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Pacientes y métodos: 542 pacientes diagnosticados de glomerulonefritis primarias o secundarias mediante biopsia renal durante dos décadas en la Bahía de Cádiz, de los que en 242 la presentación clínica e indicación de biopsia fue el síndrome nefrótico. Estadística: Medias, medianas, percentiles, porcentajes, curvas de Kaplan-Meier, test de long-rank, t de student, chi-cuadrado, modelo de riesgo proporcional de Cox. Resultados: De los 542 pacientes con glomerulonefritis 242 presentaban síndrome nefrótico (44,66%). Edad media 39,15 ± 18 años. Proteinuria media 6,75 ± 4,53 g/día. Etiología: nefropatía membranosa (33,85%), lúpica (14,46%), cambios mínimos (11,57%), focal y segmentaria (10,33%), amiloidosis renal (9,95%). El 33%, 45%, 63% y 72% de los pacientes con síndrome nefrótico evolucionaron a la IRCT a los 5, 10, 15 y 20 años respectivamente (media de supervivencia renal de 10,6 años). Mediante análisis multivariante, los factores pronósticos clínicos independientes fueron la edad mayor de 60 años, los niveles elevados de proteinuria y la presencia de HTA o insuficiencia renal en el momento del diagnóstico. La proteinuria nefrótica condicionó negativamente el pronóstico en las distintas formas histológicas, fundamentalmente en las nefropatías IgA y lúpica. Conclusiones: El síndrome nefrótico es la principal indicación de biopsia renal en nuestro medio. En general, y como grupo único, independiente de su etiología concreta, su evolución es lentamente progresiva hacia la IRCT, pudiendo ser condicionada además por determinados factores clínicos presentes en el momento de la biopsia. La proteinuria nefrótica es, además, un factor de progresión en muchas de las glomerulonefritis. Palabras clave: Síndrome nefrótico. Glomerulonefritis. Supervivencia renal. Factores pronósticos. Recibido: 31-V-2004. En versión definitiva: 12-IX-2004. Aceptado: 14-IX-2004. Correspondencia: Pedro Luis Quirós Ganga Avda. de la Libertad, 32, 4º, 1º C 11500 El Puerto de Santa María (Cádiz) E-mail: pedroquiros@ono.com nefrologia.hupr.sspa@juntadeandalucia.es 147 P. L. QUIRÓS y cols. STUDY OF THE BIOPSIED NEPHROTIC SYNDROME FOR 20 YEARS IN THE CADIZ BAY AREA: HISTOLOGICAL CORRESPONDENCE, RENAL PROGNOSIS AND CLINICAL PROGNOSTIC FACTORS SUMMARY Aims: To analyse the histological correspondence, the renal survival and the clinical prognostic factors in the nephrotic syndrome for more than 20 years in our environment as well as the influence of the nephrotic proteinuria in the renal survival in the different histological particular types of glomerulonephritis. Patients and methods: Among the 542 primary and secondary glomerulonephritis diagnosed by kidney biopsy for two decades in the Cadiz Bay Area, we selected 242 patients whose clinical presentation and the biopsy indication was the nephrotic syndrome. Statistics methods: means ± typical deviation, percentiles, percentages, Kaplan-Meier curves, long-rank test, student's t-test, chi-square analysis and Cox proportional hazards model test. Results: 242 patients with nephrotic syndrome (44.66% out of the total of glomerulonephritis), average age of 39.15 ± 18 years old. Average proteinuria 6.75 ± 4,53 g/day. Etiology: membranous nephropathy (33.85%), lupus nephritis (14.46%), minimal change disease (11.57%), focal segmental glomerulosclerosis (10.33%), renal amyloidosis (9.95%). 33%, 45%, 63% and 72% of the patients with nephrotic syndrome developed to the End-stage Renal Disease and starting point of dialysis in 5, 10, 15 and 20 years respectively. After the multivariate model, the age older than 60 years old, the high levels of proteinuria and the coexistence with hypertension or renal failure, in the moment of diagnosis, showed to be independents clinical prognostic factors. The nephrotic proteinuria had a negative influence in the prognosis in the different histological types, especially in the IgA nephropathy and the lupus nephritis. Conclusions: The nephrotic syndrome is the main indication of the renal biopsy in our