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Por estas razones hemos realizado un estudio de asociación de los polimorfismos dialélicos M235T, T174M y G-6A del gen del angiotensinógeno con la hipertensión, utilizando una muestra de población de Mallorca (Islas Baleares) de una considerable homogeneidad étnica y ambiental, constituida por 109 pacientes y 107 controles. Los alelos se determinaron mediante reacción en cadena de la polimerasa y análisis de sitios de restricción. La asociación genotipos-variables dependientes se valoró mediante análisis de regresión logística simple y multivariante. Sólo tras el ajuste por obesidad, historia familiar de hipertensión y diabetes hubo una tendencia a la asociación entre el genotipo T174T174 y la hipertensión, que alcanzó el límite de la significación estadística [OR = 2,76 (intervalo de confianza del 95%: 1,00-7,65, p = 0,05)]. 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ANGIOTENSINOGEN GENE T174M POLYMORPHISM: OPPOSITE RELATIONSHIPS WITH ESSENTIAL HYPERTENSION AND OBESITY IN A HOMOGENEOUS POPULATION FROM MAJORCA (BALERIC ISLANDS, SPAIN) SUMMARY Numerous association studies have been performed to evaluate the relationship between the angiotensinogen gene and the essential hypertension, but their results are conflicting. The conflicting results may be explained by methodological reasons, particularly genetic differences in the population samples, phenotypic differences in the hypertensive populations analyzed, lack of appropriate control for other hypertension risk factors in some studies, or limited statistical power among many studies. Furthermore, hypertension is a public health issue of great relevance in Baleric Islands (Spain). For these reasons we performed an association study about the relationship between the M235T, T174M and G-6A diallelic polymorphisms of the angiotensinogen gene and hypertension in a population from Majorca (Balearic Islands), in which a considerable homogeneity with respect to ethnicity and environmental factors could be documented. This population was composed of 109 patients and 107 controls. Alleles of the angiotensinogen gene were determined by PCR and restriction site polymorphism analysis. The different genotypes were tested for association with dependent variables by univariate and multivariate logistic regression analysis. In the univariate analysis we found no evidence of association between the angiotensinogen gene genotypes and hypertension. 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Our results: a) are in contrast with the results from most previous studies that found a relationship of the T174M polymorphism with hypertension, as in those studies the M174 allele was responsible for the association&#59; b) emphasize the need for rigorous control for obsesity in the studies of association between the angiotensinogen gene and hypertension&#59; c) underscore the importance and the utility of using concrete populations to carry out studies on the genetic dissection of hypertension. Key words: Essential hypertension. Angiotensinogen. Genetics. Obesity. INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial esencial (HTA) es una entidad genéticamente compleja1 puesto que la presión arterial (PA) de cada individuo es el resultado de los efectos combinados de un número no determinado de loci genéticos y de diversos factores ambientales. Entre los genes candidatos analizados en la investigación de la genética molecular de la HTA, el del angiotensinógeno (AGT) ha sido el más profundamente estudiado, siendo sus polimorfismos dialélicos M235T, T174M y G-6A2 los que se han usado más frecuentemente como marcadores en los estu630 dios de asociación. Aunque varios meta-análisis han demostrado que el alelo T235 se asocia con la HTA3,4, especialmente cuando ésta es grave3, los resultados de los trabajos en este campo2,4,5-23 son conflictivos debido principalmente a la heterogeneidad genética y fenotípica de las poblaciones estudiadas, a la falta de control del efecto de otros factores de riesgo de HTA en algunos estudios, y a una potencia estadística limitada en muchos trabajos24,25. Todos los estudios de asociación entre el gen del AGT y la HTA realizados en España han dado resultados negativos12,13,16,19,21,22. 