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Número 4. 2005 FORMACIÓN CONTINUADA El diafragma de filtración glomerular. Orientación diagnóstica y terapéutica en el síndrome nefrótico P. Arrizabalaga Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Institut d'Investigació August Pi i Sunyer. Barcelona. INTRODUCCIÓN El riñón forma la orina a partir del ultrafiltrado del plasma a través de la pared del capilar glomerular, que está constituida por la membrana basal (MBG) revestida en su interior por el endotelio y externamente por el epitelio visceral. El citoplasma de las células endoteliales es aplanado y tiene unos orificios de 50-100 nm de diámetro que permiten la comunicación desde la luz capilar. La MBG es una estructura laminar continua formada principalmente por moléculas secretadas por las células adyacentes: glicoproteínas como el colágeno de tipo IV, laminina, fibronectina y entactina, y proteoglicanos heparansulfato como la agrina. Las células epiteliales glomerulares o podocitos tienen una morfología peculiar, con unas prolongaciones contráctiles capaces de responder a estímulos vasomotores a fin de regular la filtración glomerular. De las prolongaciones penden unos pedicelos, que se apoyan directamente sobre la lámina rara externa de la MBG y delimitan unos espacios o hendiduras de 25-60 nm de longitud, recubiertos de un delgado diafragma compuesto de moléculas que adoptan la estructrura de cerradura, dejando unos poros de 4 × 14 nm1. La filtración glomerular de moléculas depende de su tamaño (peso molecular), configuración (radio molecular) y carga eléctrica. Para moléculas relativamente esféricas, la filtración es muy limitada cuando el radio molecular es superior a 2 nm, y casi nula si es mayor de 4,2 nm, gracias a la orCorrespondencia: Dra. Pilar Arrizabalaga Servei de Nefrologia Hospital Clínic Villarroel, 170 08036 Barcelona E-mail: parriza@clinic.ub.es denada disposición de las fibrillas de colágeno tipo IV de la matriz glicoproteica de la MBG. La barrera en función de la carga se debe a la electronegatividad de la pared capilar. La existencia de cargas negativas es escasa en la superficie de las células endoteliales, considerándose que el endotelio es prácticamente permeable a macromóleculas. La contribución principal a la selección del paso de moléculas en función de la carga es la presencia de abundantes polianiones en la MBG, rica en heparansulfato a expensas de los terminales carboxilatos, así como en los podocitos debido al ácido siálico de las sialoproteínas de la superficie. Dado que la mayoría de las proteínas séricas tienen carga negativa al pH normal de la sangre, éstas tienden a ser rechazadas por fuerzas electrostáticas cuando intentan atravesar la barrera de filtración glomerular, incluso con independencia de su peso molecular. La proteinuria es el fracaso de la barrera de filtración glomerular. La proteinuria (1-3,5 g/24 h) es característica de nefropatías glomerulares primitivas o secundarias a enfermedades sistémicas. La proteinuria nefrótica (superior a 3,5 g/24 h en adultos o 40 mg/h/m2 en niños) es propia del síndrome nefrótico (SN) cuando se acompaña de hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y edemas. Entre las enfermedades glomerulares primitivas que cursan con SN cabe mencionar: la nefropatía con cambios mínimos (NCM), la hialinosis o glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSF), la glomerulopatía colapsante, la nefropatía membranosa (NM), la glomerulonefritis membranoproliferativa y la glomerulonefritis mesangial IgA. En general, en los niños menores de 8 años, la nefropatía con cambios mínimos es responsable del 80% de todos los casos de SN, mientras