environment. In general, as an independent group, its development is slowly progressive to the End-stage Renal Disease, having the possibility of being also conditioned by certain clinical factors present in the moment of the biopsy. The presence of nephrotic proteinuria is also a negative factor in the progression in many of the glomerulonephritis. Key words: Nephrotic syndrome. Glomerulonephritis. Renal survival. Prognostic factors. INTRODUCCIÓN El síndrome nefrótico (SN) constituye un grupo de síntomas y signos que aparecen en situaciones de afectación glomerular en las que la proteinuria importante es el exponente fundamental. Fue ya descrito con detalle a mediados del siglo XX por Bradley y Tyson 1. Se caracteriza por la presencia de proteinuria masiva (más de 3,5 g/24 h/1,73 m2 en adultos o 40 mg/h/m2 en niños)2, hipoproteinemia e hipoalbuminemia 2, 3 hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y lipiduria 3, 4 y edemas 2. Otras de sus complicaciones posibles son infecciones5 y trombosis vasculares6. Cualquier enfermedad glomerular, primaria o secundaria, puede producir SN en algún momento de 148 su evolución. De entre estos procesos hay que destacar a la enfermedad de cambios mínimos en el niño y en el adulto a la nefropatía membranosa y a la glomerulosclerosis focal y segmentaria dentro de las glomerulonefritis (GN) primarias y a la nefropatía diabética en las GN secundarias como las más frecuentes 7-9. La evolución y el pronóstico renal del SN es variable, y está supeditado a diversos factores: por una parte la propia etiología del mismo, lo que hace que actualmente sea la indicación principal y menos discutida de biopsia renal 10, 11 por otra la persistencia y severidad de la proteinuria per se 12-15 que induce al desarrollo progresivo de esclerosis glomerular, lesión tubular y fibrosis intersticial, y que favorecen la SÍNDROME NEFRÓTICO EN LA BAHÍA DE CÁDIZ progresión de la enfermedad renal independientemente del tipo histológico concreto 16, y algunos otros factores como el género masculino 17, la edad avanzada 18 y la presencia en el momento de la biopsia de insuficiencia renal 18, 19 e hipertensión arterial (HTA) 13. El presente trabajo tiene como objetivos el estudio de las causas del síndrome nefrótico biopsiado, de su evolución a la diálisis, así como de los factores clínicos de riesgo que estando presentes en el momento de la biopsia pueden condicionar la misma, y de la influencia de la proteinuria nefrótica en la evolución renal de las principales nefropatías glomerulares. MATERIAL Y MÉTODOS Estudiamos retrospectivamente los 542 pacientes adultos (mayores de 15 años) diagnosticados de algún tipo de GN primaria (GNP) o secundaria (GNS) mediante biopsia renal en los Hospitales Universitarios de Puerto Real y de Puerta del Mar de la provincia de Cádiz, área conjunta que hemos denominado como «Área de la Bahía de Cádiz», en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 1982 y el 30 de junio de 2003. Se excluyeron las biopsias de los injertos renales y las patologías glomerulares relacionadas con el trasplante renal. De ellos hemos seleccionado posteriormente a los 242 (44,66%) pacientes que presentaban SN, considerados como aquellos con proteinuria en rango mayor de 3,5 g/24 horas en el momento de la realización de la biopsia. En todos los pacientes, se recogieron datos basales de filiación, edad, género, fecha de la biopsia, cifras de TA, nivel de creatinina plasmática (Crp), y de proteinuria y el diagnóstico anatomopatológico obtenido tras la realización de la misma (nomenclatura según el Registro Español de GN 7, 8). Variables pronósticas: De las recogidas en el momento de la biopsia renal se tomaron para su análisis como factores pronósticos de la función renal a las siguientes: El género masculino, la edad avanzada, la presencia de HTA (consideramos hipertensos a los pacientes con cifras de tensión arterial mayores de 140/90 mmHg 20 o a aquellos pacientes tratados con fármacos antihipertensivos), la proteinuria y cuantificación de la misma y la función renal, medida por