elecci&#243;n en la mayor&#237;a de pacientes en di&#225;lisis&#44; aunque es a menudo combinado con calcio sin sobrepasar los 1&#46;0001&#46;500 mg&#47;d&#237;a&#46; Aunque la decisi&#243;n de favorecer el uso del sevelamer es discutible&#44; y ciertamente es necesario un estudio aleatorizado prospectivo que eval&#250;e en &#250;ltimo t&#233;rmino la hospitalizaci&#243;n y&#47;o supervivencia de los pacientes&#44; la atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular demostrada con sevelamer es un marcador subrogado lo suficientemente importante como para que consider&#225;ramos adoptarlo de primera elecci&#243;n incluso en el anciano &#40;subpoblaci&#243;n con mayor tendencia a presentar enfermedad adin&#225;mica y calcificaci&#243;n vascular&#41; 25&#46; b&#41; Captores de P met&#225;licos&#58; Lantano y otros El carbonato de Lantano &#40;Fosrenol&#174;&#41; es un captor de P sin calcio ni aluminio recientemente desarro106 llado y pr&#243;ximo a su comercializaci&#243;n en Espa&#241;a en forma de comprimidos masticables&#46; Se ha demostrado su eficacia como captor del P tanto en estudios experimentales como en pacientes en hemodi&#225;lisis y di&#225;lisis peritoneal 26-28 siendo el captor de P m&#225;s estudiado antes de su comercializaci&#243;n&#46; En un estudio multic&#233;ntrico 28 y su extensi&#243;n&#44; se ha mostrado &#250;til para controlar el P en un elevado porcentaje de pacientes tras 36 meses de tratamiento&#46; Comparado con carbonato de calcio disminuye el n&#250;mero de episodios de hipercalcemia y la tendencia a producir enfermedad adin&#225;mica del hueso&#46; En el estudio de Joy y cols&#46;26&#44; con un dise&#241;o inusual&#44; se mostr&#243; la indudable efectividad del lantano en comparaci&#243;n con placebo al menos en un per&#237;odo de tiempo relativamente corto con dosis de hasta 3&#46;000 mg&#47;d&#237;a &#40;lantano elemento&#41;&#46; En un estudio m&#225;s largo&#44; no se apreci&#243; el desarrollo de osteomalacia en las biopsias practicadas en estos pacientes tras un a&#241;o de tratamiento con una dosis media de 1&#46;250 mg&#47;d&#237;a27&#44; observ&#225;ndose una reducci&#243;n de las formas extremas de osteodistrofia &#40;tanto HPS como enfermedad adin&#225;mica&#41; sin que ning&#250;n paciente desarrollara enfermedad &#243;sea adin&#225;mica de novo&#46; Aunque no ha sido descartada completamente la posibilidad de acumulaci&#243;n de lantano en el hueso&#44; es de destacar que tampoco parece t&#243;xico sobre el n&#250;mero y actividad de los osteoblastos en el animal experimental a diferencia del aluminio 29&#46; La eliminaci&#243;n del lantano tiene lugar a trav&#233;s de la v&#237;a biliar y por transporte directo al lumen intestinal&#44; dependiendo m&#237;nimamente de la eliminaci&#243;n renal 30&#46; Aunque su absorci&#243;n intestinal es cuantitativamente mucho menor que la del aluminio &#40;1&#46;200-2&#46;000 veces menor&#41;&#44; son detectables niveles plasm&#225;ticos del elemento 30&#46; En estudios a m&#225;s largo plazo en pacientes tratados con varias dosis de lantano&#44; los niveles s&#233;ricos parec&#237;an alcanzar un plateau despu&#233;s de 2-3 semanas de tratamiento y despu&#233;s se manten&#237;an estables durante m&#225;s de dos a&#241;os de tratamiento continuado&#46; Aunque parece clara su escasa toxicidad sobre el hueso y no se han objetivado problemas en el SNC en los per&#237;odos de tratamiento comentados&#44; no existe experiencia reportada de la potencial acumulaci&#243;n en otros tejidos a largo plazo&#46; Bien tolerado en general&#44; como todos los quelantes su efecto secundario m&#225;s habitual son los s&#237;ntomas gastrointestinales &#40;similares al grupo con carbonato de calcio&#41; 27&#46; En un futuro probablemente sabremos del efecto de este novedoso captor de P sobre la calcificaci&#243;n vascular&#44; paratiroides&#44; progresi&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; etc&#46; In vitro&#44; el cloruro de lantano tiene propiedades anticalcificaci&#243;n&#47;antiateroscler&#243;ticas 31 por lo que ser&#237;a importante poder disponer de datos sobre el lantano y la progresi&#243;n de calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC&#46; 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 107 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; Otros captores no met&#225;licos como las sales de hierro se han usado como captores de P en algunos estudios limitados 32&#46; A pesar de la utilidad potencial del hierro en el paciente en programa de di&#225;lisis&#44; estos captores parecen tener una eficacia variable&#44; en general menor que el carbonato c&#225;lcico&#44; sin disminuir claramente los niveles de PTH&#44; aunque producen menos episodios de hipercalcemia como era esperable&#46; El colestilan &#40;MCI-196&#41; es una resina de intercambio&#44; usada como hipocolesterolemiante en Jap&#243;n&#44; que se ha mostrado &#250;til recientemente en el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes en di&#225;lisis en un estudio de s&#243;lo dos semanas33&#46; Por &#250;ltimo mencionar&#44; que dentro de las estrategias de tratamiento de la hiperfosfatemia&#44; f&#225;rmacos como la nicotinamida&#44; un inhibidor del transporte de P dependiente del sodio en el t&#250;bulo renal e intestino&#44; ha sido utilizado recientemente en un estudio cl&#237;nico en hemodi&#225;lisis&#44; observ&#225;ndose a los 3 meses una disminuci&#243;n de los niveles de P&#44; PTH y colesterol LDL&#44; as&#237; como un aumento de los niveles de colesterol HDL 34&#46; Tambi&#233;n ha sido planteada la posibilidad de dise&#241;ar drogas dirigidas a un potencial cotransportador Na-P o sensor de P en la gl&#225;ndula paratiroides 35&#46; En la siguiente contribuci&#243;n repasaremos el papel de los nuevos an&#225;logos de la vitamina D y los calcimim&#233;ticos&#44; entre otros aspectos del tratamiento&#44; en el contexto global de la estrategia actual de control del HPS en la ERC&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 1&#46; Llach F&#44; Bover J&#58; Renal Osteodystrophies&#46; En&#58; The Kidney 6&#170; edici&#243;n &#40;BM Brenner&#44; ed&#41;&#46; W&#46; B&#46; Saunders Company&#44; p&#46; 21032186&#44; 2000&#46; 2&#46; National Kidney Foundation&#58; K&#47;DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease&#46; Am J Kidney Dis 42 &#40;4 Supl&#46; 3&#41;&#58; S1-201&#44; 2003&#46; 3&#46; Rostand SG&#44; Drueke TB&#58; Parathyroid hormone&#44; vitamin D&#44; and cardiovascular disease in chronic renal failure&#46; Kidney Int 56 &#40;2&#41;&#58; 383-392&#44; 1999&#46; 4&#46; Block GA&#44; Klassen PS&#44; Lazarus JM&#44; Ofsthun N&#44; Lowrie EG&#44; Chertow GM&#58; Mineral metabolism&#44; mortality&#44; and morbidity in maintenance hemodialysis&#46; J Am Soc Nephrol 15 &#40;8&#41;&#58; 22082218&#44; 2004&#46; 5&#46; Young EW&#44; Akiba T&#44; Albert JM&#44; McCarthy JT&#44; Kerr PG&#44; Mendelssohn DC&#44; Jadoul M&#58; Magnitude and impact