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MATERIALES Y MÉTODOS Pacientes y controles El protocolo de investigación de este estudio fue aprobado por los comités de ética del Hospital Universitario Son Dureta y de la Gerencia de Atención Primaria de Mallorca (IBSALUT). Todos los individuos incluidos (109 pacientes y 107 controles) dieron su consentimiento escrito para participar en el estudio. Los participantes fueron nativos de siete localidades rurales con más del 75% de su población nacida en Mallorca, y se seleccionaron según los criterios que siguen. Los pacientes hubieron de tener hipertensión grave [presión arterial sistólica (PAS) repetidamente 160 mmHg, o presión arterial diastólica (PAD) repetidamente 100 mmHg, o necesidad de al menos dos fármacos para controlar la PA] y carecer de evidencias de hipertensión secundaria. Los controles hubieron de tener PAS repetidamente < 140 mmHg y PAD repetidamente < 90 mmHg. Se exigió que al menos los padres y los abuelos de cada participante hubieran nacido en Mallorca, y que sus dos apellidos fueran característicos de la isla&#59; además se procuró que los individuos de cada localidad tuvieran al menos uno de los apellidos más típicos de la misma. También se procuró que los pacientes y los controles de cada localidad fueran similares en cuanto a edad, sexo y número de individuos. Los participantes fueron preseleccionados, según los criterios anteriormente expuestos, mediante la revisión de las historias clínicas de los ambulatorios de dichas localidades y una conversación telefónica. Los controles se buscaron entre pacientes sin patología cardiovascular y entre individuos participantes en programas de vacunación. Los individuos preseleccionados fueron citados para una visita en la que a través de otra revisión meticulosa de su historia clínica, de un interrogatorio detallado y de una exploración física completa se comprobó si cumplían los criterios de selección. En esta visita se tomaron muestras de sangre para el análisis genético de los individuos que fueron incluidos finalmente en el estudio. Los parámetros de laboratorio a los que luego haremos referencia se tomaron de las historias clínicas. ANÁLISIS GENÉTICO Se realizó con DNA extraído de los leucocitos de sangre periférica, y se basó en la técnica de reacción en cadena de la polimerasa seguida de digestión con endonucleasas de restricción. Los alelos de los polimorfismos M235T y T174M se determinaron aplicando el método de Rutledge27, y los del polimorfismo G-6A por el método de Wang14. Análisis estadístico La comparación entre grupos de las variables cuantitativas se llevó a cabo mediante el test de Student. La prueba de la 2 se utilizó para: a) comparar entre grupos las variables categóricas&#59; b) valorar el ajuste entre las frecuencias genotípicas observadas y las predichas por la ley de Hardy-Weinberg, y c) comparar las frecuencias haplotípicas observadas con las esperadas a partir de la multiplicación de las frecuencias de los alelos correspondientes14. Los haplotipos definidos por cada par de polimorfismos se contaron tras excluir los individuos heterocigóticos para ambos polimorfismos, ya que no fue posible hacer el estudio genético de los familiares de estos individuos. Para establecer los intervalos de confianza (IC) del 95% de las frecuencias se eligieron los límites exactos de la distribución binomial. La asociación de los genotipos con las variables dependientes se valoró mediante análisis de regresión logística simple y multivariante, obteniéndose de ellos las odds ratio (OR) bruta y ajustada y sus IC del 95%. RESULTADOS Datos demográficos En la población total del estudio se encontraron 131 apellidos diferentes característicos de Mallorca. Los 15 apellidos más frecuentes, que representan sólo el 11% del total (15/131), dieron una frecuen631 J. MARCO y cols. cia acumulativa de casi el 50% (fig. 1). Además, el 76% de los participantes en el estudio tuvieron al menos uno de estos 15 apellidos más frecuentes y el 20% tuvieron dos. Los 131 apellidos se dieron entre los pacientes y entre los controles con frecuencias no significativamente diferentes. Como muestra la tabla I, no hubo diferencias significativas entre los pacientes y los controles en cuanto a la edad, el sexo, las alteraciones de los lípidos plasmáticos, la proporción de fumadores y la frecuencia de sedentarismo. Los pacientes presentaron valores mayores de índice de masa corporal (IMC) y frecuencias más altas de obesidad (IMC > 30 kg/m2), antecedentes familiares de hipertensión y diabetes que los controles, aunque la diferencia en el caso de la dibetes no llegó a ser significativa. Datos genéticos La tabla II muestra las frecuencias de los alelos y de los