la Crp. Variable final: Estado de la función renal al final del estudio y tiempo de supervivencia de la función renal, computado como el tiempo transcurrido desde la fecha de la biopsia renal hasta la del fracaso final funcional del riñón, definido por la primera sesión de diálisis tras la pérdida definitiva de función renal. Para ello se ha recogido la situación de cada paciente al final del periodo de estudio, en cuanto a su inclusión o no en programas de diálisis. Métodos estadísticos · Estadística descriptiva mediante el empleo de media aritmética, desviación estándar (ds) y percentiles en el caso de parámetros cuantitativos. Para variables cualitativas se han utilizado distribuciones de frecuencia. · Tests de la Chi-cuadrado para la comparación de variables cualitativas. · Test de la t de Student para la comparación de dos medias y análisis de la varianza para la comparación de múltiples medias. · Curvas de supervivencia actuarial de KaplanMeier y test de log-rank para la comparación de las curvas. · Esperanza de vida media renal mediante la fórmula: t 1/2 = Ln2 / tasa media de pérdida anual (donde, t 1/2: esperanza de vida media renal. Ln2: logaritmo neperiano de 2). · Modelo de riesgo proporcional de Cox para el análisis multivariante de la supervivencia con aquellas variables seleccionadas por mostrar significación en los análisis univariantes (log-rank, t de student o de la chi-cuadrado). Se consideró el valor de p < 0,05 como significativo. Para los análisis estadísticos se ha usado el programa RSIGMA de HORUS. RESULTADOS De los 542 pacientes biopsiados, 291 son hombres (53,7%) y 251 son mujeres (46,3%). Media de edad de 36,4 ± 17,6 años. De ellos 242 (44,66 %) presentaban proteinuria nefrótica en el momento del diagnóstico, siendo la principal de las indicaciones de biopsia renal en nuestro medio. Las causas principales de SN (fig. 1), fueron dentro de las GNP, la NM, CM y GFS y en las GNS diagnosticadas por biopsia renal, la NL y AMIL. El SN fue algo más frecuente en varones (razón hombre/mujer de 1,2), con una edad media de 39,15 ± 18 años. La gran mayoría de los pacientes (70%) tenían insuficiencia renal (considerada como una Crp mayor de 1,5 mg/dl) en el momento del diagnóstico, con una Crp media de 1,49 ± 1,12 mg/dl. La proteinuria media de los pacientes con SN fue de 6,75 ± 4,53 g/24 h. El 40,7% de los casos de SN presentaba HTA en el momento de la biopsia renal. 149 P. L. QUIRÓS y cols. % 40 35 30 25 20 15 10 5 0 CM 14,46 n = 82 33,88 SN: sustrato morfológico Tabla I. Análisis univariante (t Student y chi2) de factores pronósticos clínicos en el SN IRCT (diálisis) No IRCT 1,1 39,9 ± 17,01 1,2 ± 0,8 4,24 ± 2,04 37% 35% p NS NS < 0,05 < 0,05 < 0,01 < 0,05 % 11,57 n = 35 n = 28 10,33 9,91 n = 25 n = 24 6,21 5,58 Género (relación H/M) Edad (media ± ds) Crp (mg/dl). (Media ± ds) Proteinuria (g/24 h). (Media ± ds) Pacientes con Crp > 1,5 (%) Pacientes con HTA (%) 3,85 3,17 0,5 0,5 1,28 37,53 ± 20 2,2 ± 1,44 8,83 ± 4,8 63% 65% NS = No significativo. G FS AM IL G N M P N Ig A N M DIA es B no Ig A VA S G NC Ex tra c M N N L Abreviaturas según el REGN : NM: nefropatía membranosa&#59; NL: nefropatía lúpica&#59; CM: enfermedad de cambios mínimos&#59; GFS: glomerulosclerosis focal y segmentaria&#59; AMIL: amiloidosis renal&#59; GNMP: GM membranoproliferativa&#59; NIgA: nefropatía IgA&#59; NDIAB: nefropatía diabética&#59; Mes no IgA: GN mesangial no IgA&#59; VASC: vasculitis renal&#59; GNExtrac: GN proliferativa extracapilar. 7, 8 Fig. 1.