of abnormal mineral metabolism in hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study &#40;DOPPS&#41;&#46; Am J Kidney Dis 44 &#40;5 Supl&#46; 3&#41;&#58; 34-38&#44; 2004&#46; 6&#46; Ganesh SK&#44; Stack AG&#44; Levin NW&#44; Hulbert-Shearon T&#44; Port FK&#58; Association of elevated serum PO&#40;4&#41;&#44; Ca &#215; PO&#40;4&#41; product&#44; and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients&#46; J Am Soc Nephrol 12 &#40;10&#41;&#58; 21312138&#44; 2001&#44; 7&#46; Lundgren E&#44; Lind L&#44; Palmer M&#44; Jakobsson S&#44; Ljunghall S&#44; Rastad J&#46; Increased cardiovascular mortality and normalized serum calcium in patients with mild hypercalcemia followed up for 25 years&#46; Surgery 130 &#40;6&#41;&#58; 978-985&#44; 2001&#46; 8&#46; Avram MM&#44; Mittman N&#44; Myint MM&#44; Fein P&#58; Importance of low serum intact parathyroid hormone as a predictor of mortality in hemodialysis and peritoneal dialysis patients&#58; 14 years of prospective observation&#46; Am J Kidney Dis 38 &#40;6&#41;&#58; 1351-1357&#44; 2001&#46; 9&#46; Raggi P&#44; Boulay A&#44; Chasan-Taber S&#44; Amin N&#44; Dillon M&#44; Burke SK&#44; Chertow GM&#58; Cardiac calcification in adult hemodialysis patients&#46; A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease&#63; J Am Coll Cardiol 39 &#40;4&#41;&#58; 695-701&#44; 2002&#46; 10&#46; Raggi P&#44; Bommer J&#44; Chertow GM&#58; Valvular calcification in hemodialysis patients randomized to calcium-based phosphorus binders or sevelamer&#46; J Heart Valve Dis 13 &#40;1&#41;&#58; 134-141&#44; 2004&#46; 11&#46; Blacher J&#44; Guerin AP&#44; Pannier B&#44; Marchais SJ&#44; London GM&#58; Arterial calcifications&#44; arterial stiffness&#44; and cardiovascular risk in end-stage renal disease&#46; Hypertension 38 &#40;4&#41;&#58; 938-942&#44; 200&#46; 12&#46; Goldsmith D&#44; Ritz E&#44; Covic A&#58; Vascular calcification&#58; a stiff challenge for the nephrologist&#58; does preventing bone disease cause arterial disease&#63; Kidney Int 66 &#40;4&#41;&#58; 1315-33&#44; 2004&#46; 13&#46; Braun J&#44; Oldendorf M&#44; Moshage W&#44; Heidler R&#44; Zeitler E&#44; Luft FC&#58; Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients&#46; Am J Kidney Dis 27 &#40;3&#41;&#58; 394-401&#44; 1996&#46; 14&#46; Merke J&#44; Milde P&#44; Lewicka S&#44; Hugel U&#44; Klaus G&#44; Mangelsdorf DJ&#44; Haussler MR&#44; Rauterberg EW&#44; Ritz E&#58; Identification and regulation of 1&#44;25-dihydroxyvitamin D3 receptor activity and biosynthesis of 1&#44;25-dihydroxyvitamin D3&#46; Studies in cultured bovine aortic endothelial cells and human dermal capillaries&#46; J Clin Invest 83 &#40;6&#41;&#58; 1903-1915&#44; 1989&#46; 15&#46; Murphy WA Jr&#44; Nedden Dz D&#44; Gostner P&#44; Knapp R&#44; Recheis W&#44; Seidler H&#58; The iceman&#58; discovery and imaging&#46; Radiology 226 &#40;3&#41;&#58; 614-629&#44; 2003&#46; 16&#46; Stevens LA&#44; Djurdjev O&#44; Cardew S&#44; Cameron EC&#44; Levin A&#58; Calcium&#44; phosphate&#44; and parathyroid hormone levels in combination and as a function of dialysis duration predict mortality&#58; evidence for the complexity of the association between mineral metabolism and outcomes&#46; J Am Soc Nephrol 15 &#40;3&#41;&#58; 770-779&#44; 2004&#46; 17&#46; Mucsi I&#44; Hercz G&#44; Uldall R&#44; Ouwendyk M&#44; Francoeur R&#44; Pierratos A&#58; Control of serum phosphate without any phosphate binders in patients treated with nocturnal hemodialysis&#46; Kidney Int 53 &#40;5&#41;&#58; 1399-1404&#44; 1998&#46; 18&#46; Chertow GM&#44; Burke SK&#44; Raggi P for the Treat to Goal Working Group&#58; Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients&#46; Kidney Int 62 &#40;1&#41;&#58; 245-252&#44; 2002&#46; 19&#46; Herv&#225;s J&#44; Prados D&#44; Cerezo S&#58; Treatment of hyperphosphatemia with sevelamer hydrochloride in hemodialysis patients&#58; a comparison with calcium acetate&#46; Kidney Int 63 &#40;Supl&#46; 85&#41;&#58; S69-S72&#44; 2003&#46; 20&#46; Qunibi WY&#44; Hootkins RE&#44; McDowell LL&#44; Meyer MS&#44; Simon M&#44; Garza RO&#44; Pelham RW&#44; Cleveland MV&#44; Muenz LR&#44; He DY&#44; Nolan CR&#46; Treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients&#58; the Calcium Acetate Renagel Evaluation &#40;CARE Study&#41;&#46; Kidney Int 65 &#40;5&#41;&#58; 1914-1926&#44; 2004&#46; 20&#170;&#46; Garg JP&#44; Chasan-Taber S&#44; Blair A&#44; Plone M&#44; Bommer J&#44; Raggi P&#44; Chertow GM&#58; Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on uric acid concentrations in patients undergoing hemodialysis&#58; a randomized clinical trial&#46; Arthritis Rheum 52 &#40;1&#41;&#58; 290-295&#44; 2005&#46; 21&#46; Callister TQ&#44; Raggi P&#44; Cooil B&#44; Lippolis NJ&#44; Russo DJ&#46; Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography&#46; N Engl J Med 339 &#40;27&#41;&#58; 1972-1978&#44; 1998&#46; 22&#46; Cozzolino M&#44; Staniforth ME&#44; Liapis H&#44; Finch J&#44; Burke SK&#44; Dusso AS&#44; Slatopolsky E&#58; Sevelamer hydrochloride attenuates 107 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 108 J&#46; BOVER y cols&#46; 23&#46; 24&#46; 25&#46; 26&#46; 27&#46; 28&#46; 29&#46; kidney and cardiovascular calcifications in long-term experimental uremia&#46; Kidney Int 64 &#40;5&#41;&#58; 1653-1661&#44; 2003&#46; Katsumata K&#44; Kusano K&#44; Hirata M&#44; Tsunemi K&#44; Nagano N&#44; Burke SK&#44; Fukushima N&#58; Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats&#46; Kidney Int 64 &#40;2&#41;&#58; 441-50&#44; 2003&#46; Jara A&#44; Felsenfeld AJ&#44; Bover J&#44; Kleeman CR&#58; Chronic metabolic acidosis in azotemic rats on a high-phosphate diet halts the progression of renal disease&#46; Kidney Int 58 &#40;3&#41;&#58; 10231032&#44; 2000&#46; Lorenzo Sellares V&#44; Torres Ram&#237;rez A&#58; Management of hyperphosphataemia in dialysis patients&#58; role of phosphate binders in the elderly&#46; Drugs Aging 21 &#40;3&#41;&#58; 153-65&#44; 2004&#46; Joy MS&#44; Finn WF&#59; LAM-302 Study Group&#58; randomized&#44; double-blind&#44; placebo-controlled&#44; dose-titration&#44; phase III study assessing the efficacy and tolerability of lanthanum carbonate&#58; a new phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia&#46; Am J Kidney Dis 42 &#40;1&#41;&#58; 96-107&#44; 2003&#46; D&#39;Haese P&#44; Spasovski G&#44; Sikole A&#44; Hutchison A&#44; Freemont T&#44; Sulkova S&#44; Swanepoel C&#44; Pejanovic S&#44; Djukanovic L&#44; Balducci A&#44; Coen G&#44; Sulowicz W&#44; Ferreira A&#44; Torres A&#44; Curic S&#44; Popovic M&#44; Dimkovic N&#44; De Broe M&#58; A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate &#40;FosrenolTM&#41; and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients&#46; Kidney Int 63 &#40;Supl&#46; 85&#41;&#58; S73- S78&#44; 2003&#46; Hutchison AJ&#58; Improving phosphate-binder therapy as a way forward&#46; Nephrol Dial Transplant 19 &#40;Supl&#46; 1&#41;&#58; i19-24&#44; 2004&#46; Behets GJ&#44; Dams G&#44; Vercauteren