que es responsable del 20% de los casos de SN idiopático del adulto. En éstos, a diferencia de los niños, la nefropatía membranosa (30-40%) es la glomerulopatía 361 01. EL DIAFRAGMA 6/2/40 05:03 Página 362 P. ARRIZABALAGA primitiva de mayor prevalencia que cursa con SN idiopático, mientras que la causa más frecuente de SN es la nefropatía diabética. El sustrato histológico de la proteinuria es la desaparición de los pedicelos que recubren la MBG. Por microscopia electrónica se observa una banda externa a la MBG que resulta de la condensación de la actina. Constituye la única alteración en la NCM o SN ópticamente normal. Se manifiesta por una proteinuria altamente selectiva, se pierde sobre todo albúmina (peso molecular 69.000 Daltons, radio molecular 3,5 nm y carga negativa), quedando retenidas las proteínas de mayor peso molecular. Cuando, esta lesión común e inespecífica en las glomerulopatías, se acompaña de un mayor compromiso estructural, se observan alteraciones morfológicas con el microscopio óptico, facilitándose la pérdida de proteínas no sólo por su carga, sino por su tamaño, lo que constituye la proteinuria no selectiva. Se ha venido considerado que la NCM se debía a una anomalía funcional consistente en la pérdida de cargas negativas de la MBG. Varias observaciones clínico-biológicas, atribuían un papel a los linfocitos T que generarían una citocina capaz de alterar la permeabilidad de la MBG. Sin embargo, no se ha llegado a identificar el factor patogénico sobre la MBG y además las nefropatías hereditarias caracterizadas por una MBG anómala son fundamentalmente hematúricas. Por otro lado, en los últimos años las técnicas de biología molecular han permitido la identificación de los genes implicados en el SN hereditario (tabla I). El déficit de nefrina 2, podocina3 o la proteína asociada a CD2 (CD2P)4 conlleva la pérdida de la barrera de filtración y la consiguiente proteinuria. La mutación en el gen productor de -actinina-4, incrementa su afinidad por la actina5. Además, la mutación en el gen codificador de WT-1 (antígeno tumor Wilms-1) es responsable de la esclerosis mesangial difusa y del Síndrome de Denys-Drash que cursan con SN congénito aislado y fallo renal en la infancia6. Estos conocimientos han enfocado la atención hacia el estudio de los genes y las proteínas podocitarias implicadas en la barrera de filtración glomerular. PROTEÍNAS DE LOS PODOCITOS Los podocitos son células muy diferenciadas, cuyas funciones se basan en su compleja arquitectura (tabla II). Se ha equiparado el comportamiento de los podocitos a las neuronas, con las que comparten algunos antígenos de diferenciación, ya que 362 Tabla I. Genes y proteínas de los podocitos identificadas en el síndrome nefrótico hereditario Nefropatía Síndrome nefrótico congénito finlandés Síndrome nefrótico familiar corticorresistente Glomeruloesclerosis focal familiar Glomeruloesclerosis focal familiar Mutación NPHS1 (19q13.1) Proteína Nefrina Herencia Autosómico recesivo Autosómico recesivo Autosómico dominante Autosómico dominante NPHS2 Podocina (1q25-1q31) ACTN4 (19q13) CD2AP (6p12) -actinina-4 CD2AP Tabla II. Proteínas específicas y estructurales de los podocitos Proteína Sinaptopodina CALLA GLEPP-1 Receptor C3b Actina -actinina-4 Miosina Vinculina ZO-1 P-caderina I Catenina , , ntegrina 3 1 Distroglicano Megalina Función Diferenciación celular Hendidura de filtración Movilidad del pedicelo Inserción del diafragma de filtración al citoesqueleto Adhesión del pedicelo a la lámina externa de la membrana basal glomerular Nota: CALLA = common acute lymphoblastic leukemia antigen. GLEPP = Glomerular epithelial protein. ZO = Zonula occludens. son incapaces de replicarse. Aunque