--Sustrato morfológico (correlación histológica) del SN. La evolución del SN (fig. 2), tomado como un grupo único independientemente de su etiología, es lentamente progresiva hacia la IRCT y la diálisis, encontrándose en esta situación el 33%, 45%, 63% y 72 % de los pacientes al cabo de los 5, 10, 15 y 20 años respectivamente (SVR del 67%, 55%, 37% y 28% en los mismos intervalos de tiempo). La esperanza media de supervivencia renal ha sido estimada en 10,6 años. Pero además esta evolución puede verse condicionada y agravada si coexisten con el SN determi- % SVR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 SN 100 93 87 82 74 67 63 59 56 55 55 49 49 47 41 37 30 30 28 28 28 nados factores en el momento de la realización de la biopsia: por medio de la comparación de curvas de supervivencia (test de log-rank: fig. 3) tanto la edad mayor de 60 años (p < 0,01) como la presencia de insuficiencia renal (p < 0,001) desde el diagnóstico (Crp > 1,5 mg/dl) o de HTA (p < 0,01) influían de forma significativa en el pronóstico de la función renal. El género no se mostró como una variable significativa de este pronóstico. También hemos realizado, como parte de este análisis univariante del pronóstico, un estudio de diferencias de medias (t de Student) y proporciones (chi2) de los factores pronósticos analizados en dos grupos de pacientes con SN: aquellos que evolucionaron hacia la diálisis y los que no lo hicieron al final del estudio (tabla I). Y hemos podido observar que, por una parte, los primeros presentaban significativamente, en el momento de la biopsia, medias de creatinina (p < 0,05) y proteinuria (p < 0,05) más elevadas&#59; y por otra que la proporción de pacientes hipertensos (p < 0,05) que evolucionaron hacia la diálisis fue significativamente mayor que en aquellos que no lo hicieron. En la regresión multivariante de Cox se incluyeron todas las variables excepto el género del paciente (única que no mostró significación en ningún análisis univariante). Sus resultados (tabla II) nos muestran que en el momento de la biopsia la edad mayor de 60 años, los valores elevados de proteinuria y la coexistencia con HTA o insuficiencia Tabla II. Análisis multivariante de Cox de factores pronósticos clínicos Riesgo relativo EDAD > 60 años HTA CREATININA Crp > 1,5 PROTEINURIA 2,64 2,87 3,97 4,17 2,82 IC al 95% 1,34-3,26 1,87-3,75 2,39-4,88 2,6-5,31 1,41-3,68 p < 0,05 < 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,05 t 1/2 = 10,6 años Años SVR: Tasa de supervivencia renal acumulada. Fig. 2.--Curva de supervivencia renal en el SN. 150 SÍNDROME NEFRÓTICO EN LA BAHÍA DE CÁDIZ % SVR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 1. GÉNERO 100 90 80 Mujer 70 60 50 % SVR 2. EDAD < 20 p = NS 40 Hombre 30 20 10 0 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0 p < 0,01* > 60 40-60 20-40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Años Años % SVR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 3. Crp > 1,5 100 90 80 PCr < 1,5 70 60 50 PCr < 1,5 p < 0,001 40 30 20 10 0 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 % SVR 4. HTA No HTA p < 0,01* HTA 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Años NS = no significativo. (*) Comparación de los pacientes > 60 años con el resto. Años Fig. 3.--Estudio pronóstico univariante (log-rank) de factores pronósticos clínicos en el SN. Tabla III. Porcentajes de pacientes con SN que evolucionaron hacia la IRCT y los que no lo hicieron en todas las GN y según cada tipo histopatológico concretos (chi cuadrado) IRCT (diálisis) En En En En En En En el el el la la la la global de todas las GN grupo de las GN primarias grupo de las GN secundarias NIgA GFS GNMP NL 64% 59% 60% 59,9% 60,4 57% 67% No IRCT 36% 41% 40% 40,1% 39,6 43% 33% p < 0,001 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 NS < 0,001 Nota: (no es posible evaluar la NM porque la mayoría de los pacientes presentaban proteinuria nefrótica [94,5%] en el momento de la biopsia). renal, fueron los factores pronósticos clínicos independientes de evolución hacia la diálisis en nuestros pacientes con SN. El tercer objetivo fundamental de nuestro estudio fue analizar la repercusión de la proteinuria de rango nefrótico en la supervivencia de la función renal en todos los pacientes diagnosticados de GN por biopsia (n = 542 pacientes). Y así, por una parte, comparando las curvas de supervivencia de la función renal en los pacientes con proteinuria menor y mayor de 3,5 g/24 h (fig. 4), hemos observado una marcada peor evolución para estos segundos, estadísticamente significativa en los subgrupos globales de las GNP y de las GNS, en la