SR&#44; Damment SJ&#44; Bouillon R&#44; De Broe ME&#44; D&#39;Haese PC&#58; Does the phosphate binder lant- 30&#46; 31&#46; 32&#46; 33&#46; 34&#46; 35&#46; 36&#46; hanum carbonate affect bone in rats with chronic renal failure&#63; J Am Soc Nephrol 15 &#40;8&#41;&#58; 2219-2228&#44; 2004&#46; Behets GJ&#44; Verberckmoes SC&#44; D&#39;Haese PC&#44; De Broe ME&#58; Lanthanum carbonate&#58; a new phosphate binder&#46; Curr Opin Nephrol Hypertens 13 &#40;4&#41;&#58; 403-409&#44; 2004&#46; Kramsch DM&#44; Aspen AJ&#44; Apstein CS&#58; Suppression of experimental atherosclerosis by the Ca&#43;&#43;-antagonist lanthanum&#46; Possible role of calcium in atherogenesis&#46; J Clin Invest 65 &#40;5&#41;&#58; 967-981&#44; 1980&#46; Yang WC&#44; Yang CS&#44; Hou CC&#44; Wu TH&#44; Young EW&#44; Hsu CH&#58; An open-label&#44; crossover study of a new phosphate-binding agent in haemodialysis patients&#58; ferric citrate&#46; Nephrol Dial Transplant 17 &#40;2&#41;&#58; 265-270&#44; 2002&#46; Kurihara S&#44; Tsuruta Y&#44; Akizawa T&#58; Effect of MCI-196 &#40;colestilan&#41; as a phosphate binder on Hyperphosphatemia in haemodialysis patients&#58; a double-blind&#44; placebo controlled&#44; short-term trial&#46; Nephrol Dial Transplant 20 &#40;2&#41;&#58; 424-430&#44; 2005&#46; Takahashi Y&#44; Tanaka A&#44; Nakamura T&#44; Fukuwatari T&#44; Shibata K&#44; Shimada N&#44; Ebihara I&#44; Koide H&#58; Nicotinamide suppresses Hyperphosphatemia in hemodialysis patients&#46; Kidney Int 65 &#40;3&#41;&#58; 1099-1104&#44; 2004&#46; Miyamoto K&#44; Tatsumi S&#44; Morita K&#44; Takeda E&#58; Does the parathyroid &#171;see&#187; phosphate&#63; Nephrol Dial Transplant 13 &#40;11&#41;&#58; 2727-2729&#44; 1998&#46; Clase CM&#44; Norman GL&#44; Beecroft ML&#44; Churchill DN&#58; Albumin-corrected calcium and ionized calcium in stable haemodialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant 15 &#40;11&#41;&#58; 18411846&#44; 2000&#46; NOTICIAS 1&#46;&#170; Jornada de la AIRG-E 29 octubre 2005 Colegio Oficial de Arquitectos&#46; Barcelona PREPROGRAMA &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; Presentaci&#243;n AIRG-E Las enfermedades renales hereditarias Poliquistosis renal autos&#243;mica dominante S&#237;ndrome de Alport Poliquistosis renal autos&#243;mica receiva Cistinosis La insuficiencia renal cr&#243;nica en la infancia Aspectos psicol&#243;gicos del enfermo renal Intercambios de experiencias entre los asistentes 108 </3>"
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Nuevas estrategias terapéuticas para el hiperparatiroidismo secundario en diálisis (I):nuevos conceptos, nuevos tratamientos
J. Bover, F. Ortiz-Herbener, J. Ballarín, E. Andrés, P. Barceló
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analizando las gu&#237;as m&#225;s actuales &#40;K&#47;DOQI&#41;&#44; definiendo las implicaciones generales de la hiperfosfatemia y describiendo nuestra actitud terap&#233;utica en relaci&#243;n a los captores del f&#243;sforo&#46; Dada la atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular y sus efectos pleiotr&#243;picos&#44; consideramos el sevelamer como el captor de elecci&#243;n aunque a&#250;n no haya demostrado una mejor&#237;a en la supervivencia&#44; limitando en cualquier caso el uso de captores de calcio a 1&#46;000-1&#46;500 mg&#47;d&#237;a de calcio elemento&#46; El carbonato de lantano es una importante alternativa terap&#233;utica de futuro&#44; especialmente si se aclaran los problemas de seguridad relacionados con la potencial acumulaci&#243;n del metal&#46; Las sales de hierro y los m&#225;s recientes colestil&#225;n y nicotinamida pueden tambi&#233;n jugar pr&#243;ximamente un papel&#46; Del eficiente control del f&#243;sforo&#44; con una sola droga o varias en combinaci&#243;n&#44; depende hoy no s&#243;lo el &#233;xito del tratamiento del HPS sino tambi&#233;n el control de complicaciones graves asociadas a la di&#225;lisis&#46; Palabras clave&#58; Hiperparatiroidismo secundario&#46; Enfermedad renal cr&#243;nica&#46; F&#243;sforo&#46; Fosfato&#46; Quelantes&#46; Captores&#46; Sevelamer&#46; Lantano&#46; Di&#225;lisis&#46; NEW THERAPY STRATEGIES IN SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM ON DIALYSIS &#40;I&#41;&#58; NEW CONCEPTS&#46; NEW TREATMENTS SUMMARY Secondary hyperparathyroidism &#40;SHP&#41; is still an early and frequent complication of chronic renal disease &#40;CRD&#41;&#46; Currently&#44; CRD is an independent cardiovascular risk factor&#44; and calcium-phosphorus metabolism is one of the modifiable related factors&#46; In this first article&#44; we summarize the recent SHP treatment paradigm shift in dialysis patients&#44; derived from the better knowledge and understanding of vascular calcification&#46; We analyze the most recent guidelines &#40;K&#47;DOQI&#41;&#44; and describe the general implications of hyperphosphatemia&#44; as well as our therapeutic approach with phosphorus-binders&#46; Since sevelamer additionally presents some pleiotropic effects and it attenuates the progression of vascular calcification&#44; we consider it in the first-line of treatment despite it is not yet demonstrated a survival benefit&#46; We also minimize the use of elemental calcium to a maximum of 1&#44;000 to 1&#44;500 mg&#47;day&#46; Lanthanum carbonate may well be an important therapeutic agent in the near future&#44; especially if security concerns related to metal accumu100 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 101 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; lation are overcome&#46; Ferric citrate&#44; colestilan and nicotinamide may soon play a role&#46; All these drugs&#44; isolated or in combination&#44; are important in the treatment of SHP since a great deal of its success and the avoidance of some dialysis-related complications depend on an efficient phosphorus control&#46; Key words&#58; Secondary hyperparathyroidism&#46; Chronic renal disease&#46; Phosphorus&#46; Phosphate&#46; Binders&#46; Sevelamer&#46; Lanthanum&#46; Dialysis&#46; INTRODUCCI&#211;N El hiperparatirodismo secundario &#40;HPS&#41; sigue siendo una complicaci&#243;n frecuente y precoz de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; 1&#44; 2&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os hemos aprendido que&#44; m&#225;s all&#225; de las manifestaciones variables de la osteodistrofia renal y los efectos pleiotr&#243;picos o t&#243;xicos de la PTH y&#47;o vitamina D 1&#44; 3&#44; las alteraciones del metabolismo mineral est&#225;n relacionadas con la inaceptablemente elevada mortalidad de los pacientes en di&#225;lisis 4-6&#44; especialmente los incrementos de f&#243;sforo &#40;P&#41;&#44; calcio &#40;Ca&#41;&#44; producto Ca &#215; P y&#44; de un modo m&#225;s complejo&#44; la PTH&#46; El hiperparatiroidismo primario ha sido tambi&#233;n reconocido como factor de riesgo cardiovascular 7&#44; as&#237; como el hipoparatiroidismo relativo en la ERC8&#46; La calcificaci&#243;n extraesquel&#233;tica&#44; especialmente