genotipos analizados. Las diferencias entre pacientes y controles en cuanto a las frecuencias alé- Tabla I. Datos demográficos y clínicos de la población e s tudiada Pacientes (n = 109) Edad en años* (rango) 61,6 ± 0,86 (33-75) Edad comienzo HTA* 51,9 ± 1,08 Sexo (F/M) 56/53 IMC en kg/m2* 30,5 ± 0,51 Obesidad (%) 45,0 Historia familiar HTA (%) 61,5 Diabetes (%) 23,1 Colesterol total elevado (%) 35,8 Triglicéridos elevados (%) 16,5 Individuos fumadores (%) 13,8 Sedentarismo (%) 47,4 * Media ± error standard de la media (esm). p < 0,001 con respecto a los pacientes. p = 0,06 con respecto a los pacientes. Controles (n = 107) 61,4 ± 0,84 (28-75) ­ 61/46 26,7 ± 0,33 14,7 36,1 13,0 33,0 17,4 13,9 45,5 Tabla II. Frecuencias de los alelos y los genotipos del gen del AGT en la población estudiada Polimorfismo Alelo o genotipo M T MT MM TT G A GA GG AA T M TM MM TT Pacientes 58,2 (51,4-64,9) [127] 41,8 (35,1-48,6) [91] 52,3 (42,5-61,9) [57] 32,1 (23,5-41,7) [35] 15,6 (9,3-24,8) [17] 59,7 (51,8-67,3) [98] 40,3 (32,7-48,2) [66] 48,8 (37,6-60,1) [40] 35,4 (25,1-46,7) [29] 15,8 (8,7-25,6) [13] 93,6 (89,5-96,4) [204] 6,4 (3,6-10,5) [14] 9,2 (4,5-16,2) [10] 1,8 (0,2-6,50) [2] 89,0 (81,6-94,2) [97] Controles 55,6 (48,7-62,4) [119] 44,4 (37,6-51,3) [95] 57,0 (47,1-66,5) [61] 27,1 (19,0-36,6) [29] 15,9 (9,5-24,2) [17] 53,0 47,0 57,3 24,4 18,3 (45,1-60,9) (39,1-54,9) (45,9-68,2( (15,6-35,1) (10,6-28,4) [87] [77] [47] [20] [15] 7 M235T 6 5 G-6A Frecuencia (%) 4 T174M 3 91,6 (87,0-94,9) [196] 8,4 (5,1-13,0) [18] 15,0 (8,8-23,1) [16] 0,9 (0,0-5,10) [1] 84,1 (75,8-90,5) [90] Datos expresados como: frecuencia en % (IC 95%) [número de casos]. 2 1 0 1 11 21 31 41 51 61 81 101 121 71 91 111 131 Apellidos Fig. 1.--Frecuencias de los apellidos en la población total del estudio. licas no fueron significativas. La prevalencia del genotipo M174M174 fue muy baja, por lo que lo combinamos con el T174M174 para hacer el estudio de las posibles asociaciones genotipos-HTA que resume la tabla III. En el análisis de regresión logística simple no encontramos asociaciones significativas. Tras ajustar en un análisis multivariante por las condiciones clínicas que fueron más frecuentes en los pacientes (obesidad, historia familiar de HTA y diabetes) no observamos cambios en cuanto a los genotipos de los polimorfismos M235T y G-6A&#59; sin embargo, el genotipo T174T174 mostró una tendencia 632 GEN DEL AGT, HIPERTENSIÓN ESENCIAL Y OBESIDAD Tabla III. Relaciones entre la HTA y los genotipos del gen del AGT. Análisis de regresión logística Modelo simple Polimorfismo M235T Genotipo MT MM TT GA GG AA MM + TM TT OR bruta (IC 95%) Referencia 1,29 (0,70-2,38) 1,07 (0,50-2,29) Referencia 1,70 (0,84-3,46) 1,02 (0,43-2,39) Referencia 1,52 (0,69-3,37) p 0,41 0,86 0,14 0,97 0,29 Modelo multivariante* OR ajustada (IC 95%) Referencia 1,59 (0,76-3,31) 1,23 (0,47-3,22) Referencia 1,72 (0,72-4,10) 1,02 (0,34-3,12) Referencia 2,76 (1,00-7,65)** p 0,22 0,67 0,22 0,96 0,05 G-6A T174M * Covariables: obesidad, historia familiar de HTA y diabetes. ** La prueba de Hosmer-Lemeshow para estimar la bondad del ajuste de este modelo dio los siguientes resultados: 2 = 0,62, df = 5, p = 0,987. a la asociación con HTA que alcanzó el límite de la significación estadística. La obesidad y la historia familiar de HTA, en este orden, fueron las variables más fuertemente asociadas a HTA en todos los modelos multivariantes, mientras que la diabetes no alcanzó significación estadística en ninguno de ellos. No hubo interacción entre el genotipo T174T174 y ninguna de las tres mencionadas variables de ajuste (datos no mostrados). De estas tres variables sólo la obesidad modificó de forma notable la OR correspondiente al genotipo T174T174 y se asoció significativamente con él. La variación de dicha OR entre los modelos con y sin inclusión de la obesidad fue del 35%. La obesidad se asoció negativamente con el genotipo T174T174, tanto en un modelo simple [OR = 0,41 (IC 95%: 0,18-0,90, p = 0,03)] como en un modelo ajustado por las variables sexo, HTA y diabetes, que fueron significativamente diferentes en los obesos y en los no obesos [OR ajustada = 0,26 (IC 95%: 0,10-0,65, p = 0,004)]. Las frecuencias genotípicas observadas se ajustaron a las predichas por la ley de Hardy-Weinberg tanto en los pacientes como en los controles. Para los polimorfismos M235T y G-6A este ajuste se comprobó mediante la prueba de la 2 (datos no mostrados). No realizamos esta prueba para el polimorfismo T174M porque el número esperado de pacientes y