nefropatía IgA y en la nefropatía lúpica y casi significativa en la glomerulosclerosis focal y segmentaria (p < 0,1). Y por otra 151 P. L. QUIRÓS y cols. En NIgA % SVR % SVR En NL 100 100 Prot. < 3,5 90 Prot. < 3,5 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 Prot. > 3,5 30 Prot. > 3,5 30 p < 0,05 p < 0,05 20 20 10 Pacientes con proteinuria nefrótica: 12,2% 10 Pacientes con proteinuria nefrótica: 52,9% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años En GFS Años En GNMP % SVR % SVR 100 100 90 90 Prot. < 3,5 80 80 Prot. < 3,5 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 Prot. > 3,5 Prot. > 3,5 p < 0,1 p = NS 20 20 10 Pacientes con proteinuria nefrótica: 49% 10 Pacientes con proteinuria nefrótica: 55% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Años Años % SVR En el global de GNP % SVR En el global de GNS 100 100 Prot. < 3,5 90 90 Prot. < 3,5 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 Prot. > 3,5 30 30 Prot. > 3,5 p < 0,05 p < 0,05 20 20 10 Pacientes con proteinuria nefrótica: 44,4% 10 Pacientes con proteinuria nefrótica: 47% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Años Proteinuria < 3,5 g/24 h NS = no significativo. Años Proteinuria > 3,5 g/24 h Nota: No es posible representar la NM porque la mayoría de los pacientes (94,5%) presentaban proteinuria nefrótica en el momento de la biopsia. Fig. 4.--Influencia de la proteinuria en rango nefrótico en la SVR de los subgrupos de GN primarias y secundarias y de algunos tipos histológicos concretos (log-rank). parte, cuando hemos comparado la proporción de pacientes con proteinuria en rango nefrótico que evolucionaron a la diálisis y la de los que no lo hicieron en cada uno de estos tipos histológicos (tabla III), también hemos observado resultados similares. Estos análisis no pudieron realizarse en la nefropatía membranosa, debido al bajo porcentaje de pacientes sin proteinuria nefrótica (5,5%), lo que impedía su estudio comparativo con aquellos que sí presentaban este rango de proteinuria (94,5%). DISCUSIÓN El SN constituye actualmente la principal, y menos discutida 10, 11, de las indicaciones de la biopsia renal, siendo además el motivo de consulta más frecuente de los pacientes que posteriormente serán diagnosticados de algún tipo de glomerulopatía 7-9. 152 En las GN primarias la etiología más frecuente del SN son la nefropatía membranosa, la enfermedad de cambios mínimos y la glomerulosclerosis focal y segmentaria. La nefropatía lúpica y la amiloidosis renal son, con diferencia, las causas más frecuentes del SN en las GN secundarias biopsiadas. La frecuencia de otras causas importantes de SN que no se suelen biopsiar, sobre todo la nefropatía diabética, lógicamente no está bien representada en este estudio, que se refiere sólo a glomerulopatías confirmadas histopatológicamente. Esta correspondencia clínico-histopatológica es acorde con la mayoría de las publicaciones al respecto 7-9. La evolución del SN en cada uno de los principales tipos histológicos de GN está bien documentada en la bibliografía. Sin embargo, son pocos los trabajos, como el publicado por Hunt y cols. 21, que estudian la supervivencia de la función renal del SN independientemente de su diagnóstico anatomopatológico. De la misma forma nosotros hemos pretendido analizar la evolución y el pronóstico renal del SN desde el momento en que se indica la biopsia renal, independientemente de su etiología y hallazgos histológicos o respuesta a posibles tratamientos posteriores no recogidos en nuestro estudio, centrándonos en la influencia que determinados factores clínicos pronósticos reconocidos puedan tener en el mismo. Esta evolución fue lentamente progresiva hacia la diálisis (33%, 45% 63% y 72% de los pacientes al cabo de 5, 10, 15 y 20 años respectivamente desde la biopsia), con una esperanza de vida media renal de 10,6 años. Hunt y cols. 21 muestran en sus resultados una supervivencia renal algo mayor a la nuestra, del 85% y 79% a los 5 y 10 años respectivamente, si bien los niveles plasmáticos basales de creatinina de sus pacientes