vascular-valvular&#44; han sido sugeridas como el nexo com&#250;n 9-11&#44; aunque esta hip&#243;tesis es a&#250;n en parte especulativa&#46; Independientemente del mecanismo intr&#237;nseco&#44; la ERC se debe considerar como un factor de riesgo cardiovascular independiente y el metabolismo Ca-P es uno de sus factores inherentes modificables&#46; En esta presentaci&#243;n centraremos nuestra exposici&#243;n en los pacientes en di&#225;lisis&#46; Los niveles referidos de Ca --que deber&#225;n entenderse siempre como corregidos para los niveles de alb&#250;mina-- y P se expresar&#225;n en mg&#47;dL porque son las m&#225;s habituales entre los nefr&#243;logos de nuestro pa&#237;s&#46; Los niveles de PTH corresponden a los niveles de PTH intacta cl&#225;sicos en pg&#47;mL&#46; NUEVOS CONCEPTOS&#58; CALCIFICACI&#211;N VASCULAR ACTIVA Durante los &#250;ltimos a&#241;os se ha producido una explosi&#243;n en el inter&#233;s por la calcificaci&#243;n 12&#46; Asimismo&#44; se han ilustrado en la literatura asociaciones entre osteopenia-osteoporosis y calcificaci&#243;n vascular&#44; incluso en pacientes ur&#233;micos 13&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que las c&#233;lulas endoteliales y las c&#233;lulas musculares lisas vasculares expresan el receptor de la PTH y de la vitamina D&#44; y las endoteliales presentan incluso actividad enzim&#225;tica 1- para la s&#237;ntesis de calcitriol 14&#44; cre&#225;ndose as&#237; un complejo sistema local paracrino-endocrino de indudable importancia&#46; Sobre la fisiopatolog&#237;a de los distintos tipos de calcificaci&#243;n y los mecanismos patog&#233;nicos asociados a los procesos activos de calcificaci&#243;n referimos al lector a las contribuciones del Dr&#46; G&#46; London y T&#46; Dr&#252;eke en este mismo n&#250;mero&#46; Las calcificaciones no s&#243;lo emergen como factor pron&#243;stico en los pacientes en di&#225;lisis sino que &#233;stas pueden ser influidas con sus distintos tratamientos&#44; pero debemos tambi&#233;n tener en cuenta que tanto la edad como la diabetes est&#225;n asociadas a un incremento de ambos tipos de calcificaci&#243;n y que estas poblaciones son cada vez m&#225;s prevalentes en las unidades de di&#225;lisis&#44; al igual que son m&#225;s numerosos los pacientes con mayor n&#250;mero de condiciones com&#243;rbidas&#46; Por todo ello no es posible asegurar que la calcificaci&#243;n vascular es un fen&#243;meno nuevo y s&#243;lo relacionado al mal uso de los tratamientos del HPS 12&#44; 15&#46; De todos modos&#44; e independientemente de las causas&#44; no hay evidencia de que la calcificaci&#243;n vascular sea reversible por lo que la estrategia terap&#233;utica sobre las calcificaciones debe comenzar por la prevenci&#243;n&#46; CAMBIO DE ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO&#58; GUIAS K&#47;DOQI Por las razones mencionadas&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha producido un cambio en las preferencias y objetivos de tratamiento de la osteodistrofia renal &#40;tabla I&#41;&#46; Tras la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a que public&#243; las Normas de Actuaci&#243;n Cl&#237;nica &#40;NAC&#41; en 1999&#44; y las Gu&#237;as Europeas y Australianas &#40;2000&#41;&#44; en octubre del 2003 la National Kidney Foundation publica las K&#47;DOQI &#40;Kidney Disease Outcomes Quality Initiative&#41; sobre metabolismo y enfermedad &#243;sea en la ERC2&#46; En estas gu&#237;as&#44; los objetivos de tratamiento en pacientes en estadio 5 &#40; &#60; 15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m2&#41; se muestran en la tabla II&#46; Incluimos en esta tabla como orientaci&#243;n las referencias diarias recomendadas desde el punto de vista nutricional&#46; Aunque estas gu&#237;as americanas son ciertamente criticables&#44; suponen el mayor esfuerzo de revisi&#243;n y estandarizaci&#243;n estructurada y sistem&#225;tica realizada nunca en este campo&#44; public&#225;ndose por primera vez 101 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 102 J&#46; BOVER y cols&#46; Tabla I&#46; Cambios de estrategia de tratamiento del HPS Actual P como objetivo principal de tratamiento&#46; PTH como objetivo &#171;secundario&#187;&#46; Evitar exceso de supresi&#243;n de PTH &#40;mortalidad asociada tambi&#233;n a niveles bajos de PTH&#41;&#46; PTH quiz&#225; no es un buen marcador de remodelado &#243;seo con los tratamientos del HPS &#40;necesidad de otros marcadores m&#225;s precisos&#63;&#41; Niveles estrictamente normales &#40;incluso bajos&#41; de calcio s&#233;rico como objetivo Limitaci&#243;n uso de captores de P con Ca Uso selectivo de la vitamina D Uso preferente de los nuevos an&#225;logos Ca &#215; P &#60; 55 &#42; Disponibilidad de nuevos f&#225;rmacos&#58; sevelamer&#44; lantano&#44; paricalcitol y derivados de la vitamina D&#44; calcimim&#233;ticos y otros Probablemente las estrategias de tratamiento debieran ser distintas en el paciente joven o anciano&#44; a&#250;n a igualdad de datos bioqu&#237;micos Previo PTH como objetivo principal de tratamiento Tratamiento agresivo de la PTH &#40;dudas sobre la consideraci&#243;n de la enfermedad adin&#225;mica del hueso como una &#171;enfermedad&#187;&#41; PTH considerada como buen marcador de remodelado &#243;seo Niveles altos de calcio s&#233;rico como objetivo terap&#233;utico Uso agresivo de captores de P con Ca Uso liberal de la vitamina D para frenar la PTH y elevar el calcio s&#233;rico Ca &#215; P &#60; 72 &#40;&#171;cifra m&#225;gica&#187;&#41; F&#225;rmacos cl&#225;sicos&#58; Calcio &#40;magnesio&#41;&#44; aluminio&#44; alfa-calcidiol y calcitriol Edad irrelevante P &#61; F&#243;sforo&#59; Ca &#61; Calcio&#59; PTH &#61; Hormona paratiroidea&#59; HPS &#61; Hiperparatiroidismo secundario&#46; &#42; Ver gu&#237;as de la National Kidney Foundation &#40;tabla 2&#41;&#46; unos algoritmos de tratamiento m&#225;s all&#225; de las recomendaciones objetivo&#46; Cada uno de los 4 par&#225;metros fundamentales &#40;P&#44; Ca&#44; Ca &#215; P y PTH&#41; puede defenderse de un modo aislado a partir de los datos de la literatura&#44; pero la dificultad de cumplir con todos los objetivos al mismo tiempo es enorme 5&#46; Recientemente&#44; en el contexto del estudio DOPPS &#40;Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study&#41; se muestra que s&#243;lo el 5&#44;5&#37; de los pacientes cumplen los 4 par&#225;metros de las K&#47;DOQI y el 17&#44;8&#37; ninguno de ellos 5&#46; Otro dato a destacar&#44; bien conocido por otra parte&#44; es el elevado porcentaje de pacientes con niveles bajos de PTH &#40;casi el 50&#37;&#41; y que la mayor&#237;a de pacientes fuera de las recomendaciones se encuentran en los rangos altos de Ca y P 5&#46; Esta combinaci&#243;n de par&#225;metros&#44; hipercalcemia e hiperfosfatemia&#44; tanto con disminuci&#243;n como con aumento de PTH&#44; parece la m&#225;s delet&#233;rea en relaci&#243;n al riesgo cardiovascular&#44; al igual que todas