de controles con el genotipo M174M174, fue inferior a 1&#59; sin embargo, las frecuencias observadas de los genotipos de este polimorfismo (tabla II) estuvieron dentro del IC del 95% de las correspondientes frecuencias esperadas (datos no mostrados). En el análisis de los haplotipos observamos, tanto en los pacientes como en los controles, que: a) el alelo M174 se dio siempre asociado al alelo T235, y b) hubo una fuerte asociación del alelo M235 con el G-6 y del alelo T235 con el A-6 [ 2 = 42,06 (p < 0,0001) en los pacientes y 2 = 34,53 (p < 0,0001) en los controles)]. Tras observar en los primeros individuos estudiados (82 casos y 82 controles) estos datos acerca de los polimorfismos M235T y G-6A, sólo los alelos de los polimorfismos M235T y T174M fueron determinados en el resto de los sujetos de la muestra. DISCUSIÓN Nuestro trabajo es el primero, que sepamos, en describir una asociación positiva casi significativa del genotipo T174T174 del gen del AGT con la HTA, y una asociación negativa de ese mismo genotipo con la obesidad. La tendencia a la asociación de dicho genotipo con la HTA se observó sólo en un análisis multivariante, en el que se demostró que la HTA estuvo relacionada, por este orden, con la obesidad y la historia familiar de HTA, ambos reconocidos factores de riesgo de la enfermedad1,28. Las relaciones opuestas del genotipo T174T174 con la HTA y con la obesidad que hemos encontrado no son incompatibles con la reconocida importancia que tiene la obesidad en la prevalencia de la HTA28, ya que en ambas enfermedades influyen factores ambientales28,29 y parece que el control de la PA y de la obesidad pueden compartir pocos determinantes genéticos30. Dadas las características de los participantes en nuestro estudio es poco probable que estos resultados sean artefactos debidos a mezcla de poblaciones1, un riesgo de los estudios de tipo caso-control. Desde el punto de vista étnico, nuestra población y sus ascendientes próximos son originarios de Mallorca a juzgar por sus apellidos, siendo de destacar que algunos de estos apellidos están presentes en 633 J. MARCO y cols. Mallorca desde el siglo XIII. Además, la distribución de los apellidos en nuestra muestra está fuertemente sesgada hacia algunos de ellos, y todos los apellidos se dieron con frecuencias similares entre los pacientes y entre los controles. Por último, nuestra población y sus ascendientes próximos han estado notablemente resguardados de influencias inmigratorias debido a su carácter insular. Desde el punto de vista ambiental, los participantes en nuestro estudio proceden de zonas geográficas pequeñas en las que más del 75% de la población ha nacido en Mallorca, y por ello comparten en gran medida los elementos ambientales y los hábitos dietéticos y de tipo de vida. Se puede concluir, por tanto, que nuestra población tiene, tanto en su conjunto como por lo que respecta a la comparación entre pacientes y controles, una notable homogeneidad que es, en todo caso, mayor que la de los estudios de asociación realizados previamente si se exceptúan los pocos trabajos hechos en comunidades aisladas5,7,8,9,15. El uso de poblaciones muy homogéneas en los estudios de tipo caso-control tiene, a su vez, el riesgo de que los resultados obtenidos sean rarezas genéticas de dichas poblaciones. Sin embar go, nuestra población no presenta características extrañas por lo que respecta a los polimorfismos del gen del AGT que hemos analizado, ya que las frecuencias de los alelos y genotipos de estos polimorfismos están en nuestra población dentro de los límites descritos en otras poblaciones españolas normales12,13,16,19,21, las prevalencias de los distintos genotipos son coherentes con el equilibrio de Hardy-Weinberg, y nuestros resultados acerca de los haplotipos definidos por dichos polimorfismos también coinciden con los de estudios prev i o s 4,10,14. Es posible que resultados similares a los nuestros estén ocultos en algunos estudios llevados a cabo en poblaciones menos homogéneas, puesto que los hallazgos en estas poblaciones pueden ser la resultante neta de relaciones entre los polimorfismos del gen del AGT y la HTA que pueden ser distintas en diferentes componentes de la población total, lo mismo que las influencias ambientales sobre dichos componentes. Desgraciadamente, puede ser dificil encontrar poblaciones muy homogéneas y que al mismo tiempo sean muy numerosas. El hecho de que los participantes en el estudio sean simplemente de la misma raza no garantiza un grado