el núcleo de los podocitos maduros sufre mitosis frente a estímulos mitogénicos extremos, no pueden completar la división celular. Existiría un número inicial de podocitos bien diferenciados que se pierden progresivamente durante la progresión del daño glomerular. Sólo los podocitos que pierden proteínas de diferenciación son capaces de dividirse. La diferenciación celular coincide con la expresión de los marcadores de madurez como sinaptopodina --presente en las sinapsis neuronales-- y common acute lymphoblastic leukemia antigen (CALLA) a nivel citoplasmático y proteínas de membrana como receptor C3b y glomerular epithelial protein-1 (GLEPP-1) localizadas en la hendidura de filtración. GLEPP-1 intervie- 01. EL DIAFRAGMA 6/2/40 05:03 Página 364 P. ARRIZABALAGA ne en el metabolismo celular de la fosforilación de la proteínas y se ha localizado también a nivel cerebral 7. La forma particular del pedicelo se debe a la presencia de microfilamentos dispuestos en un eje longitudinal compuestos fundamentalmente de actina que tiene propiedades contráctiles y permiten la movilidad del pedicelo. La inserción del diafragma de filtración a la membrana citoplasmática del pedicelo está mediada por proteínas de membrana y moléculas con dominios leucina propios de interacciones entre proteínas. P-caderina es la proteína de la pared del pedicelo cuyo dominio extracitoplasmático forma parte estructural del diafragma de filtración, y su dominio intracelular conectado con otras proteínas, entre las que cabe destacar la molécula adaptadora ZO-1, permiten la fijación al citoesqueleto. La inserción del pedicelo en la lámina externa de la MBG está mediado por integrinas de adhesión. Varios modelos de proteinuria experimental se han obtenido por la inyección de anticuerpos anti-integrina 1 y anticuerpos anti-Fx1A que reaccionan con el antígeno de la nefritis de Heymann, gp 33 o megalina 8. Los podocitos constituyen el extremo distal de la barrera de filtración glomerular, y expresan proteínas específicas de esta función (tabla III). La nefrina de 180 kD, es una molécula de adhesión perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinaslike. Esta glicoproteína transmembrana se localizó, en 1999, exclusivamente en el diafragma de filtración 9, 10, y más adelante, en zonas limitadas de cerebro 11. La podocina, identificada en 2002 en el diafragma de filtración12 es adyacente a la nefrina. La podocina actúa directamente sobre la permeabilidad selectiva de la barrera de filtración e indirectamente como transductor de señales a través de la nefrina y de CD2P. Por su dominio citoplasmático, se considera que la podocina es además una molécuTabla III. Proteínas de los podocitos específicos de barrera de filtración Proteína Nefrina Podocina CD2AP WT-1 Podocalixina Podoendina Podoplanina Función Configuración del diafragma de filtración Adaptación de la podocina y nefrina a la actina Factor nuclear transcriptor de nefrina y podocalixina Electronegatividad de la barrera de filtración la de anclaje del diafragma de filtración. CD2P es una proteína de 80 kD, ligando del receptor CD2 de los linfocitos T, que incrementa la interacción célula-célula. En el riñón, CD2P se localiza en el diafragma de filtración y actúa de molécula adaptadora del dominio intracitoplasmático de la nefrina y de la podocina a la actina del citoesqueleto. WT-1 es una proteína nuclear que actúa como factor de transcripción regulador de la expresión de otros genes relacionados con factores de crecimiento y fibrogénicos --los inhibe-- y en particular como factor transcriptor de nefrina y podocalixina13. La podocalixina identificada ya en 198414 en la superficie del pedicelo, se localiza