las combinaciones con P &#62; 5&#44;5 mg&#47;dL 16&#46; En un an&#225;lisis reciente&#44; con las limitaciones pero tambi&#233;n con las ventajas que supone el acceso a una gran base de datos de m&#225;s de 40&#46;000 pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; Block y cols&#46;4 mostraron que los 102 pacientes con mayor riesgo relativo de muerte eran los pacientes con PTH menor de 150 pg&#47;mL y se apreciaba tambi&#233;n una disminuci&#243;n de la mortalidad con niveles &#62; 300 pg&#47;mL&#46; Los niveles bajos de PTH se han relacionado en otros estudios no s&#243;lo con hipercalcemia por disminuci&#243;n de la capacidad tamp&#243;n del hueso&#44; sino tambi&#233;n con un aumento de morbi-mortalidad en pacientes en di&#225;lisis 8&#46; Del mismo modo se ha descrito la presencia de una relaci&#243;n mortalidad-PTH en forma de J o U&#44; con mortalidad creciente en ambos extremos 6&#44; 8&#46; Sin embargo&#44; en el an&#225;lisis multivariante&#44; s&#243;lo se observa un incremento de mortalidad con niveles de PTH superiores a 600 pg&#47;mL y especialmente &#62; 900 pg&#47;mL tras ajuste por m&#250;ltiples par&#225;metros &#40;y sin aumento de mortalidad para niveles de PTH &#60; 150&#41; &#40;fig&#46; 1A&#41;&#46; Esta gran diferencia en la interpretaci&#243;n de resultados estad&#237;sticos se explica por encontrarse los niveles de PTH mayores entre los pacientes j&#243;venes&#44; mujeres y no diab&#233;ticos4 &#46; Durante estos &#250;ltimos a&#241;os&#44; los notables avances en el conocimiento que se han producido pueden convertir pronto estas gu&#237;as en obsoletas&#46; La aparici&#243;n de los calcimim&#233;ticos ciertamente deber&#225;n 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 103 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; Tabla II&#46; Valores de referencia aconsejados en las gu&#237;as K&#47;DOQI en los pacientes con ERC y aclaramiento &#60; 15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m2 K-DOQI 2003 &#40;2&#41; F&#243;sforo Control mensual&#42; 1&#44;13-1&#44;78 mmol&#47;L &#40;3&#44;5-5&#44;5 mg&#47;dL&#41; evidencia Gu&#237;as Europeas 2000 1&#44;48-1&#44;80 mmol&#47;L &#40;4&#44;6-5&#44;6 mg&#47;dL&#41; Calcio total corregido&#38; Control mensual&#42; &#171;Hipercalcemia&#187; 2&#44;10-2&#44;37 mmol&#47;L&#38; &#40;8&#44;4-9&#44;5 mg&#47;dL&#41; &#62; 2&#44;55 mmol&#47;L &#40;&#62; 10&#44;2 mg&#47;dL&#41; opini&#243;n 2&#44;20-2&#44;75 mmol&#47;L &#40;8&#44;8-11 mg&#47;dL&#41; Ca x P Control mensual&#42; PTH intacta&#35; Control trimestral&#42; &#60; 4&#44;44 mmol2&#47;L2 &#40; &#60; 55 mg2&#47;dL2&#41; 150-300 pg&#47;mL &#40;15&#44;9-31&#44;8 pmol&#47;L&#41; m&#225;ximo 1&#46;500 mg &#40;2&#46;000 mg de todas las fuentes&#41; 1&#46;000-1&#46;200 mg de Calcio &#40;seg&#250;n edad&#41; &#36; 200-600 UI Vitamina D seg&#250;n edad &#40;m&#225;ximo 2&#46;000 UI &#47;d&#237;a&#41;&#36; evidencia evidencia 85-170 pg&#47;mL Ingesta diaria de calcio elemental Cantidades diarias recomendadas de Calcio y Vitamina D para la poblaci&#243;n general&#36; K-DOQI &#61; Kidney-Dialysis Outcome Quality Initiative &#40;2&#41;&#46; &#42; En condiciones estables Ca &#61; Calcio&#46; &#38;M&#225;s en concreto se menciona que los niveles de calcio corregido deber&#237;an mantenerse en el rango normal del laboratorio usado&#44; aunque con preferencia su margen bajo&#46; El calcio puede corregirse por la alb&#250;mina s&#233;rica seg&#250;n la ecuaci&#243;n cl&#225;sicamente usada en la poblaci&#243;n general &#40;calcio ajustado &#40;mg&#47;dl&#41; &#61; calcio medido &#40;mg&#47;dl&#41; &#43; &#91;4&#44;0 &#173; Alb&#250;mina &#40;g&#47;dl&#41; x 0&#44;8&#41;&#93; &#243; la ecuaci&#243;n validada en pacientes en hemodi&#225;lisis &#40;calcio ajustado &#40;mg&#47;dl&#41; &#61; calcio medido &#40;mg&#47;dl&#41; &#43; &#91;0&#44;0176 x &#40;34 &#173; Alb&#250;mina &#40;g&#47;dl&#41;&#93; &#40;36&#41;&#46; P &#61; F&#243;sforo&#59; PTH &#61; Hormona paratiroidea &#35; No se hace referencia a las determinaciones de PTH &#171;entera&#187; o &#171;bio-PTH&#187; que todav&#237;a no han demostrado su superioridad ni su uso est&#225; extendido&#46; Conversi&#243;n de niveles s&#233;ricos de Calcio&#58; 10 mg&#47;dl &#61; 5 mEq&#47;L &#61; 2&#44;5 mmol&#47;l Conversi&#243;n niveles de P&#58; P &#40;mmol&#47;L&#41; &#61; P &#40;mg&#47;dL&#41; x 0&#44;3229 &#36; Dietary Referente Intakes for Calcium&#44; Phosphorous&#44; Magnesium&#44; Vitamin D and Fluoride &#40;1997&#41;&#46; www&#46;nap&#46;edu&#46; The National Academies Press tener un impacto sobre ellas&#46; Recientemente&#44; del an&#225;lisis estratificado &#40;definido a priori&#41; de esa misma base de datos 4&#44; ya los niveles de P &#62; 5 mg&#47;dl se asociaron significativamente a un aumento de mortalidad tras ajuste por m&#250;ltiples variables&#46; Los niveles bajos de P se asociaban a un aumento de la mortalidad&#44; por su relaci&#243;n con la edad de los pacientes&#44; pero no eran significativos tras ajuste multivariable &#40;fig&#46; 1B&#41;&#46; De un modo parecido&#44; las concentraciones de calcio s&#233;rico &#60; 8&#44;5 mg&#47;dL se asociaban a mayor mortalidad como se hab&#237;a descrito previamente&#59; sin embargo la correcci&#243;n por la alb&#250;mina s&#233;rica y el ajuste multivariante muestran que las concentraciones de calcio corregidas por la alb&#250;mina presentaban un aumento monot&#243;nico del riesgo relativo de mortalidad entre las distintas concentraciones de calcio &#40;4&#41; &#40;fig&#46; 1C&#41;&#46; El producto calcio-f&#243;sforo &#40;Ca x P&#41; &#62; 50 mg2&#47;dL2 ya se asociaba tambi&#233;n a un aumento de mortalidad comparado con la referencia basal de 40-45 mg2&#47;dL2&#46; En cualquier caso&#44; sean las gu&#237;as m&#225;s o menos adecuadas&#44; precisas&#44; con objetivos conseguibles o actualizables&#44; el an&#225;lisis combinado de estos estudios parece reforzar la idea de que el control del P y Ca parece m&#225;s importante&#44; en primer t&#233;rmino&#44; que el propio control de la PTH &#40;nuevo &#171;trade-off&#187; terap&#233;utico&#41; pues la relaci&#243;n entre la mortalidad y P o Ca parece m&#225;s consistente &#40;o menos compleja&#41; que la asociada a la PTH&#46; Sin embargo&#44; no debemos olvidar que del adecuado control de la PTH se derivar&#225; 103 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 104 J&#46; BOVER y cols&#46; A Riesgo relativo de muerte 1&#44;5 1 0&#44;5 0 &#60; 150 150-300 RR&#58; PTH Sin ajustar Ajuste multivariable 300-600 &#62; 600 Concentraci&#243;n de PTH en plasma &#40;pg&#47;mL&#41; B Riesgo relativo de muerte 3 2&#44;5 2 1&#44;5 1 0&#44;5 0 <3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9 &#62; 11 Sin ajustar Ajuste multivariable RR&#58; F&#211;SFORO Concentraci&#243;n de f&#243;sforo s&#233;rico &#40;mg&#47;dL&#41; C Riesgo relativo de muerte 1&#44;5 1 0&#44;5 0 &#60; 8&#44;0 9&#44;5-10&#44;0 8&#44;0-8&#44;5 8&#44;5-9&#44;0 9&#44;0-9&#44;5 10&#44;0-10&#44;5 10&#44;5-11&#44;0 &#62; 11&#44;0 Sin ajustar Ajuste multivariable RR&#58; CALCIO Fig&#46; 1&#46;--Riesgos Relativos &#40;RR&#41; categorizados por niveles de hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; &#40;A&#41;&#44; f&#243;sforo &#40;B&#41; y calcio s&#233;ricos &#40;C&#41;&#46; El ajuste multivariable hace referencia a ajuste por edad&#44; sexo&#44; raza&#44; diabetes&#44; a&#241;os en di&#225;lisis&#44; peso corporal&#44; tasa de reducci&#243;n de urea&#44; alb&#250;mina s&#233;rica&#44; creatinina&#44; urea predi&#225;lisis&#44; bicarbonato&#44; colesterol&#44; hemoglobina&#44; ferritina y aluminio &#40;Modificado de Block y cols&#46;4&#41;&#46; Concentraci&#243;n de calcio s&#233;rico &#40;mg&#47;dL&#41; el evitar el posible &#171;escape tumoral&#187; de la gl&#225;ndula paratiroidea que&#44; en &#250;ltimo t&#233;rmino&#44; tambi&#233;n condicionar&#237;a la presencia de incrementos de Ca y&#47;o P&#46; AVANCES TERAP&#201;UTICOS De un modo gen&#233;rico podemos resumir las nuevas alternativas terap&#233;uticas m&#225;s importantes en los nue104 vos captores de f&#243;sforo sin calcio ni aluminio&#44; los nuevos an&#225;logos de la vitamina D y&#44; recientemente aprobados en los Estados Unidos y pronto en Espa&#241;a&#44; los calcimim&#233;ticos&#46; Como es de suponer&#44; siendo el sistema Ca-P un sistema tan cerrado e interrelacionado&#44; cada uno de estos grupos farmacol&#243;gicos presenta sus propias ventajas e inconvenientes&#46; Este es el motivo fundamental por el que actualmente no existe ning&#250;n consenso claro en el tratamiento y el 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 105 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; nefr&#243;logo cl&#237;nico se encuentra ante dificultades para integrar toda la informaci&#243;n&#46; En esta primera parte presentaremos los nuevos captores y f&#225;rmacos destinados al control del P&#44; y en la segunda nos centraremos en los otros dos grupos y una miscel&#225;nea de consideraciones&#46; Asimismo&#44; cada uno de estos grupos se acompa&#241;ar&#225; de la informaci&#243;n m&#225;s relevante desde el punto de vista cl&#237;nico como experimental que incluir&#225; tambi&#233;n&#44; brevemente en funci&#243;n de lo conocido&#44; el efecto de los f&#225;rmacos sobre la calcificaci&#243;n vascular&#44; la gl&#225;ndula paratiroides&#44; el hueso&#44; la progresi&#243;n de enfermedad renal y supervivencia&#46; La ausencia de an&#225;lisis comparativos entre los distintos f&#225;rmacos hace imposible establecer ning&#250;n tipo de preferencia objetiva de uno sobre otro en la actualidad&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; no obstante&#44; se ha visto una discreta mejor&#237;a en el cumplimiento de las K&#47;DOQI&#44; probablemente gracias a la extensi&#243;n de su conocimiento en la comunidad nefrol&#243;gica y&#44; necesariamente&#44; a la aparici&#243;n de estos nuevos agentes 5&#46; Nuevos captores del P Como la reducci&#243;n del P en la dieta y la di&#225;lisis convencional no son suficientes para restaurar la homeostasis de P&#44; casi siempre es necesario disminuir su absorci&#243;n intestinal mediante el uso de captores de P&#44; especialmente si no queremos limitar excesivamente el aporte proteico a los pacientes &#40;15 mg de P&#47;g de prote&#237;na de media&#41;&#46; En caso de considerarse la di&#225;lisis como tratamiento activo de la hiperfosfatemia&#44; el aumento de la frecuencia de di&#225;lisis resulta siempre m&#225;s efectiva que alargar las sesiones&#44; especialmente las di&#225;lisis nocturnas a bajo flujo durante 5-7 d&#237;as&#47;semana 17&#46; Seg&#250;n es opini&#243;n del Comit&#233; de expertos de las K&#47;DOQI tanto los captores con calcio como los captores sin calcio ni aluminio &#40;sevelamer u otros&#41; pueden usarse como primera opci&#243;n farmacol&#243;gica en el tratamiento de la hiperfosfatemia&#44; pudiendo adem&#225;s combinarse para conseguir el objetivo terap&#233;utico&#46; Sin embargo&#44; si el paciente est&#225; hipercalc&#233;mico &#40;&#62; 10&#44;2 mg&#47;dL&#41; o con niveles de PTH &#60; 150 pg&#47;mL es evidencia que no deber&#237;an prescribirse captores con calcio&#46; Tampoco se deber&#237;an prescribir a los pacientes que presentan calcificaciones severas &#40;K&#47;DOQI&#41;&#44; pero creemos que hoy no deber&#237;an administrarse a ning&#250;n paciente con indicios de calcificaci&#243;n&#46; La principal ventaja de los nuevos captores de P es que permitir&#237;an controlar el P s&#233;rico sin aumentar los niveles de Ca&#46; Debe recordarse que tambi&#233;n es opini&#243;n de los mismos expertos que la dosis total de calcio elemental proporcionada por los captores no deber&#237;a sobrepasar los 1&#46;500 mg&#47;d&#237;a&#44; e incluyendo el calcio de la dieta u otros aportes &#40;cereales&#44; leche fortificada&#44; Res&#237;n Calcio&#174;&#44; etc&#46;&#41; no deber&#237;a sobrepasar los 2&#46;000 mg&#47;d&#237;a&#46; Como hemos mencionado con anterioridad&#44; si bien el objetivo terap&#233;utico es alcanzar niveles de P &#60; 5&#44;5 mg&#47;dL&#44; datos epidemiol&#243;gicos recientes aconsejar&#237;an el descenso de los niveles de P &#60; 5 mg&#47;dL &#40;fig&#46; 1B&#41;4&#46; a&#41; Captores de P no met&#225;licos&#58; Sevelamer vs captores con Calcio Sevelamer &#40;Renagel&#174;&#41; es un pol&#237;mero no absorbible&#44; sin calcio ni metal&#44; que disminuye eficazmente los niveles de P y el producto Ca &#215; P 18&#44; 19&#46; Disminuye tambi&#233;n los niveles de PTH&#44; pero su efecto sobre el control bioqu&#237;mico del HPS es menos consistente 18-20&#46; En el estudio &#171;Treat to Goal&#187;&#44; comparando los resultados de 200 pacientes tratados con sevelamer y captores de P basados en calcio 18&#44; los pacientes tratados con acetato o carbonato presentaron concentraciones de calcio s&#233;rico y episodios de hipercalcemia m&#225;s frecuentes&#46; El n&#250;mero de sujetos en el rango de PTH &#60; 150 pg&#47;mL era mayor&#44; a pesar de un aumento del uso de vitamina D en el grupo tratado con sevelamer&#46; La importancia de este estudio radica especialmente en el hecho de que sevelamer es el &#250;nico captor de P &#40;de hecho el &#250;nico f&#225;rmaco&#41; que ha mostrado una atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n coronaria y a&#243;rtica en pacientes en hemodi&#225;lisis 13&#44; 18 &#40;posteriormente descrito a nivel valvular&#41; 10&#46; El aumento de la calcificaci&#243;n observado fue del 25 y 28&#37; a las 52 semanas de tratamiento con captores de P basados en Ca en las arterias coronarias y aorta&#44; respectivamente&#44; &#40;en comparaci&#243;n al 6 y 5&#37; de los pacientes tratados con sevelamer&#41; 18&#46; Sevelamer es el &#250;nico captor de P comercializado que disminuye significativamente el colesterol-LDL como consecuencia de su efecto secuestrador de sales biliares en el intestino 18&#44; 19&#46; Ocasionalmente se han descrito aumentos en el colesterol