eran inferiores a los de los nuestros, lo que habría podido llevar a este mejor resultado. Este pronóstico del SN, además, está condicionado en mayor o menor medida por determinados factores clínicos. Así, tras el análisis univariante y la posterior regresión de Cox, la edad mayor de 60 años, los valores de proteinuria y la coexistencia con HTA o insuficiencia renal, en el momento de la biopsia, han mostrado ser factores clínicos independientes de mala evolución para la función renal. Para Hunt y cols. 21, sólo resultaron como tales los niveles elevados de proteinuria en el momento del diagnóstico y la cifra de creatinina plasmática y la proteinuria severa un año después. Ni el género masculino, como en nuestro caso, ni la edad ni la presencia de HTA alcanzó en su estudio significación estadística mediante el análisis multivariante. Por otra parte, la presencia de una proteinuria nefrótica en el momento del diagnóstico fue un fac- SÍNDROME NEFRÓTICO EN LA BAHÍA DE CÁDIZ tor de mal pronóstico para la evolución de la mayoría de las GN, condicionando una peor supervivencia renal comparada con la de aquellos pacientes con proteinuria menor. Así lo hemos observado en nuestra experiencia, con evidencia estadística, para el total de todas las GNP y de las GNS, en la NIgA y NL y con menos significación para la GFS. Dada la evolución variable e incierta de algunas de estas glomerulopatías es fundamental poder definir, desde su diagnóstico, qué factores o circunstancias clínicas, como la proteinuria nefrótica, pueden influir en este pronóstico. Este es el caso de la NIgA, ya que aunque su supervivencia renal es prolongada en el tiempo, no se trata de una enfermedad benigna, con un porcentaje variable de pacientes (entre un 20 y un 40% según las series22, 23) que progresan hacia la diálisis. Otros autores han mostrado esta correlación de la proteinuria nefrótica con el pronóstico renal en la NIgA 24, 25, en la NL 26, 27 y en otras enfermedades g l o m e r u l a r e s 28, 29. Con el objetivo de evitar o enlentecer esta progresión, por tanto, se han de tomar una serie de medidas ante cualquier paciente diagnosticado de SN. Entre estas destacamos como ampliamente refrendadas por la literatura a la restricción proteica de la dieta, ya propuesta por los trabajos del estudio MDRD 30 y otros autores 31, 32, el control de la tensión arterial13 (incluso hasta cifras sistólicas menores de 125-130 mmHg y diastólicas menores de 75-80 mmHg para este tipo de pacientes, según las recomendaciones actuales 20, 33, 34) y la disminución de la proteinuria 13, 34. Actualmente se admite que el pilar sobre el que se asienta este tratamiento antiproteinúrico e hipotensor, a la vez que renoprotector, en las enfermedades renales está constituido por aquellos fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina, como los IECA 13, 34-37 y los ARA-II 13, 34, 38, 39. Además a estos tratamientos antiproteinúricos se pueden añadir, cuando proceda y según la etiología del SN, tratamientos específicos con esteroides y/o inmunosupresores. Como conclusión queremos destacar que nuestro estudio no va dirigido a mostrar la evolución del síndrome nefrótico según determinados factores histopatológicos o respuestas a tratamientos, sino a señalar que su presencia antes del diagnóstico por biopsia es ya un marcador pronóstico clínico negativo, independientemente de su etiología, pero también en cada nefropatía particular, pudiendo estar agravado por la coexistencia de otros factores clínicos determinables en ese momento, como la edad avanzada, la hipertensión arterial, los niveles elevados de creatinina plasmática o la propia magnitud y severidad de la proteinuria. BIBLIOGRAFÍA 1. Bradley SE y Tyson CJ: The «nephrotic syndrome». N Engl J Med 238: 223-227 y 260-266, 1948. 2. Alcázar R y Egido J: Síndrome Nefrótico: fisiopatología y tratamiento general. En: Hernando Avendaño: Nefrología Clínica, Editorial Panamericana, S.A. 245-255, 1997. 3. Kaysen GA: Plasma composition in the nephrotic syndrome. 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