por encima del diafragma de filtración, en la zona más distal de la hendidura de filtración, y es el principal polianion epitelial. PROTEÍNAS PODOCITARIAS EN LA PATOLOGÍA GLOMERULAR ADQUIRIDA Proteínas de diferenciación celular La sinaptopodina, una proteína rica en prolina que interacciona con la actina, está preservada en las glomerulopatías humanas cuando el borramiento de pedicelos es reversible, como sucede en la NCM. En contraste, la sinaptopodina desaparece en la esclerosis mesangial difusa15 y en estadios tempranos y avanzados de la GSF, incluso en presencia de podocitos, y en las zonas de necrosis de la pared capilar16. En la glomerulosclerosis segmentaria y focal colapsante idiopática, una forma grave de mal pronóstico de GSF, y en la nefropatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana, los podocitos pierden también otros antígenos de diferenciación como WT-1, GLEPP-1, CALLA, podocalixina y receptor C3b, lo que está relacionado con la severidad del daño estructural en estas glomerulopatías. Se pierden podocitos por mecanismos de apoptosis, mientras que se detecta proliferación de podocitos con el marcador Ki-6717. Proteínas estructurales Hace años que se observó que la condensación de la actina y de la vinculina conduce al borramiento o fusión de los pedicelos que precede a la proteinuria. El déficit de distroglicano se ha informado en la NCM, a diferencia de la GFS en la que está conservado18. La pérdida de integrinas 3 1 se ha reportado en la NCM y en la NM 19, 20. La pérdida de las proteínas de anclaje del pedicelo a la MBG provoca su despegamiento, llevando a los podocitos Nota: CD2AP = Proteína asociada a CD2, WT = Antígeno tumor Wilms. 364 01. EL DIAFRAGMA 6/2/40 05:03 Página 365 DIAFRAGMA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR empujados por la presión del filtrado glomerular, hacia el espacio urinario, con el consiguiente aumento de la superficie denudada para la filtración de proteínas. La eliminación urinaria de podocitos parece un mecanismo patogénico temprano en la nefropatía diabética21. Proteínas de barrera de filtración Desde hace años se conoce el papel de las sialoproteínas podocitarias --podocalixina-- y más recientemente la podoplanina22 en el mantenimiento de la barrera de filtración en la proteinuria experimental. En la actualidad, se ha acumulado información del papel de las proteínas del diafragma de filtración en los modelos experimentales de las glomerulopatías humanas. La inyección de un anticuerpo monoclonal nefritógeno dirigido contra la nefrina23 en las ratas es un modelo similar al SN recurrente por anticuerpos antinefrina que presentan los pacientes trasplantados con SN congénito finlandés 24. En la nefritis de Heymann pasiva, se detecta una disminución de m-RNA nefrina a lo largo de la primera semana de la inyección de anticuerpos anti-Fx 1A25, mientras que persisten conservadas otras proteínas relacionadas como ZO-1 y CD2AP26, lo que apunta a una alteración de la nefrina per se. Por otro lado, la nefrinuria detectada antes de la fase de proteinuria en la nefritis de Heymann pasiva y activa27 demuestra la relación secuencial entre ambas observaciones. Aunque se desconoce si la pérdida de nefrina, se debe a una disminución de la síntesis o es consecuencia de la endocitosis de su dominio extracitoplasmático y la posterior degradación. Se ha demostrado que la pérdida de nefrina y la proteinuria experimental se evita con el bloqueo de la angiotensina II por la administración de inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II) 25, 28. El efecto protector sobre la nefrina se ha demostrado, en particular, en la glomerulosclerosis provocada en ratas obesas que