HDL 19&#46; Adem&#225;s&#44; cada vez disponemos de m&#225;s informaci&#243;n sobre los m&#250;ltiples efectos pleiotr&#243;picos de sevelamer&#44; destacando la reducci&#243;n de marcadores de inflamaci&#243;n&#44; &#225;cido &#250;rico y par&#225;metros de estr&#233;s oxidativo&#44; aunque &#233;stos deben confirmarse 12&#44; 20a&#46; Se desconoce si la atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n se debe en &#250;ltimo t&#233;rmino a la ausencia de aporte de calcio y carga alcalina o a alguno de estos otros efectos del f&#225;rmaco&#46; La relaci&#243;n entre la reducci&#243;n de colesterol &#40;y quiz&#225; inflamaci&#243;n&#41; con el descenso de progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n ha sido recientemente descrita en pacientes no renales tratados con estatinas 21&#44; pero el efecto beneficioso de &#233;stas en el paciente renal no est&#225; a&#250;n claramente demostrado&#46; A nivel experimental cabe destacar que el sevelamer ha mostrado un menor dep&#243;sito de calcio en el 105 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 106 J&#46; BOVER y cols&#46; ri&#241;&#243;n&#44; disminuci&#243;n de la fibrosis y progresi&#243;n de la funci&#243;n renal&#46; Asimismo se ha observado una menor calcificaci&#243;n mioc&#225;rdica&#44; a&#243;rtica y renal en un modelo de uremia prolongado sin afectar a los niveles de colesterol 22&#46; En otros modelos experimentales&#44; sevelamer inhibi&#243; la proliferaci&#243;n paratiroidea o mejor&#243; la calcificaci&#243;n de la media a&#243;rtica y par&#225;metros de osteodistrofia 23&#46; Los problemas m&#225;s importantes asociados al sevelamer son la intolerancia intestinal&#44; el n&#250;mero de comprimidos a ingerir&#44; la asociaci&#243;n con acidosis metab&#243;lica y el precio del producto que limita su uso en muchos pa&#237;ses y en determinados pacientes &#40;medicaci&#243;n oral&#41;&#46; Se ha comentado que su uso es m&#225;s caro que la combinaci&#243;n acetato c&#225;lcico-estatina 20&#44; al menos en Estados Unidos&#46; Parte del efecto proacid&#243;tico del sevelamer se produce por la retirada de carbonato o acetato de calcio&#44; pero es una mol&#233;cula que contiene cloro por lo que puede dar lugar a acidosis metab&#243;lica per se&#44; aunque no necesariamente &#233;ste debe ser un efecto negativo desde el punto de vista de la calcificaci&#243;n 24&#46; En algunos estudios se ha sugerido usar suplementos de calcio en los pacientes tratados con sevelamer&#46; Sin embargo&#44; en el &#250;nico estudio comparativo a doble ciego realizado entre acetato de calcio y sevelamer &#40;CARE &#61; &#171;Calcium Acetate Renagel Evaluation&#41; 20&#44; el control de la PTH fue similar&#46; En este estudio se compar&#243; la eficacia de ambos captores a doble ciego en un per&#237;odo limitado de 8 semanas&#46; El acetato de calcio se mostr&#243; superior al sevelamer aunque usando 1&#44;75 g de calcio elemento de media&#44; que son cantidades muy superiores a las recomendadas en las gu&#237;as K&#47;DOQI y a las que en el &#171;Treat to Goal&#187; provocaban aumento de calcificaci&#243;n vascular 18&#46; En la actualidad en nuestro hospital consideramos el sevelamer como tratamiento captor de elecci&#243;n en la mayor&#237;a de pacientes en di&#225;lisis&#44; aunque es a menudo combinado con calcio sin sobrepasar los 1&#46;0001&#46;500 mg&#47;d&#237;a&#46; Aunque la decisi&#243;n de favorecer el uso del sevelamer es discutible&#44; y ciertamente es necesario un estudio aleatorizado prospectivo que eval&#250;e en &#250;ltimo t&#233;rmino la hospitalizaci&#243;n y&#47;o supervivencia de los pacientes&#44; la atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular demostrada con sevelamer es un marcador subrogado lo suficientemente importante como para que consider&#225;ramos adoptarlo de primera elecci&#243;n incluso en el anciano &#40;subpoblaci&#243;n con mayor tendencia a presentar enfermedad adin&#225;mica y calcificaci&#243;n vascular&#41; 25&#46; b&#41; Captores de P met&#225;licos&#58; Lantano y otros El carbonato de Lantano &#40;Fosrenol&#174;&#41; es un captor de P sin calcio ni aluminio recientemente desarro106 llado y pr&#243;ximo a su comercializaci&#243;n en Espa&#241;a en forma de comprimidos masticables&#46; Se ha demostrado su eficacia como captor del P tanto en estudios experimentales como en pacientes en hemodi&#225;lisis y di&#225;lisis peritoneal 26-28 siendo el captor de P m&#225;s estudiado antes de su comercializaci&#243;n&#46; En un estudio multic&#233;ntrico 28 y su extensi&#243;n&#44; se ha mostrado &#250;til para controlar el P en un elevado porcentaje de pacientes tras 36 meses de tratamiento&#46; Comparado con carbonato de calcio disminuye el n&#250;mero de episodios de hipercalcemia y la tendencia a producir enfermedad adin&#225;mica del hueso&#46; En el estudio de Joy y cols&#46;26&#44; con un dise&#241;o inusual&#44; se mostr&#243; la indudable efectividad del lantano en comparaci&#243;n con placebo al menos en un per&#237;odo de tiempo relativamente corto con dosis de hasta 3&#46;000 mg&#47;d&#237;a &#40;lantano elemento&#41;&#46; En un estudio m&#225;s largo&#44; no se apreci&#243; el desarrollo de osteomalacia en las biopsias practicadas en estos pacientes tras un a&#241;o de tratamiento con una dosis media de 1&#46;250 mg&#47;d&#237;a27&#44; observ&#225;ndose una reducci&#243;n de las formas extremas de osteodistrofia &#40;tanto HPS como enfermedad adin&#225;mica&#41; sin que ning&#250;n paciente desarrollara enfermedad &#243;sea adin&#225;mica de novo&#46; Aunque no ha sido descartada completamente la posibilidad de acumulaci&#243;n de lantano en el hueso&#44; es de destacar que tampoco parece t&#243;xico sobre el n&#250;mero y actividad de los osteoblastos en el animal experimental a diferencia del aluminio 29&#46; La eliminaci&#243;n del lantano tiene lugar a trav&#233;s de la v&#237;a biliar y por transporte directo al lumen intestinal&#44; dependiendo m&#237;nimamente de la eliminaci&#243;n renal 30&#46; Aunque su absorci&#243;n intestinal es cuantitativamente mucho menor que la del aluminio &#40;1&#46;200-2&#46;000 veces menor&#41;&#44; son detectables niveles plasm&#225;ticos del elemento 30&#46; En estudios a m&#225;s largo plazo en pacientes tratados con varias dosis de lantano&#44; los niveles s&#233;ricos parec&#237;an alcanzar un plateau despu&#233;s de 2-3 semanas de tratamiento y despu&#233;s se manten&#237;an estables durante m&#225;s de dos a&#241;os de tratamiento continuado&#46; Aunque parece clara su escasa toxicidad sobre el hueso y no se han objetivado problemas en el SNC en los per&#237;odos de tratamiento comentados&#44; no existe experiencia reportada de la potencial acumulaci&#243;n en otros tejidos a largo plazo&#46; Bien tolerado en general&#44; como todos los quelantes su efecto secundario m&#225;s habitual son los s&#237;ntomas gastrointestinales &#40;similares al grupo con carbonato de calcio&#41; 27&#46; En