suficiente de homogeneidad étnica en el campo de los polimorfismos del gen del AGT que estamos considerando, como demuestra lo variables que son las frecuencias de los alelos de estos polimorfismos dentro de la misma raza. Así, en poblaciones normales de raza blanca las frecuencias del alelo T235 oscilan entre 634 el 28%11 y el 58%19. Más concretamente, en las poblaciones españolas normales que han sido estudiadas, que son poblaciones generales de zonas geográficas relativamente extensas o poblaciones atendidas en departamentos hospitalarios de estas zonas, se han descito frecuencias extremas del alelo T235 tan diferentes como del 42%13 y del 58%19, con frecuencias intermedias que oscilan entre el 47%16,21 y el 50%12. En la mayoría de los estudios previos en los que se han encontrado relaciones del polimorfismo T174M con la HTA o con niveles más altos de PA fue el alelo M174 el responsable de las asociaciones2,5-7,17,23. Sin embargo, hay también algunos estudios de asociación cuyos resultados, como los nuestros, apuntan a una relación del alelo T174 con la HTA, si bien en estos estudios esa relación estuvo lejos de la significación estadística15 o se observó en combinación con el alelo T23520, 22. Nuestro trabajo, al describir explícitamente una asociación negativa significativa del genotipo T174T174 con la obesidad independiente de la HTA, apoya la hipótesis de que el gen del AGT está implicado en el control del peso corporal, una posibilidad que se está teniendo en cuenta especialmente desde que se sabe que existe en el tejido adiposo un sistema local renina-angiotensina cuya implicación en la fisiología y en la fisiopatología de dicho tejido ha sido confirmada por diversos estudios31. Dicha hipótesis está apoyada también por otros estudios previos7, 32, especialmente por uno que describe una asociación negativa de un alelo del polimorfismo T174M con la distribución de la grasa corporal determinada por el cociente cintura/cadera, aunque en este caso fue el alelo M174 el asociado a un menor cociente cintura/cadera7. El hecho de que en algunos estudios sea el alelo M174 el responsable de las asociaciones del gen del AGT con la HTA y con las alteraciones del peso corporal, mientras que en otros estudios lo sean, o tiendan a serlo, el alelo T174 o el genotipo T174T174, sugiere que los alelos del polimorfismo T174M no son variantes funcionalmente relevantes del gen del AGT en relación con estas enfermedades. En este sentido, estos alelos parecen comportarse más bien como meros marcadores, de modo que en distintas poblaciones podría ser diferente el alelo del polimorfismo T174M que está ligado a la mutación o a la variante genética realmente causante de la enfermedad15. En dos estudios previos se ha observado que la obesidad influye en la asociación del alelo M174 con la HTA6, 17. Sin embargo, nuestro trabajo es el primero, que sepamos, en describir explícitamente que la obesidad cumple las exigencias del contraste matemático33 y los criterios conceptuales34 para que sea GEN DEL AGT, HIPERTENSIÓN ESENCIAL Y OBESIDAD considerada como una variable de confusión en la relación entre un polimorfismo del gen del AGT y la HTA. La asociación negativa del genotipo T174T174 con la obesidad en nuestra población, junto a la mayor frecuencia de individuos obesos en el grupo de los hipertensos, ocultó en el análisis univariante de nuestro estudio la tendencia a la asociación positiva de dicho genotipo con la HTA. En resumen, los resultados del presente estudio subrayan la importancia de usar poblaciones concretas para llevar a cabo los estudios sobre la genética molecular de la HTA, pueden contribuir a aclarar el significado de las relaciones del polimorfismo T174M del gen del AGT con la HTA y con la obesidad, y hacen énfasis en la importancia de controlar rigurosamente la obesidad en los estudios de asociación entre dicho gen y la HTA. Sería muy interesante averiguar si una asociación que en nuestra población se ha quedado en el límite de la significación estadística, la del genotipo T174T174 con la HTA, es francamente significativa en otras poblaciones homogéneas. AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha contado con la financiación del Fondo de Investigación Sanitaria (proyecto FIS 99/0442). Agradecemos al personal de los ambulatorios de Campos, Esporles, Felanitx, Inca, Manacor, Rafal Nou y Sa Pobla su ayuda en la preselección de los participantes en el estudio. BIBLIOGRAFÍA 1. 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