recuerda la nefropatía diabética29. Se ha informado la pérdida de la nefrina normal de los podocitos en el SN del adulto por NCM30, NM 31, 32 y en la nefropatía diabética 33, 34. La nefrinuria es un hallazgo revelador en la nefropatía diabética incipiente 35. No obstante, el papel de la nefrina en la patología glomerular humana adquirida es discutido por otros autores36. La nefrina se pierde cuando hay borramiento de pedicelos y está conservada cuando no hay borramiento37. En consecuencia, la redistribución de la nefrina en el diafragma de filtración podría ser la consecuencia del borramiento de los pedicelos. En estudios inmunoelectrónicos muy detallados, se ha visto una correlacción inversa entre la anchura del pedicelo y la nefrina 38. Esto es, en la glomerulopatías adquiridas, la alteración de la nefrina, a diferencia de ser la alteración primaria en el SN congénito finlandés, podría ser secundaria a la alteración de otras proteínas podocitarias relacionadas. En apoyo de esta hipótesis, se ha observado una correlación positiva entre la expresión de niveles de nefrina, sinaptopodina, -actinina-4, WT-1, GLEPP-1 y distroglicano en los podocitos de una serie de 69 casos de SN idiopático del adulto frente a 14 casos control 39, lo que sugiere que los podocitos responden a determinados estímulos que afectan su estructura y alteran de forma sincrónica la transcripción de los genes implicados en las proteínas de la barrera de filtración. Se precisarían más estudios de series homogéneas y amplias de glomerulopatías, que implican mecanismos patogénicos diferentes, a fin de aclarar el significado clínico del déficit de nefrina en la patología glomerular del adulto. Más recientemente se ha reconocido el papel de la podocina en el SN del adulto. Se ha visto una pérdida de podocina en los 19 casos estudiados de GSF, mientras que aparece conservada en otras nefropatías, incluidas NCM, NM y glomerulonefritis por depósitos de IgA40. Sin embargo en otras series, el déficit de nefrina, podocina y podocalixina está presente en el SN, independientemente del mecanismo patogénico38. El hecho de observarse un incremento de los niveles de transcripción de estas tres principales proteínas con función de barrera de filtración, así como una correlación positiva entre niveles de m-RNA podoplanina y la proteinuria, se interpreta como un mecanismo de compensación de los podocitos indemnes (tabla IV). Schmid H y cols.39 han observado que la relación entre m-RNA podocina y m-RNA sinaptopodina distingue muy bien la GSF de otras glomerulopatías que cursan con SN, como la NCM, así como la proteinuria nefrótica en la nefroangioesclerosis. Más llamativo aún, es que los pacientes con nefropatía por CM, que desarrollan una GSF superpuesta comprobada histológicamente, muestran unos valores del cociente m-RNA podocina / m-RNA sinaptopodina similares al patrón de la NCM cuando los pacientes son corticosensibles, a diferencia del patrón molecular de GSF que muestran cuando son corticorresistentes. Lo que ha sido un paso hacia el diagnóstico diferencial con técnicas de biología molecular entre la GSF, una entidad de mal pronóstico, y la NCM, en etapas incipientes y abre las posibilidades de optimizar el tratamiento. 