un futuro probablemente sabremos del efecto de este novedoso captor de P sobre la calcificaci&#243;n vascular&#44; paratiroides&#44; progresi&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; etc&#46; In vitro&#44; el cloruro de lantano tiene propiedades anticalcificaci&#243;n&#47;antiateroscler&#243;ticas 31 por lo que ser&#237;a importante poder disponer de datos sobre el lantano y la progresi&#243;n de calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC&#46; 19&#46; NUEVAS ESTRATEGIAS I 31&#47;5&#47;05 08&#58;01 P&#225;gina 107 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO&#46;&#46;&#46; Otros captores no met&#225;licos como las sales de hierro se han usado como captores de P en algunos estudios limitados 32&#46; A pesar de la utilidad potencial del hierro en el paciente en programa de di&#225;lisis&#44; estos captores parecen tener una eficacia variable&#44; en general menor que el carbonato c&#225;lcico&#44; sin disminuir claramente los niveles de PTH&#44; aunque producen menos episodios de hipercalcemia como era esperable&#46; El colestilan &#40;MCI-196&#41; es una resina de intercambio&#44; usada como hipocolesterolemiante en Jap&#243;n&#44; que se ha mostrado &#250;til recientemente en el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes en di&#225;lisis en un estudio de s&#243;lo dos semanas33&#46; Por &#250;ltimo mencionar&#44; que dentro de las estrategias de tratamiento de la hiperfosfatemia&#44; f&#225;rmacos como la nicotinamida&#44; un inhibidor del transporte de P dependiente del sodio en el t&#250;bulo renal e intestino&#44; ha sido utilizado recientemente en un estudio cl&#237;nico en hemodi&#225;lisis&#44; observ&#225;ndose a los 3 meses una disminuci&#243;n de los niveles de P&#44; PTH y colesterol LDL&#44; as&#237; como un aumento de los niveles de colesterol HDL 34&#46; Tambi&#233;n ha sido planteada la posibilidad de dise&#241;ar drogas dirigidas a un potencial cotransportador Na-P o sensor de P en la gl&#225;ndula paratiroides 35&#46; En la siguiente contribuci&#243;n repasaremos el papel de los nuevos an&#225;logos de la vitamina D y los calcimim&#233;ticos&#44; entre otros aspectos del tratamiento&#44; en el contexto global de la estrategia actual de control del HPS en la ERC&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 1&#46; Llach F&#44; Bover J&#58; Renal Osteodystrophies&#46; En&#58; 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Pelham RW&#44; Cleveland MV&#44; Muenz LR&#44; He DY&#44; Nolan CR&#46; Treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients&#58; the Calcium Acetate Renagel Evaluation &#40;CARE Study&#41;&#46; Kidney Int 65 &#40;5&#41;&#58; 1914-1926&#44; 2004&#46; 20&#170;&#46; Garg JP&#44; Chasan-Taber S&#44; Blair A&#44; Plone M&#44; Bommer J&#44; Raggi P&#44; Chertow GM&#58; Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on uric acid concentrations in patients undergoing hemodialysis&#58; a randomized clinical trial&#46; Arthritis Rheum 52 &#40;1&#41;&#58; 290-295&#44; 2005&#46; 21&#46; Callister TQ&#44; Raggi P&#44; Cooil B&#44; Lippolis NJ&#44; Russo DJ&#46; Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography&#46; N Engl J Med 339 &#40;27&#41;&#58; 1972-1978&#44; 1998&#46; 22&#46; Cozzolino M&#44; Staniforth ME&#44; Liapis H&#44; Finch J&#44; Burke SK&#44; Dusso AS&#44; Slatopolsky E&#58; Sevelamer hydrochloride attenuates 107 19&#46; 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Kurihara S&#44; Tsuruta Y&#44; Akizawa T&#58; Effect of MCI-196 &#40;colestilan&#41; as a phosphate binder on Hyperphosphatemia in haemodialysis patients&#58; a double-blind&#44; placebo controlled&#44; short-term trial&#46; Nephrol Dial Transplant 20 &#40;2&#41;&#58; 424-430&#44; 2005&#46; Takahashi Y&#44; Tanaka A&#44; Nakamura T&#44; Fukuwatari T&#44; Shibata K&#44; Shimada N&#44; Ebihara I&#44; Koide H&#58; Nicotinamide suppresses Hyperphosphatemia in hemodialysis patients&#46; Kidney Int 65 &#40;3&#41;&#58; 1099-1104&#44; 2004&#46; Miyamoto K&#44; Tatsumi S&#44; Morita K&#44; Takeda E&#58; Does the parathyroid &#171;see&#187; phosphate&#63; Nephrol Dial Transplant 13 &#40;11&#41;&#58; 2727-2729&#44; 1998&#46; Clase CM&#44; Norman GL&#44; Beecroft ML&#44; Churchill DN&#58; Albumin-corrected calcium and ionized calcium in stable haemodialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant 15 &#40;11&#41;&#58; 18411846&#44; 2000&#46; NOTICIAS 1&#46;&#170; Jornada de la AIRG-E 29 octubre 2005 Colegio Oficial de Arquitectos&#46; Barcelona PREPROGRAMA &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; &#183; Presentaci&#243;n AIRG-E Las enfermedades renales hereditarias Poliquistosis renal autos&#243;mica dominante S&#237;ndrome de Alport Poliquistosis renal autos&#243;mica receiva Cistinosis La insuficiencia renal cr&#243;nica en la infancia Aspectos psicol&#243;gicos del enfermo renal Intercambios de experiencias entre los asistentes 108 </3>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 5 11 16
2024 Octubre 73 50 123
2024 Septiembre 46 26 72
2024 Agosto 96 93 189
2024 Julio 57 29 86
2024 Junio 62 42 104
2024 Mayo 70 41 111
2024 Abril 61 36 97
2024 Marzo 41 30 71
2024 Febrero 68 39 107
2024 Enero 33 25 58
2023 Diciembre 28 22 50
2023 Noviembre 74 31 105
2023 Octubre 46 35 81
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2023 Agosto 148 40 188
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2021 Noviembre 72 45 117
2021 Octubre 72 51 123
2021 Septiembre 69 38 107
2021 Agosto 78 61 139
2021 Julio 79 37 116
2021 Junio 109 50 159
2021 Mayo 92 45 137
2021 Abril 214 41 255
2021 Marzo 136 46 182
2021 Febrero 114 39 153
2021 Enero 91 22 113
2020 Diciembre 68 23 91
2020 Noviembre 85 36 121
2020 Octubre 114 36 150
2020 Septiembre 96 48 144
2020 Agosto 73 27 100
2020 Julio 90 34 124
2020 Junio 120 41 161
2020 Mayo 114 31 145
2020 Abril 127 40 167
2020 Marzo 122 21 143
2020 Febrero 144 31 175
2020 Enero 147 36 183
2019 Diciembre 104 30 134
2019 Noviembre 110 34 144
2019 Octubre 114 28 142
2019 Septiembre 149 65 214
2019 Agosto 117 29 146
2019 Julio 103 45 148
2019 Junio 72 22 94
2019 Mayo 60 16 76
2019 Abril 91 56 147
2019 Marzo 90 52 142
2019 Febrero 36 53 89
2019 Enero 43 44 87
2018 Diciembre 49 32 81
2018 Noviembre 69 46 115
2018 Octubre 38 34 72
2018 Septiembre 87 24 111
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2018 Julio 49 27 76
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2018 Mayo 77 15 92
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2016 Octubre 99 93 192
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2016 Julio 240 62 302
2016 Junio 200 0 200
2016 Mayo 284 0 284
2016 Abril 245 0 245
2016 Marzo 199 0 199
2016 Febrero 175 0 175
2016 Enero 149 0 149
2015 Diciembre 123 0 123
2015 Noviembre 154 0 154
2015 Octubre 177 0 177
2015 Septiembre 160 0 160
2015 Agosto 117 0 117
2015 Julio 169 0 169
2015 Junio 92 0 92
2015 Mayo 113 0 113
2015 Abril 10 0 10
2015 Febrero 6 0 6
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