365 01. EL DIAFRAGMA 6/2/40 05:03 Página 366 P. ARRIZABALAGA Tabla IV. Proteínas podocitarias específicas de barrera de filtración en el síndrome nefrótico del adulto Patología CM (10) NM (13) GSF (7) GNIgA (6) Total Proteína ( Nefrina ) Técnica Inmunofluorescencia Referencia 32 46 Nefrina Inmunofluorescencia 34 Diabetes (17) Total 27 GSF (5) D CM (10) Niabetes (6) L (7) T GNNIgA (10) G tal o 48 SF (9) CM (13) NM (31) NS (16) Total Nefrina Podocina Podocalixina m-RNA Podocina m-RNA Nefrina m-RNA Podoplanina Cociente m-RNA Podocina m-RNA Sinaptopodina Inmunohistoquímica RT-PCR 38 RT-PCR 39 83 Podocina RT Western blot Inmunohistoquímica 40 GSF (19) CM (6) NM (5) GNNIgA (12) Total 42 Nota: la primera columna recoge la glomerulopatía con déficit de proteínas podocitarias y en cursiva la glomerulopatía control. En paréntesis el número de casos, la diferencia hasta el número total son muestras de riñón normal. CM = Cambios mínimos. NM = nefropatía membranosa. GSF = glomeruloesclerosis segmentaria y focal. GNIgA = glomerulonefritis IgA. NS = nefroangioesclerosis. RT-PCR = transcripción inversa y reacción en cadena de la polimerasa para amplificación del DNA. Los ratones knockout para el gen de CD2PA, la molécula adaptadora de la nefrina y podocina a la actina, desarrollan un SN congénito y mueren a las 6-7 semanas41. Se sabe que CD2PA es necesario para el mantenimiento de la barrera de filtración, y ya se ha descrito una mutación en la codificación de esta proteína en dos casos de 29 afroamericanos con SN corticorresistente42. Así, actualmente se considera que el 25 % de los casos de GSF esporádica43 son la consecuencia de una mutación en el gen de la podocina o de proteínas relacionadas. WT-1 disminuye marcadamente en horas y se recupera a medida que sobreviene la proteinuria que es máxima al 10º día en el SN inducido por puromicina44. Este descenso transitorio explicaría porque no se detecta en la NCM. En contraste, en el modelo de SN inducido por adriamicina --que es el modelo de GSF-- el descenso de WT-1 es permanente. El diagnóstico molecular ha demostrado una mutación en el gen codificador de WT-1 en algunos casos de SN corticorresistentes45 en patología hu366 mana, en particular mujeres y varones con malformaciones genitourinarias. En conclusión: 1) La pérdida de proteínas de diferenciación del podocito se asocia a su destrucción y a la progresión de la gomerulosclerosis segmentaria y focal independientemente de su etiología. 2) Los resultados moleculares y experimentales indican el papel de las proteínas del diafragma de filtración en la proteinuria nefrótica del adulto. 3) Los estudios histológicos y moleculares indican que la podocina y las proteínas relacionadas distinguen los pacientes con SN corticorresistente de los pacientes con SN corticosensible. 4) La pérdida de nefrina y de las proteínas del citoesqueleto, en el SN del adulto independientemente de la glomerulopatía subyacente, sugiere que los podocitos responden a diferentes estímulos que afectan su estructura y alteran de forma sincrónica la transcripción de los genes de las proteínas de la barrera de filtración. En consecuencia, el significado del déficit de nefrina parece ser poco discriminativo en el SN del adulto. La ne- 01. EL DIAFRAGMA 6/2/40 05:03 Página 367 DIAFRAGMA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR frina del diafragma de filtración representa una diana terapéutica de la proteinuria sensible a los IECA o ARA II, aunque se desconoce si es un efecto dependiente de la hemodinámica o es un efecto directo sobre el podocito. AGRADECIMIENTOS Al Dr. F. Rivera y al Dr. F. Mampaso por su invitación a participar en el Curso «Avances en Nefrología» realizado en el marco de la Reunión anual del Club de Nefropatología de la Sociedad Española de Nefrología --El Escorial, marzo de 2005-- donde se presentó en parte el manuscrito. BIBLIOGRAFÍA 1. Madsen KM, Tisher CG: Anatomy of the kidney. En: Brenner and Rector's, The kidney. Brenner BM (ed) 7th edición. WB Saunders Co, Philadelphia, pp. 8-12, 2004. 2. 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Idioma original: Español
año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 21 | 8 | 29 |
2024 Octubre | 520 | 154 | 674 |
2024 Septiembre | 320 | 151 | 471 |
2024 Agosto | 331 | 200 | 531 |
2024 Julio | 263 | 120 | 383 |
2024 Junio | 273 | 188 | 461 |
2024 Mayo | 356 | 181 | 537 |
2024 Abril | 269 | 188 | 457 |
2024 Marzo | 235 | 111 | 346 |
2024 Febrero | 270 | 125 | 395 |
2024 Enero | 229 | 75 | 304 |
2023 Diciembre | 210 | 118 | 328 |
2023 Noviembre | 429 | 205 | 634 |
2023 Octubre | 419 | 243 | 662 |
2023 Septiembre | 423 | 155 | 578 |
2023 Agosto | 401 | 131 | 532 |
2023 Julio | 532 | 147 | 679 |
2023 Junio | 621 | 90 | 711 |
2023 Mayo | 941 | 115 | 1056 |
2023 Abril | 404 | 99 | 503 |
2023 Marzo | 524 | 93 | 617 |
2023 Febrero | 407 | 91 | 498 |
2023 Enero | 264 | 62 | 326 |
2022 Diciembre | 250 | 89 | 339 |
2022 Noviembre | 630 | 109 | 739 |
2022 Octubre | 466 | 118 | 584 |
2022 Septiembre | 478 | 115 | 593 |
2022 Agosto | 331 | 123 | 454 |
2022 Julio | 283 | 80 | 363 |
2022 Junio | 362 | 108 | 470 |
2022 Mayo | 406 | 82 | 488 |
2022 Abril | 368 | 115 | 483 |
2022 Marzo | 361 | 113 | 474 |
2022 Febrero | 350 | 96 | 446 |
2022 Enero | 329 | 77 | 406 |
2021 Diciembre | 366 | 79 | 445 |
2021 Noviembre | 558 | 115 | 673 |
2021 Octubre | 622 | 130 | 752 |
2021 Septiembre | 517 | 90 | 607 |
2021 Agosto | 511 | 115 | 626 |
2021 Julio | 559 | 143 | 702 |
2021 Junio | 510 | 77 | 587 |
2021 Mayo | 603 | 155 | 758 |
2021 Abril | 1056 | 295 | 1351 |
2021 Marzo | 780 | 148 | 928 |
2021 Febrero | 521 | 118 | 639 |
2021 Enero | 417 | 79 | 496 |
2020 Diciembre | 497 | 112 | 609 |
2020 Noviembre | 594 | 150 | 744 |
2020 Octubre | 465 | 117 | 582 |
2020 Septiembre | 489 | 97 | 586 |
2020 Agosto | 388 | 80 | 468 |
2020 Julio | 509 | 107 | 616 |
2020 Junio | 529 | 101 | 630 |
2020 Mayo | 658 | 143 | 801 |
2020 Abril | 673 | 163 | 836 |
2020 Marzo | 503 | 110 | 613 |
2020 Febrero | 406 | 107 | 513 |
2020 Enero | 379 | 88 | 467 |
2019 Diciembre | 394 | 75 | 469 |
2019 Noviembre | 515 | 94 | 609 |
2019 Octubre | 595 | 79 | 674 |
2019 Septiembre | 493 | 74 | 567 |
2019 Agosto | 436 | 85 | 521 |
2019 Julio | 378 | 92 | 470 |
2019 Junio | 377 | 76 | 453 |
2019 Mayo | 412 | 114 | 526 |
2019 Abril | 331 | 86 | 417 |
2019 Marzo | 241 | 54 | 295 |
2019 Febrero | 143 | 37 | 180 |
2019 Enero | 128 | 44 | 172 |
2018 Diciembre | 174 | 64 | 238 |
2018 Noviembre | 240 | 156 | 396 |
2018 Octubre | 260 | 127 | 387 |
2018 Septiembre | 199 | 88 | 287 |
2018 Agosto | 177 | 85 | 262 |
2018 Julio | 204 | 65 | 269 |
2018 Junio | 214 | 56 | 270 |
2018 Mayo | 209 | 45 | 254 |
2018 Abril | 159 | 28 | 187 |
2018 Marzo | 153 | 29 | 182 |
2018 Febrero | 147 | 16 | 163 |
2018 Enero | 130 | 18 | 148 |
2017 Diciembre | 134 | 37 | 171 |
2017 Noviembre | 205 | 60 | 265 |
2017 Octubre | 272 | 53 | 325 |
2017 Septiembre | 113 | 34 | 147 |
2017 Agosto | 123 | 46 | 169 |
2017 Julio | 112 | 17 | 129 |
2017 Junio | 155 | 35 | 190 |
2017 Mayo | 256 | 81 | 337 |
2017 Abril | 202 | 77 | 279 |
2017 Marzo | 340 | 40 | 380 |
2017 Febrero | 519 | 74 | 593 |
2017 Enero | 177 | 62 | 239 |
2016 Diciembre | 179 | 40 | 219 |
2016 Noviembre | 332 | 140 | 472 |
2016 Octubre | 282 | 98 | 380 |
2016 Septiembre | 384 | 95 | 479 |
2016 Agosto | 608 | 98 | 706 |
2016 Julio | 322 | 71 | 393 |
2016 Junio | 257 | 0 | 257 |
2016 Mayo | 291 | 0 | 291 |
2016 Abril | 280 | 0 | 280 |
2016 Marzo | 167 | 0 | 167 |
2016 Febrero | 170 | 0 | 170 |
2016 Enero | 178 | 0 | 178 |
2015 Diciembre | 146 | 0 | 146 |
2015 Noviembre | 217 | 0 | 217 |
2015 Octubre | 235 | 0 | 235 |
2015 Septiembre | 177 | 0 | 177 |
2015 Agosto | 168 | 0 | 168 |
2015 Julio | 212 | 0 | 212 |
2015 Junio | 140 | 0 | 140 |
2015 Mayo | 238 | 0 | 238 |
2015 Abril | 7 | 0 | 7 |
2015 Febrero | 5 | 0 | 5 |